[go: up one dir, main page]

EA039357B1 - Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка - Google Patents

Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка Download PDF

Info

Publication number
EA039357B1
EA039357B1 EA201690511A EA201690511A EA039357B1 EA 039357 B1 EA039357 B1 EA 039357B1 EA 201690511 A EA201690511 A EA 201690511A EA 201690511 A EA201690511 A EA 201690511A EA 039357 B1 EA039357 B1 EA 039357B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
pyrimidin
pyridin
amino
pyrazol
Prior art date
Application number
EA201690511A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690511A1 (ru
Inventor
Тони Вайншенк
Йенс Фриче
Штеффен Вальтер
Петер Левандровский
Харприт Сингх
Original Assignee
Имматикс Байотекнолоджиз Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Имматикс Байотекнолоджиз Гмбх filed Critical Имматикс Байотекнолоджиз Гмбх
Publication of EA201690511A1 publication Critical patent/EA201690511A1/ru
Publication of EA039357B1 publication Critical patent/EA039357B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пептидам, нуклеиновым кислотам и клеткам для применения в иммунотерапевтических методах. В частности, настоящее изобретение относится к иммунотерапии рака. Настоящее изобретение относится далее к опухолеассоциированным цитотоксическим пептидным эпитопам T-клеток (ЦТЛ), в отдельности или в комбинации с другими опухолеассоциированными пептидами, которые служат как активные фармацевтические ингредиенты композиций вакцины, стимулирующей противоопухолевые иммунные ответы. Изобретение относится к 95 новым пептидным последовательностям и их вариантам, полученным из молекул HLA I класса человеческих опухолевых клеток, которые могут быть применены в вакцинных композициях с целью вызывания противоопухолевых иммунных ответов.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к классу гетероциклических соединений в качестве ингибиторов JAK, их солям и лекарственным средствам, содержащим указанные соединения или их соли в качестве активных ингредиентов, и относится к их применению в приготовлении лекарственных средств для лечения связанных с JAK целевых заболеваний, таких как заболевания иммунной системы, ревматоидный артрит и опухоли.
Уровень техники
Сигнальный путь JAK-STAT является цитокин-стимулированным путем трансдукции сигнала, открытым недавно, где JAK играет важную роль в подаче сигналов цитокинами. Нисходящие субстраты семейства киназ JAK включают преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (STAT). JAK белок является важным членом этого пути, и аномальное увеличение активности часто приводит к наступлению заболевания. Многие заболевания связаны с аномальными клеточными реакциями сигнального пути JAK-STAT, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, костные заболевания, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, раки, сердечнососудистые заболевания, аллергию и астму, и болезнь Альцгеймера.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим аутоиммунным заболеванием, обычно наблюдаемым в клинике, которое в основном характеризуется опуханием суставов, болью, скованностью, деформацией и тяжелым функциональным ухудшением. Частота случаев РА среди населения составляет 0,51,0%. Так как патогенез РА не ясен, его патологические процессы трудно контролировать, и частота инвалидизации является высокой, что серьезно ухудшает физическое и умственное здоровье пациентов и снижает качество жизни пациентов. Современные лекарственные средства, применяемые для лечения РА, в основном включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), модифицирующие болезнь антиревматические лекарственные средства (МБАРЛС) и лекарственные средства на основе антител. В течение длительного времени лекарственными средствами первой линии для РА являлись МБАРЛС. В 1988 первое МБАРЛС, метотрексат (МТХ), было одобрено FDA для лечения РА, что делает МТХ важной вехой в истории лечения РА. Лекарственное средство широко применяют, благодаря его преимуществам, таким как эффективность, переносимость, безопасность и т.д., но оно имеет серьезные побочные эффекты, включающие тошноту, рвоту, дискомфорт в желудке и гепатотоксичность. Наоборот, недавно разработанные лекарственные средства на основе антител имеют хорошую эффективность и показатели безопасности для РА от умеренного до тяжелого. Однако, так как они нацелены на определенные цитокины, население, для которого они благоприятны, значительно ограничено, и кроме того стоимость лечения и введения инъекций также ограничивает продвижение таких лекарственных средств.
