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EP1819707A2 - Substituierte pteridine zur behandlung von entz]ndlichen erkrankungen - Google Patents

Substituierte pteridine zur behandlung von entz]ndlichen erkrankungen

Info

Publication number
EP1819707A2
EP1819707A2 EP05810977A EP05810977A EP1819707A2 EP 1819707 A2 EP1819707 A2 EP 1819707A2 EP 05810977 A EP05810977 A EP 05810977A EP 05810977 A EP05810977 A EP 05810977A EP 1819707 A2 EP1819707 A2 EP 1819707A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
optionally substituted
radical selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05810977A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Domnic Martyres
Horst Dollinger
Peter Nickolaus
Birgit Jung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35697133&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1819707(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1819707A2 publication Critical patent/EP1819707A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
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    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Definitions

  • R 2 is halogen, OR 2 1 , SR 2 1 , NR 2 1 R 2 2 or a radical selected from the group consisting of aryl, het and hetaryl, optionally substituted by a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl , OC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7- H-aralkyl, and N (C 1- 4-alkyl) 2;
  • R 1 is a heterocyclic ring containing a nitrogen atom
  • R 4 is a radical selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, OC 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, NR 4 1 R 4 2 or a radical selected from among A group consisting of aryl, het and hetaryl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, CN, OC 1-6 -alkyl, halogen,
  • R 2 is halogen, NH (benzyl), Het, optionally substituted by a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, benzyl and NMe 2 ;
  • R 3 1 methylcyclohexyl or benzyl, optionally substituted by a radical selected from the group of fluorine and chlorine;
  • R 32 is H;
  • R 1 is a five- or six-membered heterocyclic ring containing a nitrogen atom
  • Examples of 5-10 membered bicyclic heterorings are pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine,
  • the compounds of formula 1 for the treatment of inflammatory and obstructive diseases such as COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • COPD inflammatory and obstructive diseases
  • chronic bronchitis chronic sinusitis
  • asthma Crohn's disease
  • ulcerative colitis especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.

Description

SUBSTITUIERTE PTERIDINE ZUR BEHANDLUNG VON ENTZÜNDLICHEN ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von • Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen,
• entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen,
• Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder
• Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.
STAND DER TECHNIK
Pteridine sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. Merz et al. beschreiben im Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41 , 4733-4743 die Herstellung von 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4- pyrrolidinopteridin und Derivaten davon, welche frei von Stellungsisomeren sind. Es wurde gezeigt, dass die hergestellten Verbindungen das Wachstum von Tumorzellen hemmen können. In der DE 3540952 werden 2-Piperazino-pteridine beschrieben, die in der 6-Stellung mit einem Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, substituiert sind. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. Die DE 3323932 offenbart 2-Piperazino- pteridine, die in der 4-Stellung eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1 -Oxidothiomorpholinogruppe tragen. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. In der DE 3445298 werden Pteridine mit einer großen Anzahl an unterschiedlichen Substituenten in der 2-, 4-, 6- und 7-Stellung beschrieben, wobei sich Verbindungen mit einer 2-Piperazinogruppe am Pteridingerüst als Hemmstoffe für das Tumorwachstum eignen sowie antithrombotische und metastasenhemmende Eigenschaften aufweisen. In der US 2,940,972 werden tri- und tetrasubstituierte Pteridinderivate offenbart, wobei allgemein Angaben gemacht werden, dass diese Pteridine wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen aufweisen. Die aus dem Stand der Technik bekannten Phosphodiesterase 4 Inhibitoren sind bekannt dafür Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auszulösen (Doherty, 1999,Curr. Op. Chem. Biol., Aug. 3, (4):466-73). Die in dieser Erfindung benannten Substanzen sind besonders bevorzugt zur Behandlung der genannten Erkrankungen geeignet, da sie in einem Tiermodell für Übelkeit und Erbrechen (S. Murinus, Yamamoto K. et al.,Physiol. Behav., 2004, Oct. 30, 83(1 ), 151 -6) diese Nebenwirkungen nicht auslösen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue Verbindungen bereit zu stellen, die geeignet sind zur Vorbeugung oder Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems, oder Krebserkrankungen, insbesondere solche Verbindungen, die durch geringere Nebenwirkungen, insbesondere Emesis und Nausea, gekennzeichnet sind.