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EP0808329A1 - Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number
EP0808329A1
EP0808329A1 EP96903062A EP96903062A EP0808329A1 EP 0808329 A1 EP0808329 A1 EP 0808329A1 EP 96903062 A EP96903062 A EP 96903062A EP 96903062 A EP96903062 A EP 96903062A EP 0808329 A1 EP0808329 A1 EP 0808329A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
hydrogen atom
carbon atoms
atom
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96903062A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
François CLERC
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP0808329A1 publication Critical patent/EP0808329A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to new famesy] transferase inhibitors of general formula:
  • the inhibition of fainesyl transferase and, therefore, of famesylation of the ras protein blocks the ability of the mutated ras protein to transform normal cells into cancer cells.
  • the C-terminal sequence of the ras gene contains the motif "CAAX” or "Cys-Aaa ⁇ -Aaa2-Xaa” in which Aaa represents an aliphatic amino acid and Xaa represents any amino acid.
  • tetrapeptides with a CAAX sequence can inhibit famesylation of the ras protein.
  • peptides inhibitors of the famesyl transferase Cys-Aaa ⁇ -Aaa2-Xaa which are more particularly represented by the peptides Cys-Val-Leu- Ser, Cys-Val-Ile-Met and Cys-Val-Val-Met which show their inhibitory activity at concentrations close to 10 "" M or 0 10-7M.
  • Rj represents a radical of general formula YS-Aj- in which Y represents a hydrogen atom, or an amino acid residue or a fatty acid residue or an alkyl or alkoxycarbonyl radical, or a radical R4-S- in which R4 represents a radical alkyl containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical or a radical of general formula:
  • R2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a cyclohexyl radical
  • R'2 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms
  • R3 represents an alkyl radical containing straight or branched containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy radical, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, mercapto, alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl containing 1 to 4 carbon atoms or alkylsulfonyl containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that, when R3 represents an alkyl radical substituted by a hydroxy radical, R3 can form with the carboxy radical in ⁇ a lactone, R'3 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms,
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms, alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl containing 1 to 4 carbon atoms, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms or dialkylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl radical optionally substituted by one or more identical or different atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms. More specifically,
  • R j represents a radical of formula YS-Aj- in which Y represents a hydrogen atom or a lysine residue or a fatty acid residue containing up to 20 carbon atoms and A] represents an optionally substituted ethylene or propylene radical by an amino radical,
  • R2 represents an isopropyl, 1-methylpropyl, tert-butyl or cyclohexylmethyl radical
  • R'2 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • R3 represents a methyl or ethyl radical substituted by a hydroxy, methoxy, mercapto, methylthio, methylsulfinyl or methylsulfonyl radical,
  • R'3 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • X represents an oxygen atom
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by an alkoxy radical, or a phenyl radical. More particularly still,
  • Ri represents a radical of formula Y-S-Aj- in which Y represents a hydrogen atom and Aj represents an ethylene or propylene radical optionally substituted by an amino radical,
  • Xj and Yi each represent a hydrogen atom or together form with the carbon atom to which they are linked a group> CO,
  • R2 represents an isopropyl, 1-methyl propyl, tert-butyl or cyclohexyl methyl radical
  • R'2 represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 represents a 2-mercapto-ethyl or 2-amino-2-mercapto-ethyl radical
  • Xj and Y each represent a hydrogen atom or form together with the atom of carbon to which they are linked a group> CO
  • R2 represents an isopropyl radical
  • R'2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a 2-methylthioethyl or 2-methylsulfinylethyl radical
  • R'3 represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom.
  • the present invention also relates to the stereoisomeric forms of the products of general formula (I).
  • the amino acid residues represented by R] C (X ⁇ ) (Y ⁇ ), R2CH (NR ' 2 ) [C (X2) (Y2)] and R 3 CH (NR' 3 ) CO-OH preferably have the amino acid configuration natural.
  • the present invention also relates to the mineral or organic salts as well as the esters of the products of general formula (I).
  • the new products of general formula (I) can be obtained by solid phase synthesis using a synthesis strategy "9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC)".
