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DE60001840T4 - Chinuclidin-derivate und deren verwendung als muscarin-m3-rezeptoren-liganden - Google Patents

Chinuclidin-derivate und deren verwendung als muscarin-m3-rezeptoren-liganden Download PDF

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DE60001840T4
DE60001840T4 DE60001840.7T DE60001840T DE60001840T4 DE 60001840 T4 DE60001840 T4 DE 60001840T4 DE 60001840 T DE60001840 T DE 60001840T DE 60001840 T4 DE60001840 T4 DE 60001840T4
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azoniabicyclo
hydroxy
bromide
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DE60001840D1 (de
DE60001840T3 (de
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Dolors Fernandez Forner
Maria Prat Quinones
Maria Antonia Buil Albero
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Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue therapeutisch brauchbare Cuinuclidin-Derivate, einige Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Die neuen Strukturen gemäß der Erfindung sind Antimuscarin-Mittel mit einer potenten und langanhaltenden Wirkung. Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine hohe Affinität für Muscarin M3-Rezeptoren (Hm3).
  • Gemäß ihrer Natur als M3-Antagonisten sind die neuen Verbindungen geeignet zur Behandlung der folgenden Erkrankungen: Atemwegserkrankungen, wie chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD), chronische Bronchitis, bronchiale Hyperaktivität, Asthma und Rhinitis; Harnwegserkrankungen, wie zum Beispiel Harninkontinenz, Pollakiurie in Neuripenia, -Pollakiurie, neurogene oder instabile Blase, Blasenkrampf und chronische Zystitis; und Gastrointestinal-Erkrankungen, wie Reizkolon, spastische Colitis, Divertikulitis und peptisches Ulkus.
  • Die beanspruchten Verbindungen sind auch zur Behandlung von vorstehend detailliert angegebenen Atemwegserkrankungen in Assoziation mit β2-Antagonisten, Steroiden, antiallergischen Wirkstoffen oder Phosphodiesterase IV-Inhibitoren.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch antitussive Eigenschaften erwartet werden.
  • Abhängig von deren Natur können die neuen Verbindungen zur Behandlung von vagal induzierter Sinusbradykardie geeignet sein.
  • Verbindungen mit ähnlichen Strukturen wurden in einigen Patenten als spasmolytische und anti-cholinerge Mittel beschrieben.
  • Zum Beispiel werden im FR-Patent 2012964 Cuinuclidinol Derivate der Formel
    Figure DE000060001840T4_0001
    beschrieben, in der R H, OH oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R1 eine Phenyl- oder Thienylgruppe; und R2 eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Thienylgruppe, oder, wenn R H ist, bilden R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine tricyclische Gruppe der Formel,
    Figure DE000060001840T4_0002
    worin X -O-, -S- oder -CH2- ist, oder ein Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz davon.
  • Die EP-418716 beschreibt Thienylcarboxylatester der Formel,
    Figure DE000060001840T4_0003
    worin A eine Gruppe ist
    Figure DE000060001840T4_0004
    m und n = 1 oder 2
    Q eine -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH
    Figure DE000060001840T4_0005
    -Gruppe ist;
    Q' eine =NR oder NRR'-Gruppe ist; R1 eine Thienyl-, Phenyl-, Furyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist; R2 ist H, OH, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl, und Ra ist H, F, Cl, CH3- oder -NR.
  • US-Patent 5,654,314 beschreibt Verbindungen der Formel,
    Figure DE000060001840T4_0006
    worin R eine gegebenenfalls Halo- oder Hydroxy-substituierte C1-4-Alkylgruppe ist; R eine C1-4-Alkylgruppe ist; oder R und R' zusammen eine C4-6-Alkylengruppe bilden; X– ist ein Anion; und R1 ist H, OH, -CH2OH, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Chinuclidin-Derivate mit einer starken antagonistischen Wirkung bei Muscarin-M3-Rezeptoren bereit, die die in Formel (I) beschriebene chemische Struktur besitzen,
    Figure DE000060001840T4_0007
    worin:
    © ein Phenylring ist, eine C4 bis C9-Heteroaromatische Gruppe, die eine oder mehrere Heteroatome enthält (vorzugsweise ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefelatomen), oder eine Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl- oder Biphenyl-Gruppe ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, oder eine Phenyl-, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 oder -CF3-Gruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, zum Beispiel mit einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe, worin R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe darstellen, oder zusammen einen alicyclischen Ring bilden; oder R1 und R2 zusammen einen aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    A eine -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 oder -NR6-Gruppe ist, worin R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe darstellen oder R6 und R7 zusammen einen alicyclischen Ring bilden;
    m einen ganze Zahl von 0 bis 8 ist; mit der Maßgabe, dass, wenn m = 0, A nicht -CH2- ist;
    p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, und die Substitution im azoniabicyclischen Ring in der 2-, 3- oder 4-Stellung sein kann, einschließlich aller möglichen Konfigurationen der asymmetrischen Kohlenstoffatome;
    B eine Gruppe der Formel i) oder ii) ist,
    Figure DE000060001840T4_0008
    worin R10 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methylgruppe ist; und R8 und R9 unabhängig voneinander bedeuten
    Figure DE000060001840T4_0009
    worin R11 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe, und Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, und, wenn i) oder ii) ein chirales Zentrum enthält, sie jede Konfiguration darstellen können;
    X ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer ein- oder mehrwertigen Säure ist.
  • In den durch Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen ist ein Äquivalent eines Anions (X–) mit der positiven Ladung des N-Atoms assoziiert. X– kann ein Anion verschiedener Mineralsäuren sein, wie zum Beispiel ein Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, und von organischen Säuren, wie zum Beispiel Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Malat, Mandelat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat. X– ist vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Maleat, Oxalat oder Succinat. Insbesondere ist X– ein Chlorid, Bromid oder Trifluoracetat.
  • Die durch die vorstehend beschriebene Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, umfassen alle möglichen Stereoisomeren. Die einzelnen Isomeren und Mischungen der Isomeren fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Wenn einer der Reste R1 bis R7 oder R11 eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese Alkylgruppe 1 bis 8, vorzugweise 1 bis 6, und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Insbesondere bevorzugt ist es, dass eine Alkylgruppe eine Methyl, Ethyl, Propyl, einschließlich i-Propyl, Butyl einschließlich n-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl, ist.
  • Die im Zusammenhang mit Formel (I) beschriebenen alicyclischen und heterocyclischen Ringe umfassen 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 7 Glieder. Die im Zusammenhang mit der vorstehenden Formel (I) erwähnten aromatischen Ringe enthalten vorzugsweise 6 bis 14, und insbesondere 6 bis 10 Glieder.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin © eine Phenyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Biphenyl-, Naphthalinyl, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl-, Benzo[1,3]dioxolyl, Imidazolyl- oder Benzothiazolyl-Gruppe bedeutet, insbesondere eine Phenyl-, Pyrrolyl- oder Thienylgruppe; R1, R2 oder R3 sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, oder eine Hydroxyl-, Methyl-, tert-Butyl-, CH2OH, 3-Hydroxypropyl-, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe oder -CF3-Gruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, worin das Halogenatom vorzugsweise Fluor ist; n = 0 oder 1; m ist eine ganze Zahl von 1 bis 6, insbesondere 1, 2 oder 3; A bedeutet -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -Nme-, -O- oder -S-Gruppe, insbesondere eine -CH2-, -CH=CH- oder -O-Gruppe.
  • Bevorzugt ist es auch, dass p = 2 und die Substituentengruppe -OC(O)B, die an das Azoniabicyclo[2.2.2]octan gebunden ist, in 3-Stellung ist, und vorzugsweise die (R)-Konfiguration besitzt.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin B eine wie vorstehend definierte Gruppe der Formel i) oder ii) ist, wenn B eine Gruppe der Formel (i) ist, R8 und R9 unabhängig voneinander eine Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 3-Furyl-Gruppe bedeuten, worin R11 ein Wasserstoffatom ist; und, wenn B eine Gruppe der Formel (ii) ist, Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -O- oder -S-Gruppe bedeutet, und insbesondere eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2- oder -O-Gruppe, und in erstere Linie eine Einfachbindung oder eine -O-Gruppe; und R10 in jedem Fall ein Wasserstoffatom und eine Hydroxy- oder Methylgruppe ist; und, wenn i) oder ii) ein chirales Zentrum besitzen, sie die (R)- oder die (S)-Konfiguration darstellen können.
