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EP1646627A1 - Chemische verbindungen enthaltend tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen wirkstoff - Google Patents

Chemische verbindungen enthaltend tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen wirkstoff

Info

Publication number
EP1646627A1
EP1646627A1 EP04737365A EP04737365A EP1646627A1 EP 1646627 A1 EP1646627 A1 EP 1646627A1 EP 04737365 A EP04737365 A EP 04737365A EP 04737365 A EP04737365 A EP 04737365A EP 1646627 A1 EP1646627 A1 EP 1646627A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
radical
aryl
spacer
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP04737365A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Manfred Windisch
Barbara Matuszczak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JSW-Research Forschungslabor GmbH
JSW Research Forschungslabor GmbH
Original Assignee
JSW-Research Forschungslabor GmbH
JSW Research Forschungslabor GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JSW-Research Forschungslabor GmbH, JSW Research Forschungslabor GmbH filed Critical JSW-Research Forschungslabor GmbH
Publication of EP1646627A1 publication Critical patent/EP1646627A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

Definitions

  • the invention relates to chemical compounds containing tocopherol and at least one other pharmaceutical
  • Medicament or prodrug tocopherol has the effect of an antioxidant, whereas the other pharmaceutical active ingredient is preferably a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) which is linked to tocopherol directly or via a spacer.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • This "chemically fixed combination of two active pharmaceutical ingredients” leads to more effective and better contractual derivatives.
  • the compounds claimed here are released by metabolic processes such as enzymatically catalyzed ester hydrolysis, the pharmaceutical active ingredient and tocopherol, which can then develop their known effects.
  • the increase in efficacy results from the optimization of the physicochemical parameters and the resulting improved absorption and absorption of the active substances by the central nervous system (CNS).
  • the improved tolerability is mainly due to the reduction of possible local toxic effects, such as the reduction of locally caused toxic effects of the NSAID component in the gastrointestinal tract by masking the carboxylic acid function, as well as the reduction of the active ingredient concentration in the periphery by increased absorption of the compounds in the CNS attributed.
  • the invention further relates to a method for producing the aforementioned chemical compounds and their use as drugs or prodrugs for the treatment or prophylaxis of degenerative diseases of the central nervous system, such as Alzheimer's disease, Lewy body dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease (chorea).
  • the digestive system the blood vessel system, such as leukemia, hamoglinopathy, the connective tissue, such as
  • Rheumatism the eyes, as with lens opacification, are the subject of the invention.
  • the chemical compounds according to the invention are expressly suitable for the production of medicaments for the
  • Inflammatory processes play an important role in the neurodegenerative diseases mentioned in several respects. In previous work it was postulated that inflammatory processes in the brain only occur if the blood-brain barrier is damaged. However, it was later demonstrated that the brain can initiate and maintain its own inflammatory processes. It is now known that inflammation processes, particularly in the case of Alzheimer's disease, are very significantly involved in the beginning and progress of the disease. This has been proven by a number of epidemiological studies (McGeer, 1992, Akiyama 2000).
  • ß-amyloid plaques are necessary but not sufficient to trigger and advance Alzheimer's disease. Inflammation reactions are a highly probable complementary factor that is also necessary for the development of the clinical picture (Rogers et al. 1995). It is interesting that the toxicity of ß-amyloid increases up to a thousandfold after activation of complement proteins found in the brain (Shalit et al. 1994). Aggregated ß-amyloid is much more toxic than - more easily soluble - non-aggregated. It could be demonstrated in vitro that the complement protein Clq increases the aggregation of ⁇ -amyloid (Webster et al. 1994).
  • ß-amyloid activates Clq (Jiang et al. 1994).
  • Tau pathology which plays an essential role in addition to ß-amyloid in neurodegeneration, is closely related to inflammatory processes and the activation of the complement system (Shen et al. 2001).
  • pro-inflammatory cytokines such as interleukin 1, tumor necrosis factor alpha, are released from various cell types in response to appropriate stimuli (which include lipopolysaccharide, as well as various forms of cell stress).
  • the invention therefore also relates to the use of the chemical compounds according to the invention for the production of
  • Oxidative stress is a particularly important one in neurodegenerative diseases, both in the initial stage and later
  • Central nervous system appear to be particularly at risk in terms of damage caused by radicals:
  • the brain uses a lot of oxygen compared to other body regions. Expressed in numbers, this means a share of 20% of the total 0 2 requirement with only a 2% share of body weight.
  • the result is a particularly large potential for the formation of radicals.
  • proteins Markesbery and Carney 1999
  • lipids Stemcells e.g., IL-12, IL-12
  • Mc Kracken et al. 2001 nuclear and mitochondrial DNA
  • RNA Nunomura et al.
  • ROS radical oxygen compounds
  • Oxidative stress therefore plays an important role in the damage caused by stroke, both in the first few hours and over longer-lasting reaction products even days later. Measurements of the 8-hydroxyguanosine (80HG) content have shown that increased oxidative stress is very early A characteristic of Alzheimer's disease is (Nunomura et al. 2001).
  • ⁇ -Synuclein which is also a protein that tends to aggregate and is at the heart of the pathology of Parkinson's disease, also increases oxidative stress. Even in vivo and in vitro studies, some of which are not directly related to ⁇ -synuclein, show that oxidative stress is an early and very striking, detectable parameter in the development of Parkinson's disease (Migliore et al. 2002, Munch et al. 2000, Roghani and Behzadi 2001).
  • oxidative stress can lead to arrhythmias, myocardial infarction, arteriosclerosis, pneumonia, cerebral edema, hamorrhagic and non-hamorrhagic infarcts, such as stroke, diseases of the gastric mucosa, pancreas, cirrhosis, leukemia, sepsis, hemoglobinopathy, various forms Diabetes, stress reactions, diseases of the excretory system, such as inflammation of the kidneys, kidney failure, diseases of the supporting apparatus, such as rheumatism, of the sensory organs, such as lens clouding, lead, or make a significant contribution to the development of the disease or influence the course of recovery.
  • NSAIDs non steroidal anti-inflammatory drugs
  • Duodenal ulcers are NSAIDs.
  • the bleeding that occurs can be life-threatening. This fact is a major problem since in the case of neurodegenerative
  • NSAIDs such as ibuprofen
  • ibuprofen occupy prominent positions in drug side effects statistics. According to a report in the New England Journal of Medicme, 16,000 people die each year from the side effects of NSAIDs in the United States (Wolfe et al. 1999). As can be proven by literature, the toxicity of some ibuprofen derivatives is significantly lower than that of ibuprofen (Lolli et al. 2001).
  • the use of NSAIDs is a very interesting and realistic possibility for the treatment of degenerative diseases of the central nervous system. As already mentioned, antioxidant substances such as vitamin E and others also represent a promising approach.
  • derivatives according to the invention were also shown with a spacer between the active ingredient groups and thus a three-component prodrug.
  • the spacer cannot only absorption and CNS movement, but also the extent and speed of hydrolysis are modified.
  • the invention relates to chemical compounds of general structure I as racemates, enantiomers and diastereomers and in the form of their physiologically acceptable
  • Salts and solvates in particular hydrates and addition compounds with alcohols. These compounds are characterized in that they contain an active pharmaceutical ingredient “R-A” and
  • the radical R denotes the unchanged part of the variable pharmaceutical active substance molecule.
  • R symbolizes in particular the acyl residues of the NSAID, such as acetylsalicylic acid, diclofenacid, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, mefenammic acid, naproxen and derivatives thereof, in particular reduction products of indomethacm, the CON substructure being formally replaced by -CH 2 Noprofen and Ketoprofen the keto-carbonyl group is formally replaced by -CH (OH) - or by -CH 2 -.
  • the abbreviation Toc denotes a tocopheryl radical, in which R ', R''andR''' mean H or methyl.
  • Toc denotes a tocopheryl radical, in which R ', R''andR''' mean H or methyl.
  • the invention comprises the chemical compounds of the general formula I with regard to all possible racemates, enantiomers and diastereomers. If an acidic or basic partial structure is present in the compounds of the formula I (for example derivatives of mefenamic acid or diclofenic acid), their physiologically acceptable salts are also the subject of this invention. Furthermore, the invention also includes solvates, in particular hydrates and alcohol addition compounds, of the compounds I and their physiologically acceptable salts.
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and is preferably 0,1, 2 or 3
  • m is 1 or 2 (preferably)
  • R 1 is H, C ⁇ -C ⁇ 0 alkyl (preferably C 1 -C 6 alkyl), aryl, Het or an aryl or Het radical bonded via a C 6 spacer (preferably C1-C 3 ).
  • R 2 stands for an alkylene, arylene or het spacer or combinations thereof, these either directly or via the function previously defined as A or via the
  • Grouping X 0 -AX p are linked together.
  • the spacers are to be defined in analogy to the "alkyl", “aryl” and “het” radicals. o and p stand for 0, 1 or 2; they can be the same or different.
  • R 3 and R 4 are H, C ⁇ -C ⁇ 0 alkyl (preferably C ⁇ -C 6 - alkyl), aryl, Het or a C 1 -C 6 spacer (preferably C ⁇ -C 3) bound aryl or Het residue.
  • Alkyl radicals include unbranched, branched or cyclic, saturated or with double and / or Triple bond (s) partially unsaturated, unsubstituted or at least single, preferably with F, Cl, Br, CN, N0 2 , NR 6 R 7 ,
  • alkyl radical contains more than one substituent, these can be the same or different.
  • alkyl radicals are preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • Aryl radical represents an unsubstituted or at least simple, preferably with F, Cl, Br, CN, alkyl, CF 3 , N0 2 , NR 6 R 7 , CHO, SO m alkyl, OH, OR 6 , COR 6 , COOR 6 , COCOR 6 , CONR 6 R 7 , CSNR 6 R 7 , aryl, or Het-substituted phenyl radical.
  • the phenyl radical can be condensed with other cycles.
  • the rest Het denotes a saturated, unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocycle with 5 to 10 ring members, with at least one heteroatom, preferably nitrogen, oxygen and / or sulfur and which is optionally provided with a fused-on carbo- or heterocycle.
