FR2721021A1 - Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase, leur préparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent. - Google Patents
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Abstract
Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. (CF DESSIN DANS BOPI) Dans la formule générale (I), R1 représente Y-S-A1 -(Y = atome d'hydrogène, reste d'aminoacide, reste d'acide gras, radical alkyle ou alkoxycarbonyle, et A1 = radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en alpha du groupement >C(X1 )(Y1 ) par un radical amino), X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente hydrogène ou méthyle, R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio ou alkanesulfinyle, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec la radical carboxy en alpha une lactone, et R'2 représente hydrogène ou méthyle. Ces nouveaux produits présentent des propriétés anticancéreuses.
Description
NOUVEAUX INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE. LEUR
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES
OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de farnésyl transfé-
rase de formule générale: R'2 O N y CO-OH (I) Ri > N_ R' R1 N1
X Y
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la farnésyl transférase et, par conséquent, de la farnésylation de la protéine Ras, bloque la capacité de la protéine Ras mutée à transformer les cellules
normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terminale du gène Ras contient le motif "CAAX" ou "Cys-
Aaa1-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa
représente un aminoacide quelconque.
Il est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la farnésylation de la protéine Ras. Par exemple, dans la demande PCT WO 91/16340 et dans la demande EP 0 461 869 ont été décrits des peptide inhibiteurs de la farnmésyl transférase Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa qui sont particulièrement représentés par les peptides Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité
inhibitrice à des concentrations voisines de 10-6 ou de 10-7M.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I) manifestent leur activité inhibitrice (IC50) à
des concentrations de l'ordre de 10-8 ou de 10-9M.
Dans la formule générale (I), R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(X1)(Y1) par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical alkyle contenant droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkanesulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec la radical carboxy en a une lactone, et
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Plus particulièrement, R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthanesulfinyle ou méyhanesulfonyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Plus particulièrement encore, R1 représente un radical de formule Y-S-A1dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio,
R'2 représente un atome d'hydrogène.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical n.butyle ou mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical n butyle ou méthylthio-2
éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par R1C(X1)(Y1)(NR'1) et R3CH(NR'3)CO-OH ont de préférence la configuration des
aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques
ainsi que les esters des produits de formule générale (I).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être préparés par application des méthodes connues dérivées des méthodes utilisées plus particulièrement en chimie
peptidique pour l'assemblage de chaînes.
Généralement, les produits de formule générale (I), dans laquelle X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C--=O, sont obtenus à partir de l'acide nitro-5naphtalènecarboxylique-1 sur lequel est condensé un amino acide de formule générale:
HN CO-OR (II)
R', HN AdCO-OR (II) dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, de préférence un radical tert-butyle, en opérant en présence d'un agent de condensation, tel que l'hydroxybenzotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une
base, telle que la triéthylamine, dans un solvant organique, tel que le diméthyl-
formamide, pour donner un produit de formule générale: R'2 I -
O N CO-OR
-<>,z< R2 (III) NO, dans laquelle R2, R'2 et R sont définis comme précédemment, qui est réduit, de préférence au moyen de chlorure stanneux, en produit de formule générale: R'2
O N CO-OR
R2 (IV) NH2 dans laquelle R2, R'2 et R sont définis comme précédemment, sur lequel est condensé un produit de formule générale: Ri OH Rl <Y, OH (V)
X1 Y1
dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par R1 sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tertbutoxycarbonyle pour la fonction amino, en opérant de préférence en présence d'un halogénoformiate d'alcoyle (chloroformiate d'isobutyle) et d'une base organique (N-méthylmorpholine) dans un solvant organique inerte (tétrahydrofuranne) pour obtenir un produit de formule générale: R', I
O N CO-OR
] R2
(VI)
Ri' N- -
R1 >NR
>-R'1 Xl Y1 dans laquelle les symboles R1, R'1, X1, Y1, R2, R'2 et R sont définis comme précédemment dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène, au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthaneditiol, lorsque les groupements protecteurs représentent des radicaux trityle, tert-butoxycarbonyle ou tert-butyle, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle X1 et Y1
forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C--O.