  • Am meisten bevorzugt ist die -OC(O)B-Gruppe in Formel (I) Diphenylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy, 2,2-Diphenylpropionyloxy, 2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy, 2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy, 2,2-Dithien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-3-ylacetoxy, 9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9[H]-Xanthen-9-carbonyloxy, 9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy, 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy, 2,2-Bis(4-fluorphenyl)-2-hydroxyacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy, 2,2-Difuran-2-yl-2-hydroxyacetoxy, 2,2-Dithien-2-ylpropionyloxy, 9,10-Dihydroanthracen-9-carbonyloxy, 9[H]-Thioxanthen-9-carbonyloxy, oder 5[H]-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen die -OC(O)B-Gruppe in Formel (I) Diphenylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy, 2,2-Diphenylpropionyloxy, 2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy, 2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy, 2,2-Dithien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-3-ylacetoxy, 9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9[H]-Xanthen-9-carbonyloxy, 9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy oder 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Azoniabicyclo-Gruppe am Stickstoff substituiert ist mit 3-Phenoxypropyl, 2-Phenoxyethyl, 3-Phenylallyl, Phenethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 3-[2-Hydroxyphenoxy]propyl, 3-[4-Fluorphenoxy]propyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-Pyrrol-1-ylpropyl, 2-Thien-2-ylethyl, 3-Thien-2-ylpropyl, 3-Phenylaminopropyl, 3-(Methylphenylamino)propyl, 3-Phenylsulfanylpropyl, 3-o-Tolyloxypropyl, 3-(2,4,6-Trimethylphenoxy)propyl, 3-(2-Tert-Butyl-6-methylphenoxy)propyl, 3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl, 3-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalen-2-yloxy)-propyl, 3-(Naphthalen-2-yloxy)propyl, 3-(Naphthalen-1-yloxy)propyl, 3-(2-Chlorphenoxy)propyl, 3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl, 3-(3-Trifluormethylphenoxy)propyl, 3-(3-Cyanophenoxy)propyl, 3-(4-Cyanophenoxy)propyl, 3-(3-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(4-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl, 3-(2-Carbamoylphenoxy)propyl, 3-(3-Dimethylaminophenoxy)propyl, 3-(4-Nitrophenoxy)propyl, 3-(3-Nitrophenoxy)propyl, 3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl, 3-(3-Methoxycarbonylphenoxy)propyl, 3-[4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]propyl, 3-(2-Hydroxymethylphenoxy)propyl, 3-(3-Hydroxymethoylphenoxy)propyl, 3-(4-Hydroxymethylphenoxy)propyl, 3-(2-Hydroxyphenoxy)propyl, 3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl, 3-(3-Hydroxyphenoxy)propyl, 4-Oxo-4-thien-2-ylbutyl, 3-(1-Methyl-[1H]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl, 3-(Benzothiazol-2-yloxy]propyl, 3-Benzyloxypropyl, 6-(4-Phenylbutoxy)hexyl, 4-Phenoxybutyl, oder 2 Benzyloxyethyl. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin die Azoniabicyclo-Gruppe am Stickstoffatom substituiert ist durch 3-Phenoxypropyl, 2-Phenoxyethyl, 3-Phenylallyl, Phenethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 3-[2-Hydroxyphenoxy]propyl, 3-[4-Fluorphenoxy]propyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-Pyrrol-1-ylpropyl, 2-Thien-2-ylethyl oder 3-Thien-2-ylpropyl.
  • Die folgenden Verbindungen sollen zur Veranschaulichung dienen, beschränken aber keinesfalls den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
    3(R)-Diphenylacetoxy-1-(3-phenoxy-propyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    3(R)-(2,2-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Furan-1-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2,2-Dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-Phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicylco[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(3-(4-Fluorphenoxy)propyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Chlorid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-pyrrol-1-ylpropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan, Trifluoracetat
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Trifluoracetat
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(3-Phenylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(4-Phenylbutyl)-3(R)-(9[H]-Xanthen-9-carbonyloxy-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(2-Phenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-Phenylethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-phenetyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan, Bromid
  • Außerdem werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschrieben.
  • Die quaternären Ammonium-Derivate der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III). In den Formeln I, II und III besitzen
    R1, R2 und R3, ©, A, X, B, n, m und p die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Figure DE000060001840T4_0010
  • Diese Alkylierungsreaktion kann nach zwei verschiedenen experimentellen Verfahren, a) und b), die nachstehend beschrieben werden, durchgeführt werden. Insbesondere die Methode b) stellt ein neues experimentelles Verfahren dar unter Verwendung von Festphasen-Extraktionsmethoden, die die parallele Herstellung verschiedener Verbindungen erlauben. Die Methoden a) und b) werden im experimentellen Teil beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die nicht im Handel erhältlich sind, wurden durch Synthese gemäß Standardmethoden hergestellt. Die Verbindungen, worin n = 0 und A = -O-, -S- oder -NR6, worin R6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wurden zum Beispiel erhalten durch Umsetzung des entsprechenden aromatischen Derivats oder seines Kaliumsalzes mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Y-(CH2)m-X, worin X ein Halogen sein kann, und Y ein Halogen oder ein Sulfonatester sein kann. In anderen Beispielen wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin n >= 1 ist, hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol-Derivat der allgemeinen Formel (IV) nach bekannten Methoden.
  • Figure DE000060001840T4_0011
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können nach drei verschiedenen Methoden c, d und e, die im nachstehenden Schema veranschaulicht und im experimentellen Teil beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Figure DE000060001840T4_0012
  • Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin B eine Gruppe der Formel i) ist, R8 und R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und R10 eine Hydroxy-Gruppe ist, können auch aus den Glyoxalatestern der allgemeinen Formel (VII) durch Umsetzung mit dem entsprechenden organometallischen Derivat hergestellt werden.
  • Figure DE000060001840T4_0013
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können aus den entsprechenden Glyoxylsäuren nach den vorstehend angegebenen und im experimentellen Teil detailliert beschriebenen Methoden c, d und e hergestellt werden. Die Glyoxalat-Derivate der Formel (VII), worin R6 eine 2-Thienyl- oder 2-Furyl-Gruppe ist, wurden bis jetzt noch nicht beschrieben.
  • Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (VII), die bis jetzt noch nicht beschrieben wurden:
    9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-1c);
    9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-1d);
    2-Hydroxydithien-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester (Zwischenprodukt 1-4a).
    Oxothien-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester (Zwischenprodukt 1-4b).
    Oxothien-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-4g).
    Oxofuran-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-4e).
    2-Hydroxy-2,2-difuran-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-4d).
  • Verbindungen der Formel (V) können sein:
    4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.1]heptan, beschrieben in WO150080 4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan, beschrieben in Grob, C. A. et. al. Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184–1190
    3(R)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder 3(S)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan, beschrieben in Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281–283, und im Handel erhältlich von CU Chemie Uetikon GmbH.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorstehend beschriebenen experimentellen Verfahren veranschaulichen, aber nicht beschränken.
  • Die Strukturen der hergestellten Verbindungen wurden durch 1H-NMR und MS bestätigt. NMR wurde aufgenommen unter Verwendung eines Varian 300 MHz-Instruments und die chemischen Verschiebungen werden als parts per million (δ) von der internen Referenz Tetramethylsilan dargestellt. Ihre Reinheit wurde durch HPLC unter Verwendung der Umkehrphasenchromatographie an einem Waters-Instrument bestimmt, wobei Werte von größer als 95% erhalten wurden. Die Molekularionen wurden durch Elektrosprühionisations-Massenspektroskopie an einem Hewlett Packard-Instrument erhalten.
  • Methode – a –
  • Beispiel 20 – Herstellung von 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
  • 200 mg (Furan-2-yl)-hydroxy-phenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-(R)-ylester (0.6 mmol) wurden in 4 ml CH3CN und 6 ml CHCl3 suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 0.48 ml (3 mmol) 3-Phenoxypropylbromid zugegeben. Nach dem Rühren während 72 Stunden bei Raumtemperatur in einer Inert-Atmosphäre wurden die Lösungsmittel abgedampft. Es wurde Ether zugegeben und die Mischung gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und einige Male mit Ether gewaschen. Die Ausbeute betrug 0.27 g (83%) der Titelverbindung als Mischung von Diastereomeren.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.20 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.60 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.25-6.35 (doppel dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462; Schmelzpunkt 166°C.
  • Methode – b –
  • Beispiel 51 – Herstellung von 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-yl-acetoxy)-1-[3-(naphthalin-1-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • 60 mg (0.17 mmol) von Hydroxy-dithien-2-yl-essigsäure 1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester wurden in 1 ml DMSO gelöst. Zu dieser Lösung wurden 188 mg (0.85 mmol) 3-(Naphthalin-1-yloxy)-propylchlorid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Festphasenextraktion mit einer Kationenaustauscher Mega Bond Elut-Patrone, vorher auf pH = 7.5 mit 0.1 M NaH2PO4-Puffer konditioniert, gereinigt. Die Reaktionsmischung wurde auf die Patrone appliziert und zuerst mit 2 ml DMSO und dann dreimal mit 5 ml CH3CN gewaschen, wobei alle Ausgangsmaterialien weggespült wurden. Das Ammonium-Derivat wurde mit 5 ml 0.03 M TFA-Lösung in CH3CN:CHCl3 (2:1) eluiert. Diese Lösung wurde mit 300 mg Poly(4-vinylpyridin) neutralisiert, filtriert und zur Trockene eingedampft.
  • Die Ausbeute betrug 17 mg (15%) der Titelverbindung. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.1 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 3H), 3.2-3.6 (m, 7H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 7H), 7.85 (d, 1H), 8.2 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 534.
  • Methode – c –
  • Methylester-Derivate der allgemeinen Formel (VI) wurden nach Standard-Veresterungsmethoden aus der entsprechenden Carbonsäure oder nach den in den Beispielen I-1e, I-1f und I-1g oder nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren: FR 2012964 ; Larsson. L et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304–308; Nyberg, K. et. al. Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590–1596; und Cohen, V. I. et. al. J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326–329, hergestellt.