  • R 6 and R 7 represent H, -C 10 alkyl, preferably C 6 alkyl, an aryl, heteroaryl or an aryl bonded via a C 6 spacer, preferably ⁇ -C 3 - or heteroaryl residue.
  • the invention further relates to a method for producing the chemical compounds of the general formula (I).
  • suitable condensing agents are dicyclohexylcarbodimide (DCC), carbonyldumidazole (CDI), thionyldumidazole (ThDI) and l-hydroxy-l ⁇ - benzotriazole (HBT);
  • an inorganic condensation agent for example an inorganic anhydride, such as phosphorus pentoxide or an inorganic acid halide, such as phosphorus oxychloride.
  • the reaction takes place as an acid-catalyzed condensation reaction.
  • a non-oxidizing, strong acid is suitable for this.
  • This can be both inorganic (e.g. concentrated sulfuric acid) and organic (e.g. benzene or toluenesulfonic acid).
  • inorganic e.g. concentrated sulfuric acid
  • organic e.g. benzene or toluenesulfonic acid
  • the procedure can be carried out either in an inert solvent or solvent mixture, but also in the absence of a solvent.
  • the reaction takes place at -10 to 250 ° C, the reaction according to A) or usually already at low temperature (generally at room temperature), the esterification according to B) or C) usually requires relatively drastic conditions: This applies above all to variant C), since continuous distillation of the water is necessary here.
  • carboxylic acid derivatives are usually used in acylation reactions.
  • the bean below ⁇ cast-methods are characterized in that a derivative of the carboxylic acid is used with higher reactivity.
  • This activated compound can also be formed in situ in that the derivative is not isolated from the reaction mixture, but instead is reacted directly with the nucleophile tocopherol to give the claimed structure I compounds.
  • oxalyl chloride or 2, 4, 6-trichloro-1, 3, 5- triazine are used in nature, the activation by means of 2, 4, 6-trichloro-l, 3, 5-triazine in particular also being very good for the synthesis of the esters in a one-pot process, in which the acid chloride is primarily prepared and then directly on is implemented.
  • the target compounds can be prepared by acylation of tocopherol using an acid anhydride. This reaction is optionally carried out with the addition of a base, for example pyridine.
  • Suitable acylation reagents according to this method are both pure anhydrides of the drug and mixed anhydrides, preferably anhydrides from the drug and carbonic acid monoester.
  • the compound R-CH 2 OH can, for example, represent a reduced form of a biologically active carboxylic acid.
  • the compounds of structure I with n-1 according to the invention are formally made up of the components active ingredient (in structure I the unchanged part is identified by R), spacers (B) and
  • Tocopherol These components can be linked in different ways and in different orders.
  • reaction steps include the processes of oxidation, reduction, ether cleavage, acylation, alkylation, etc. which are familiar to the person skilled in the art.
  • protective groups in particular common hydroxyl and ammo protective groups, may be necessary;
  • the following diagram shows some variants for the preparation of the compounds I. However, these variants are only for illustration and do not limit the scope of the invention to these. In general, it should be noted that bifunctional derivatives are often used in the reactions.
  • reaction can also be carried out in such a way that the two-component intermediates are only formed in situ and then reacted further, without isolation from the reaction mixture.
  • the required starting materials are generally known or commercially available; unknown starting materials can be prepared analogously to the known compounds.
  • the claimed compounds can also be synthesized directly from the three components, although this generally results in lower yields of the desired compound.
  • a compound of glycolic acid is present as a spacer in compounds 1-2, and this component can correspond to that previously discussed
  • a protective group must be selected which can be split off under very mild reaction conditions.
  • This A suitable benzyl ester fulfills the requirement, since experience has shown that such esters can be selectively cleaved.
  • a solution of the respective active ingredient for example the corresponding NSAID, is mixed with an auxiliary base, and the carboxylate anion formed is then converted into the corresponding c_> acylated glycolic acid ester by reaction with benzyl bromoacetate.
  • the crude product obtained after the reaction is complete can be used either directly or after purification (preferably by distillation) to acylate the corresponding nucleophile (e.g. ⁇ -tocopherol).
  • the activated carboxylic acid and the nucleophile are mixed in approximately equivalent amounts in an inert solvent (e.g. dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or the like) in the presence of an auxiliary base (preferably triethylamine or pyride) - if necessary after adding an acylation catalyst (preferably 4 -D ⁇ methylammopyridin) - brought to reaction.
  • an inert solvent e.g. dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or the like
  • an auxiliary base preferably triethylamine or pyride
  • NSAID dexibuprofen antioxidant: ⁇ -tocopherol reaction time 43 h
  • NSAID Naproxen antioxidant: ⁇ -tocopherol reaction time 40 h Appearance: yellow, tough 01
  • NSAID indomethacin antioxidant: ⁇ -tocopherol reaction time 40 h Appearance: light yellow, tough 01
  • NSAID ketoprofen antioxidant: ⁇ -tocopherol reaction time 15 h
  • the mixture is hydrogenated at room temperature under constant rubble (reaction time: 2.5-24 hours, the reaction is controlled by means of TLC). After the reaction has ended, the solution is again covered with nitrogen, the catalyst is filtered off and the solvent is distilled off in vacuo.
  • the crude product obtained is purified either by recrystallization from a suitable solvent (for example diisopropyl ether) or by column chromatography.
  • the solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 2M hydrochloric acid and saturated sodium hydrogen carbonate solution, neutralized with water and predried with saturated sodium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is completely distilled off and the crude product thus obtained is purified by means of column chromatography.
  • NSAID naproxen spacer: glycolic acid antioxidant: ⁇ -tocopherol reaction time 17 h
  • NSAID indomethacin spacer: glycolic acid antioxidant: ⁇ -tocopherol reaction time 24 h
  • Appearance light yellow foam resin
  • Purification column chromatography stationary phase: silica gel, mobile phase: dichloromethane / petroleum ether (ratio: 10/1)
  • NSAID dexibuprofen spacer: glycolic acid antioxidant: ⁇ -tocopherol reaction time 47 h
  • NSAID spacer diclofenate: antioxidant glycolic acid: ⁇ -tocopherol reaction time 34 h
  • Appearance white-yellowish resin
  • NSAID mefenamic acid spacer: glycolic acid antioxidant: ⁇ -tocopherol reaction time 66 h
  • the keto function is reduced as part of the splitting off of the benzyl protective group by reaction with hydrogen at 50 psi in the presence of a suitable catalyst; after the required amount of hydrogen has been taken up, the reaction is stopped. The corresponding O-acylated glycolic acid is then activated and reacted with tocopherol.
  • Example 10
  • the chemical compounds according to the invention containing tocopherol and at least one further pharmaceutical active substance are, due to their different pharmaceutical active substance groups, suitable for the healing or prophylaxis of, in particular, inflammatory diseases, since the pharmaceutical active substance preferably selected from the group of non-steroidal anti-inflammatories reduces the inflammatory process or even interrupts, whereas the tocopherol residue acts as an antioxidant.
  • the active pharmaceutical ingredient and the tocopherol used are linked to one another either directly or via a spacer. This chemically fixed combination of two active pharmaceutical ingredients when used as

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Abstract

Die Erfindung betrifft chemische Verbindungen in Form ihrer Racemate, Enantiomere bzw. Diastereomere mit der allgemeinen Formel (I) worin R für den unveränderten Teil eines variablen pharmazeutischen Wirkstoffmoleküls, B für einen Spacer und Toc mit der Formel (II) und R', R'' und R''' gleich H oder Methyl für Tocopherol sowie A für C=X, SOm, X bzw. CH2 stehen, wobei X gleich O, S oder NR<1> (bei n >= 1) bzw. S oder NR<1> (bei n = 0) und B eine Gruppierung X-R <2> - y mit Y gleich C=X, SOm oder C (XR <3> ) R<4> bedeuten und n gleich 0 bis 6, vorzugsweise 0,1, 2 oder 3 ist und m für 1 oder 2 steht, wobei R<1> für H, C1 bis C10 -Alkyl, vorzugsweise C1 bis C6-Alkyl bzw. Aryl, Het oder einen über einen C1 bis C6 -Spacer, vorzugsweise C1 bis C3 gebundenen Aryl- bzw. Het-Rest steht und wobei R<2> aus der Gruppe Alkylen-, Arylen- bzw. Het-Spacer sowie Kombinationen daraus ausgewählt ist, wobei diese entweder direkt oder über den Rest A bzw. über die Gruppierung XO-A-Xp miteinander verknüpft sind, wobei o und p gleich 0, 1 oder 2 sind und diese gleich oder verschieden sein können, und wobei R<3> und R<4> für H, C1 bis C10 Alkyl, vorzugsweise C1-C6-Alkyl bzw. Aryl, Het oder einen über einen C1 bis C6 vorzugsweise C1 bis C3-Spacer gebundenen Aryl- bzw. Het-Rest stehen.