Последние 20 лет лечение РА достигло значительного улучшения, и состояние пациентов может эффективно контролироваться существующим режимом лечения. Однако пациенты с РА все еще сталкиваются с проблемами, такими как рецидивы заболевания, неудовлетворительный эффект от лечения, плохая долговременная переносимость и некоторые побочные эффекты. Более важно, качество жизни пациентов с РА, включая функционирование органов, таких как суставы, не в достаточной степени улучшается существующим лечением. Поэтому все еще существует крайняя клиническая необходимость в этой области, касающаяся восстановления нормальных функций пациентов.
Исследования показали, что основным лечением РА является вырабатывание большого количества цитокинов аутокринной системой одноядерных клеток/макрофагов, лимфоцитов и т.д., инфильтрованных в РА синовиальную ткань и клетки. Эти цитокины взаимодействуют и активируют сигнальный путь JAK/STAT (янускиназа/сигнальный преобразователь и активаторы сигнального пути транскрипции) через различные пути. При специфическом ингибировании сигнального пути JAK/STAT, каскадное усиление этих цитокинов может быть блокировано, тем самым улучшая симптомы поврежденных суставов у пациентов с РА. Поэтому сигнальный путь JAK/STAT является потенциальной целью для лечения РА. В ноябре 2012, пероральный ингибитор JAK Тофацитиниб был впервые одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита (РА) и стал первым успешным ингибитором киназы в данной области техники.
Сигнальный путь JAK-STAT является цитокин-стимулированным путем трансдукции сигнала, открытым недавно, где JAK играет важную роль в подаче сигнала цитокина. JAK киназа (обозначенная как JAK, включая четыре известных члена JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) является небольшим семейством цитоплазматических не рецепторных суперсемейств тирозинпротеинкиназы. JAK3 распределена в костном мозге и лимфатической системе, и JAK1, TYK2 и JAK2 широко распространены в различных клетках ткани. Когда JAK связывается с рецепторами цитокина на поверхности клетки, связанные с рецептором JAK активируются и, в свою очередь, рецепторы фосфорилируются. Это обеспечивает сайт рекрутинга для преобразователей цитоплазматического сигнала и активаторов белка транскрипции STAT (обозначенного как STAT, включая STAT1-4, STAT5a, STAT5b, STAT6). JAK фосфорилируют белок STAT, и последний переносится в ядро для регулирования экспрессии гена после димеризации. Этим путем является сигнальный путь JAK/STAT (O'Shea J. J., et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368:161-170).
Сигнальным путем JAK/STAT является сигнальный путь, стимулированный множеством цитокинов и рецепторов фактора роста, включая интерлейкины, интерфероны (IFN-α, IFN-β, IFN-γ), эритропоэтин
- 1 039344 (ЕРО), гранулоцитный-макрофаговый колониестимулирующий фактор (GM-CSF), соматотропин (GH), пролактин (PRL), тромбопоэтин (ТРО) и т.д., которые играют ключевую роль в пролиферации иммунных клеток и кровообразующих стволовых клеток, и биологическом процессе иммунного регулирования (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).
JAK1 может связываться с IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-26, IL-28, IFN-α, IFN-γ, IL-6 в семействе gp130, и другими рецепторами, содержащими γε, и т.д. (Rodig S. J., et al., Cell, 1998, 93:373-383). Метод генного нокаута JAK1 на мышиных моделях показывает, что этот фермент играет ключевую роль в регулировании биологического действия различных цитокиновых рецепторов, описанных выше (Kisseleva Т., et al., Gene, 2002, 285:1-24). JAK1 является новой целью в области заболеваний, таких как иммунные заболевания, воспаление и рак. Ингибиторы JAK1 могут применяться для лечения/профилактики аутоиммунных заболеваний и воспаления (Hornakova Т., et al., Blood, 2010, 115:3287-3295), таких как лейкоз, лимфома, меланома, артрит, псориаз, болезнь Крона, красная волчанка, синдром приобретенного иммунодефицита (Hou S., et al., Hum. Genet., 2013, 132:1049-1058) и подобные.