Généralement les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde de formule générale:
R1-CHO (VII)
dans laquelle R1 est défini comme précédemment, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par R1 sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, sur un produit de formule générale (IV) en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol éventuellement en association avec un
autre solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne. Il est particulière-
ment avantageux d'opérer en milieu anhydre.
La condensation de l'aldéhyde avec l'amine étant réalisée, les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène par application des techniques habituelles. Ainsi, les groupements protecteurs Boc ou trityle ou tert-butyle peuvent être remplacés par des atomes d'hydrogène au moyen d'acide trifluoroacétique en
présence d'éthanedithiol.
Lorsque dans la formule générale (1) le symbole R2 forme avec la fonction carboxy en a une lactone, le traitement en milieu basique du produit correspondant conduit au produit de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy. Généralement, l'ouverture de la lactone s'effectue dès que le pH devient supérieur a 7. Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base minérale (soude, potasse) en milieu hydro-alcoolique
tel qu'un mélange eau-méthanol.
L'acide nitro-5-naphtalène-1-carboxylique peut être préparé selon le procédé
décrit par T. NAKAYAMA et coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 (1984).
Les produits de formule générale (I) peuvent être purifiés selon les méthodes
habituelles telles que la chromatographie.
Les exemples suivants illustrent la préparation des produits selon l'invention.
EXEMPLE 1
On prépare l'acide nitro-5 naphtalènecarboxylique-1 selon la méthode de
T. NAKAYAMA et. coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 (1984).
A une solution de 2,17 g de l'acide nitro-5 naphthènecarboxylique-1 dans cm3 de dichlorométhane et 13 cmrn3 de diméthylformamide, on ajoute 2 g de chlorohydrate de l'ester méthylique de la (L)-méthionine, 1,35 g de hydroxy-1 benzotriazole, 1,4 cm3 de triéthylamine et 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C puis filtré sur verre fritté, lavé par 2 fois 5 cm3 de diméthylformamide et puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 de dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse dhydrogénocarbonate de sodium à % (p/v) puis par une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % et enfin par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 3,4 g d'un solide marron que l'on purifie par chromatographie sur silice [éluant:dichlorométhane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes)]. On obtient ainsi 2,6 g de l'ester méthylique de la N-[(nitro-5-naphthyl)-1 carbonyl]-L-méthionine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton.(300 MHz; (CD3)2SO d6; 8 en ppm): de 2,00 à 2,25 (mt, 2H: CH2); 2, 11 (s, 3H: SCH3); 2,65 (mt, 2H: SCH2); 3,77 (s, 3H: OCH3); 4,70 (mt, 1H: CHN); 7,82 et 7,89 (2t, J = 8,5 Hz, 2H: Hen 3 et H en7);7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H: Hen2);8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H: Hen4); 8,43 (d,J = 8,5 Hz, 1H: Hen8); 8,57 (d,J = 8,5 Hz, 1H: Hen6); 9,17
(d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH).
A une solution de 1,09 g de l'ester méthylique de la N-[(nitro-5naphthyl)-1 carbonyl]-L-méthionine dans 23 cm3 d'acétate d'éthyle et 6 cm3 d'éthanol, on ajoute 3,39 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité pendant minutes à une temperature voisine de 70 C, versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 7-8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à %. (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 3 fois par cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,9 g d'ester méthylique de la N-[(amino-5 naphthyl)-1 carbonyl]-L-méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, (CD3)2SO d6 avec addition de quelques gouttes de CD3COOD d4, ô en ppm): de 1,95 à 2,25 (mt, 2H: CH2); 2,09 (s, 3H: SCH3); 2,62 (mt, 2H: SCH2); 3,71 (s, 3H: OCH3); 4,63 (mt, 1H: CHCOO); 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H: H en 6); de 7,15 à 7,60 (mt, 4H: H aromatiques); 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H: H en 8); 8,84 (d résiduel, J = 7, 5 Hz, 1H
CONH).