Description

Chemische Verbindungen enthaltend Tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff
Die Erfindung betrifft chemische Verbindungen enthaltend Tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen
Wirkstoff, Verfahren zur Herstellung dieser chemischen
Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel bzw. Prodrug. Bei der Verwendung dieser chemischen Verbindungen als
Arzneimittel bzw. Prodrug entfaltet Tocopherol die Wirkung eines Antioxidans, wogegen der weitere pharmazeutische Wirkstoff vorzugsweise ein nicht-steroidaler Entzundungshemmer (NSAID) ist, der mit Tocopherol direkt oder über einen Spacer verknüpft ist. Diese "chemisch fixierte Kombination zweier pharmazeutischer Wirkstoffe" fuhrt zu wirksameren sowie besser vertraglichen Derivaten. Im Organismus des Patienten werden aus den hier beanspruchten Verbindungen durch metabolische Vorgange, wie die enzymatisch katalysierte Esterhydrolyse, der pharmazeutische Wirkstoff und Tocopherol freigesetzt, welche dann ihre bekannten Wirkungen entfalten können. Die Erhöhung der Wirksamkeit ergibt sich aus der Optimierung der physikochemischen Parameter und der sich hieraus ergebenden verbesserten Resorption und Aufnahme der Wirkstoffe durch das Zentralnervensystem (ZNS) . Die verbesserte Vertraglichkeit ist vor allem auf die Verringerung möglicher, lokaler toxischer Effekte, wie beispielsweise die Verringerung lokal bedingter toxischer Effekte der NSAID-Komponente im Gastrointestinaltrakt durch Maskierung der Carbonsaurefunktion, sowie die Reduktion der Wirkstoff-Konzentration in der Peripherie durch erhöhte Aufnahme der Verbindungen im ZNS zurückzuführen. Die Erfindung bezieht sich weiters auf ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten chemischen Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneistoffe bzw. Prodrugs zur Behandlung oder Prophylaxe von degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Morbus Alzheimer, Lewy Body Demenz, Parkinson' sehen Erkrankung, Morbus Huntington (Chorea) , Multisystem-Atrophie und anderen ahnlichen Erkrankungen wie auch bei durch TNF (Tumor Nekrose Faktor) -alpha, IL (Interleukin) -1 beta, IL (Interleukin) -6 und oder IL (Interleukin) -8 bedingten Krankheiten oder anderen Gebrechen wie Schmerz, Diabetes etc.. Auch und besonders die Verwendung der erfindungsgemaßen chemischen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Radikalstress beeinflussten Krankheiten, wie bei Erkrankungen der Atemwege, wie
Lungenentzündung, des Verdauungssystems, des Blutgefasssystems, wie Leukämie, Hamoglinopathie, des Bindegewebes, wie
Rheumatismus, der Augen, wie bei Linsentrübung, sind Gegenstand der Erfindung. Die erfindungsgemaßen chemischen Verbindungen eignen sich ausdrucklich zur Herstellung von Arzneimitteln für die
Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen Entzündungen und/oder oxidativer Stress auftreten. Daher umfasst die Erfindung die Herstellung und die Verwendung dieser chemischen Verbindungen im Falle aller hier durch Oberbegriffe berührten und weiter unten genannten Bedingungen. Im folgenden wird der medizinische Hintergrund der Erfindung naher erläutert. Entzündliche Prozesse spielen bei den genannten neurodegenerativen Erkrankungen in mehrerer Hinsicht eine wesentliche Rolle. In früheren Arbeiten wurde postuliert, dass im Gehirn entzündliche Prozesse nur im Falle einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke auftreten. Spater wurde jedoch nachgewiesen, dass das Gehirn eigene inflammatorische Prozesse in Gang setzen und erhalten kann. Nun ist bekannt, dass Entzundungsprozesse besonders im Fall der Alzheimer' sehen Krankheit sehr maßgeblich am Beginn und Fortschritt der Krankheit beteiligt sind. Dies ist durch eine Reihe von epidemiologischen Studien belegt (McGeer, 1992, Akiyama 2000) . Die These, dass NSAIDs eine positive Wirkung auf den Verlauf der Alzheimer' sehen Krankheit haben, wird auch dadurch unterstutzt, dass im Cortex von Alzheimer Patienten und alteren Kontrollpatienten, die sowohl neurofibrillare Tangles (NFTs) als auch ß-Amyloid Plaques hatten, die geschätzte Zahl der Synapsen, ermittelt auf Basis von immunhistochemischen Daten bzw. der Synapsenverlust viel starker mit Entzundungsmarkern als mit dem Vorkommen von NFTs und ß-Amyloid Ablagerungen korreliert (Rogers et al. 1995) . Entzundungsreaktionen sind zum Teil wohl auch im Fall der Alzheimer' sehen Krankheit eine Folgeerscheinung der zum Teil bereits existierenden Schaden. Dennoch bietet das Gehirn im Fall der Alzheimer' sehen Erkrankung, wie bei einigen entzündlichen Krankheiten, wie Asthma, Arthritis, ... in anderen Korperregionen eine Anzahl von Möglichkeiten zur Entstehung von Entzündungen, die dann größeren Schaden als die ursprunglichen pathologischen
Veränderungen anrichten können. Es wird vielfach angenommen, dass ß-Amyloid Plaques zwar notwendig aber nicht ausreichend zur Auslosung und zum Voranschreiten der Alzheimer' sehen Krankheit sind. Entzundungsreaktionen sind in diesem Zusammenhang ein höchst wahrscheinlicher, ebenfalls zur Entstehung des Krankheitsbildes notwendiger komplementärer Faktor (Rogers et al. 1995). Interessant ist, dass die Toxizitat von ß-Amyloid nach der Aktivierung von im Gehirn vorkommenden Komplementproteinen um das bis zu Tausendfache ansteigt (Shalit et al. 1994). Aggregiertes ß- Amyloid ist wesentlich toxischer als - leichter losliches - nicht aggregiertes. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass das Komplement Protein Clq die Aggregation von ß-Amyloid verstärkt (Webster et al . 1994). Besonders wichtig erscheint dies, wenn man bedenkt, dass aggregiertes ß-Amyloid Clq aktiviert (Jiang et al. 1994) . Auch die tau-Pathologie, die neben ß-Amyloid bei der Neurodegeneration eine wesentliche Rolle spielt, steht eng mit entzündlichen Prozessen und der Aktivierung des Komplementsystems im Zusammenhang (Shen et al. 2001). Bei entzündlichen Prozessen werden proinflammatorische Cytokine, wie Interleukin 1, Tumor-Nekrose-Faktor Alpha von verschiedenen Zelltypen als Antwort auf entsprechende Stimuli, (zu welchen beispielsweise Lipopolysaccharid, sowie verschiedene Formen von Zellstress zahlen, ausgeschüttet. Eine vermehrte Ausschüttung der genannten Cytokine steht neben den oben genannten neurodegenerativen Prozessen im Zusammenhang mit diversen Krankheiten, wie beispielsweise Rheumatoide Arthritis, Paget- Krankheit, Osteoporose, multiples Myelom, Uveitis, akute oder chronische myelogene Leukämie, Verlust von Beta Zellen, auch als Begleiterscheinung des insulinabhangigen Typ I Diabetes, Osteoarthritis, Rheumatoide Spondylitis, Gichtarthritis, entzündliche Darmkrankheiten, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Psoπasis, Morbus Crohn, Heuschnupfen, Ulcerative Colitis, Anaphylaxie, Kontaktder atitis, Asthma, Muskeldegeneration, Kachexie, Reiter Syndrom, Typ I und Typ II Diabetes, Abstossungs- reaktionen, Reperfusionsschaden nach Ischämie, Atherosklerose, Hirntrauma, Multiple Sklerose, Zerebrale Malaria, Sepsis, Septischer Schock, Toxisches Schocksyndrom, infektionsbedingtes Fieber und Myalgie sowie Infektionen mit verschiedenen Viren (HIV 1, HIV 2, HIV 3, CMV, Influenza-, Adeno- und Herpes-Viren. Die
Erfindung bezieht sich daher auch auf die Verwendung der erfindungsgemaßen chemischen Verbindungen zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung der eben genannten Erkrankungen. Oxidativer Stress stellt bei neurodegenerativen Erkrankungen sowohl im Anfangsstadium als auch spater einen besonders wichtigen
Faktor dar (Butterfield et al. 2002). Eine Reihe von anatomischen, physiologischen und biochemischen Eigenschaften lassen das
Zentralnervensystem im Hinblick auf durch Radikale hervorgerufene Schaden besonders gefährdet erscheinen: Das Gehirn verbraucht im Vergleich zu anderen Korperregionen besonders viel Sauerstoff. In Zahlen ausgedruckt bedeutet dies einen Anteil von 20 % des gesamten 02-Bedarfs bei nur 2 % Anteil an Korpergewicht. Die Folge ist ein besonders großes Potential zur Entstehung von Radikalen. In diesem Zusammenhang wurde nachgewiesen, dass mehrere zellulare Bestandteile durch oxidativen Stress verändert sind: Proteine (Markesbery and Carney 1999), Lipide (Sayre et al. 1997, Montine et al. 1998, Mc Kracken et al . 2001), Kern- sowie mitochondriale DNA (Mecocci et al . 1994, Gabbita et al. 1998) und RNA (Nunomura et al. 1999) sind - wie mehrfach durch Literatur belegt betroffen. Was Praventivmassnahmen betrifft, so ist die Verringerung von oxidativem Stress um das Schlaganfallrisiko zu verringern (Chen und Zhou 2001, Mattson et al. 2001) sehr sinnvoll. Aber auch bei und unmittelbar nach der Ischämie entstehen radikale Sauerstoffverbindungen (ROS) , die sich schädlich auf das Überleben der Nervenzellen auswirken. Die daraus resultierenden zellbiologischen Veränderungen halten meist langer an als die Exzitoxizitat selbst. Im Zuge der bei der Hypoxie auftretenden Lipidperoxidation entstehen toxische Reaktionsprodukte, wie der Aldehyd 4-Hydroxynonenal (Mc Kracken et al. 2001), der sowohl nekrotischen als auch apoptotischen Zelltod herbeifuhrt. Auch andere in der Akutphase auftretende Faktoren sind mit großer Wahrscheinlichkeit maßgeblich durch antioxidativ wirkende Substanzen positiv beeinflussbar (El Kossi und Zakhary MM 2001) . Oxidativer Stress spielt somit bei durch Schlaganfall bedingten Schaden sowohl in den ersten Stunden als auch über langlebigere Reaktionsprodukte noch Tage spater eine wesentliche Rolle. Durcn Messungen des 8-Hydroxyguanosin (80HG) -Gehalts konnte belegt werden, dass erhöhter oxidativer Stress ein sehr frühes Merkmal der Alzheimer' sehen Erkrankung ist (Nunomura et al. 2001).