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass Pteridine der Formel 1 geeignet sind zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel 1
worin
R1 ein heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom enthält;
R2 Halogen, OR2 1 , SR2 1 , NR2 1 R2 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, O-C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-H- Aralkyl und N(C1-4-Alkyl)2;
R2 1 H, C1-4-Alkyl, Aryl, C7-H- Aralkyl; R22 H, C1-4-Alkyl, Aryl, C7-11- Aralkyl;
Aryl, Het, Hetaryl oder eine Gruppe der Formel 1a,
worin
A Aryl, Hetaryl; X NR32, S, O;
Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0,1,2,3;
R31 jeweils unabhängig voneinander C1-6-alkyl, C1-6-haloalkyl, C1-6-alkyl-CONR311R312, -C1-6-alkyl-NR311 R312, OR311 , O-C1-6-haloalkyl, NHCOR311, SO2R311, Aryl; Halogen, CN, OH, CONR311R312; oder R31 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann;
R311 H,C1-6-Alkyl, R312 H, C1-6-Alkyl,
R32 H, C1-6-Alkyl;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-alkyl, C1-6-alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl- OH, COOR331, CONR331R332; oder
R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
R331 H, C1-6-Alkyl; R332 H, C1-6-Alkyl; R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, OR4 1, SR4 1, C1-6-Haloalkyl, NR4 1R4 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, O- C1-6-Alky!,
Halogen,
R4 1 H, C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11- Aralkyl; R42 H, C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11- Aralkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 ein heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom enthält;
R2 Halogen, OR2 1 , SR2 1 , NR2 1 R2 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, O-C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7_n- Aralkyl und N(C1-4-Alkyl)2;
R2 1 C1-4-Alkyl, Aryl, C7-11- Aralkyl; R2 2 H, C1-4-Alkyl, ;
R3 Aryl, Het, Hetaryl oder eine Gruppe der Formel 1 a,
worin
A Aryl, Hetaryl; X NR3 2, S, O; Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 , 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-6-alkyl, C1-6-haloalkyl, C1-6-alkyl-CONH2, -C1-6-alkyl-NH2, O-C1-6-alkyl, O-C1-6-haloalkyl, NHCO-C1-6-alkyl, SO2-C1-6-alkyl, Aryl;
Halogen, CN, OH, CONH2; oder
R3 1 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann;
R32 H, C1-6-Alkyl;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-alkyl, C1-6-alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl-OH,
COO-C1-6-alkyl, COOH, CONH2; oder R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl,
C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, O-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, NR4 1 R4 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, O-C1-6-Alkyl, Halogen,
R4 1 H, C1-6-Alkyl;
R42 C1-6-Alkyl, Aryl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R4 C3-6-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopropyl; bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Davon bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 eine Gruppe der Formel 1 a,
worin A Aryl, Hetaryl
X NR3 2, S, O;
Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 3 m 0, 1 , 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, C1-4-haloalkyl, C1-4-alkyl-CONH2,
-C1-4-alkyl-NH2, O-C1-4-alkyl, O-C1-4-haloalkyl, NHCO-C1-4-alkyl, SO2-C1-4-alkyl, Aryl; Halogen, CN, OH, CONH2; oder R3 1 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann;
R3 2 H, C1-4-Alkyl;
R3 3 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, C1-4-alkyl-OH, C3.4-Cycloalkyl-OH, COO-C1-4-alkyl, COOH, CONH2; oder
R3 3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Davon besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1 , worin eine Gruppe der Formel 1 a,
worin A Aryl, Hetaryl; X NH, S, O;
Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 , 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, C1-4-haloalkyl, C1-4-alkyl-CONH2, C1-4-alkyl-NH2, O-C1-4-alkyl, O-C1-4-haloalkyl, NHCO-C1-4-alkyl, SO2-C1-4-alkyl, Halogen, CN, OH, CONH2;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, C1-4-alkyl-OH, C3-4-Cycloalkyl-OH, COO-C1-4-alkyl, COOH, CONH2; oder