  • Beispiel I-1a – Herstellung von (Furan-2-yl)hydroxyphenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester
  • 3.24 g (0.014 mol) von (Furan-2-yl)-hydroxyphenylessigsäuremethylester wurden in 85 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2.08 g (0.016 mol) 3-(R)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 0.224 g (5.6 mmol) HNa (60%-ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Die Mischung wurde unter kontinuierlicher Entfernung des Destillats, und, wenn erforderlich, Ersatz durch frisches Toluol, 1.5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Mischung wurde mit 2N HCl extrahiert, die wässrige Schicht mit Ethylacetat gewaschen, mit K2CO3 basisch gestellt und mit CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl (3.47 g) kristallisierte nach Kühlen auf Raumtemperatur. Dieser Feststoff wurde in Hexan suspendiert und filtriert. Die Ausbeute betrug 2.5 g (54%) einer Mischung von Diastereoisomeren, Schmp.: 140–142°C, GC/MS [M]+: 327;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1.20-1.70 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 1H), 2.45-2.80 (m, 5H), 3.10-3.30 (m, 1H), 4.8 (bs, OH), 4.90-5.0 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.30-7.50 (m; 4H), 7.60-7.70 (m, 2H).
  • Nach vier Kristallisationen von 0.5 g dieser Mischung aus kochendem Acetonitril wurden 0.110 g des reinen Diastereomers (1) erhalten.
  • Aus den Mutterlaugen der Kristallisation wurde das andere Diastereomer (2) erhalten (*: Konfiguration nicht zugeordnet). Das Diastereomer 1 wurde hydrolisiert und (+)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-furan-2-ylessigsäure als reines Enantiomer erhalten, [α]25 D = +5.6 (c = 2, EtOH). Das Diastereomer 2 wurde hydrolisiert und (–)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-furan-2-ylessigsäure als reines Enantiomer erhalten, [α]25 D = –5.7 (c = 2, EtOH).
    Diastereomer 1: 2(*)-(Furan-2-yl)hydroxyphenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.20-1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 4.8 (bs, OH), 4.90-5.0 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 2H).
    Diastereomer 2: 2(*)-(Furan-2-yl)hydroxyphenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.20-1.70 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 5H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.8 (bs, OH), 4.90-5.0 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 2H).
  • Beispiel I-1b – Herstellung von Furan-2-ylhydroxythien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Hergestellt wie in Beispiel I-1a. Die Ausbeute betrug 3.06 g (64.3%) einer Mischung der Diastereoisomeren, Schmp.: 172°C; GC/MS [M]+: 333;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.21-1.27 (m, 1H), 1.41-1.60 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.36-2.69 (m, 5H), 3.02-3.14 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 6.24-6.25 (m, 1H), 6.42-6.45 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H).
  • Beispiel I-1c – Herstellung von 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester
  • Hergestellt wie in Beispiel I-1a. Die Ausbeute betrug 3.34 g eines Öles (80%). Dieses Produkt wurde durch Bildung des Oxalatsalzes (1:1) verfestigt. Schmp.: 186°C. MS [M freie Base + 1]+: 334.
    Oxalatsalz, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.43-1.55 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 1H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H).
  • Beispiel I-1d – Herstellung von 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Hergestellt wie in Beispiel I-1a. Die Ausbeute betrug 1.91 g eines Öles (53%). Dieses Produkt wurde unter Bildung des Oxalatsalzes (1:1) verfestigt. Schmp.: 152°C. MS [M freie Base + 1]+: 350.
    Oxalatsalz, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 3H), 3.44-3.52 (m, 1H), 4.90-4.92 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.0-9.8 (bs, 1H, H+).
  • Beispiel I-1e – Herstellung von 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonsäuremethylester
  • Lithiumdiisopropylamid (26.7 ml einer 2M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 0.053 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 9[H]-Fluoren-9-carbonsäure (5 g, 0.0237 mol) in THF (70 ml) zwischen 0°C und 5°C in einer N2-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1.5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von CH3I (1.85 ml, 0.03 mol) in THF (1.85 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nach bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Zum Rückstand in MeOH (25 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (3.9 ml) in MeOH (25 ml) zugegeben, die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter K2CO3-Lösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde wieder mit Chloroform extrahiert und die organischen Schichten kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, und 5.73 g eines braunen Öles erhalten. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat = 95:5) gereinigt und ergab 4.43 g (78.5%) eines reinen Produkts, dessen Struktur durch 1H-NMR bestätigt wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 7.50-7.65 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 8.0 (m, 2H).
  • Beispiel I-1f – Herstellung von 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonsäuremethylester
  • Hergestellt wie in Beispiel I-1e. Die Ausbeute betrug 2.65 g (47.2%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.90 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 7.05-7.35 (m, 8H).
  • Beispiel I-1g – Herstellung von 9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonsäuremethylester
  • Lithiumdiisopropylamid (20.3 ml einer 2M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 0.041 mol) wurden zu einer gerührten Lösung von 7 g (0.029 mol) von 9[H]-Xanthen-9-carbonsäuremethylester (hergestellt nach einer Standardmethode) in THF (70 ml) zwischen 0°C und 5°C unter einer N2-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und wurde dann unter N2-Atmosphäre einer trockenen Lösung von Sauerstoff in Ether bei 0°C zugegebben. Nach 30 Minuten wurde ein gleiches Volumen an NaHSO3, 40%-ige wässrige Lösung, zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit NaHSO3 (40%-ige wässrige Lösung) behandelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, und 8.89 g eines braunen Feststoffs erhalten.
  • Dieses Verfahren wurde mit 5 g des Ausgangsmaterials wiederholt und 6.04 g des gleichen braunen Feststoffs erhalten.
  • Die Produkte wurden kombiniert und durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat = 90:10) gereinigt und 7.60 g (Gesamt-Rt: 59.4%) eines reinen Produktes erhalten, dessen Struktur durch 1H-NMR bestätigt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.5 (s, 3H), 7.0 (s, 1H, OH), 7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (m, 2H).
  • Methode – d –
  • Beispiel I-2a – Herstellung von 10,11-Dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-(R)-ylester.
  • 2.15 g 10.11-Dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure (9.0 mmol) wurden in 40 ml CHCl3 (Ethanol-frei) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 0.86 ml Oxalylchlorid (9.9 mmol) und ein Tropfen DMF zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach einer Stunde bei dieser Temperatur wurden die Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in CHCL3 gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Öl wurde in 20 ml Toluol gelöst und zu einer Lösung von 1.26 g (9.9 mmol) 3-(R)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan in 40 ml heißem Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit 2N HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit K2CO3 basisch gestellt und mit CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, CHCl3:MeOH:NH4OH = 95:5:0.5) gereinigt. Die Ausbeute betrug 1.5 g (48%). Schmp.: 112–113°C; CG/MS [M]–: 347; 1H-NMR (CDCl3): δ 1.10-1.35 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.60-2.77 (m, 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 8H), 10,11-Dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure wurde wie in Kumazawa T. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804–810 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel I-2b – Herstellung von 5[H]-Dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-(R)-ylester.
  • Hergestellt wie in Beispiel I-2a. Die Ausbeute betrug 3.12 g (71%); Schmp.: 129°C; MS [M+1]+: 346; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.90-1.10 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 6H), 7.49-7.51 (m, 2H).
    5[H]-Dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure wurden wie in M. A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Band 7, 88–94 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel I-2c – Herstellung von 9,10-Dihydroanthracen-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-(R)-ylester.
  • Hergestellt wie in Beispiel I-2a. Die Ausbeute betrug 0.77 g (62.6%); Schmp.: 139°C; MS [M+1]+: 334; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.1-1.2 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 2H), 140-1.55 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.35-2.65 (m, 4H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.93-4.14 (dd, 2H, J = 1.8 Hz, J = 4.3 Hz), 4.56 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.35-7.50 (m, 4H).
  • 9,10-Dihydro-anthracen-9-carbonsäure wurde wie in E. L. May and E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc., (1948), Band 70, 1077–9 beschrieben, hergestellt.
  • Methode – e –
  • Beispiel I-3 – Herstellung von 2,2-Diphenylpropionsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester
  • 1.1 g (4.8 mmol) 2,2-Diphenylpropionsäure wurden in 20 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0.87 g (5.3 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Die Umsetzung wurde mittels TLC nach der Bildung des Imidazolids verfolgt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde ein Teil des Lösungsmittels verdampft und 0.67 g (5.3 mmol) 3-(R)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 2N HCl extrahiert, die sauere Lösung mit K2CO3 basisch gestellt, und mit CHCl3 extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, und ergab 1.21 g (75.2%) eines Öles, das als Titelester identifiziert wurde.
  • 0.64 g (1.9 mmol) 2,2-Diphenylpropionsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester wurden in 5 ml Keton gelöst und 0.085 g (0.95 mmol) Oxalsäure zugegeben. Nach langsamer Zugabe von Ether wurde ein weißer Feststoff ausgebildet. Die Ausbeute betrug 0.33 g (45.6%) Oxalat von 2,2-Diphenylpropionsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester; Schmp.: 146°C; MS [M freie Base+1]+: 336.