  • FMOC 9-fluorenylmethoxycarbonyl
  • the thiol groups are protected by trityl or acetamidomethyl groups
  • the amino functions by Boc groups (t.butoxycarbonyl) and the acid functions in the form of t.butyl ester
  • the amide and imidazole functions by trityl groups can be carried out on a resin confined in syringes of solid phase extraction of 3 cm3 in high density polyethylene provided with teflon filters.
  • the syringes are mounted on a two-way teflon valve and closed by a disposable wing plug made of high density polyethylene.
  • the syringes are shaken on a rotary device for hemolysis tubes.
  • the washing and filtration operations are carried out on a solid phase extraction workstation.
  • the syntheses can be carried out on 50 ⁇ moles of resin.
  • Amino acid couplings are carried out by treating the resin for 1 hour with 250 ⁇ moles amino acid suitably protected in the presence of 250 ⁇ moles of 2- (1H- benzotriazole-1-yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 ⁇ moles of N-hydoxybenzotriazole and 750 ⁇ moles of diisopropylethylamine in 1.2 cm3 of an N-methylpyrrolidone-2 (NMP) / dimethylformamide mixture (1/1 by volume).
  • NMP N-methylpyrrolidone-2
  • Deprotection of the FMOC group is carried out by 3 successive treatments of the resin for 2 times 1 minute then 20 minutes with 2 cm 3 of piperidine in 2% solution (v / v) in NMP.
  • Cys- (NMe) Val - [(R, S) -tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline-1-carbonyl] -Met can be prepared as follows: 50 ⁇ moles of Fmoc-Met resin [Wang resin;
  • the products are separated by treating the resin with 10 cm 3 of a trifluoroacetic acid-phenol-ethanedithiol-thioanisole-water mixture (40-3-1-2-2 by volume) for 1 hour 30 minutes.
  • the resin is then removed by filtration.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure by means of a centrifugal evaporator (RC10-10 Jouan) equipped with a vane pump and a trap at -90 ° C for 1.5 hours, the temperature of the evaporation being maintained at 50 ° C.
  • the final volume of the concentrate is approximately 1 cm3.
  • the product is then precipitated by adding 15 cm3 of a mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (2-1 by volume), then it is collected by centrifugation.
  • the pellet is then dissolved in 1 cm3 of trifluoroacetic acid, precipitated by addition of 15 cm3 of methyl-tert-butyl ether and then washed with 15 cm3 of methyl-tert-butyl ether.
  • the product is then dried under reduced pressure (3.5 kPa).
  • the product is finally purified by high performance liquid chromatography (HPLC) on a Cl 8,100 A column (250 x 10 mm, BioRad) eluted with an acetonitrile gradient containing 0.07% trifluoroacetic acid (by volume) in water containing 0.07% trifluoroacetic acid (by volume) at a flow rate of 6 cm3 / min and then lyophilized.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline-1-carboxylic acid in racemic form can be prepared by hydrogenation of isoquinoline-1-carboxylic acid under the conditions described by RT Shuman et al., J. Med . Chem., __, 314 (1993).
  • the FMOC protective group is introduced onto an amino acid by the action of the amino acid on 9-fluorenylmethyl chloroformate (FMOC-chloride) in the presence of a base.
  • the farnesyltransferase and famesylation inhibitory activity of the Ras protein can be demonstrated in the following test:
  • the farnesyltransferase activity is determined by the amount of ( ⁇ H) famesyl transferred from H) famesylpyrophosphate [H) FPP) to the p21 H-ras protein.
  • the standard reaction mixture is composed, for a final volume of 60 ⁇ l, of 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 5 mM dithiotreitol, octyl- ⁇ -D-glucopyranoside 0.2%, p21 H-ras 200 picomoles, ( ⁇ H ) FPP (at 61,000 dpm / picomole) 4.5 picomoles.