R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Davon am meisten bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 eine Gruppe der Formel 1a,
worin
A Aryl, Hetaryl
X NH, S, O;
Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei R3 3 m 0, 1 , 2; R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, C1-4-haloalkyl, O-C1-4-alkyl, O-C1-4-haloalkyl, Halogen, CN, OH;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, COOH, CONH2; oder R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Ebenfalls bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R2 Halogen, NR2 1R22, Het, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, C7-11- Aralkyl und NMe2;
R2 1 C7-11- Aralkyl; R22 H;
R3 NR3 1R3 2, SR3 1 oder Het;
R3 1 C1-6-Alkylen-C3-6-cycloalkyl oder C7-11 -Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen; R32 H;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, O-C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, NR4 1R4 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, O-C1-6-Alkyl, Halogen,
R4 1 H, C1-6-Alkyl;
R42 C1-6-Alkyl, Aryl; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R2 Halogen, NR2 1R22, Het, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, C7-11- Aralkyl und NMe2;
R2 1 C7-11- Aralkyl; R2 2 H;
R3 NR3 1 R3 2, SR3 1 oder Het;
R3 1 C1-4-Alkylen- C3-6-cycloalkyl oder C7-11 -Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen; R32 H;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 4-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, NR4 1R4 2, Het, Hetaryl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-AIkyI, C1-4-Haloalkyl, CN, O-C1-4-Alkyl, Halogen,
R4 1 H, C1-4-Alkyl;
R42 C1-4-Alkyl, Aryl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Am meisten bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin R2 Halogen, NH(Benzyl), Het, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Benzyl und NMe2;
R3 NR3 1R3 2, SR3 1 oder Het;
R3 1 Methylcyclohexyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor; R32 H;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, 2-
Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxy, CF3, NR4 1 R42, Het, Hetaryl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF3, CN, Methoxy, Fluor, Chlor,
R4 1 H, Methyl, Ethyl;
R42 Methyl, Ethyl, Phenyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Insbesondere bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom enthält;
R2 Chlor, NH(Benzyl), ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring der ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Benzyl und NMe2;
R3 NR3 1 R3 2, SR3 1 oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff enthalten kann; R3 1 Methylcyclohexyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor; R32 H;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, 2- Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxy, CF3, NR4 1 R42,
Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF3, CN, Methoxy, Fluor, Chlor,
ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff enthalten kann,
ein fünfgliedriger heterocyclischer Aromat der ein oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff enthalten kann,
ein aromatischer oder nichtaromatischer Bicyclus der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R4 1 H, Methyl, Ethyl;
R42 Methyl, Ethyl, Phenyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Insbesondere am meisten bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor,
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, 2- Methylpropyl, Methoxy, CF3, NMe2, NEt2,
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (I), 4-Piperidinyl (II), 2-ToIyI (III), 3-ToIyI (IV) und 4-ToIyI (V) wie folgt dargestellt:
Befindet sich in der Strukturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungsstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel VI die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.
Unter pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden beispielsweise diejenigen Salze verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydro- oxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat.
Unter dem Begriff " C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so- Propyl, n- Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, fe/t-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl.
Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und terf-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1 -Methyl-1 -propenyl, 1 -Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 - Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1 -, 2- und 3-Butinyl, 1 -Methyl-1 -propinyl, 1 - Methyl-2-propinyl etc.