JAK2 играет важную роль в регулировании сигналов различных рецепторов, включая IL-3, IFN-γ, EPO, GH и подобные (Levy D. Е., et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3:651-662). Нокаут JAK2 в мышиной модели может привести к смерти анемичных животных (Schindler С., et al., J. Biol. Chem., 2007, 282:20059-20063); базовая мутация JAK2V617F на гене JAK2 у человека тесно связана с возникновением истинной полицитемии (ИП) и эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) при миелопролиферативных заболеваниях, и т.д. (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).
JAK3 регулирует подачу сигналов клетками через связывание с гамма со-цепью (γс) в комплексах рецептора цитокина, такого как IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21. Мутации JAK3 и γс могут привести к тяжелому комбинированному иммунодефициту (ТКИД) (Villa A., et al., Blood, 1996, 88:817-823). Аномальная активность JAK3 характеризуется значительным повышением в Т клетках и NK клетках и потерей функции В клетки, что сильно влияет на нормальные биологические функции иммунной системы. Основываясь на его функциональных характеристиках и специальном распределении в тканях, JAK3 становится привлекательной лекарственной целью для заболеваний, связанных с иммунной системой. Ее ингибиторы имеют большую ценность в клиническом применении для лечения/профилактики ревматоидного артрита (РА), болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, лейкоза, лимфомы, трансплантации органов и других заболеваний (Papageorgiou А. С., et al., 2004, Trends Pharm. Sci., 2004, 25:558-562).
TYK2 является первым членом семейства JAK и может быть активирована множеством рецепторов, таких как интерфероны (IFN), IL-10, IL-12, IL-23, IL-27 и подобные. У мышей потеря функции TYK2 может вызвать дефекты сигнальных путей различных цитокиновых рецепторов, что приводит к вирусной инфекции, пониженной антибактериальной и иммунной функции и повышенной вероятности легочной инфекции (Kisseleva Т., et al., 2002, Gene, 285:1-24). Кроме того, исследования Larner А.С group показали, что TYK2 может способствовать ингибированию роста и метастазов рака молочной железы (Zhang Q., et al., 2011, J. Interferon Cytokine Res., 31:671-677).
Так как JAK киназа вовлечена в различные физиологические процессы в теле, широкое ингибирование различных подтипов может иметь неблагоприятные последствия. Тофацитиниб применяют у пациентов с РА от умеренного до тяжелого при недостаточной реакции или переносимости МТХ. Наблюдают, что это вызывает определенные побочные эффекты при клинических исследованиях, включая инфекцию, туберкулез, опухоль, анемию, повреждение печени, повышение холестерина и подобные. Тофацитиниб оказывает значительное ингибирующее действие на JAK1, JAK2 и JAK3 подтипы. Так как активность JAK2 связана с дифференциации красных кровяных клеток и метаболизмом жиров, считают, что некоторые из указанных выше побочных эффектов связаны с не селективным профилем ингибирования лекарственного средства. Поэтому поиск селективных ингибиторов JAK1 и/или JAK3 становится новым направлением в исследовании лекарственных средств для РА.
В настоящее время, было доказано, что ингибиторы JAK полезны в лекарственных средствах для лечения заболеваний кровеносной системы, опухолей, ревматоидного артрита, псориаза и подобных. Изза значительного медицинского применения ингибиторов JAK в лекарственных средствах для множества родственных заболеваний, исследование и открытие таких соединений крайне благоприятны.
Сущность изобретения
Первым объектом данного изобретения является получения класса гетероциклических производных в качестве ингибиторов JAK.