    Oxalatsalz, 1H-NMR (CDCl3): δ 1.40-1.64 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.80-2.0 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 1H), 3.0-3.10 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 3H), 3.53-3.70 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 9.25 (Breite Bande, 2H, H+).
  • Methode – f –
  • Beispiel I-4a – Herstellung von 2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester.
  • Aus 220 mg (9 mmol) Magnesium und 0.86 ml (9 mmol) 2-Bromthiophen in 15 ml THF wurde eine Lösung von 2 Thienylmagnesiumbromid hergestellt. Diese Lösung wurde zu 1.95 g (7 mmol) Oxothien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester (Zwischenprodukt I-4b), gelöst in 20 ml THF, zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt und mit Ether extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Feststoff aus Acetonitril umkristallisiert und 1.45 g eines weißen Feststoffs (56%) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 6H), 2.80-3.0 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.51 (m, 2H); MS [M+1]: 350; Schmp.: 174°C.
  • Beispiel I-4b – Herstellung von Oxothien-2-yl-essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester.
  • Oxalylchlorid (1.5 ml, 0.017 mol) wurde zu einer Lösung von Oxothien-2-yl-essigsäure (2.24 g, 0.014 mol) und Dimethylformamid (ein Tropfen) in 30 ml Chloroform (Ethanol-frei) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Produkt wurde in CHCl3 (30 ml) gelöst und zu einer Suspension von 1.1 g (0.009 mol) 4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan, 1.8 ml Triethylamin (0.013 mol), 0.6 g (0.9 mmol) N-(Methylpolystyrol)-4-(methylamino)pyridin bei 70°C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Titelverbindung wurde mit einer verdünnten HCl-Lösung extrahiert, mit CHCl3 gewaschen, mit K2CO3 basisch gestellt und wieder mit CHCl3 extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 1.47 g (45%) eines Feststoffs erhalten. 1H-NMR (DMSO): δ 2.0 (m, 6H), 2.9 (m, 6H), 7.35 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.3 (m, 1H).
  • Beispiel I-4c – Herstellung von (Furan-2-yl)hydroxyphenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Phenylmagnesiumbromid, 0.0057 mol (5.7 ml einer 1M Lösung in THF), wurden zu einer Lösung von 1.3 g (0.0052 mol) Oxofuran-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt I-4e-), gelöst in 15 ml THF, bei –70°C unter N2-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt, und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Feststoff mit Ether behandelt und filtriert, und 0.67 g (40%) eines Produktes erhalten, dessen Struktur mittels 1H-NMR bestätigt wurde. Diese Verbindung wurde auch wie im Beispiel I-1a beschrieben (Methode c) hergestellt. Die Diastereomeren wurden durch Kristallisation aus Acetonitril getrennt und mittels 1H-NMR unterschieden.
  • Beispiel I-4d – Herstellung von 2-Hydroxy-2,2-difur-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel I-4c aus dem Zwischenprodukt I-4e- und 2-Furanyllithium, das aus Furan und Butyllithium nach einer Standardmethode hergestellt wurde, synthetisiert. Die Ausbeute betrug 380 mg (8%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.2-1.4 (m, 1H), 1.4-1.8 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.6-2.85 (m, 5H), 3.2 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.4 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 2H). MS [M+1]+: 318.
  • Beispiel I-4e – Herstellung von Oxofuran-2-yl-essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Oxalylchlorid (9.75 ml, 0.112 mol) wurden zu einer Lösung von Oxofuran-2-ylessigsäure (10 g, 0.071 mol) und Dimethylformamid (ein Tropfen) in 150 ml Chloroform (Ethanol-frei) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 5 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Produkt wurde in CHCl3 (150 ml) gelöst und eine Lösung von 3(R)-Chinuclidinol (10.90 g, 0.086 mol) in CHCl3 (150 ml) bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde gerührt und bei Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 10%-iger wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, dann mit Wasser, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft und ergab 9.34 g (52.5%) der Titelverbindung als dunkles Öl. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.40-1.60 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.80-2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.70-3.10 (m, 5H), 3.30-3.45 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
  • Beispiel I-4f – Herstellung von 2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel I-4c beschrieben, aus dem Zwischenprodukt I-4g hergestellt. Die Ausbeute betrug 3 g (33%) als Mischung der Diastereomeren. Nach fünf Kristallisationen von 1.5 g dieser Mischung aus siedendem Isopropanol wurden 0.200 g eines reinen Diastereomers (1) erhalten. Die Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation waren mit dem anderen Diastereomer (2) angereichert. Diastereomer 1 wurde hydrolisiert und ergab (+)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylessigsäure als reines Enantiomer, [α]25 D = +25.4 (c = 2, EtOH). Dieser Wert wurde der R-Konfiguration zugeordnet, weil in der Literatur (A. I. Meyers et. al. J. Org. Chem. (1980), 45(14), 2913) das 2(S)-Enantiomer mit [α]25 D = –20 (c = 2, EtOH) beschrieben wurde.
    Diastereomer 1: 2(R)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.1-1.25 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 5H), 3.1 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
    Diastereomer 2: 2(S)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-thienylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.1-1.25 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.3-2.7 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
  • Beispiel I-4g – Herstellung von Oxothien-2-yl-essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Oxalylchlorid (1.34 ml, 0.0154 mol) wurde zu einer Lösung von Oxothien-2-yl-essigsäure (2 g, 0.0128 mol) und Dimethylformamid (ein Tropfen) in 30 ml Chloroform (Ethanol-frei) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Produkt wurde in CHCl3 (30 ml) gelöst und eine Lösung von 3(R)-Chinuclidinol (1.95 g, 0.0154 mol) in CHCl3 (30 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit einer 10%-igen wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung, dann mit Wasser, gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft und ergab 3.14 g (92.6%) der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.40-1.50 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.90-2.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.70-3.05 (m, 5H), 3.30-3.40 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).
  • Andere Carbonsäuren der Formel B-C(O)OH, dessen Herstellung (oder der Synthesen ihrer Derivate Methylester, Chlorid oder Imidazolid) in den Methoden c, d, e oder in den Beispielen I-1e, I-1f und I-1g nicht beschrieben wurden, und die nicht im Handel erhältlich sind, können wie in den folgenden Referenzen beschrieben, hergestellt werden:
    FR 2012964
    M. R. Davis et al; J. Med. Chem. (1963), 6, 513–516.
    T. Kumazawa et al; J. Med. Chem, (1994), 37(6), 804–810.
    M. A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Band (7), 88–94.
    Sestanj, K; Can. J. Chem., (1971), 49, 664–665.
    Burtner, R.; J. Am. Chem. Soc., (1943), 65, 1582–1585.
    Heacock R. A. et al; Ann. Appl. Biol, (1958), 46(3), 352–365.
    Rigaudy J. et. al; Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638–43.
    Ueda I. et al; Bull. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306–2309.
    E. L. May et. al.; J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 1077–9.
  • Unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Chinuclidin-Derivat der allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfassen. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form zubereitet.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner, die mit dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen gemischt werden, um die Zusammensetzung der Erfinder zu bilden, sind per se allgemein bekannt, und die wirklich verwendeten Träger hängen inter alia von dem beabsichtigten Verabreichungsweg der Zusammensetzung ab.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind vorzugsweise der oralen Verabreichung angepasst. In diesem Fall kann die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung die Form von Tabletten, filmbeschichteten Tabletten, einem flüssigen Inhalationsmittel, einem pulverförmigen Inhalationsmittel und einem Inhalationsaerosol annehmen; alle enthalten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen; solche Präparate können nach allgemein bekannten Methoden auf diesem Gebiet hergestellt werden.
  • Die Verdünner, die in den Präparaten der Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen solche flüssige und feste Verdünnungsmittel, die mit dem Wirkstoff verträglich sind, zusammen mit Farb- oder Geschmacksmitteln, wenn erwünscht. Tabletten oder filmbeschichtete Tabletten können zweckmäßigerweise zwischen 500 und 1 mg, vorzugsweise von 5 bis 300 mg, Wirkstoff enthalten. Die Inhalationszusammensetzungen können zwischen 1 μg und 1000 μg, vorzugsweise von 10 bis 800 μg, Wirkstoff enthalten. In der Humantherapie hängt die Dosierung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) von der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab; Erwachsenendosierungen liegen im Allgemeinen zwischen 3 mg und 300 mg pro Tag als Tabletten und zwischen 10 μg und 800 μg pro Tag als Inhalationszusammensetzung.
  • Pharmakologische Wirkung
  • Die folgenden Beispiele zeigen die hervorragenden pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Ergebnisse der Bindung von menschlichen Muskarin-Rezeptoren und im Test auf Bronchiospasmus beim Meerschweinchen wurden wie nachfolgend beschrieben.
  • Menschliche Muskarinrezeptor-Untersuchungen
  • Das Binden von [3H]-NMS an menschliche Muskarin-Rezeptoren wurde nach Waelbroek et al (1990) (1) durchgeführt. Die Versuche wurden bei 25°C durchgeführt. Es wurden Membranpräparate aus stabil transfektierten chinese hamster ovary-K1-Zellen (CHO), die die Gene für menschliche Muskarin-Rezeptoren Hm3 exprimieren, verwendet.