Die Entstehung der Hauptkomponenten der beiden am besten anerkannten Theorien für die Alzheimer' sehe Krankheit, sowohl die ß-Amyloid- als auch die tau-Pathologie stehen, wie durch mehrere Literaturstellen belegt, offenbar eng mit oxidativem Stress in
Verbindung (Pappolla MA et al . 2002). Besonders in den frühen
Phasen der Alzheimer' sehen Krankheit - noch vor der Entstehung von extrazellularen ß-Amyloid Ablagerungen - kommt es zur intrazellularen Anreicherung von ß-Amyloid (Gouras et al. 2000). Da der oxidative Stress auch wahrend dieses frühen Krankheitsstadiums besonders ausgeprägt ist, ist ein Zusammenhang zum Beispiel über an ß-Amyloid (Nunomura et al . 2001,) oder neurofibrillare Tangles (Sayre et al . 2000) gebundene Metallionen, die dann direkt Wasserstoffperoxid bilden können, sehr wahrscheinlich. Die Fehlfunktion von Mitochondrien ist eine andere gut belegbare Erklärung für den so früh verstärkt auftretenden Radikalstress (Hirai et al . 2001). α-Synuclein, das ebenfalls stark zur Aggregation neigende Protein, das im Mittelpunkt der Pathologie der Parkinson' sehen Krankheit steht, fuhrt auch zur Verstärkung des oxidativen Stress. Sogar zum Teil nicht direkt mit α-Synuclein zusammenhangende in vivo- als auch in vitro-Studien belegen, dass oxidativer Stress ein früher und sehr markanter, nachweisbarer Parameter bei der Entstehung der Parkinson' sehen Krankheit ist (Migliore et al. 2002,Munch et al. 2000, Roghani and Behzadi 2001). Ausser den genannten Erkrankungen im Bereich der Neurodegeneration kann oxidativer Stress zu Arrhythmien, Myokardinfarkt, Arteriosklerose, Lungenentzündung, Zerebralen Ödemen, Hamorrhagischen und nicht Hamorrhagischen Infarkten, wie Schlaganfall, Erkrankungen der Magenschleimhaut, der Pankreas, Zirrhosen, Leukämie, Hamoglobinopathie, Sepsis, verschiedenen Formen von Diabetes, Stressreaktionen, Erkrankungen des Ausscheidungssystems, wie Nierenentzündung, Nierenversagen, Erkrankungen des Stutzapparats, wie Rheumatismus, der Sinnesorgane, wie Linsentrübung, fuhren, bzw. einen wesentlichen Beitrag zur Krankheitsentstehung leisten oder auch den Verlauf der Genesung beeinflussen. Der langfristige Gebrauch von non steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) ist mit einer recht ausgeprägten Gastrotoxizitat verbunden. Bei langer-dauernden Behandlungen kommt es relativ oft zu Irritationen der Magenschleimhaut, zu Magenblutungen sowie zur
Bildung von Ulzera. Die zweithaufigste Ursache von Magen- und
Zwölffingerdarmgeschwuren sind NSAIDs. Die auftretenden Blutungen können lebensbedrohlich sein. Diese Tatsache stellt ein wesentliches Problem dar, da im Fall von neurodegenerativen
Erkrankungen fast nur langerfristige Behandlungen sinnvoll erscheinen. NSAIDs, wie Ibuprofen, nehmen in den Statistiken zu Arzneimittelnebenwirkungen prominente Positionen ein. Einem Bericht im New England Journal of Medicme zufolge sterben in den USA jährlich 16 000 Menschen an den Nebenwirkungen von NSAIDs (Wolfe et al. 1999) . Die Toxizitat von einigen Ibuprofen-Deπvaten ist, wie durch Literatur belegbar, verglichen mit Ibuprofen deutlich geringer (Lolli et al. 2001) . Die Verwendung von NSAIDs ist wie eingangs erwähnt eine durchaus interessante und realistische Möglichkeit zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems. Antioxidativ wirkende Stoffe wie Vitamin E und andere stellen ebenfalls wie bereits erwähnt einen vielversprechenden Ansatz dar. Dennoch ist die Effektivität beider Behandlungsstrategien dadurch begrenzt, dass diese Wirksubstanzen, insbesondere die NSAID, nur in sehr begrenztem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke überwinden und ms ZNS gelangen können. Eine Strategie zur Verbesserung der Passage der Blut-Hirn- Schranke ist die Bildung von Prodrugs, d.h. von Verbindungen, welche selber keine bzw. nur geringe biologische Aktivität aufweisen. Erst durch metabolische Vorgange werden die eigentlichen Wirkstoffe freigesetzt und können dann ihre Wirkung entfalten (Albert, 1958). Die beanspruchten Verbindungen stellen sogenannte "Carπer-Mutual-Prodrugs" dar, d.h. NSAID und Tocopherol sind erfmdungsgemaß jeweils als Carrier der anderen Komponente anzusehen. Um die der Eigenschaften der Verbindungen noch in größerem Ausmaß varrieren zu können, wurden in Ergänzung zu den Zweikomponenten-Prodrugs erf dungsgemaß auch Derivate mit einem Spacer zwischen den Wirkstoffgruppen und damit ein Dreikomponenten-Prodrug dargestellt. Durch den Spacer können nicht nur Resorption und ZNS-Gangigkeit, sondern auch Hydrolyseausmaß und -geschwmdigkeit modifiziert werden. Gegenstand der Erfindung sind chemische Verbindungen der allgemeinen Struktur I als Racemate, Enantiomere sowie Diastereomere sowie in Form ihrer physiologisch unbedenkliche
Salze und Solvate, insbesondere Hydrate sowie Additionsver- bmdungen mit Alkoholen. Diese Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass in ihnen ein pharmazeutischer Wirkstoff „R-A" sowie
Tocopherol „Toc ,,, gegebenenfalls über einen oder mehrere Spacer B gemäß der
Formel
(I)
über ein Sauerstoffatom miteinander verknüpft sind. Der Rest R bezeichnet den unveränderten Teil des variablen pharmazeutischen Wirkstoffmolekuls. Dem eingesetzten pharmazeutischen Wirkstoff kann somit die Struktur R-A-OH (sofern die Teilstruktur 'A' als C=X bzw. SOm darstellbar ist) bzw. R-AH (für A = X) zugeschrieben werden. R symbolisiert insbesondere die Acylreste der NSAID, wie Acetylsalicylsaure, Diclofensaure, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Mefenammsaure, Naproxen sowie Abkömmlinge hiervon, insbesondere Reduktionsprodukte des Indometacms, wobei die CON- Teilstruktur formal durch -CH2N ersetzt ist, sowie des Ketoprofens, wobei die Keto-Carbonylgruppe formal durch -CH(OH)- bzw. durch -CH2- ersetzt ist. Die Abkürzung Toc bezeichnet einen Tocopheryl-Rest, worin R', R' ' und R' ' ' H oder Methyl bedeuten. Wie der folgenden Formel zu entnehmen ist, liegen hier drei asymmetrische C-Atome vor, dementsprechend gibt es acht diastereomere Formen. Zu beanspruchen sind erf dungsgemaß samtliche Diastereomere sowie Gemische hieraus .
Die Erfindung umfasst die chemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I hinsichtlich samtlicher möglicher Racemate, Enantiomere sowie Diastereomere. Sofern in den Verbindungen der Formel I eine acide oder basische Teilstruktur vorliegt (z.B. Abkömmlinge von Mefenaminsaure bzw. Diclofensaure) , so sind auch ihre physiologisch unbedenklichen Salze Gegenstand dieser Erfindung. Weiters umfaßt die Erfindung auch Solvate, insbesondere Hydrate und Alkohol-Additionsverbindungen, der Verbindungen I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze. Für alle Reste, die mehrfach auftreten können, wie der Substituent 'X' gilt, dass deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind: A steht für C=X, SOm, X bzw. CH2 wobei X 0, S oder NR1 ( bei n > 1) bzw. S oder NR1 (bei n = 0) darstellt B bezeichnet die Gruppierung X-R2-Y, worin Y für C=X, SOm oder C(XR3)R4 steht. n bedeutet 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und ist bevorzugt 0,1, 2 oder 3, m steht für 1 oder 2 (bevorzugt) R1 steht für H, Cι-Cι0-Alkyl- (vorzugsweise Cι-C6-Alkyl-) , Aryl-, Het- oder einen über einen Cι-C6-Spacer (vorzugsweise C1-C3) gebundenen Aryl- bzw. Het-Rest. R2 steht für einen Alkylen-, Arylen- bzw. Het-Spacer oder aber aus Kombinationen hieraus, wobei diese entweder direkt oder aber über die zuvor als A definierte Funktion bzw. über die
Gruppierung X0-A-Xp miteinander verknüpft sind. Die Spacer sind in Analogie zu den Resten "Alkyl", "Aryl" und "Het" zu definieren. o und p stehen für 0, 1 oder 2; sie können gleich oder verschieden sein. R3 und R4 stehen für H, Cι-Cι0-Alkyl- (vorzugsweise Cι-C6- Alkyl-) , Aryl-, Het- oder einen über einen C1-C6-Spacer (vorzugsweise Cι-C3) gebundenen Aryl- bzw. Het-Rest. Unter Alkyl-Resten werden unverzweigte, verzweigte bzw. cyclische, gesattigte oder mit Doppel- und/oder Dreifachbindung (en) teilweise ungesattige, unsubstituierte oder mindestens einfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, CN, N02, NR6R7,
CHO, SOmAlkyl, OR6, COR6, COOR6, COCOR6, CONR6R7 substituierte
Kohlenwasserstoffe verstanden. Enthalt der Alkylrest mehr als einen Substituenten, so können diese gleich oder verschieden sein.
Vorzugsweise sind die Alkylreste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl bzw.
Cyclohexyl . Aryl-Rest steht für einen unsubstituierten oder mindestens einfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, CN, Alkyl, CF3, N02, NR6R7, CHO, SOmAlkyl, OH, OR6, COR6, COOR6, COCOR6, CONR6R7, CSNR6R7, Aryl, oder Het-substituierten Phenyl-Rest. Der Phenylrest kann mit weiteren Cyclen kondensiert sein. Der Rest Het bezeichnet einen gesattigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit 5 bis 10 Ringgliedern, mit wenigstens einem Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel und welcher gegebenenfalls mit einem ankondensierten Carbo- oder Heterocyclus versehen ist. R6 und R7 stehen für H, Cι-C10-Alkyl-, vorzugsweise Cι-C6- Alkyl-, einen Aryl-, Heteroaryl- oder einen über einen Cι-C6- Spacer, vorzugsweise Α-C3 gebundenen Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest . Die Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zum Herstellen der chemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Zur Herstellung der erfindungsgemaßem Verbindungen des Typs 1-1 mit A = CO und n = 0 - es handelt sich bei diesen Verbindungen um (AAcyltocopherole - können unterschiedliche Methoden angewendet werden. Prinzipiell stehen zwei Varianten zur Verfugung; einerseits die Veresterung des Tocopherols durch direkte Umsetzung mit einer entsprechenden freien Carbonsaure und andererseits die Acylierungsreaktion des Phenolabkommlings Tocopherol mit einem aktivierten Carbonsaure-Derivat. Nachfolgend werden diese Varianten naher vorgestellt. J R x^°- 'Toc fJr A = CO und n = 0: /Toc (I) (1-1) A) Ausgehend von der freien Carbonsaure kann die Synthese der beanspruchten Verbindungen des Typs I-l durch Umsetzung mit einem
Tocopherol erfolgen.