  • the reaction is initiated by the addition of approximately 5 ng of human farnesyltransferase purified from cultures of THP1 cells. After incubation for 20 minutes at 37 ° C. in a microtiter plate containing 96 holes of 1 cm 3 per plate (Titer Plate®, Beckman), the reaction is stopped by adding 0.4 cm 3 of 0.1% SDS in methanol. at 0 ° C. 0.4 cm 3 of trichloroacetic acid (TCA) 30% in methanol is then added to the mixture. The plates are left for 1 hour in ice.
  • TCA trichloroacetic acid
  • the precipitated content is then retained on a fiberglass® filtermat® membrane, Pharmacia) with the filtration unit (Combi Cell Harvester®, Skatron) and rinsed with 6% trichloroacetic acid in distilled water.
  • the membranes are dried in the microwave oven then impregnated with scintillant by melting under hot air with Meltilex® (Pharmacia) and finally counted in cpm in a ⁇ -Plate® counter (LKB). Each test is repeated 3 times.
  • the activity unit is defined by 1 picomole of H) FPP transferred to p21 H-ras in 20 minutes.
  • the inhibition percentages are obtained by comparison of the tests with and without inhibitor after deduction of the blanks, the IC50 being measured from the inhibitions obtained with 9 different concentrations using the Enzfitter® or Graf it® software.
  • the new peptides of general formula (I) can be in the form of non-toxic and pharmaceutically acceptable salts.
  • These non-toxic salts include the salts with mineral acids (hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric, nitric) or with organic acids (acetic, propionic, succinic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, fumaric, methanesulfonic, trifluoroacetic or oxalic acids) or with mineral bases (soda, potash, lithine, lime) or organic bases (tertiary amines such as triethylamine, piperidine, benzylamine) depending on the nature of the amino acids which constitute the peptide of general formula (I).
  • the new peptides according to the invention which inhibit farnesyltransferase and famesylation of the Ras protein, are remarkable anticancer agents which act both in solid and liquid tumors.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one peptide of general formula (I) in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or physiologically active.
  • compositions can be administered orally, parenterally or rectally.
  • compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • the compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
  • compositions according to the invention are particularly useful in human therapy in the treatment of cancers of various origins.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the factors specific to the subject to be treated.
  • the doses are, in humans, between 0.1 and 20 mg / kg per day intraperitoneally.

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Abstract

Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R1 représente Y-S-A1-(Y = atome d'hydrogène, reste d'aminoacide, reste d'acide gras, radical alkyle ou alcoxycarbonyle, ou radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, ou radical de formule générale (II) dans laquelle A1, X1, Y1, R2, R'2, X2, Y2, X, R3, R'3 et R sont définis comme ci-après, et A1 = radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en alpha du groupement >C(X1)(Y1) par un radical amino, alkylamino, alcanoylamino, alcoxycarbonylamino), X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle, R'2 représente hydrogène ou alkyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par hydroxy, alcoxy, mercapto, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en alpha une lactone, R'3 représente hydrogène ou alkyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué. Ces nouveaux produits présentent des propriétés anticancéreuses.

Description

INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de famésy] transférase de formule générale :
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la fainésyl transférase et, par conséquent, de la famésylation de la protéine ras, bloque la capacité de la protéine ras mutée à transformer les 0 cellules normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terminale du gène ras contient le motif "CAAX" ou "Cys-Aaaι-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque.