  • Zur Bestimmung von IC50 wurden Membranpräparationen in DPBS bis zu einer Endkonzentration von 89 μg/ml für den Hm3-Subtyp suspendiert. Die Membransuspension wurde mit der tritiierten Verbindung 60 Minuten lang inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Membranfraktion durch Filtration abgetrennt und die gebundene Radioaktivität bestimmt. Ein nicht-spezifisches Binden wurde durch Zugabe von 10–4 M Atropin bestimmt. Um individuelle Displacement-Kurven zu erstellen, wurden mindestens sechs Konzentrationen im Duplikat untersucht.
    VERBINDUNGS-NR. BINDEN AN REZEPTOR M3 (IC50 nM)
    ATROPIN 3.2
    IPRATROPIUM 3.0
    1 31
    2 15
    7 22
    8 4.8
    17 14
    18 6.6
    20 6.8
    35 13
    36 2.7
    39 3.8
    44 4.4
    53 5.6
    71 8.2
    74 16
    77 3.1
    78 5
    84 9.9
    89 5.4
    99 31
    100 14
    101 7.6
    109 31
    114 14
    116 23
    126 13
    127 16
    128 8.8
    129 6.3
    136 11
    137 6.9
    138 19
    146 13
    • (1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Einding of selective antagonists to four muscarinic receptors (M1 bis M4) im Rattenvorderhirn. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267–273.
  • Unsere Ergebnisse zeigten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Affinitäten für die M3-Rezeptoren aufweisen, die sehr ähnlich sind zu denen der Referenzverbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorzugsweise hohe Affinitäten für Muscarin M3-Rezeptoren (HM3), vorzugsweise menschliche Muscarin-Rezeptoren. Die Affinitätsgrade können typischerweise durch in vitro-Untersuchungen, zum Beispiel wie vorstehend beschrieben, gemessen werden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben einen IC50 (nM)-Wert für M3-Rezeptoren von weniger als 35, vorzugsweise weniger als 25, 20 oder 15, insbesondere weniger als 10, 8 oder 5.
  • Test auf Bronchospasmus im Meerschweinchen
  • Die Untersuchungen wurden nach Konzett und Rössler (2) durchgeführt. Wässrige Lösungen der zu testenden Mittel wurden zerstäubt und von anästhesierten ventilierten männlichen Meerschweinchen (Dunkin-Hartley) inhaliert. Die Bronchialreaktion auf eine intravenöse Gabe von Acetylcholin wurde vor und nach der Wirkstoffverabreichung bestimmt, und die Veränderung (in %) in der pulmonalen Widerstandsfähigkeit an mehreren Zeitpunkten.
    • 2. Konzett H., Rössler F. Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur. Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71–74 (1940).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibierten die Bronchospasmus-Reaktion gegenüber Acetylcholin mit hoher Potenz und einer langen Wirkungsdauer.
  • Aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen wird es für einen Fachmann auf diesem Gebiet leicht verständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Anti-Muscarin-Aktivität (M3) besitzen und deshalb zur Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, bei denen der Muscarin-M3-Rezeptor eine Rolle spielt, einschließlich von Atemwegserkrankungen, wie zum Beispiel chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung, chronischer Bronchitis, Asthma und Rhinitis, Harnwegserkrankungen wie zum Beispiel Harninkontinenz und Pollakiurie in Neuripenia-Pollakiurie (Neuropenia Pollakiuria), neuregener Blase, nia-Pollakiurie (Neuropenia Pollakiuria), neuregener Blase, chronischer Zystitits, und Gastrointestinalerkrankungen wie zum Beispiel Reizkolon, spastischer Colitis und Divertikulitis.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie, insbesondere zur Behandlung von Atemwegs-, Harnwegs- oder Gastrointestinalerkrankungen, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Atemwegs-, Harnwegs- oder Gastrointestinalerkrankungen bereit.
  • Die Verbindung der Formel (I) und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, können außerdem in einer Methode zur Behandlung von Atemwegs-, Harnwegs- oder Gastrointestinalerkrankungen verwendet werden, wobei diese Methode das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, an einen menschlichen oder tierischen Patienten, der eine solche Behandlung braucht, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele werden nur zur Veranschaulichung angegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • 3(R)-Diphenylacetoxy-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 500 mg, 81%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.72–2.18 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.59-3.88 (m, 5H), 4.0 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.1 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.0-6.9 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 12H); MS [M-Br]–: 456, Schmp.: 129°C.
  • Beispiel 2
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 280 mg, 42%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.9-4.1 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.8 (bs, OH), 6.95 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 12H); MS [M-Br]–: 472; Schmp.: 199°C.
  • Beispiel 3
  • 3(R)-[2,2-Bis(4-fluorphenyl)-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 400 mg, 85%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.65 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 4H), 7.1-7.5 (m, 10H); MS [M-Br]–: 508; Schmp.: 253°C.
  • Beispiel 4
  • 3(R)-[2,2-Bis(4-fluorphenyl)-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 300 mg, 67%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.65 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 6H), 3.95-4.05 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.95 (s, OH), 7.1-7.5 (m, 13H); MS [M-Br]+: 478; Schmp.: 182°C.
  • Beispiel 5
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 500 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55-1.8 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.05-1.15 (m, 2H), 2.3 (s, 7H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.8 (s, OH), 6.95 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.2-7.35 (m, 6H); MS [M-Br]+: 500; Schmp.: 183°C.
  • Beispiel 6
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 650 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55.-1.8 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.25 (s, 7H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.8 (s, OH), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.2-7.35 (m, 9H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 144°C.
  • Beispiel 7
  • 3(R)-(2,2-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden e und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 250 mg, 61%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.47-1.60 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.0-2.15 (m, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.3 (m, 12H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 186°C.
  • Beispiel 8
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde als Mischung von Diastereomeren nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 520 mg, 62%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.95 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 478; Schmp.: 220°C.
  • Beispiel 9
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.05-2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 3H) MS [M-CF3COO]+: 478.
  • Beispiel 10
  • 3(R)-[2(S)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 2, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3 mg, 11%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.75 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.18 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 478.
  • Beispiel 11
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45-1.55 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.25-7.4 (m, 8H), 7.45 (m, 2H, 7.55 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
  • Beispiel 12
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45-1.55 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.15-3.55 (m, 6H), 3.8-3.9 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.15-7.4 (m, 9H), 7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
  • Beispiel 13
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45-1.55 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.6 (m, 9H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 14
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 8 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45-1.6 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 3.0-3.15 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 15
  • 3(R)-[2(S)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 2, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 7 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-175 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.18 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 16
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 3.15-3.6 (m, 5H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 4H), 7.12 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.4-7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 464.
  • Beispiel 17
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 240 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55-2.0 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 5H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.0-4.10 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.23-6.31 (doppel dd, 1H), 6.36-6.48 (m, 2H), 6.83-6.90 (dd, 1H), 6.95 (d, OH), 7.26-7.66 (m, 11H); MS [M-BR]+: 444; Schmp.: 99°C.
  • Beispiel 18
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(2phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.05 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.37-3.65 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.23-6.32 (doppel d, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 4H), 7.33-7.50 (m, 7H), 7.64 (m, 1H); MS [M-BR]+: 448; Schmp.: 163°C.
  • Beispiel 19
  • 3(R)-[2(*)(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.80 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 3.15-3.65 (m, 5H), 3.68 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.40 (t, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
  • Beispiel 20
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde in Methode – a – beschrieben.
  • Beispiel 21
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 1.15 g, 99%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.60-2.20 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.60 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462, Schmp.: 156°C.
  • Beispiel 22
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 2, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.20 (m, 6H), 2.25 (m, 1M), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.60 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462
  • Beispiel 23
  • 3(R)-[2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 12 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 8H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
  • Beispiel 24
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-phenetyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.80 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.95 (s, 1H, OH), 7.25-7.45 (m, 8H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
  • Beispiel 25
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-phenethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 2, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-1.80 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.95 (s, 1H, OH), 7.25-7.45 (m, 8H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
  • Beispiel 26
  • 3(R)-[2(*)(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.60-1.75 (m, 2H), 1.80-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 6H), 3.83 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 8H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 446.
  • Beispiel 27
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.80 (m, 2H, 1.85-2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 3H), 3.40-3.60 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.0-7.04 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
  • Beispiel 28
  • 3(R)-[2(*)(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.60-1.75 (m, 2H), 1.80-2.05 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.10-3.45 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 452.
  • Beispiel 29
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-1-phenetyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.15-3.6 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.25-7.5 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
  • Beispiel 30
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.65-2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.65 (m, 7H), 4.05 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 31
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15.4 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 7.05-7.55 (m, 9H), 3.95 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.7 (dd, 2H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
  • Beispiel 32
  • 1-(3-phenoxypropyl)-3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-yl-acetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 100 mg, 41%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.05 (m, 4H), 2.1-2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.6 (6H), 3.9-4.1 (m, 3H), 5.1 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7.7 (s, 1H); MS [M-Br]+: 520; Schmp.: 173°C.
  • Beispiel 33
  • 1-(3-phenoxypropyl)-3(R)-(2-difuran-2-yl-2-hydroxy-acetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 200 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-2.20 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.95-3.65 (m, 7H), 3.80-4.10 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 6.3-6.6 (m, 4H), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.1 (s, OH), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452.