(1-1) Schema 1. Geeignet für diese Variante sind beispielsweise die folgenden Vorgangsweisen:
A 1) Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines organischen Kondensationsmitteis. Beispiele für geeignete Konden- sationsmittel sind Dicyclohexylcarbodnmid (DCC) , Carbonyl- dumidazol (CDI), Thionyldumidazol (ThDI) und l-Hydroxy-l^- benzotriazol (HBT) ;
A 2) Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines anorganischen Kondensationsmitteis, beispielsweise eines anorganischen Anhydrids, wie Phosphorpentoxid oder eines anorganischen Saure- halogemds, wie Phosphoroxychlorid.
A 3) Die Reaktion erfolgt als saurekatalysierte Kondensationsreaktion. Dafür eignet sich der Zusatz katalytischer Mengen einer ichtoxidierenden, starken Saure. Diese kann sowohl anorganischer (z.B. konzentrierte Schwefelsaure) als auch organischer Natur (z.B. Benzol- bzw. Toluolsulfonsaure) sein. Bei diesem Verfahren bewahrt es sich, das bei der Kondensationsreaktion entstandene Wasser kontinuierlich zu entfernen, beispielsweise durch azeotrope Ab- destillation und Abtrennung mit Hilfe eines Wasserabscheiders.
Die Durchfuhrung kann entweder in einem inerten Losungmittel bzw. Losungsmittelgemisch gegebenenfalls aber auch m Abwesenheit eines Losungsmittels vorgenommen werden. In Abhängigkeit von der Reaktivität der Komponenten sowie des eingesetzten Losungsmittels erfolgt die Umsetzung bei -10 bis 250 °C, wobei die Umsetzung nach A) bzw. üblicherweise bereits bei niedriger Temperatur (im allgemeinen bei Raumtemperatur) erfolgt, sind für die Veresterung nach B) bzw. C) gewohnlich relativ drastische Bedingungen erforderlich: Dieses gilt vor allem für die Variante C) , da hier eine kontinuierliche destillative Abtrennung des Wassers notwendig ist.
B) Aufgrund der im allgemeinen relativ geringen Reaktivität von Carbonsauren, werden bei Acylierungs-Reaktionen üblicherweise Carbonsaure-Derivate eingesetzt. Die nachfolgend bean¬ spruchten Methoden zeichnen sich dadurch aus, dass ein Abkömmling der Carbonsaure mit höherer Reaktivität eingesetzt wird. Diese aktivierte Verbindung kann auch in situ gebildet werden, indem das Derivat nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern direkt mit dem Nucleophil Tocopherol weiter zu den beanspruchten Verbindungen der Struktur I umgesetzt wird.
(1-1) Schema 2,
Beispiele für Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen des Typs I mit A = CO und n = 0 sind nachfolgend aufgeführt :
B1) Besonders bewahrt hat sich die von einem Saurehalogenid - üblicherweise einem Saurechlorid oder -bromid - ausgehende Estersynthese, welche in Gegenwart von Base (üblicherweise Triethylamin, Triethylamin / 4-Dimethylammopyridin, Pyπdin, Pyridin / 4-Dimethylaminopyridin, ΛHYIethyl- morpholin, Hunigbase) durchgeführt wird. Für die Darstellung des Saurehalogenids können unterschiedliche Reagenzien anorganischer (z.B. Thionylchlorid) oder organischer (z.B. Oxalylchlorid bzw. 2 , 4 , 6-Trichlor-l , 3, 5- triazin) Natur eingesetzt werden, wobei die Aktivierung mittels 2, 4, 6-Trichlor-l, 3, 5-triazin insbesondere auch sehr gut für die Synthese der Ester im Eintopfverfahren ist, bei welcher primär das Saurechlorid hergestellt und an- schließend direkt weiter umgesetzt wird.
B2) Alternativ können die Zielverbindungen durch Acylierung von Tocopherol mittels eines Saureanhydrids dargestellt werden. Diese Reaktion erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, beispielsweise Pyridin. Als Acylierungsreagenzien nach dieser Methode eignen sich sowohl reine Anhydride des Arzneistoffs als auch gemischte Anhydride, vorzugsweise Anhydride aus dem Arzneistoff und Kohlensauremonoester .
B3) Darstellung der beanspruchten Verbindungen des Typs I durch Umesterung: bei diesem Verfahren wird ein leicht spaltbarer Ester (beispielsweise Methyl- oder Ethylester, aber auch Thioester) mit Tocopherol umgesetzt.
B4) Eine alternative Technik zeichnet sich dadurch aus, dass zunächst die phenolische Funktion im Tocopherol deprotoniert wird und das entstandene Phenolat anschließend durch Umsetzung mit einem aktivierten Saurederivat (insbesondere -chlorid oder -anhydrid) in die entsprechende Zielverbindung überfuhrt wird. Wie zuvor angeführt, gelten die bisherigen Ausfuhrungen für Verbindungen mit X = CO und n = 0, d.h. für Ester. Derivate, bei denen der Rest 'A' eine der anderen Funktionen darstellt, werden in Analogie zu allgemein bekannten Verfahren, wie sie in Standardwerken, beispielsweise in 'Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie', Georg Thieme Verlag, Stuttgart) zu finden sind, zuganglich gemacht. Weiters ist es möglich, die zuvor beschriebenen Carbonsaureester nachtraglich zu derivatisieren. Hierzu zahlt insbesondere die Reduktion der -COOToc-Teilstruktur zu -CH2OToc. Diese nachtragliche Derivatisierung stellt somit eine Variante der direkten Veretherung dar. Die Verbindung R-CH2OH kann beispielsweise eine reduzierte Form einer biologisch aktiven Carbonsaure darstellen. Die erfmdungsgemaßen Verbindungen der Struktur I mit n -- 1 erfolgt formal aus den Komponenten Wirkstoff (in der Struktur I ist der unveränderte Teil mit R gekennzeichnet) , Spacer (B) und
Tocopherol. Die Verknüpfung dieser Komponenten kann auf unter- schiedliche Weise und in unterschiedlicher Reihenfolge erfolgen.
Die erforderlichen Reaktionsschritte sind von den vorliegenden
Substituenten in Verbindungen der Struktur I - insbesondere von
'A' und dem Spacer 'B' abhangig. Diese Reaktionsschritte umfassen die dem Fachmann vertrauten Prozesse der Oxidation, Reduktion, Etherspaltung, Acylierung, Alkylierung etc.. Ferner kann der Einsatz von Schutzgruppen, insbesondere gangiger Hydroxyl- und Ammoschutzgruppen erforderlich sein; besonders bevorzugt ist der Einsatz der p-Methoxybenzylgruppe als Schutzgruppe, beispielsweise einer Hydroxylfunktion in Kombination mit der Benzylgruppe als Ammoschutzgruppe . Im nachfolgenden Schema sind einige Varianten zur Darstellung der Verbindungen I aufgezeigt. Diese Varianten dienen jedoch lediglich der Illustration und schranken den Umfang der Erfindung nicht auf diese ein. Generell ist zu beachten, dass bei den Reaktionen häufig bifunktionelle Derivate zum Einsatz kommen. Hieraus ergibt sich, dass die Bedingungen m jedem Fall so gewählt werden, dass die entsprechende Komponente nicht mit sich selber, d.h. weder mter- noch intramolekular reagiert, bzw. dass lediglich eine der vorliegenden Funktionen der bifunktionellen Komponente deπvatisiert wird. Erreicht werden kann die einerseits durch Wahl möglichst optimaler Reaktionsbedingungen, wie Reaktionstemperatur, Losungsmittel, Hilfsbase bzw. -saure, Katalysator und/oder Reaktionszeit erfolgen oder durch Anwendung geeigneter Schutz- gruppen. Die Anwendung von Schutzgruppentechniken kann sowohl mit isoliertem Produkt als auch im Reaktionsgemisch erfolgen; analoges gilt auch für die Abspaltung der Schutzgruppen. In dem Reaktionsschema werden aus Gründen der Übersichtlichkeit keine Schutzgruppen angeführt. In vielen Fallen kann jedoch nicht auf diese Technik verzichtet werden. Dem Fachmann ist bekannt, wann Schutzgruppen benotigt werden und mit welcher Schutzgruppe bei gegebener Problemstellung die besten Resultate zu erzielen sind. Ein Beispiel für das Arbeiten mit Schutzgruppen wird auch bei den Synthesebeispielen aufgeführt. Weiters ist zu beachten, dass gegebenenfalls primär eine Aktivierung der angegebenen Komponente (n) erforderlich ist. In welchen Fallen dies erforderlich ist und auf welche Art eine Aktivierung erfolgen kann, ist dem Fachmann bekannt. Die Aktivierung gelingt im
Bedarfsfall mit Hilfe bekannter Umsetzungsreaktionen.
Das nachfolgende Schema 3 zeigt verschiedene Varianten zur
Darstellung von derartigen ' Dreikomponenten-Produkten '
(Verbindungen mit Spacer-Komponente) .
D + T0C-OH , , D τ„„ „ τ„ + ΪOC-OH r R. Hf O ~ " E ° T^ ' "" Xθ -A-X R-A-H + + X'-B-H X'-B-X" + -AX C Toc + Toc-OH Toc-OH
Hf O -* ±~ X1;°X - Η B*-..... -^ + R-A-H-* γ'f_ _ J-^;B-^ , Λ
A, B, R, Toc X, X', X" geeignete Abgangsgruppen (können sowohl gleicher als auch unterschiedlicher Natur sein)
Schema 3.