A une solution de 1,25 g de tertbutoxycarbonylamino-2-triphénylméthyl-3
cystéine-(R) et de 0,3 cm3 de N-méthylmorpholine dans 25 cm3 de tétrahydro-fu-
ranne, à une température voisine de -15 C, on ajoute 0,35 cm3 de chloroformiate
d'isobutyle puis une solution de 0,9 g de l'ester méthylique de la N[(amino-5-
naphthyl)-1 carbonyl]-L-méthionine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 20 C, puis filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3
d'acétate d'éthyle, lavé par de l'eau distillée, puis par une solution aqueuse 0,5N d'hy-
drogénocarbonate de sodium, une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % (p/v), et
enfin par de l'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de magné-
sium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g d'une me-
ringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur silice [éluant: dichlorométhane-
acétate d'éthyle (90-10 en volumes)]. On obtient 1,5 g de l'ester méthylique de la N-
{ [(tert-butoxycarbonylamino-2- (R)-triphénylméthylthio-3propionylamino)-5-
naphthyl]-1 carbonyl}-L-méthionine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonanace magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): 1,43 (s, 9H: C(CH3)3); de 2,00 à 2,25 (mt, 4H: CH2 et CH2SAr); 2,08 (s, 3H: SCH3); 2, 60 (mt, 2H: SCH2); 3,74 (s, 3H OCH3); 4,32 (mt, 1H: NCH); 4,64 (mt, 1H: CHCOO); de 7,20 à 7,80 (mt, 20H: H aromatiques et CONH); de 8,00 à 8,15 (mt, 2H: Hen 8 et Hen 6); 9,02 (d, J =8 Hz, 1H: CONH); 10,08 (s,
1H: ArNH).
A une solution de 0,45 g de l'ester méthylique de la N-{[(tertbutoxycarbo-
nylamino-2-(R)- triphénylméthylthio-3 propionylamino)-5-naphthyl]-1 carbonyl}-L-
méthionine dans 1 cm3 d'eau et 10 cm3 de tétrahydrofuranne, à une température voi-
sine de 5 C, on ajoute 0,061 g de lithine dihydratée. La solution est agitée pendant 4
heures à une température voisine de 20 C et puis concentrée sous pression réduite.
On obtient 0,47 g de N- { [(tert-butoxycarbonylamino-2-(R)triphénylméthylthio-3
propionylamino)-5-naphthyl]-1 carbonyl}-L-méthionine sous forme d'une meringue.
A un mélange de 0,44 g de N-{ [(tert-butoxycarbonylamino-2-(R)-
triphénylméthylthio-3 propionylamino)-5-naphthyl]-1 carbonyl}-Lméthionine dans 2 cm3 d'eau et 2 cm3 d'éthanedithiol, à une température voisine de 5 C, on ajoute 2 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis on ajoute, goutte à goutte, 20 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré 2 fois par 30 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 0,23 g du trifluoro-
acétate de la N-{[(amino-2-(R)- mercapto-3 propionylamino)-5-naphthyl]-1 carbo-
nyl}-L-méthionine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les sui-
vantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): de 1,90 à 2,25 (mt, 2H: CH2); 2,10 (s, 3H: SCH3); 2,65 (mt, 2H SCH2); 3,15 (d, J = 7 Hz, 2H: SCH2); 4,28 (mt, 1H: NCH); 4,61 (mt, 1H CHCOO); de 7,45 à 7,80 (mt, 4H: H aromatiques); de 8, 10 à 8,30 (mt, 2H: H en 8 et H en 6); 8,90 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH); 10, 20 (mf, 1H: ArNHCO) - analyse élémentaire: C19H23N304S2, 1,5 CF3CO2H: Calculé (%): C = 45,78; H = 4,33; N = 7,45; S = 11,37
Trouvé (%): C =45,92; H =4,05; N =7,54; S= 11,66.