  • Beispiel 34
  • 3(R)-(2,2-Dithien-2-ylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 240 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.85-2.10 (m, 4H), 2.30 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.44-3.80 (m, 6H), 4.10 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; Schmp.: 98°C.
  • Beispiel 35
  • 3(R)-(2,2-Dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 280 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.06 (m, 4H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.20-3.65 (m, 7H), 3.90-4.10 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; Schmp.: 148°C.
  • Beispiel 36
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2--dithien-2-ylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (4H, m), 2.35 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.55 (m, 3H); MS [M-Br]+: 454; Schmp.: 216°C.
  • Beispiel 37
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacotoxy)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 450 mg, 58%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.8-2.1 (m, 6H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 7H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.1 (bs, OH), 6.9 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 468; Schmp.: 64°C.
  • Beispiel 38
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 260 mg, 34%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.8-2.05 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 3.55-3.95 (m, 5H), 4.15-4.5 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 5.9 (s, OH), 6.15 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.9-7.05 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.2-7.45 (m, 7H); MS [M-Br]+: 466; Schmp.: 124°C.
  • Beispiel 39
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 320 mg, 40%. 1H-NMR (CDCl3): 1.6-2.0 (m, 8H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 7H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.05 (bs, OH), 6.95 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 482; Schmp.: 64°C.
  • Beispiel 40
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.0 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.15-3.55 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.65 (t, 1H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
  • Beispiel 41
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenylaminopropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.0 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 3.0-3.5 (m, 9H), 3.9 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.65 (t, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.1 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 483.
  • Beispiel 42
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(methylphenylamino)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2-3.45 (m, 8H), 3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 497.
  • Beispiel 43
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 800 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.9 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.9 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.5 (m, 2H); MS [M-Br]+: 500.
  • Beispiel 44
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 490 mg, 90%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 4.0 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 484; Schmp.: 227°C.
  • Beispiel 45
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-otolyloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.9-4.05 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
  • Beispiel 46
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2,4,6-trimethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 9H), 2.35 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 7H), 3.7 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 526.
  • Beispiel 47
  • 1-[3-(2-tert-Butyl-6-methylphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (s, 9H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 7H), 3.8 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.9-7.15 (m, 7H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 554.
  • Beispiel 48
  • 1-[3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.3 (1H), 3.2-3.5 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 560.
  • Beispiel 49
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 23 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.95 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 538.
  • Beispiel 50
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(naphthalin-2-yloxy)-propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.85 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 534.
  • Beispiel 51
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(naphthalin-1-yloxy)propyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Methode – b – beschrieben.
  • Beispiel 52
  • 1-[3-(2-Chlorphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 20 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 519.
  • Beispiel 53
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Chlorid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 7.55 (m, 3H); MS [M-Cl]+: 502; Schmp.: 160°C.
  • Beispiel 54
  • 1-[3-(2-Difluorphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.2 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 520.
  • Beispiel 55
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-trifluormethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.5-7.6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 552.
  • Beispiel 56
  • 1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 509.
  • Beispiel 57
  • 1-[3-(4-Cyanophenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 53%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.2 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 509; Schmp.: 158°C.
  • Beispiel 58
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-methoxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 59
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.7 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.9 (s, 4H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 60
  • 1-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 7H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); [M-CF3OO]+: 528.
  • Beispiel 61
  • 1-[3-(2-Carbamoylphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.4-7.6 (m, 6H), 7.7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 527.
  • Beispiel 62
  • 1-[3-(3-Dimethylaminophenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.85-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 527.
  • Beispiel 63
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.5 (m, 3H), 8.15 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 529.
  • Beispiel 64
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.2 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.55 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.6 (t, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 529.
  • Beispiel 65
  • 1-[3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.0 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 5H), 9.8 (s, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
  • Beispiel 66
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-methoxycarbonylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.2 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.45-7.6 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 542.
  • Beispiel 67
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-{3-[4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]propyl}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-2.15 (m, 8H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 9H), 3.85-4.0 (m, 3H), 4.45 (t, OH), 5.25 (m, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 542.
  • Beispiel 68
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.2 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.9-4.05 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.0 (t, OH), 5.15 (m, 1H), 6.9-7.05 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 69
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.2 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.45 (d, 2H), 5.25 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 70
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(4-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.2 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.55 (m, 7H), 3.9-4.05 (m, 3H), 4.4 (d, 2H), 5.1 (t, OH), 5.25 (t, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 71
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 24 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.7-6.85 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 8.85 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 72
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylcetoxy)-1-[3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.95 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (t, 3H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 73
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.9-6.0 (m, 3H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 9.45 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 74
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-{3-pyrrol-1-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 21 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.8 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 3H), 3.2-3.5 (m, 4H), 3.8-3.95 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 6.05 (t, 2H), 6.75 (t, 2H), 7.0 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 457.
  • Beispiel 75
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(4-oxo-4-thien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-1.85 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.15-3.55 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.05 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 502.
  • Beispiel 76
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(1-methyl-[1H]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 26 mg, 25%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 7H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 504.
  • Beispiel 77
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 430 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.3 (m, 4H), 3.35-3.55 (m, 5H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 460; Schmp.: 206°C.
  • Beispiel 78
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 600 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.8 (m, 2H), 1.85-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.9 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.9-7.05 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 474; Schmp.: 138°C.
  • Beispiel 79
  • 1-[3-(Benzothiazol-2-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 23 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
  • Beispiel 80
  • 1-(3-(Benzyloxypropyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.4 (m, 7H), 3.5 (t, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
  • Beispiel 81
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 560 mg, 60%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.2-1.75 (m, 16H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.3-3.75 (m, 11H), 4.2 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 6.0 (bs, OH), 6.95 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 582.
  • Beispiel 82
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(4-phenoxybutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 240 mg, 30%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1.8-1.95 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 6H), 4.0 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.7 (s, OH), 6.9 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (m, 5H); MS [M-Br]+: 498; Schmp.: 161°C.
  • Beispiel 83
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 380 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.85 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.6-4.1 (m, 7H), 4.35 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.0 (bs, OH), 6.9 (m, 4H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (dd, 2H), 7.2 (dd, 2H), 7.3 (t, 2H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 48°C.
  • Beispiel 84
  • 1-(2-(Benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.2-3.55 (m, 7H), 3.85 (m, 2H), 4.5 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 85
  • 3(S)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 600 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1.85-2.3 (m, 6H), 2.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5-3.7 (m, 5H), 4.05 (t, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (m, 2, 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 4H); MS [M-Br]–: 484; Schmp.; 230°C.
  • Beispiel 86
  • 4-(2-(Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 290 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 4.05 (t, 2H), 6.9-7.05 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 484; Schmp.: 168°C.
  • Beispiel 87
  • 4-(2-(Hydroxy-2,2-dithien-2-yl-acetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 260 mg, 57%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.35 (m, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.75 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; Schmp.: 195°C.
  • Beispiel 88
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(2,2-dithien-2-ylpropionyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 390 mg, 92%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.20 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 6H), 3.95-4.10 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 5H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; Schmp.: 170°C.
  • Beispiel 89
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 300 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.95 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.4-7.5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; Schmp.: 219°C.
  • Beispiel 90
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithienyl-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 300 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 1H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 3.05-3.5 (m, 7H), 3.8-3.95 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.35-7.55 (m, 5H); MS [M-Br]+: 474; Schmp.: 192°C.
  • Beispiel 91
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-yl-acetoxy)-1-phenetyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 63 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.7 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.15-3.6 (m, 7H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.8 (s, OH), 7.1 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 92
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-yl-acetoxy)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 75 mg, 55%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-2.0 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.05-3.6 (m, 8H), 3.8-3.9 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 7.1 (d, 2H), 7.2-7.35 (m, 5H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 93
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 68 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.8 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.15-3.45 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 7.1 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
  • Beispiel 94
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 65 mg, 49%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.65 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.6 (m, 9H), 3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 460.
  • Beispiel 95
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(4-phenoxybutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 63 mg, 43%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-2.0 (m, 8H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.95 (m, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 498.
  • Beispiel 96
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 72 mg, 52%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55-1.65 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.2-3.6 (m, 5H), 3.7 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.3-7.5 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
  • Beispiel 97
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 79 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55-1.65 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.95 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
  • Beispiel 98
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 24 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.8-2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.85 (t, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 502.
  • Beispiel 99
  • 1-(3-Phenylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 400 mg, 93%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35-1.50 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.20-3.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (dd, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.80-6.90 (d, 1H), 6.85 (s, OH), 7.20-7.50 (m, 7H), 7.60 (m, 4H), 7.80 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452; Schmp.: 146°C.
  • Beispiel 100
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 690 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.47 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.1 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.4 (m, 5H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 6.97 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470, Schmp.: 108°C.
  • Beispiel 101
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 170 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 185 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 440; Schmp.: 118°C.
  • Beispiel 102
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 460 mg, 96%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.42 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.85 (s, 1H, OH), 6.97 (d, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.20-7.45 (m, 6H), 7.55-7.60 (t, 2H), 7.80 (d, 2H); MS [M-Br]+: 456; Schmp.: 140°C.