Eine Variante der mehrstufigen Synthese von Verbindungen des Typs I mit n ≥ 1 stellt - wie das Schema zeigt - die primäre Bildung der Spacer-Tocopherol-Addukte dar. Die anschließende Um¬ setzung mit dem Wirkstoff fuhrt zu der Einfuhrung des Restes R und damit zu den erfindungsgemaßen Verbindungen I. Bei dieser Variante C ist weiters danach zu unterscheiden, welcher der Bestandteile - einzuführender Wirkstoff oder Spacer-Spacer- Komponente - die Abgangsgruppe tragt und welche der eingesetzten Verbindungen die Akzeptorfunktion übernimmt (siehe Verfahren Cl und C2) . Eine alternative Vorgangsweise ist bei der Variante D zu finden. In diesem Fall werden zunächst Wirkstoff und Spacer miteinander verknüpft und erst abschließend mit Tocopherol umgesetzt. Eine weitere Differenzierung in die Methoden Dl und D2 erfolgt in Analogie zum zuvor beschriebenen Verfahren C. Die zur
Verknüpfung der einzelnen Komponenten erforderlichen Reaktions- schritte sind von den vorliegenden Substituenten in den beteiligten Verbindungen abhangig, wobei vor allem Acylierungs- und Alkylierungsreaktionen eine wesentliche Rolle spielen. Die
Reaktionsfuhrung kann in Analogie zu literaturbeschriebenen
Methoden durchgeführt werden. Diese sind dem Fachmann bekannt und bedürfen keiner weiteren Ausfuhrung. Die Reaktionsfuhrung kann auch in der Art erfolgen, dass die Zweikomponenten-Zwischenstufen lediglich in situ gebildet und anschließend, ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, weiter umgesetzt werden. Generelle Aussagen bezuglich der Eignung bzw. der Bevorzugung einer der beschriebenen Synthesevarianten ist nicht möglich. Die Wahl des geeigneten Verfahrens ergibt sich vielmehr u.a. aus der Verfügbarkeit der benotigten Ausgangsmaterialien bzw. dem Zugang zu diesen und der jeweils erforderlichen Schutzgruppentechniken. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien sind in der Regel bekannt oder kommerziell erhaltlich; nicht bekannte Edukte können in Analogie zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die beanspruchten Verbindungen lassen sich unter geeigneten Reaktionsbedingungen auch direkt aus den drei Komponenten synthetisieren, wenngleich hier i.a. geringere Ausbeuten an gewünschter Verbindung resultieren. Anhand von Verbindungen der Struktur 1-2, das sind Verbindungen des Typs I mit A = CO, n = 1 und B = 0-CH2CO, sollen Schlusselschritte der Synthese der beanspruchten Verbindungen im folgenden naher erläutert werden. Die hierfür ausgewählte Substanzklasse bzw. die angeführten Beispiele dienen jedoch lediglich der Illustration, ohne die Erfindung auf deren Umfang zu beschranken. Die nachfolgenden Ausfuhrungen lassen sich, direkt oder mit geringfügigen Abänderungen, auch auf substituierte Derivate übertragen.
Als Spacer liegt in den Verbindungen 1-2 eine Glycolsaure- Komponente vor, diese kann entsprechend der zuvor diskutierten
Vaianten in unterschiedlicher Weise eingeführt werden
(Schutzguppen werden an dieser Stelle nicht angeführt) , beispielsweise durch • Umsetzung aktivierter Glycolsaure bzw. von freier Glycolsaure nach einer der unter A1-A3 beschriebenen Verfahren mit Tocopherol und anschließende O-Acylierung durch Umsetzung mit dem Wirkstoff R-COOH bzw. einem aktivierten Derivat hieraus (= Variante Cl) • primäre Umsetzung von α-Halogenessigsaure bzw. eines aktivierten Derivates wie beispielsweise α-Halogen- acetylhalogenid; aufgrund der unterschiedlich hohen Reaktivität der beiden Halogenatome erfolgt hier unter geeigneten Reaktionsbedingungen ausschließlich eine Acylierung mit Tocopherol und anschließende Alkylierung der Carbonsaurefunktion des Wirkstoffmolekuls durch Reaktion mit dem freien Wirkstoff (R-COOH) in Gegenwart von Base (= Variante C2) . • Primare Acylierung des Wirkstoff-Moleküls durch Umsetzung von R-COOH bzw. eines aktivierten Derivates mit Glycolsaure und anschließende O-Acylierung von Tocopherol unter geeigneten Reaktionsbedingungen bzw. nach vorheriger Aktivierung (Variante Dl) • Veresterung des Wirkstoffes durch Alkylierungsreaktion mit α-Halogenessigsaure oder eines jedoch nicht aktivierten Derivates und anschließende Acylierung des Tocopherols (Variante D2) . Dem zweiten Schritt geht hier i.a. eine Aktitvierung voraus. Ausgehend von den in C bzw. D verwendeten Edukten kann auch eine direkte Umsetzung aller Komponenten erfolgen. Die hier diskutierten Varianten sind im nachfolgenden Schema
4 aufgezeigt.
+ ► f Base
R, Toc Definition laut Anspruch X geeignete Abgangsgruppe (v a Halogen)
Schema . Nachfolgend sowie Im Experimentellen Teil wird eine dieser Synthesestrategien (D2) - diesmal unter Berücksichtigung von Schutzgruppen - anhand von Beispielen naher erläutert (s. auch Schema 5) . Hieraus darf jedoch keine Bevorzugung des Verfahrens gegenüber einer der anderen beschriebenen Methode oder aber analogen Verfahren angeleitet werden. Der erste Schritt beim Aufbau dieser doppelten Carbonsäureester nach der im Experimentellen Teil vorgestellten Methode ist die Verknüpfung des aeiden Wirkstoffs mit dem Spacer. Die Darstellung dieser Wirkstoff-Glycolsäureester gelingt beispielsweise durch Alkylierungsreaktion. Während der Einsatz freier α-Halogenessigsäure zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte führen kann, bewährt sich die Verwendung einer Verbindung mit geschützter Carbonsäurefunktion. In Hinblick auf die weiteren Syntheseschritte ist eine Schutzgruppe zu wählen, welche unter sehr milden Reaktionsbedingungen abgespalten werden kann. Diese Voraussetzung erfüllt beispielsweise ein entsprechender Benzylester, da derartige Ester erfahrungsgemäß selektiv spaltbar sind. Zur Darstellung der -Aacylierten Glycolsaurebenzylester wird eine Losung des jeweiligen Wirkstoffs, beispielsweise des entsprechenden NSAIDs, mit Hilfsbase versetzt, anschliessend wird das gebildete Carboxylat-Anion durch Reaktion mit Bromessigsaure- benzylester in den entsprechenden c_>acylierten Glycolsaureester überfuhrt. Nach der hydrogenolytischen Abspaltung der Schutzgruppe und nachfolgender Aktivierung der Carbonsaurefunktion, beispielsweise durch Überführung in das entsprechende Saurechlorid, was u.a. durch Umsetzung der freien Carbonsaure mit 2, 4, 6-Trichlor-l, 3, 5- triazin und Λ^Methylmorpholin gelingt, können die hier beanspruchten Dreiko ponenten-Prodrugs durch Veresterung mit Tocopherol erhalten werden.
Schema 5 Je nach Substitutionsmuster lassen sich die beschriebenen Verbindungen des Typs I sowie deren Vorstufen nach literaturbekannten Verfahrten weitergehend funktionalisieren.
Diese Derivatisierungen umfassen die dem Fachmann vertrauten
Prozesse der Oxidation, Reduktion, Etherspaltung, Acylierungen,
Alkylierungen etc. Neben den carrierverknupften Prodrugs werden auch
Verbindungen, welche als Bioprecursoren anzusehen sind, d.h., die durch nichthydrolytische Metabolisierung in die entsprechenden
Zwei- bzw- Dreikomponenten-Prodrugs oder aber auch direkt in die
Wirkstoffe überfuhrt werden können, beansprucht. Die nachfolgend angeführten Verbindungen stellen nur Beispiele für diese Art kombinierter Bioprecursor-Carrier-Prodrugs; der Umfang der Erfindung soll jedoch nicht auf diesen Umfang eingeschränkt werden. Die im NSAID Ketoprofen vorliegende Ketofunktion bietet sich beispielsweise für eine Derivatisierung an, durch Reduktion kann diese in den entsprechenden Alkohol oder aber in eine Methylengruppierung überfuhrt werden. Im Organismus kann die Benzophenon- Struktur durch Oxidation der Benzhydrol- bzw. Diphenylmethan- Teilstruktur wieder hergestellt werden. Die Darstellung derartiger kombinierter Bioprecursor-Carrier- Prodrugs gelingt durch Reduktionsreaktion, welche auf unterschiedlicher Stufe erfolgen kann. Da die beschriebene Synthesesequenz einen Hydrierungsschritt beinhaltet, ist es vorteilshaft, die Reduktion des Ketons auf dieser Stufe vor- zunehmen.