EXEMPLE 2
A une solution de 0,55 g d'ester méthylique de la N-[(amino-5 naphthyl)- 1 carbonyl]-L-méthionine dans 30 cm3 de méthanol on ajoute 0,74 g de
S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-cystéinal, 0,1 cm3 d'acide acétique concen-
tré, et du tamis moléculaires (3A). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures
à une température voisine de 20 C puis on ajoute 0,32 g de cyanoborohydrure de so-
dium. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine
de 20 C, puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par du mé-
thanol. Le filtrat, concentré sous pression réduite, donne une pâte qui est purifiée par
chromatographie sur silice [éluant: dichlorométhane-acétate d'éthyle (9010 en volu-
mes)]. On obtient ainsi 0,3 g de l'ester méthylique de la N-{[(tertbutoxycarbonylami-
no-2-(R)- triphénylméthvlthio-3 propvlamino)-5-naphthyl]-1 carbonyl}-Lméthionine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton: (300 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): 1,42 (s, 9H: C(CH3)3); 2,08 (mt, 2H: CH2); 2,10 (s, 3H: SCH3); de 2,25 à 2,55 (mt, 2H: CH2S); 2,65 (mt, 2H: CH2S); de 3,00 à 3,25 (mt, 2H NCH2); 3,75 (s, 3H: COOCH3); 3,82 (mt, 1H: NCH); 4,76 (mt, 1H: CHCOO); 6,15 (mf, 1H: ArNH); 6,52 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H aromatique en ortho de l'amine); 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H: OCONH); de 7,10 à 7,60 (mt, 19H: H aromatiques); 8,02 (d large, J = 8 Hz, 1H: H aromatique en ortho de l'amide); 8,92
(d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH).
A une solution de 0,3 g de l'ester méthylique de la N-{ [(tertbutoxycarbony-
lamino-2-(R)- triphénylméthvlthio-3 propvlamino)-5-naphthyl]-1 carbonyl}L-mé- thionine dans 1 cm3 d'eau et 10 cm3 de tétrahydrofuranne, à une température voisine
de 5 C, on ajoute 0,04 g de lithine dihvdratée. La solution est agitée pendant 20 heu-
res à une température voisine de 20 C puis concentrée sous pression réduite. On ob-
tient ainsi 0,3 g de N-{[(tert-butoxycarbonylamino-2-(R)triphénylméthylthio-3
propylamino)-5-naphthyl]-1 carbonyl}-L-méthionine sous forme d'une meringue.
A un mélange de 0,3 g de N-{[(tert-butoxycarbonylamino-2-(R)-triphényl-
méthylthio-3 propylamino)-5-naphthyl]-1 carbonyl}-L-méthionine dans 1,5 cm3 d'eau et 1,5 cm3 d'éthanedithiol, on ajoute, à une temperature voisine de 5 C, 1,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une
température voisine de 20 C, puis on ajoute, goutte à goutte, 15 cm3 d'acide tri-
fluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré 3 fois par 25 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 0,14 g de trifluoroacétate de N- { [(amino-2-(R)- mercapto-3 propvlamino)-5-naphthyl]- i carbonyl} -L-méthionine sous forme d'une pâte jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, (CD3)2SO d6 avec addition de quelques gouttes de CD3COOD d4, 6 en ppm): de 1,95 à 2,20 (mt, 2H: CH2); 2,10 (s, 3H: SCH3) de 2,50 à 2,70 (mrt, 2H: CH2S); 2,88 (mt, 2H: CH2S); de 3,30 à 3,70 (mt, 3H: NCH2 et NCH); 4,59 (mt, 1H: CHCOO); 6,30 (mf: ArNH résiduaire); 6,71 (d large, J = 8 Hz, 1H: H aromatique en ortho de l'amine); de 7,30 à 7,60 (mt, 4H: H aromatiques); 8,26 (d large, J = 8,5 Hz, 1H: H
aromatique en ortho de l'amide); 8,70 (Li, J = 9 Hz, 1H: CONH résiduaire).