Unter dem Begriff "C1-4-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1 -Methylethylen, Butylen, 1 -Methylpropylen, 1 ,1 -Dimethylethylen oder 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1 -Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1 - Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sollte die Kohlenstoff kette mit einem Rest substituiert sein, der gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen der Alkylenkette einen carbocylischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, so sind damit folgende Beispiele der Ringe umfasst:
Unter dem Begriff " C3-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso- Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff " C7-11-Aralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatische Ringsysteme mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispielsweise werden hierfür genannt: Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "C1-6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Het" werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroringe verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder, falls vorhanden, über ein Stickstoff atom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, werden genannt:
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ringe mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin,
Obwohl unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Het" umfasst, definiert der Begriff "heterocyclische Aromaten" oder "Hetaryl" fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroarylringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches gebildet Systeme wird. Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
BEISPIELE
Folgende allgemeine Methoden können verwendet werden um die in der unten gezeigten Tabelle aufgeführten Beispiele zu synthetisieren.
4-(7-Benzylamino-6-chloro-4-pyrrolidin-1 -yl-pteridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonsäure tert.- butylester: 1 ,02 g (2,40 mmol) 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin werden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, 1 ,05 g (4,80 mmol) BOC-Anhydrid und 5 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Es wird 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der wässrige Rückstand wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1 ,17 g (= 93% d. Th.)
BEISPIEL 24
Benzyl-(6-methoxy-2-piperazin-1 -yl-4-pyrrolidin-1 -yl-pteridin-7-yl)-amin: 100 mg (1 ,76 mmol) Natriummethylat und 300 mg (0,571 mmol) 4-(7-Benzylamino-6-chloro-4-pyrrolidin- 1 -yl-pteridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonsäure tert.butylester werden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert, dann 0,1 Stunden bei 120° C in die Mikrowelle gestellt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Methanol versetzt und abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft, dann mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden eingedampft und aus Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 40 mg (= 13% d. Th.)
Folgende allgemeine Methoden A, B, C, oder D können verwendet werden um die in der Tabelle (s.u.) aufgeführten Beispiele zu synthetisieren:
A) SYNTHESE DER BEISPIELE 1 , 2, 3, 23 UND 30
Unter N2 -Atmosphäre werden 500 mg (0,952 mmol) 4-(7-Benzylamino-6-chloro-4- pyrrolidin-1 -yl-pteridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonsäure tert.butylester vorgelegt, 19,0 mg (0,0540 mmol) Eisen-(lll)-acetylacetonat und 0,50 ml N-Methylpyrrolidon zugegeben. Unter Eiskühlung werden 1 ,45 ml (2,90 mmol) 2 M Istobutylmagnesiumbromidlösung in Diethylether zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 30 ml Wasser zugegeben, dann mit Ethylacetat versetzt. Die entstandene Emulsion wird filtriert, dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 470 mg (= 90% d. Th.) Die repräsentative Abspaltungsvorschrift E wurde danach benutzt um Beispiele 1 ,2,3,23,30 zu synthetisieren.
B) SYNTHESE DER BEISPIELE 4,5,6,7,8,9,10,1 1 ,12,14,15,16,17,18,20 UND 22
500 mg (0,952 mmol) 4-(7-Benzylamino-6-chloro-4-pyrrolidin-1 -yl-pteridin-2-yl)-piperazin- 1 -carbonsäure tert.butylester, 122 mg (0,952 mmol) 2-Thiophenboronsäure und 203 mg (1 ,915 mmol) Natriumcarbonat werden in 5 ml Toluol, 1 ml Ethanol und 1 ml Wasser vorgelegt, dann auf 80 ° C erhitzt. Bei dieser Temperatur werden 50 mg (0,0680 mmol) [1 ,1 '-Bis(diphenyl-phosphino)ferrocen]palladium(ll)chlorid zugegeben, dann 16 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Dichlormethan extrahiert, die wässrige Phase über Trennkartusche abgetrennt und die organische zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 504 mg (= 92% d. Th.). Die repräsentative Abspaltungsvorschrift E wurde danach benutzt um Beispiele 4,5,6,7,8,9, 10,1 1 ,12,14,15,16,17,18,20,22 zu synthetisieren.