Aktivierung Aktivierung ■ Toc-OH + Toc-OH
Abbildung 4. Beispiele für kombinierte Bioprecursor-Carrier- Prodrugs des Ketoprofens
Beispiele für Strategien zur Synthese neuartiger Zwe - und Dreikomponenten-Prodrugs Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausfuhrungsbeispielen zur Durchfuhrung der Erfindung naher erläutert. Diese Beispiele dienen lediglich der Illustration, ohne jedoch den Umfang der Erfindung auf diesen Umfang einzuschränken. Verfahren zur Synthese von Zweikomponenten-Prodrugs am Beispiel von NSAID-Tocopherol-Estern Eintopf-Methode : 1,3 Äquivalente (2,80-4,85 mmol) der jeweiligen Carbonsaure werden in 40 ml Acetonitril suspendiert, mit 0,33 Äquivalenten (0,72-1,24 mmol) 2, 4, 6-Trichlor-l, 3, 5-triazin sowie 1,1 Äquivalenten (2,37- 4,10 mmol) Λ Methylmorpholin versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1,0 Äquivalent (2,15-3,73 mmol) α-Tocopherol (gelost in ca. 5 ml absolutem Dichlormethan) und katalytischen Mengen an 4-Diraethylaminopyridin wird der Reaktionsansatz auf 45-50 °C erwärmt und bis zum möglichst vollständigen Umsatz bei dieser Temperatur gerührt
(Reaktionskontrolle mittels Dunnschichtchromatogramm = DC) . Zur Aufarbeitung wird das Losungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Ruckstand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit 2M Salzsaure und gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Losung gewaschen, anschließend mit Wasser neutral gewaschen und mit gesättigter Natriumchlorid-Losung vorgetrocknet; nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Losungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend beispielsweise mittels Saulenchromatographie gereinigt. Zweistufen-Synthese : Ein Äquivalent der jeweiligen Carbonsäure wird mit Hilfe eines der gangigen Verfahren, d.h. beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid bzw. Oxalylchlorid in das entsprechende Carbon- saurechlorid überfuhrt. Das nach vollständiger Umsetzung erhaltene Rohprodukt kann entweder direkt oder nach Reinigung (vorzugsweise durch Destillation) zur Acylierung des entsprechenden Nucleophils (z.B. α-Tocopherol) verwendet werden. Zur Acylierung werden die aktivierte Carbonsaure und das Nucleophil in etwa äquivalenten Mengen in einem inerten Losungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril o.a.) in Gegenwart einer Hilfsbase (vorzugsweise Triethylamin oder Pyrid ) - ggfs. nach Zusatz eines Acylierungskatalysators (vorzugsweise 4-Dιmethylammopyridin) - zur Reaktion gebracht. Im folgenden werden einige Beispiele für Verbindungen, die auf diese Weise hergestellt werden können, aufgeführt:
Beispiel 1 :
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: Dexibuprofen Antioxidans: α-Tocopherol Reaktionszeit 43 h
Aussehen: hellgelbes viskoses 01 Reinigung Saulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Dichlormethan / Petrolether (Verhältnis: 10/1)
Elementaranalyse C H
Be zogen auf C42H6603 ber. 81,50 % 10,75 % ( 618 , 99 ) gef. 81,31 % 10,95 %
IR (KBr) 1751 cm"1
MS(CI) 619,5 (M+l)+
:H-NMR (CDC13)
Beispiel 2:
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: Naproxen Antioxidans: α-Tocopherol Reaktionszeit 40 h Aussehen: gelbes, zähes 01
Reinigung Saulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Dichlormethan / Petrolether (Verhältnis: 4/1)
Elementaranalyse C H
Bezogen auf C43H620 ber. 80,33 % 9,72 % ( 642 , 97 ) gef. 80,27 % 10,02 %
IR (KBr) 1749 cm"1
MS(CI) 643,5 (M+i;
:H-NMR (CDC13)
Beispiel 3:
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: Indometacin Antioxidans : α-Tocopherol Reaktionszeit 40 h Aussehen: hellgelbes, zähes 01
Reinigung Saulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Dichlormethan / Petrolether (Verhältnis: 10/1)
Elementaranalyse H N bezogen auf C48H64C1N05 ber. 72,88 % 8,18 % 1,76 x 0,3 CH2C12 gef. 72,89 % 8,25 % 2,18
IR (KBr) 1752, 1686 cm"1
MS (Cl) 770,4 (M+l)+
:H-NMR (CDC13)
Beispiel 4
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: Ketoprofen Antioxidans: α-Tocopherol Reaktionszeit 15 h
Aussehen: hellgelbes viskoses Öl
Reinigung Säulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Petrolether / Diethylether (Verhältnis: 3/1) Elementaranalyse C H bezogen auf C45H6204 ber. 78,57 % 9,11 % x 0,3 CH2C12 gef. 78,57 % 9,37 %
IR (KBr) 1750, 1662 cm"1
MS(CI) 667,4 (M+l)+
^-N R (CDC13)
Verfahren zur Synthese von Dreikomponenten-Prodrugs am Beispiel von NSAID-Glycolsäure-Tocopherol-Estern
Darstellung der Benzylester Ein Äquivalent (4,5-9,0 mmol) der jeweiligen Carbonsäure wird in 20 ml absoluten suspendiert, mit 1,5 Äquivalenten Kaliumcarbonat (6,75-13,5 mmol) und einer Spatelspitze Natriumiodid versetzt. Anschließend werden unter ständigem Ruhren und unter Eiskühlung 5,0 Äquivalente (22,5-45,0 mmol) Bromessigsäurebenzylester (gelost in 10 ml absoluten N,N-Oi- methylformamid) im Verlauf einer Stunde zugetropft. Der Ansatz wird bis zum möglichst vollständigen Umsatz gerührt; die Reaktionszeit beträgt 16-18 Stunden (Reaktionskontrolle mittels DC) . Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslosung auf ca.
50 ml Eiswasser gegeben: Bildet sich daraufhin ein Niederschlag, so wird dieser abgenutscht und mehrmals mit Wasser und Petrolether gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Diisopropylether um- kristallisiert, die gewonnene Reinsubstanz im Exsikkator bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Bildet sich ein Niederschlag, so wird die wassrige Phase erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit gesättigter Natriumchlorid- Losung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Losungsmittel abdestilliert. Um vorliegendes -y,-<V-Dimethylformamid zu entfernen - dieses wirkt sich bei der Saulenchromatographie störend aus - so wird der Rückstand in Ether aufgenommen, die Etherphase mit Wasser sowie gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Losungsmittel abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt mittels Saulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, LM: 1) PE (zum Eluieren des Bromessigsaurebenzyl- esters) , 2) Ether (zum Eluieren des Produktes). Abspaltung der Schutzgruppe mittels Hydrierung Ein Äquivalent (4,92-8,17 mmol) des jeweiligen Benzylesterderivates wird in 150 ml Tetrahydrofuran gelost, drei Minuten lang mit Stickstoff uberschichtet und mit 0,2 g Palladium auf Aktivkohle pro g des Benzylesters versetzt. Bei einem Druck von maximal 50 Psi wird bei Raumtemperatur unter standigem Schuttein hydriert (Reaktionsdauer: 2,5-24 Stunden, die Reaktionskontrolle erfolgt mittels DC) . Nach Beendigung der Reaktion wird die Losung erneut mit Stickstoff uberschichtet, der Katalysator abfiltriert und das Losungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird entweder mittels Umkristallisation aus einem geeigneten Losungsmittel (z.B. Diisopropylether) oder saulenchromatographisch aufgereinigt.
Aktivierung und Veresterung mit Tocopherol 1,3 Äquivalente (1,50-3,98 mmol) des jeweiligen Glykolsaurederivates werden in 40 ml Acetonitril suspendiert, mit 0,33 Äquivalenten (0,38-0,97 mmol) 2, 4, 6-Trichlor-l, 3, 5-triazin und 1,1 Äquivalenten (1,27-3,20 mmol) Λ^-Methylmorpholin versetzt und 2,5-3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1,0
Äquivalent (1,15-2,91 mmol) α-Tocopherol (gelost in ca. 5 mL absolutem Dichlormethan) und einer Spatelspitze 4- Dimethylaminopyridm wird der Reaktionsansatz auf 45-60 °C erhitzt und bis zum möglichst vollständigen Umsatz gerührt: Die
Reaktionszeit betragt 17-65,5 Stunden (Reaktionskontrolle mittels
DC) . Zur Aufarbeitung wird das Losungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Ruckstand in Ethylacetat aufgenommen, Die organische Phase wird mit 2M Salzsaure und gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Losung gewaschen, mit Wasser neutralisiert und mit gesättigter Natriumchlorid-Losung vorgetrocknet. Nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Losungsmittel vollständig abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt mittels Saulenchromatographie gereinigt.
Beispiel 5 :
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: Naproxen Spacer: Glycolsaure Antioxidans: α-Tocopherol Reaktionszeit 17 h
Aussehen: dunkelgelbes zähes 01
Reinigung Saulenchromatographie: Stationare Phase: Kieselgel, mobile Phase: Petrolether
Elementaranalyse C H bezogen auf C45H6406 ber. 77,10 % 9,20 % (701,01) gef. 77,34 % 8,93 % IR (KBr) 1777, 1746 cm"1
MS(CI) 701,3 (M+l)+
^- MR (CDC13)
Beispiel 6:
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: Indometacin Spacer: Glycolsaure Antioxidans : α-Tocopherol Reaktionszeit 24 h Aussehen: hellgelbes Schaumharz Reinigung Saulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Dichlormethan / Petrolether (Verhältnis: 10/1)
Elementaranalyse C H N be zogen auf C5oH66ClN07 ber. 72,48 % 8,03 % 1,69 % ( 828 , 54 ) gef. 72,30 % 7,91 % 1,81 %
IR (KBr) 1770, 1736, 1680 cm"1
MS(CI) 828,3 (M+l)+
:H-NMR (CDC1.