В частности, соединения, раскрытые в представленном изобретении, выбирают из, но не ограничиваются ими, следующих структур:
- 2 039344
2- (3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)
1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетонитрил
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетонитрил
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетонитрил;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетамид;
2- (3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2- (3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-метилацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-метилацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-метилацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетамид;
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетамид;
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-
1,1- диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(1-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(1-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(1-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
3-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
3-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
- 3 039344 или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительно соединение, описанное здесь, выбирают из, но не ограничивают ими, из следующих структур:
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино )-1-(циклопропилсуль фонил)-N-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино )-1-(циклопропилсуль фонил)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)N-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1диоксид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбоксамид 1,1-диоксид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(этилсульфонил)азетидин-3-карбонитрил;
3-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-карбонитрил;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(этилсульфонил)азетидин-З-карбонитрил;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(метилсульфонил)азетидин-З-карбонитрил;
3-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-З-карбонитрил;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(метилсульфонил)азетидин-З-карбонитрил;
4-((2 — (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрил 1,1-диоксид;
4-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрил 1,1-диоксид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрил 1,1-диоксид;
1-((2- (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)циклобутан-3-карбонитрил;
1-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)циклобутан-3-карбонитрил;
1-((2 — (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)циклобутанкарбонитрил;
1-((2- (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
1-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
(R)-2-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4- 4 039344 ил)амино-2-метилбутаннитрил;
(R)-2-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино-2-метилбутаннитрил;
(R)-2-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино-2-метилбутаннитрил;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Терминология
Термин алкил относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-12 атомов углерода в цепи, и примеры алкильной группы включают метил (Me), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (t-Bu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и любую группу, которая считается эквивалентной указанным выше примерам по мнению специалиста в данной области техники и в соответствии с представленным описанием.
Термин алкокси относится к алкильной группе, определенной выше, которая связана с атомом кислорода. Алкоксигруппа присоединена к основной молекуле через атом кислорода.
Термин амино относится к -NH2 группе или моно- или диалкиламиногруппе.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому, мостиковому полициклическому или спиро полициклическому карбоциклическому кольцу, имеющему 3-12 атомов в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы в соответствующей связанной форме:
Термин арил относится к 5-6-членному карбоароматическому кольцу, такому как бензол; бициклическим кольцам, где по крайней мере одно из колец является карбоароматическим кольцом, таким как нафталин, антрацен и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклическим кольцам, где по крайней мере одно из колец является карбоароматическим кольцом, таким как флуорен.
Например, арильная группа включает 5-6-членное карбоароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, включающим один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что точка присоединения находится на карбоароматическом кольце. Двухвалентный радикал получается из замещенного производного бензола и свободной валентности атома на кольце, который обозначен как замещенный фениленовый радикал. Двухвалентный свободный радикал получают из одновалентного полициклического не содержащего углеводород радикала, наименование которого оканчивается на радикал, восстановлением свободной валентности атома водорода, где к наименованию добавляется ен после соответствующего одновалентного свободного радикала. Например, нафтильная группа, имеющая две точки присоединения, называется нафтиленовой группой. Однако арильная группа не содержит, и никаким образом не пересекается с гетероциклическими арильными группами, соответствующим образом определенными ниже. Таким образом, как определено здесь, если одно или более карбоароматических колец присоединено к гетероароматическому кольцу, полученная кольцевая система является ароматической гетероциклической группой, а не арильной группой.
Термин ароматическая гетероциклическая группа относится к
5-8-членному моноциклическому ароматическому углеводороду, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, например, 1-4 гетероатома, и в некоторых вариантах, 1-3 гетероато ма, где другими атомами кольца являются атомы углерода;
8-12-членному бициклическому ароматическому углеводороду, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, например, 1-4 гетероатома, и в некоторых вариантах, 1-3 гетероатома, где другими атомами кольца являются атомы углерода и, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим кольцом; и
Термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной, моноциклической или полициклической, циклической углеводородной группе, содержащей 3-20 атомов в кольце, где
- 5 039344 один или боле атомов кольца выбирают из гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или S(O)m (где m равно целому числу 0-2), и оставшимися атомами кольца является углерод. Предпочтительно, имеет 312 атомов в кольце, 1-4 из которых являются гетероатомами. Более предпочтительно, гетероциклоалкильное кольцо содержит 3-10 атомов в кольце, и более предпочтительно, гетероциклоалкильное кольцо содержит 5-6 атомов в кольце. Не ограничивающие примеры моноциклических гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и подобные. Полициклические гетероциклоалкильные группы включают спиро, конденсированные и мостиковые гетероциклоалкильные группы. Гетероциклическое кольцо может быть замещено или не замещено, и если замещено, заместителем предпочтительно является одна или более из следующих групп, независимо выбранных из алкила, галоалкила, алкокси, алкиламино, галогена, гидроксила, амино, оксо, алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкокси, гидроксиалкила, карбокси или карбоксилата.
Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод. Термин гало означает хлор, фтор, бром или йод. Термин галоалкил относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним или более атомами галогена.
Термин галоалкокси означает алкоксигруппу, определенную выше, которая замещена одним или более атомами галогена.
Термин ацил относится к R-C(O)-груnпе прямой, разветвленной или циклической конфигурации или их сочетанию, содержащей 1-10 атомов углерода, которые присоединены к основной структуре через гидроксильную функциональную группу. Такая группа может быть насыщенной или ненасыщенной, и алифатической или ароматической.
В представленном здесь варианте, если описанное соединение содержит основную группу, оно может образовывать соль с кислотой, и соль производного пиримидина может быть получена способом, известным специалисту в данной области техники.
Обычные кислые соли включают соли органической кислоты, соли неорганической кислоты и подобные. В общем, обычно применяемые соли органической кислоты включают цитрат, фумарат, оксалат, малат, лактат, сульфонат (например, камфорсульфонат, п-толуолсульфонат, метансульфонат и подобные) и т.д.; соли неорганической кислоты включают гидрогалогениды, сульфаты, фосфаты, нитраты и подобные.
Например, низшая алкилсульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или подобные могут образовывать мезилат, трифлат; и арилсульфоновая кислота, такая как бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или подобные может образовывать п-толуолсульфонат, бензолсульфонат; органическая карбоновая кислота, такая как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота или подобные может образовывать соответствующие соли; аминокислота, такая как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, может образовывать глутамат или аспартат. Неорганическая кислота, такая как галогенводородная кислота (такая как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, хлористоводородная кислота), азотная кислота, карбоновая кислота, серная кислота или фосфорная кислота также могут образовывать соответствующие соли.
В представленном здесь варианте, если описанное соединение содержит кислую группу, оно может образовывать соль с основанием. Соль описанного здесь соединения может быть получена способом, хорошо известным в данной области техники. Например, оно может образовывать соль со щелочным металлом, таким как натрий, калий или литий; со щелочноземельным металлом, таким как кальций или барий; с другими металлами, такими как магний или алюминий; и также может образовывать соль с органическим основанием, таким как дициклогексиламин, гуанидин или триэтиламин.
Во втором аспекте, представлено лекарственное средство, в котором применяется соединение ингибитор JAK или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента. Указанное выше лекарственное средство может содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, включая обычные в области фармацевтики разбавители, наполнители, связующие агенты, смачивающие агенты, разрыхлители, добавки, улучшающие абсорбцию, поверхностно-активные вещества, носители абсорбции, смазывающие агенты и т.д. Если необходимо, могут быть добавлены вкусовые добавки, подсластители и т.д. Описанное лекарственное средство может быть получено в различных формах, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пероральные жидкости и препараты для инъекций, и лекарственные средства в указанных выше различных лекарственных формах могут быть получены обычным в области фармацевтики способом.
В третьем аспекте, представлено гетероциклическое соединение в качестве ингибитора JAK, и его фармацевтически приемлемая соль для применения в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис, псориаза у человека или животного, особенно для лечения заболеваний, связанных с JAK киназой.
Авторы данного изобретения подтверждают экспериментами, что некоторые из описанных здесь соединений обладают хорошим ингибирующим действием на JAK киназу, особенно JAK1, и обладают
- 6 039344 низким ингибирующим действием на JAK2, JAK3, что позволяет считать этот продукт селективным ингибитором JAK. Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, обладает низкой токсичностью при лечении аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис и псориаза.