C) SYNTHESE DER BEISPIELE 13,19,21 UND 25
800 mg (1 ,524 mmol) 4-(7-Benzylamino-6-chloro-4-pyrrolidin-1 -yl-pteridin-2-yl)-piperazin- 1 -carbonsäure tert.butylester, 0,15 ml (1 ,828 mmol) Pyrrolidin, 28 mg (0,0310 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), 29 mg (0,0610 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino- 2'4'6'-tri-iso-propyl-11 '-biphenyl und 205 mg (2,133 mol) Natrium-tert.-butylat werden in 3 ml Toluol vorgelegt, dann bei 80 Stunden bei 100° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet, dann auf Extrelut aufgezogen und chromatographisch gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und 1 ml Trifluormethylessigsäure zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur gerührt bis vollständige Boc-Abspaltung zu erkennen ist. Dann wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 300 mg (= 43% d. Th.) Die repräsentative Abspaltungsvorschrift E wurde danach benutzt um Beispiele 13,19,21 ,25 zu synthetisieren.
D) SYNTHESE DER BEISPIELE 26 UND 27
In einem Druckreaktionsgefäß werden 1 ,50 g (2,86 mmol) 4-(7-Benzylamino-6-chloro-4- pyrrolidin-1 -yl-pteridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonsäure tert.-butylester in 3 ml Dichlormethan vorgelegt, 20 ml Dimethylamin unter Aceton/Trockeneiskühlung zugegeben. Das Gefäß wird verschlossen und auf 70° C erhitzt. Es wird 48 Stunden unter Druck gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Die repräsentative Abspaltungsvorschrift wurde danach benutzt um Beispiele 26 und 27 zu synthetisieren.
E) REPRÄSENTATIVE ABSPALTUNGSVORSCHRIFT
460 mg (0,841 mmol) 4-(7-Benzylamino-6-isobutyl-4-pyrrolidin-1 -yl- -pteridin-2-yl)- piperazin-1 -carbonsäure tert.butylester werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan und gesättigter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 336 mg (= 90% d. Th.).
F) SYNTHESE DER BEISPIELE 32-38, EXEMPLARISCH AN BEISPIEL 32 a) 6-Trifluoromethyl-pteridin-2,4,7-triol: 10,00 g (41 ,63 mmol) Diaminouracil und 5,75 g (41 ,63 mmol) Kaliumcarbonat werden in 300 ml Wasser vorgelegt, dann auf 100° C erhitzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird die Suspension auf 60° C abgekühlt und 4,25 ml (41 ,63 mmol) 3,3,3-Trifluorbrenztraubensäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 60° C und 24 Stunden bei 100° C gerührt, dann heiß filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der dabei ausfallende Niederschlag abgesaugt. Dieser wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 3,50 g (= 94% d. Th.)
b) 2,4,7-Trichlor-6-trifluormethyl-pteridin: 3,00 g (12,09 mmol) 6-Trifluoromethyl-pteridin- 2,4,7-triol werden vorgelegt, mit 35 ml (228,27 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt und 16
Stunden bei 9O° C gerührt. Anschließend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird über Kieselgel filtriert, die Lösung zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1 ,80g (= 49% d. Th.)
c) 2,7-Dichlor-4-pyrrolidin-1 -yl-6-trifluormethyl-pteridin : 1 ,10 g (3,63 mmol) 2,4,7-Trichlor- 6-trifluormethyl-pteridin werden in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, dann auf -780 C gekühlt. 0,30 ml (3,63 mmol) Pyrrolidin werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 750 mg (= 61 % d. Th.)
d) Benzyl-(2-chloro-4-pyrrolidin-1 -yl-6-trifluormethyl-pteridin-7-yl)-amin: 750 mg (2,22 mmol) 2,7-Dichlor-4-pyrrolidin-1 -yl-6-trifluormethyl-pteridin werden in 35 ml Tetrahydro- furan gelöst und auf -780 C abgekühlt. 0,24 ml (2,22 mmol) Benzylamin werden unter Stickstoffatmosphäre in 15 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, langsam 1 ,39 ml (2,22 mmol) Butyllithium zugegeben. Diese Lösung wird zu der ersten getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 650 mg (= 72% d. Th.)