Beispiel 7 :
Wirkstoff-Komponenten : NSAID: Dexibuprofen Spacer: Glycolsaure Antioxidans : α-Tocopherol Reaktionszeit 47 h
Aussehen: hellgelbes viskoses 01
Reinigung Saulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Petrolether / Diethylether (Verhältnis: 4/1)
Elementaranalyse C H bezogen auf C44H6805 ber. 78,06 % 10,12 %
(677,03) gef. 77,84 % 9,94 %
IR (KBr) 1780, 1749 cm""1
MS(CI) 677,5 (M+l)+
^-NMR (CDC13)
Beispiel 8:
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: Diclofensaure Spacer: Glycolsaure Antioxidans : α-Tocopherol Reaktionszeit 34 h Aussehen: weiß-gelbliches Harz
Reinigung Saulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Dichlormethan / Petrolether (Verhältnis: 4/1)
Elementaranalyse C H N bezogen auf C45H6ιCl2N05 ber . 70,48 % 1,02 % 1,83 %
(766,90) gef . 70,76 % 1,17 % 1,74 %
IR (KBr) 3368, 1763, 1745 cm"1
MS (Cl) 766,2 (M+l)+
XH-NMR (CDC13)
Beispiel 9 :
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: Mefenaminsaure Spacer: Glycolsaure Antioxidans : α-Tocopherol Reaktionszeit 66 h
Aussehen: hellgelbes Schaumharz
Reinigung Säulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Dichlormethan / Petrolether (Verhältnis: 10/1) Elementaranaly 'ssee C H N bezogen auf CC4466HH6655Nθ055 ber. 77,60 % 9,20 % 1,97 % (712,03) gef. 77,34 % 8,97 % 2,12 %
IR (KBr) 3336, 1779, 1690 cm"1
MS(CI) 712,3 (M+l)+
:H-NMR (CDC1,
Beispiele für kombinierte Bioprecursor-Carrier-Prodrugs:
Die Reduktion der Ketofunktion erfolgt im Rahmen der Abspaltung der Benzylschutzgruppe durch Umsetzung mit Wasserstoff bei 50 Psi in Gegenwart eines geeigneten Katalysators; nach Aufnahme der erforderlichen Wasserstoffmenge wird die Reaktion abgebrochen. Anschliessend wird die entsprechende O-acylierte Glycolsaure aktiviert und mit Tocopherol umgesetzt. Beispiel 10:
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: (C=0)- teilreduziertes Ketoprofen Spacer: Glycolsaure Antioxidans : α-Tocopherol
Reaktionszeit 60 h
Aussehen: hellgelbes zähes 01
Reinigung Saulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Dichlormethan / Petrolether (Verhältnis: 4/1)
Elementaranalyse C H be zogen auf C 7H66θ6 ber . 76,20 % 9,00% x 0 , 2 CH2C12 ge f . 76,35 % 8,83%
IR (KBr) 3428, 1775, 1746 cm"1 MS(CI) 727,6 (M+l)+ ^-NMR (CDC13)
Beispiel 11
Wirkstoff-Komponenten: NSAID: (C=0) -reduziertes Ketoprofen Spacer: Glycolsaure Antioxidans : α-Tocopherol Reaktionszeit 60 h Aussehen: hellgelbes zähes Öl
Reinigung Saulenchromatographie: stationäre Phase: Kieselgel, mobile Phase: Dichlormethan / Petrolether (Verhältnis: 4/1) Elementaranalyse C H bezogen auf C47H66θ5 ber. 78,60 % 9,37 % x 0,4 H20 gef. 78,58 % 9,11 %
IR (KBr) 1779, 1748 cm"1
MS (Cl) 711,3 (M+l) +
^-NMR (CDC13)
Die erfindungsgemäßen chemischen Verbindungen enthaltend Tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff sind aufgrund ihrer unterschiedlichen pharmazeutischen Wirkstoffgruppen für die Heilung bzw. Prophylaxe von insbesondere entzündlichen Erkrangungen deshalb geeignet, da der vorzugsweise aus der Gruppe der non-steroidalen Entzündungshemmer ausgewählte pharmazeutische Wirkstoff den entzündlichen Prozeß reduziert oder sogar unterbricht, wogegen der Tocopherolrest als Antioxidans wirkt. In diesen chemischen Verbindungen sind der eingesetzte pharmazeutische Wirkstoff sowie das eingesetzte Tocopherol entweder direkt oder über einen Spacer miteinander verknüpft. Diese chemisch fixierte Kombination zweier pharmazeutischer Wirkstoffe bewirkt bei der Verwendung als
Arzneimittel bzw. Prodrug einen höheren Grad an Wirksamkeit bzw. eine für den Patienten erhöhte Vertraglichkeit. Diese vorteilhaften Effekte können insbesondere bei der
Langzeittherapie, wie dies u.a. bei Erkrankungen des
Zentralnervensystems erforderlich ist, ausgenutzt werden.

Claims

Ansprüche: 1. Chemische Verbindungen in Form ihrer Racemate, Enantiomere bzw. Diastereomere mit der allgemeinen Formel I
(I)
worin R für den unveränderten Teil eines variablen pharmazeutischen Wirkstoffmolekuls, B für einen Spacer und Toc mit der Formel
und R' , R" und R"' gleich H oder Methyl für Tocopherol sowie A für C=X, SOm , X bzw. CH2 stehen, wobei X gleich O, S oder NR1 (bei n ≥ 1) bzw. S oder NR1 (bei n = 0) und B eine Gruppierung X-R2 - Y mit Y gleich C=X, SOm oder C(XR3)R4 bedeuten und n gleich 0 bis 6, vorzugsweise 0,1, 2 oder 3 ist und m für 1 oder 2 steht, wobei R1 für H, Ci bis Cι0 -Alkyl, vorzugsweise Ci bis Cε-Alkyl bzw. Aryl, Het oder einen über einen Ci bis C6 -Spacer, vorzugsweise Ci bis C3 gebundenen Aryl- bzw. Het-Rest steht und wobei R2 aus der Gruppe Alkylen-, Arylen- bzw. Het-Spacer sowie Kombinationen daraus ausgewählt ist, wobei diese entweder direkt oder über den Rest A bzw. über die Gruppierung XQ-A-XP miteinander verknüpft sind, wobei o und p gleich 0, 1 oder 2 sind und diese gleich oder verschieden sein können, und wobei R3 und R4 für H, Ci bis C10 - Alkyl, vorzugsweise Cι-C6-Alkyl bzw. Aryl, Het oder einen über einen Cx bis C6 , vorzugsweise Ci bis C3-Spacer gebundenen Aryl- bzw. Het-Rest stehen.
2. Verbindung der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, worin R-A für A gleich C=0 einen Acylrest eines pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Gruppe der nicht-steroidalen Entzundungshemmer bezeichnet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R-A für A gleich C=0 einen Acylrest eines nicht-steroidalen Entzundungshemmers ausgewählt aus der Gruppe Acetylsalicylsaure, Diclophensaure, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Mefenaminsaure, Naproxen sowie Abkömmlingen hievon, insbesondere Reduktionsprodukte des Indometacins sowie des Ketoprofens darstellt.
4. Chemische Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin die Reste R1, R2, R3 und R4 aus der Gruppe der unverzweigten, verzweigten bzw. cyclischen, gesattigten oder mit Doppel- und/oder Dreifachbindung (en) teilweise ungesättigten unsubstituierten oder mindestens einfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, CN, N02, NR6R7, CHO, SOmAlkyl, OR6, COR6, COOR6, COCOR6 sowie CONR6R7 substituierten Kohlenwasserstoffe ausgewählt sind.
5. Chemische Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin der Arylrest aus der Gruppe der unsubstituierten oder mindestens einfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, CN, Alkyl, CF3, N02, NR6R7, CHO, SOmAlkyl, OH, OR6, COR6, COOR6, COCOR6, CONR6R7, CSNR6R7 substituierten bzw. Aryl- oder Het-substituierten Phenylreste ausgewählt ist, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit weiteren cyclischen Verbindungen kondensiert ist.
6. Chemische Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Alkyl- bzw. Arylreste die Bedeutung gemäß Ansprüche 4 und/oder 5 haben, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R6 und R7 für H, Ci bis C10-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder für einen Ci bis C6-Spacer gebundenen Aryl- bzw. Heteroarylrest stehen.
7. Chemische Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 mit einer Substitution nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Het eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der gesattigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclen mit 5 bis 10 Ringgliedern sowie wenigstens einem Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel darstellt, wobei gegebenenfalls der Heterocyclus an einen weiteren Carbocyclus oder Heterocyclus ankondensiert ist.
8. Chemische Verbindungen in Form ihrer Racemate, Enantiomere bzw. Diastereomere mit der allgemeinen Formel I (1) (1) worin R und Toc die Bedeutung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 haben.
9. Chemische Verbindungen in Form ihrer Racemate, Enantio ere bzw. Diastereomere mit der allgemeinen Formel I (2)
R\/Ox ^Toc [T Spacer—O O (2) worin R, Spacer sowie Toc die Bedeutung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 haben.
10. Chemische Verbindungen in Form ihrer Racemate, Enantiomere bzw. Diastereomere der allgemeinen Formel I (3)
(3) worin R und Toc die Bedeutung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 haben.
11. Carrierverknupfte Prodrugs für nicht-steroidale Entzündungshemmer und Tocopherol enthaltend zumindest eine chemische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in isolierter Form oder als physiologisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat.
12. Kombinierte Bioprecursor-Carrier-Prodrugs enhaltend zumindest eine chemische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in isolierter Form oder als physiologisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat.
13. Kombinierte Bioprecursor-Carrier-Prodrugs nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass am pharmazeutisch aktiven Rest R bzw. am Tocopherolrest ein oder mehrere zusätzliche Derivatisierungen vorgenommen werden.
14. Verfahren zur Herstellung eines kombinierten Bioprecursor- Carrier-Prodrugs nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die für den Bioprecursor charakteristische Funktion durch Reduktionsreaktion eingeführt wird.
15. Arzneimittel enthaltend zumindest eine chemische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in isolierter Form oder als physiologisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat.
16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch. 15, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine chemische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in isolierter Form und/oder in Form des entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salzes und/oder Solvates mit für in der Pharmazie üblichen Zusatzstoffen versetzt wird.
17. Verwendung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in isolierter Form bzw. in Form der entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung bzw. Prophylaxe von degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Morbus Alzheimer, Lewy Body Demenz, Parkinson' scher Erkrankung, Morbus Huntington (Chorea) , Multisystem-Atrophie und anderen ähnlichen Erkrankungen.
18. Verwendung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in isolierter Form bzw. in Form der entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salze und/oder
Solvate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Schmerzzuständen oder Entzündungsreaktionen, insbesondere zur Dauertherapie chronischer Zustände.
19. Verwendung einer chemischen Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 10 m isolierter Form bzw. in Form der entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung von peroral, transdermal, transmucosal, rektal, inhalativ, intracerebroventrikular verabreichbaren Arzneimitteln.
20. Verwendung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in isolierter Form bzw. in Form der entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung von für Implantate und/oder Injektionen und/oder Infusionen geeigneten Arzneimittel-Verabreichungsformen.
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