- analyse élémentaire: C19H25N303S.2, 1,25 CF3CO2H Calculé (%): C = 46, 94:H=4,81;N=7,64;S=11,66
Trouvé (%): C = 46,69 H = 4,32; N = 7,46; S = 11,90.
EXEMPLE 3
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de N-[(nitro-5-naphthyl)-1 carbonyl]-L-méthionine, mais à partir de l'acide nitro-5 naphthalènecarboxylique-1 et de l'ester méthylique de la (L)-norleucine, on obtient l'ester méthylique de la N-[(nitro-5 naphthyl)-1 carbonyl]-L-norleucine. En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique
de N-[(amino-5-naphthyl)-1 carbonyl]-L-méthionine, mais à partir de l'ester méthyli-
que de N-[(nitro-5-naphthyl)-I carbonyl]-L-norleucine, on obtient l'ester méthylique
de N-[(amino-5-naphthyl)-1 carbonyl]-L-norleucine.
En opérant comme dans l'exemple 2 pour la préparation de l'ester méthylique
de la N- { [(tert-butoxycarbonylamino-2-(R)- triphénylméthylthio-3 propylamino)-5-
naphthyl]-1 carbonyl}-L-méthionine, mais à partir de l'ester méthylique de N-[(amino-
-naphthyl)-1 carbonyl]-L-norleucine, on obtient l'ester méthylique de la N-{[(tert-
butoxycarbonylamino-2-(R)- triphénylméthylthio-3 propylamino)-5naphthyl]-1i car-
bonyl}-L-norleucine dont les caractéristiques sont les suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3); de 1,25 à 1,60 (mt, 4H: CH2); 1,43 (s, 9H: C(CH3)3); 1,80 (mt, 2H: CH2); de 2,20 à 2,70 (mt, 2H: CH2S); de 3,00 à 3,50 (mt, 2H: NCH2); 3,75 (s, 3H: COOCH3); 3,82 (mt, 1H: NCH); 4,50 (mt, 1H: CHCOO); 6,10 (mf, 1H: ArNH); 6,52 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H aromatique en ortho de l'amine); 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H: OCONH); de 7,00 à 7,60 (mt, 19H: H aromatiques); 8,05 (d large, J = 8 Hz, 1H: H aromatique en ortho de l'amide)
8,80 (d, J = 7 Hz, 1H: CONH).
- spectre de masse (DIC): M/Z = 746 (MNIH+)
En opérant comme dans l'exemple 2 pour la préparation de la N-{[(tert-bu-
toxycarbonylamino-2-(R)- triphénylméthylthio-3 propylamino)-5-naphthyl]- i carbo-
nyl}-L-méthionine, mais à partir de l'ester méthylique de la N-{[(tertbutoxy-carbony-
lamino-2- (R)- triphénylméthylthio-3 propylamino)-5-naphthyl]- 1 carbonyl}-L-norleu-
cine, on obtient la N-{[(tert-butoxycarbonylamino-2-(R)triphénylméthylthio-3 pro-
pylamino)-5-naphthyl]- 1 carbonyl} -L-norleucine.