e) Benzyl-(2-piperazin-1 -yl-4-pyrrolidin-1 -yl-6-trifluormethyl-pteridin-7-yl)-amin (Beispiel 32): 700 mg (7,95 mmol) Piperazin werden in 24 ml Dioxan vorgelegt und auf 8O° C erhitzt. 650 mg (1 ,59 mmol) Benzyl-(2-chloro-4-pyrrolidin-1 -yl-6-trifluormethyl- pteridin-7-yl)-amin werden in 25 ml Dioxan gelöst und innerhalb 0,5 Stunden zu der Piperazinlösung getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser getropft, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Das noch verunreinigte Produkt wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 210 mg (= 29% d. Th.)
Im Folgenden sind beispielhaft Verbindungen zusammengefasst, die nach einem der oben gezeigten Synthesewege dargestellt werden können. Schmelzpunkte (mp) sind in °C angegeben.
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiektasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alphai -Antitrypsin-Mangel.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, pneumatosis cystoides interstinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seinen genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn- Trauma.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Ein herausragender Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das reduzierte Profil an Nebenwirkungen. Darunter wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmengen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon, wie beispielsweise Kombinationen von Betamimetika mit Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten,
Anticholinergika mit Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten, - Corticosteroiden mit PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten PDE4-Inhibitoren mit EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten EGFR-Hemmern mit LTD4-Antagonisten.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der o.g. Verbindungsklassen ist
Bestandteil der Erfindung.
DARREICHUNGSFORMEN
Einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden Medikamente zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die eines oder mehrere der oben genannten Pteridine der
Formel 1 enthalten, das in Kombination mit einem oder mehreren zusätzliche Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroide, PI3- Kinase Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmer, Dopamin-Agonisten, H1 - Antihistaminika oder PAF-Antagonisten, bevorzugt Betamimetika, Anticholinergika oder Corticosteroide zusammen oder nacheinander, zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung, eingesetzt werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen. Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie
Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen,
Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmack-Aufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel 1 in inhalierbaren
Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben. Inhalationspulver
Sind die Verbindungen der Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:
Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind:
Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den)
Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte
Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, ein Pteridin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereit gestellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1 . Verbindungen der Formel 1
worin
R1 ein heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom enthält;
R2 Halogen, OR2 1 , SR2 1 , NR2 1 R2 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem
Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, O-C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-n- Aralkyl und N(C1-4-Alkyl)2;
R2 1 H, C1-4-Alkyl, Aryl, C7-11- Aralkyl; R22 H, C1-4-Alkyl, Aryl, C7-11- Aralkyl;
R3 Aryl, Het, Hetaryl oder eine Gruppe der Formel 1a,
worin
A Aryl, Hetaryl X NR3 2, S, O;
Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 , 2, 3;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-6-alkyl, C1.6-haloalkyl, C1-6-alkyl-CONR3 1 1R3 1 2, - C1-6-alkyl-NR3 1 1 R3 1 2, OR3 1 1 , O-C1-6-haloalkyl, NHCOR3 1 1, SO2R3 1 1, Aryl; Halogen, CN, OH, CONR3 1 1R3 1 2; oder R3 1 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen hetero- cyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann;
R3 1 1 H, C1-6-AIkyl, R3 1 2 H, C1-6-AIkyl,
R32 H, C1-6-AIkYl;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-alkyl, C1-6-alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl-OH, COOR33 1, CONR3 3 1R3 32; oder
R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
R3 3 1 H, C1-6-Alkyl; R3 32 H, C1-6-Alkyl;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, OR4 1, SR4 1, C1-6-Haloalkyl, NR4 1 R4 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, O- C1-6-Alkyl, Halogen,
R4 1 H, C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11- Aralkyl; R42 H, C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11- Aralkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
2. Verbindungen der Formel 1 , nach Anspruch 1 , worin Aryl, Het, Hetaryl oder eine Gruppe der Formel 1a,
worin
A Aryl, Hetaryl X NR3 2, S, O;
Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 , 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-6-alkyl, C1-6-haloalkyl, C1-6-alkyl-CONH2, -C1-6-alkyl-NH2l O-C1-6-alkyl, O-C1-6-haloalkyl, NHCO-C1-8-alkyl, SO2-C1-6-alkyl, Aryl; Halogen, CN, OH, CONH2; oder R3 1 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen hetero- cyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann;
R32 H, C1-6-Alkyl;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-alkyl, C1-6-alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl-OH, COO-C1-6-alkyl, COOH, CONH2; oder R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl,
C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, O-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, NR4 1R42 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, O-C1-6-Alkyl, Halogen, R4 1 H, C1-6-AIkyl; R42 C1-6-Alkyl, Aryl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
3. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin
R4 C3-6-Cycloalkyl;
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
4. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R3 eine Gruppe der Formel 1a,
worin
A Aryl , Hetaryl
X NH, S, O;
Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
R33 m 0, 1 , 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, C1-4-haloalkyl, C1-4-alkyl-CONH2, C1-4-alkyl-NH2, O-C1-4-alkyl, O-C1-4-haloalkyl, NHCO-C1-4-alkyl, SO2-C1-4-alkyl, Halogen, CN, OH, CONH2; R33 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, C1-4-alkyl-OH, C3-4-Cycloalkyl-OH, COO-C1-4-alkyl, COOH, CONH2; oder
R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
5. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R3 eine Gruppe der Formel 1 a,
worin
A Aryl, Hetaryl
X NH, S, O;
Y C1-4-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei R3 3 m 0, 1 , 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, C1-4-haloalkyl,
O-C1-4-alkyl, O-C1-4-haloalkyl, Halogen, CN, OH;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-4-alkyl, COOH, CONH2; oder R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocylischen Ring mit 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
6. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R2 Halogen, NR2 1R22, Het, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, C7-11- Aralkyl und NMe2;
R2 1 C7-11- Aralkyl;
R22 H;
R3 NR3 1R3 2, SR3 1 oder Het;
R3 1 C1-6-Alkylen- C3-6-cycloalkyl oder C7-11 -Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen; R32 H;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, O-C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, NR4 1 R42 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het und Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, O- C1-6-Alkyl, Halogen,
R4 1 H, C1-6-Alkyl;
R42 C1-6-Alkyl, Aryl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
7. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6, worin
R2 Halogen, NH(Benzyl), Het, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Benzyl und NMe2;
R3 NR3 1R3 2, SR3 1 oder Het; R3 1 Methylcyclohexyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor; R32 H;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxy, CF3, NR4 1R42, Het, Hetaryl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF3, CN, Methoxy, Fluor, Chlor,
R4 1 H, Methyl, Ethyl;
R42 Methyl, Ethyl, Phenyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 6 oder 7, worin
R1 ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom enthält;
R2 Chlor, NH(Benzyl), ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring der ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Benzyl und NMe2;
R3 NR3 1 R3 2, SR3 1 oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff enthalten kann; R3 1 Methylcyclohexyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor; R32 H;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl,
2-Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxy, CF3, NR4 1R42,
Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF3, CN, Methoxy, Fluor, Chlor,
ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff enthalten kann,
ein fünfgliedriger heterocyclischer Aromat der ein oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff enthalten kann,
ein aromatischer oder nichtaromatischer Bicyclus der ein oder mehrere
Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R4 1 H, Methyl, Ethyl;
R42 Methyl, Ethyl, Phenyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
9. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6 bis 8, worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor,
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Methoxy, CF3, NMe2, NEt2,
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel.
1 1. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und / oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. 14. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
16. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche
Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
17. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebserkrankungen wie akuten und chronischen Leukämien, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie
Oligodendrogliom und Glioblastom.
18. Verwendung, nach einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei Nebenwirkungen der Behandlung reduziert sind.
19. Verwendung, nach einem der Ansprüche 10 bis 18, wobei die reduzierten Nebenwirkungen ausgewählt aus der Gruppe Emesis und Nausea sind.
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