  • Beispiel 103
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.25-3.4 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.35 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.55-7.7 (m, 5H), 7.85 (d, 2H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
  • Beispiel 104
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Chlorid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 440 mg, 94%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.7-1.95 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.2-3.4 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 6.95 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 488; Schmp.: 142°C.
  • Beispiel 105
  • 1-[3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.6-1.9 (m, 3H), 2.1 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.2-3.4 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.05 (t, 1H), 7.15-7.4 (m, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 506.
  • Beispiel 106
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylaminopropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3.2-3.4 (m, 6H), 3.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.6 (t, NH), 6.55 (m, 3H), 6.85 (s, OH), 7.1 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.45 (dd, 2H), 7.55 (dd, 2H), 7.8 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 469.
  • Beispiel 107
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-[3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.25-3.4 (m, 5H), 3.8-3.9 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (s, OH), 7.35 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
  • Beispiel 108
  • 1-(2-Benzyloxyethyl-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 470 mg, 96%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 6H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.3-7.5 (m, 9H), 7.55 (m, 2H), 7.8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 86°C.
  • Beispiel 109
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-thienyl-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 70%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.37 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, 1H, OH), 6.95-7.0 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 5H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 460; Schmp.: 140°C.
  • Beispiel 110
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 80 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.20-7.50 (m, 9H), 7.55 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 111
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 74 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 5H), 1.7-1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.15-3.45 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.20 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.55-7.6 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 112
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(2-thienyl-2ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 79 mg, 39%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.8-1.95 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.15-3.45 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.0 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.45-7.5 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 446.
  • Beispiel 113
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(4-phenoxybutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 72 mg, 33%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.55-1.9 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 6.95 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.6 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 114
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 200 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.54 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (dd, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.26-7.46 (m, 7H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.87-7.90 8m, 2H); MS [M-Br]+: 450; Schmp.: 234°C.
  • Beispiel 115
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.60-2.0 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 6H), 4.0 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 7.27-7.46 (m, 6H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; Schmp.: 202°C.
  • Beispiel 116
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 210 mg, 61%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.60-2.0 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.0-2.20 (m, 3H), 3.0-3.10 (m, 1H), 3.25-3.53 (m, 6H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 3H), 7.30-7.48 (m, 6H), 7.65-7.92 (m, 4H); MS [M-Br]+: 468; Schmp.: 204°C.
  • Beispiel 117
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.25-3.55 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.25-7.55 (m, 9H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 438.
  • Beispiel 118
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-2.05 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.1-3.5 (m, 8H), 3.85 (m, 1H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.55 (t, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
  • Beispiel 119
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 23 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (t, 2H); 7.35-7.5 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 486.
  • Beispiel 120
  • 1-[3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.05-2.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.2-7.5 (m, 6H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
  • Beispiel 121
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylaminopropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.15-3.45 (m, 6H), 3.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.65 (t, NH), 6.6 (m, 3H), 7.1 (t, 2H), 7.35-7.55 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 467.
  • Beispiel 122
  • 1-[3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.9 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.0-2.15 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 123
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 3H), 4.5 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 9H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 124
  • 3(R)-(9,10-Dihydroanthracen-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 420 mg, 89%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 3.95-4.15 (dd, 2H, J1 = 1.8 Hz, J2 = 4.2 Hz), 5.02 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.25-7.43 (m, 11H), 7.48-7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 438; Schmp.: 216°C.
  • Beispiel 125
  • 3(R)-(9,10-Dihydroanthracen-9-carbanyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 450 mg, 82%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.56 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 6H), 3.80 (m, 1H), 3.94-4.14 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.94-7.0 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; Schmp.: 157°C.
  • Beispiel 126
  • 1-(4-Phenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 83 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.0 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.05-3.65 (m, 7H), 3.80 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.10-7.45 (m, 11H), 7.45-7.60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468, Schmp.: 95°C.
  • Beispiel 127
  • 1-(2-Phenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 300 mg, 73%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.70-2.0 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 7H), 4.0 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.0-7.10 (m, 7H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; Schmp.: 200°C.
  • Beispiel 128
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 350 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.70-2.0 (m, 4H), 2.0-2.25 (m, 3H), 3.15-3.65 (m, 7H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 4H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.40-7.60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 184°C.
  • Beispiel 129
  • 1-Phenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 100 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.15-3.6 (m, 7H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 7.15-7.55 (m, 13H); MS [M-Br]+: 440.
  • Beispiel 130
  • 1-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.05 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 3.1-3.55 (m, 9H), 3.8 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.45-7.6 (m, 4H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 482.
  • Beispiel 131
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.1 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.4 (t, 2H), 7.5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 488.
  • Beispiel 132
  • 1-[3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.95 (m, 4H), 2.05-2.2 (m, 3H), 3.1-3.55 (m, 7H), 3.8 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1-7.55 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 506.
  • Beispiel 133
  • 1-(3-Phenylaminopropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.0-3.5 (m, 9H), 1.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.65 (t, NH), 6.55 (m, 3H), 7.05-7.3 (m, 6H), 7.35-7.55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 469.
  • Beispiel 134
  • 1-[3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 21 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.1 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.7-3.95 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.35-7.55 (m, 4H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
  • Beispiel 135
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.95 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 3.1-3.9 (m, 10H), 4.5 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 7H), 7.55 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
  • Beispiel 136
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 340 mg, 71%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.70-195 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 7H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 486, Schmp.: 219°C.
  • Beispiel 137
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 290 mg, 64%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 5H), 3.82 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 10H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456, Schmp.: 221°C.
  • Beispiel 138
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 310 mg, 97%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 2H); MS [M-Br]+: 476, Schmp.: 111°C.
  • Beispiel 139
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 85 mg, 41%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.05-3.75 (m, 7H), 5.05 (m, 1H), 7.1-7.45 (m, 12H), 7.65-7.70 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
  • Beispiel 140
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 84 mg, 38%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.4-1.85 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.05-3.4 (m, 6H), 3.7 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 10H), 7.4 (m, 1H), 7.65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 141
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 81 mg, 39%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 462.
  • Beispiel 142
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(4-phenoxybutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 83 mg, 37%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (m, 1H), 1.5-1.9 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1-3.45 (m, 7H), 3.75 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 3H), 7.15-7.45 (m, 9H), 7.65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 143
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 102 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (m, 1H), 1.55-1.95 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.35-3.65 (m, 5H), 3.9 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.3-7.45 (m, 4H), 7.6 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 472.
  • Beispiel 144
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 99 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.45 (t, 2H), 7.65 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
  • Beispiel 145
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 25 mg, 12%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25-1.30 (m, 1H), 1.55-1.95 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.75-3.8 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.2 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.05-7.50 (m, 8H), 7.60 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 146
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 110 mg. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), δ 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 3H), 1.8 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.25-3.5 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 3H), 7.15-7.2 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H); MS [M-Br]+: 484; Schmp.: 195°C.
  • Beispiel 147
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.3-3.5 (m, 5H), 4.9 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.25-7.4 (m, 7H), 7.45 (d. 1H), 7.55 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 148
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 24 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.8-1.95 (m, 2, 1.9 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.4-3.65 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.05 (t, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
  • Beispiel 149
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 7H), 2.15 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.45-7.6 (m, 4H), 7.7 (t, 1H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
  • Beispiel 150
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 25 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.25-3.5 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (m, 6H), 7.35 (t, 2H), 7.5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
  • Beispiel 151
  • 1-[3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.0-2.15 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1-7.4 (m, 8H), 7.5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 520.
  • Beispiel 152
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylaminopropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.9 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 3H), 3.1-3.4 (m, 6H), 3.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 6H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 483.
  • Beispiel 153
  • 1-[3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.75-2.05 (m, 4H), 1.9 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.25-3.5 (m, 5H), 3.8-3.95 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.65-6.8 (m, 4H), 7.2 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.5 (m, 2H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 154
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.5 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 9H); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 155
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-thioxanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 323 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 6.94-7.0 (m, 3H), 7.22-7.41 (m, 6H), 7.45-7.64 (m, 4H); MS [M-Br]+: 486; Schmp.: 157°C.
  • Beispiel 156
  • 1-(3-Phenylallyl)-3(R)-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 250 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.50-1.60 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.90-3.20 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.60-3.90 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.35-4.60 (doppel d, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.05 (dd, 1H), 6.90-7.0 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 11H); MS [M-Br]+: 464; Schmp.: 132°C.
  • Beispiel 157
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 290 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.45-1.60 (m, 1H1), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.80-2.0 (m, 2H), 2.0-2.20 (m, 3H), 2.80-3.0 (m, 3H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.30-3.45 (d, 1H), 3.45-3.80 (m, 5H), 3.85-4.0 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (d, 2H), 6.90-7.0 (t, 1H); 7.10-7.30 (m, 8H), 7.40 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; Schmp.: 182°C.
  • Beispiel 158
  • 3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 56%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.2 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.25-3.45 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.3-7.5 (m, 9H), 7.55 (d, 2H); MS [M-Br]+: 480; Schmp.: 111°C.
  • Beispiel 159
  • 3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 210 mg, 68%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.2 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.85-3.1 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.25-7.5 (m, 11H), 7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; Schmp.: 248°C.