En opérant comme dans l'exemple 2 pour la préparation du trffluoroacétate
de la N-{[(amino-2-(R)- mercapto-3 propylamino)-5-naphthyl]-i carbonyl}L-
méthionine, mais à partir de la N- {[(tert-butoxycarbonylamino-2- (R)-
triphénylméthylthio-3 propylamino)-5-naphthvl]- 1 carbonyl} -Lnorleucine, on obtient du trifluoroacetate de la N-{ [(amino-2-(R)mercapto-3 propylamino)-5-naphthyl]-1 carbonyl}-L-norleucine dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm): 0,93 (t, J =7,5 Hz, 3H: CH3); 1,40 (mt, 4H: CH2); 1,81 (mt, 2H: CH2); 2,91 (mt, 2H: CH2S); de 3,30 à 3,70 (mt, 3H: CHN et NCH2); 4,44 (mt, 1H: CHCOO); 6,40 (mf, 1H: ArNH); 6,71 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H aromatique en ortho de l'amine); de 7,30 à 7,60 (mt, 4H: H aromatiques); 8,10(mf, 2H,: NH2); 8, 30 (d large, J = 8 Hz, 1H: H aromatique en ortho de l'amide); 8,73 (d, J = 7,5 Hz,
1H: CONH)
- Analyse élémentaire: C20H27N303S, CF3CO2H Calculé (%): C = 52,48 H = 5, 60; N = 8,34; S = 6,37 Trouvé (%c) C = 51,19; H = 5,46; N = 7,93; S = 6, 18 - spectre de masse (LSIMS): NI/Z = 390 (MH+) L'activité inhibitrice de la farnésyltransférase et de la farnésylation de la protéine Ras peut être mise en évidence dans le test suivant: L'activité farnésyltransférase est déterminée par la quantité de (3H) farnésyl transférée à partir du (3H) farnésvlpyrophosphate [(3H) FPP) sur la protéine p21 H-Ras. Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 ill, de Tris-HCl 50mM, MgC12 5mMNI, dithiotréitol 5 mM, octyl-3-D-glucopyranoside
0,2 %, p21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de farnésyltransférase humaine purifiée à partir de cultures de cellules THP1. Après incubation pendant 20 minutes à 37 C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate , Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cmn3 de SDS à 0,1 %c dans le méthanol à 0 C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide trichloroacétique (TCA) à 30 %c dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendant 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de verre Filtermat , Pharmacia) avec l'unité de filtration (Combi Cell Harvester , Skatron) et rincé avec de l'acide trichloroacétique à 6 % dans l'eau distillée. Les membranes sont séchées au four à micro-ondes puis imprégnées de scintillant par fusion sous air chaud de Meltilex (Pharmacia) et enfin comptées en cpm dans un
compteur 1-Plate (LKB). Chaque essai est répété 3 fois.
L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21
H-Ras en 20 minutes.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et
sans inhibiteur après déduction des blancs, les IC50 étant mesurées à partir des inhibi-
tions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter ou Grafit . Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I
PRODUIT Activité inhibitrice IC50 Exemple 1 5,6 Exemple 2 48 Exemple 3 69 Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesulfonique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des symboles R1et R2 du produit de
formule générale (I).
Les nouveaux produits selon l'invention, qui inhibent la farnésyltransférase et la farnésylation de la protéine ras, sont des agents anticancéreux remarquables qui
agissent tant au niveau des tumeurs solides que liquides.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient
inertes ou physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou
rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les
diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent égalementcomprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile
ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui
peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeu-
tique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la
durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et
mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 200 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 100 cm3 de sérum physiologique. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules de cm3.
Les ampoules sont administrées en injection unique ou en perfusion.
Claims (5)
1 - Nouveaux produits de formule générale: R', O aN CO-OH R, Ri N, R'1 X: Yt dans laquelle R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(X1)(Y1) par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hvdroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkanesulfinyle contenant i à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hvdroxy, R2 peut former avec la radical carboxy en a une lactone, et
R'2 représente un aome d'hydrogène ou un radical méthyle.
2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthvlène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxv, mercapto, méthylthio ou méthanesulfinyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels: R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, éthvle, propvle ou butyle éventuellement substitué par un radical hydroxv, méthoxv, mercapto ou méthylthio,
R'2 représente un atome d'hydrogène.
4 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente radical n.butyle ou un radical méthvlthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène.
5 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une
quantité suffisante d'un produit selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec
un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou
physiologiquement actifs.
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