II est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber 5 la famésylation de la protéine ras. Par exemple, dans la demande PCT WO 91/16340 et dans la demande EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la famésyl transférase Cys-Aaaι-Aaa2-Xaa qui sont plus particulièrement représentés par les peptides Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations voisines de 10""M ou 0 10-7M.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I) manifestent leur activité inhibitrice (IC50) à des concentrations de l'ordre de 10"^M. Dans la formule générale (I), 5 Rj représente un radical de formule générale Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, ou un radical R4-S- dans lequel R4 représent un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou un radical de formule générale :
dans laquelle Aj, Xj, Yj, R2, R'2. X.2> ^2- ^> ^3> R'3 et R sont définis comme ci-après, et Aj représente un radical alcoylene droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(X] )(Yj ) par un radical amino, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, Xj et Y] représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R3 représente un radical alkyle contenant droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul- finyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en α une lactone, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, alkylthio ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement,
Rj représente un radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A] représente un radical éthylene ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
Xj et Yj représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexylméthyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle,
R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X représente un atome d'oxygène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle. Plus particulièrement encore,
Ri représente un radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et Aj représente un radical éthylene ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
Xj et Yi représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO,
R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl¬ méthyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydro.w , méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'3 représente un atome d'hydrogène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R\ représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino- 1 mercapto-2 éthyle, Xj et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente un radical isopropyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthylthio- 2 éthyle ou méthylsulfinyle-2 éthyle, R'3 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène. La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par R]C(Xι)(Yι), R2CH(NR'2)[C(X2)(Y2)] et R3CH(NR'3)CO-OH ont de préférence la configuration des aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques ainsi que les esters des produits de formule générale (I).
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par synthèse en phase solide en utilisant une stratégie de synthèse "9-fluorénylméthoxycarbonyl (FMOC)". Dans ce cas, les groupements thiols sont protégés par des groupements trityl ou acétamidométhyl, les fonctions aminés par des groupements Boc (t.butoxycarbonyl) et les fonctions acides sous forme d'ester t.butylique, les fonctions alcool par des groupements t.butyl et les fonctions amide et imidazole par des groupements trityl. La synthèse peut être réalisée sur une résine confinée dans des seringues d'extraction en phase solide de 3 cm3 en polyéthylène haute densité munies de filtres en teflon. Les seringues sont montées sur une vanne à deux voies en teflon et fermées par un bouchon à ailettes à usage unique en polyéthylène haute densité. L'agitation des seringues est réalisée sur un appareil rotatif pour tubes à hémolyse. Les opérations de lavage et de filtration sont conduites sur une station de travail d'extraction en phase solide.
Les synthèses peuvent être réalisées sur 50 μmoles de résine. Les couplages des acides aminés sont réalisés en traitant pendant 1 heure la résine par 250 μmoles de l'acide aminé convenablement protégé en présence de 250 μmoles de 2-(lH- benzotriazole-l-yl)-l,l ,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 μmoles de N-hydoxybenzotriazole et 750 μmoles de diisopropyléthylamine dans 1,2 cm3 d'un mélange N-méthylpyrrolidone-2 (NMP)/diméthylformamide (1/1 en volumes). La déprotection du groupement FMOC est réalisée par 3 traitements successifs de la résine pendant 2 fois 1 minute puis 20 minutes par 2 cm3 de pipéridine en solution à 2 % (v/v) dans la NMP.
Par exemple, la Cys-(NMe)Val-[(R,S)-tétrahydro-l,2,3,4-isoquinoléine-l- carbonyl]-Met peut être préparée de la manière suivante : On soumet successivement 50 μmoles de résine Fmoc-Met [résine de Wang ;
Wang et al. , J. Amer. Chem. Soc, 95, 1328, (1973)] aux traitements suivants :
- déprotection du groupement FMOC,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- couplage de l'acide FMOC-(R,S)-tétrahydro-l ,2,3,4-isoquinoléine-l- carboxylique,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- déprotection du groupement FMOC,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- couplage de la FMOC-N-méthylvaline, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- déprotection du groupement FMOC,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- couplage de la FMOC-cystéine(S-trityl),
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - déprotection du groupement FMOC, puis
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP.
La synthèse terminée, les produits sont séparés par traitement de la résine par 10 cm3 d'un mélange acide trifluoroacétique-phénol-éthanedithiol-thioanisole-eau (40-3-1-2-2 en volumes) pendant 1 heure 30 minutes. La résine est ensuite éliminée par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite au moyen d'un évaporateur centrifuge (RC10-10 Jouan) équipé d'une pompe à palettes et d'un piège à -90°C pendant 1,5 heures, la température de la chambre d'évaporation étant maintenue à 50°C. Le volume final du concentrât est d'environ 1 cm3. Le produit est ensuite précipité par addition de 15 cm3 d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (2-1 en volumes) puis il est recueilli par centrifugation. Le culot est ensuite solubilisé dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique, précipité par addition de 15 cm3 de méthyl-tert-butyléther puis lavé par 15 cm3 de méthyl-tert-butyléther. Le produit est ensuite séché sous pression réduite (3,5 kPa). Le produit est enfin purifié par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) sur une colonne Cl 8 100 À (250 x 10 mm, BioRad) éluée par un gradient d'acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique (en volumes) dans l'eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique (en volumes) à un débit de 6 cm3/min puis lyophilisé. Le produit obtenu est caractérisé par son spectre de masse (electrospray).