Подробное описание конкретных вариантов
Практика данного описания описана ниже в виде примеров, и специалист в данной области техники поймет, что модификации и замены соответствующих технических характеристик попадают в объем заявленного изобретения.
Пример 1. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)ацетонитрил
Стадия
1.
3-(1-(1 -Этоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -((2-триметилсилил)этокси)метил)-1Н пирроло [2,3-Ь]пиридин
2,7 г 3-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, 3,2 г 1-(1этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 3 г карбоната калия и 90 мг Pd(dppf)Cl2 растворяют в 21 мл н-бутанола и 7 мл воды, нагревают до 100°C в течение 20 ч. Реакция завершается. Реакционный раствор концентрируют досуха и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,2 г масла.
Стадия 2. 3-(1Н-Пиразол-4-ил)-1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
,2 г продукта со стадии 1 добавляют к 9 мл тетрагидрофурана и 22,5 мл H2O. Затем к смеси добавляют 3 мл 10% разбавленной хлористоводородной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Реакция завершается через 1 ч. Добавляют 30% гидроксид натрия для доведения рН до 7. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат (Na2SO4) и концентрируют с получением 1,0 г масла.
Стадия 3. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-азетидин-3-ил)ацетонитрил
0,5 г продукта со стадии 2 и 0,2 г 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрила добавляют к 20 мл ацетонитрила. 10 мг ДБУ добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре и подвергают взаимодействию в течение 5 ч. После завершения реакции, смесь экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 0,6 г целевого продукта.
Стадия 4. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)ацетонитрил.
К 0,5 г продукта со стадии 3 добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (тонкослойная хроматография (этилацетат/петролейный эфир 1:2)), смесь концентрируют досуха. 1 мл этилендиамина добавляют к ос- 7 039344 татку и подвергают взаимодействию в течение 2 ч. Смесь концентрируют досуха, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением целевого продукта (0,3 г).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,74 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,33 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=4,6 Гц,
1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,22 (д, J=8,8 Гц,
2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,25 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ИЭР): 367,14 (М+1).
Пример 2. 2-(4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетонитрил
Синтез проводят по методике примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,36-8,31 (м, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 3,29 (д, 4Н), 3,13-2,96 (м, 4Н), 2,55 (д, 2Н). МС (ИЭР): 356,11 (М+1).
Пример 3. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетонитрил
Синтез проводят по методике примера 1.
Альтернативно, синтез проводят с применением следующих стадий.
Стадия 1. 2-(1,1-Диоксо-4-(4-(7-((2-(триметилсилил))этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетонитрил
В 250 мл круглодонную колбу добавляют 15 г 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и 100 мл ацетонитрила при комнатной температуре под защитой азота и охлаждают до 0°C в ледяной бане. Затем добавляют 0,72 г ДБУ и 9,0 г 2-(1,1-диоксодигидро-2Нтиопиран-4(3H)-илиден)ацетонитрила, реакция продолжается при 0°C в течение 5 ч и затем смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре 20°C в течение ночи, пока исходные материалы не будут практически израсходованы. Реакцию отслеживают тонкослойной хроматографией. Твердое вещество фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют досуха. Твердое вещество осаждают добавлением этилацетата и затем промывают этилацетатом/н-гексаном с получением твердого вещества. Твердые вещества объединяют и сушат с получением 8 г продукта.
Стадия 2. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетонитрил.
г продукта со стадии 1 добавляют к 30 мл трифторуксусной кислоты и подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (тонкослойная хроматография (этилацетат/петролейный эфир 1:2)), смесь концентрируют досуха. Добавляют 1 мл этилендиамина и подвергают взаимодействию в течение 2 ч. Смесь концентрируют досуха, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 2,6 г целевого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,15 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,41 (с, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 3,00-3,17 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н). МС (ИЭР): 356,11 (М+1).