  • Die Beispiele 160 bis 164 veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Beispiel 160 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Tabletten Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5.0 mg
    Lactose 113 mg
    Microkristalline Cellulose 28.4 mg
    Helles Kieselsäureanhydrid 1.5 mg
    Magnesiumstearat 1.5 mg
  • Unter Verwendung eines Mischers wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 340.8 g Lactose und 85.2 g microkristalliner Cellulose gemischt. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Walzencompactors einem Formpressen unterworfen und ergab ein flockenartiges komprimiertes Material. Das flockenartige komprimierte Material wurde unter Verwendung einer Hammermühle pulverisiert, und das pulverisierte Material durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt. 4.5 g des hellen Kieselsäureanhydrids und 4.5 g Magnesiumstearat wurden zu dem gesiebten Material zugegeben und gemischt. Das Mischprodukt wurde einer Tablettiermaschine unterworfen, die mit einem Pressform/Stempel-System mit einem Durchmesser von 7.5 mm ausgerüstet war, wobei 3000 Tabletten, von denen jede 150 mg wog, erhalten wurden. Beispiel 161 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Beschichtete Tabletten Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5.0 mg
    Lactose 95.2 mg
    Maisstärke 40.8 mg
    Polyvinylpyrrolidon K25 7.5 mg
    Magnesiumstearat 1.5 mg
    Hydroxypropylcellulose 2.3 mg
    Polyethylenglykol 6000 0.4 mg
    Titandioxid 1.1 mg
    Gereinigter Talk 0.7 mg
  • Unter Verwendung einer Fließbett-Granuliervorrichtung wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 285.6 g Lactose und 122.4 Maisstärke gemischt. Getrennt wurden 22.5 g Polyvinylpyrrolidon in 127.5 g Wasser gelöst, um eine Bindelösung herzustellen. Unter Verwendung einer Fließbett-Granuliervorrichtung wurde de Bindelösung auf die vorstehende Mischung aufgesprüht und ergab Granulate. 4.5 g Magnesiumstearat wurden zu den erhaltenen Granulaten zugegeben und gemischt. Die erhaltene Mischung wurde einer Tablettiermaschine, die mit einem Pressform/Stempel-biconcaven System mit einem Durchmesser von 6.5 mm ausgerüstet war, unterworfen, wobei 3000 Tabletten, von denen jede 150 mg wog, erhalten wurden.
  • Getrennt wurde eine Beschichtungslösung hergestellt durch Suspendieren von 6.9 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 1.2 g Polyethylenglykol 6000, 3.3 g Titandioxid und 2.1 g gereinigtem Talk in 72.6 g Wasser hergestellt. Unter Verwendung einer High Coated-Vorrichtung wurden die vorstehend hergestellten 3000 Tabletten mit der Beschichtungslösung beschichtet, und ergaben Film-beschichtete Tabletten, von denen jede 154,5 mg wog. Beispiel 162 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Flüssiges Inhalationsmittel Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 400 μg
    Physiologische Kochsalzlösung 1 ml
  • 40 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden in 90 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst, und die Lösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml mit der gleichen Salzlösung eingestellt, in 1 ml-Anteilen in eine 1 ml-Ampulle abgefüllt und dann bei 115° 30 Minuten lang sterilisiert, und ein flüssiges Inhalationsmittel erhalten. Beispiel 163 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Pulverförmiges Inhalationsmittel Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 200 μg
    Lactose 4000 μg
  • 20 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden gleichmäßig mit 400 g Lactose gemischt, und 200 mg der Mischung wurden in einen Pulverinhalator zur ausschließlichen Bildung eines Pulverinhalationsmittels abgepackt. Beispiel 164 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Inhalationsaerosol Formulierung
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 200 μg
    Dehydratisierter (absoluter) Ethylalkohol USP 8400 μg
    1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134A) 46810 μg
  • Das Wirkstoffkonzentrat wird hergestellt durch Lösen von 0.0480 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung in 2.0160 g Ethylalkohol. Das Konzentrat wird in eine geeignete Abfüllvorrichtung gegeben. Das Wirkstoffkonzentrat wird in einen Aerosolbehälter abgefüllt, der Kopfteil des Behälters mit Stickstoff oder HFC-134A-Dampf (die Spülbestandteile sollten nicht mehr als 1 ppm Sauerstoff enthalten) gespült und mit einem Ventil verschlossen. 11.2344 g HFC-134A Treibgas wird dann unter Druck in den versiegelten Behälter abgefüllt.

Claims (27)

  1. Verbindung gemäß Formel (I)
    Figure DE000060001840T4_0014
    worin: © ein Phenylring, eine C4 bis C9-heteroaromatische Gruppe, enthaltend ein oder mehr Heteroatome, oder eine Napthtalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalinyl- oder Biphenyl-Gruppe ist; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Phenyl-, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 oder -CF3-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe, die ggf. substituiert, z. B. mit einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe sein kann, stehen, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe stehen oder zusammen einen alicyclischen Ring bilden; oder R1 und R2 zusammen einen aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; A für eine -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 oder -NR6-Gruppe steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe stehen oder R6 und R7 zusammen einen alicyclischen Ring bilden; m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist; vorausgesetzt, dass, wenn m = 0, A nicht -CH2- ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und die Substitution in dem azoniabicyclischen Ring in der 2-, 3- oder 4-Position sein kann, einschließlich aller möglichen Konfigurationen der asymmetrischen Kohlenstoffatome; B für eine Gruppe der Formel i) oder ii) steht:
    Figure DE000060001840T4_0015
    worin R10 für ein Wasserstoffatom eine Hydroxy- oder Methylgruppe steht; und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für
    Figure DE000060001840T4_0016
    stehen, worin R11 für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe steht und Q für eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- oder -CH=CH- steht; und X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer ein- oder mehrwertigen Säure steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Phenyl-, -OR9, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 oder -CF3-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe, die ggf. substituiert mit einer Hydroxygruppe sein kann, stehen, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe stehen oder zusammen einen C3-C10-alicyclischen Ring bilden; oder R1 und R2 zusammen einen C6-C14-aromatischen, C3-C10-alicyclischen oder C3-C10-heterocyclischen Ring bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A für eine -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 oder -NR6-Gruppe steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe stehen oder R6 und R7 zusammen einen C3-C10-alicyclischen Ring bilden.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin irgendeine als R1 bis R7 oder R11 vorhandene Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin p = 2.
  6. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin © eine Phenyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Biphenyl-, Naphtalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalinyl-, Benzo[1,3]dioxolyl-, Imidazolyl- oder Benzothiazolyl-Gruppe steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin © für eine Phenyl-, Pyrrolyl- oder Thienyl-Gruppe steht.
  8. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Methyl-, tert-Butyl-, -CH2OH, 3-Hydroxypropyl-, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe oder CF3-Gruppe stehen.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe stehen.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin das Halogenatom Fluor ist.
  11. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin A für eine -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- oder -S-Gruppe steht; n 0 oder 1 ist; und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin A für eine -CH2-, -CH=CH- oder -O-Gruppe steht und m 1, 2 oder 3 ist.
  13. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin die Azoniabicyclogruppe am Stickstoffatom substituiert ist mit einer 3-Phenoxypropyl-, 2-Phenoxyethyl-, 3-Phenylallyl-, Phenetyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-(2-Hydroxyphenoxy)propyl-, 3-(4-Fluorophenoxy)propyl-, 2-Benzyloxyethyl-, 3-Pyrrol-1-ylpropyl-, 2-Thien-2-ylethyl- oder 3-Thien-2-ylpropyl-Gruppe.
  14. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin B für eine Gruppe der Formel (i) steht und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für eine Phenyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- oder 3-Furyl-Gruppe stehen und R11 für ein Wasserstoffatom steht.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin B für eine Gruppe der Formel (ii) steht und Q für eine Einfachbindung, eine -CH2-, -CH2-CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom steht.
  16. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin X für ein Bromid-, Chlorid- oder Trifluoracetat-Anion steht.
  17. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin die Azoniabicyclo-Gruppe in der 3-Position substituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin der Substituent in der 3-Position (R)-Konfiguration besitzt.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R8 verschieden von R9 in Gruppe (i) ist und das asymmetrische Kohlenstoffatom an das R8 und R9 gebunden sind, die (R)-Konfiguration besitzt.
  20. Verbindung nach Anspruch 18, worin R8 verschieden von R9 in Gruppe (i) ist und das asymmetrische Kohlenstoffatom an das R8 und R9 gebunden sind, die (S)-Konfiguration besitzt.
  21. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, die ein einzelnes Isomer ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, die 3(R)-Diphenylacetoxy-1-(3-phenoxy-propyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2)octan; Bromid 3(R)-(2,2-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2,2-Dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azonibicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-[3-(4-Fluoropnenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Chlorid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoroacetat 3(R)-(2-Hydxoxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-pyrrol-1-ylpropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan; Trifluoroacetat 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy]-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoroacetat 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(3-Phenylallyl)-3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbanyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Methyl-9(H)-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(4-Phenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(2-Phenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-Phenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid oder 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxy-propyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  23. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen IC50-Wert für muscarinische M3-Rezeptoren (Hm3) von weniger als 35 nM besitzt.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 24 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Atemwege-, Harnweg- oder Gastrointestinalerkrankungen.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 24 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von COPD, chronischer Bronchitis, Asthma und Rhinitis.
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