L'acide tétrahydro-l,2,3,4-isoquinoléine-l-carboxylique, sous forme racémique peut être préparé par hydrogénation de l'acide isoquinoléine-1- carboxylique dans les conditions décrites par R.T. Shuman et coll., J. Med. Chem., __, 314 (1993).
L'introduction du groupement protecteur FMOC sur un aminoacide est effectuée par action de l'aminoacide sur le chloroformiate de 9-fluorénylméthyl (FMOC-chlorure) en présence d'une base.
L'activité inhibitrice de la farnésyltransférase et de la famésylation de la protéine Ras peut être mise en évidence dans le test suivant :
L'activité farnésyltransférase est déterminée par la quantité de (^H) famésyl transférée à partir du H) famésylpyrophosphate [ H) FPP) sur la protéine p21 H-ras. Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 μl, de Tris-HCl 50mM, MgCl2 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-β-D-glucopyranoside 0,2 %, p21 H-ras 200 picomoles, (^H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de farnésyltransférase humaine purifiée à partir de cultures de cellules THP1. Après incubation pendant 20 minutes à 37°C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate®, Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS à 0,1 % dans le méthanol à 0°C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide ® trichloroacétique (TCA) à 30 % dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendant 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de® verre Filtermat®, Pharmacia) avec l'unité de filtration (Combi Cell Harvester®, Skatron) et rincé avec de l'acide trichloroacétique à 6 % dans l'eau distillée. Les membranes sont séchées au four à micro-ondes puis imprégnées de scintillant par fusion sous air chaud de Meltilex® (Pharmacia) et enfin comptées en cpm dans un compteur β-Plate® (LKB). Chaque essai est répété 3 fois. L'unité d'activité est définie par 1 picomole de H) FPP transférée sur p21 H-ras en 20 minutes.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les IC50 étant mesurées à partir des inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter® ou Graf it®.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I
Activité
Produit inhibitrice
IC50
Cys-(N-Me)Val-[(R,S)-tétrahydo-l,2,3,4-isoquinoléinc-l-carbony]]-Met 2,6 x 10"8 M
Les nouveaux peptides de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesulfonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (aminés tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des aminoacides qui constituent le peptide de formule générale (I).
Les nouveaux peptides selon l'invention, qui inhibent la farnésyltransférase et la famésylation de la protéine Ras, sont des agents anticancéreux remarquables qui agissent tant au niveau des tumeurs solides que liquides.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un peptide de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 20 mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux peptides de formule générale :
dans laquelle :
Ri représente un radical de formule générale Y-S-A - dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, ou radical de formule générale
dans laquelle Aj , X , Y} , R2, R'2, 2> γ2> %•• R3- R'3 et R sont définis comme ci-après,et A représente un radical alcoylene droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(Xι)(Yι) par un radical amino, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
X et Yi représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène υu forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=0,
R3 représente un radical alkyle contenant droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul- finyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en α une lactone, R'3 représente un aome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, alkylthio ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels Rj représente un radical de formule Y-S-A}- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A représente un radical éthylene ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
X et Yi représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexylméthyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
3 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical de formule Y-S-A - dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et Ai représente un radical éthylene ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
XI et Yi représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl- méthyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio,
R'3 représente un atome d'hydrogène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
4 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels R} représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 éthyle, X] et Y] représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente un radical isopropyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthylthio-2 éthyle ou méthylsulfinyle-2 éthyle, R'3 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène.
5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un peptide selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.
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