Пример 4. 2-(4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетонитрил
- 8 039344
Синтез проводят по методике примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,28-3,33 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н). МС (ИЭР): 356,11 (М+1).
Пример 5. 2-(4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетонитрил
Синтез проводят по методике примера 1. МС (ИЭР): 385,14 (М+1).
Пример 6. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)ацетамид
0,3 г продукта из примера (1) и 10 мл метанола добавляют к 2 мл 1 М гидроксида натрия и подвергают взаимодействию при 50°C в течение 2 ч. рН доводят до 7 хлористо-водородной кислотой, метанол удаляют и фильтруют с получением целевого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,70 (с, 1Н), 8,33-8,23 (м, 3H), 7,99 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,12 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 4,46 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,35 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 3,20 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ИЭР): 389,14 (М+1).
Пример 7. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Стадия 1. 2-(3-(4-Н-Пирроло [2,3-b] пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 ил)уксусная кислота
К 0,6 г продукта из примера (1) добавляют 4 мл 1 М гидроксида натрия и 20 мл метанола и подвергают взаимодействию при кипении с обратным холодильником в течение 10 ч. рН доводят до 6 хлористо-водородной кислотой и метанол удаляют. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат, концентрируют и фильтруют с получением 0,4 г целевого продукта.
Стадия 2. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид.
0,4 г продукта со стадии 1 растворяют в 5 мл сухого ДМФ и добавляют 0,18 г гидрохлорида N-(3
- 9 039344 диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC.HCl). После перемешивания в течение 1 часа добавляют 0,1 г трифторэтиламина. Через 2 ч реакции смесь разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном, сушат, концентрируют и затем очищают хроматографией на колонке с получением 0,3 г целевого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,68 (с, 1Н), 8,76 (м, 1Н), 8,24-8,28 (м, 3H), 7,78 (с, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,47 (д, 2Н), 4,35 (д, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,20 (м, 4Н), 1,24 (т, 3H). МС (ИЭР): 471,14 (М+1).
Пример 8. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил) азетидин-3 -ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11,12 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 4,36 (д, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 3,18-3,23 (м, 2Н), 1,23 (т, 3H). МС (ИЭР): 472,13 (М+1).
Пример 9. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил) ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 471,14 (М+1).
Пример 10. 2-(3-(4-( 1 Н-Пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-метилацетαмид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 403,15 (М+1).
Пример 11. 2-(3-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин3-ил)ацетамид
Получают по методике примера 6.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11,72 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,14 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=8,5, 5,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,79 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 4,47 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,32 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,17 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ИЭР): 389,14 (М+1).
Пример 12. 2-(3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -ил)-К-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
- 10 039344
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 458,12 (М+1).
Пример 13. 2-(3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -uл)-N-метилацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 390,13 (М+1).
Пример 14. 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3-ил)ацетамид
Получают по методике примера 6. МС (ИЭР): 376,11 (М+1).
Пример 15. 2-(3-(4-(1Н-Пuрроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(метилсульфонuл) азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 457,12 (М+1).
Пример 16. 2-(3-(4-(1Н-Пuрроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -uл)-N-метилацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 389,14 (М+1).
Пример 17. 2-(3-(4-(1Н-Пuрроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-uл)-1-(метилсульфонил)азетuдин-3 -ил)ацетамид
- 11 039344
Получают по методике примера 6. МС (ИЭР): 375,12 (М+1).
Пример 18. 2-(4-(4-( 1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетамид
Получают по методике примера 6.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,67 (с, 1Н), 8,37-8,27 (м, 2Н), 8,25 (дд, J=4,6 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,12 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 3,21 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 2,55 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 3,08 (д, J=14,7 Гц, 2Н), 3,08 (т, J=13,4 Гц, 2Н), 2,95 (т, J=13,4 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,61 (с, 2Н). МС (ИЭР): 374,12 (М+1).
Пример 19. 2-(4-(4-( 1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11,68 (с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,28-8,32 (м, 2Н), 8,24-8,25 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 2,65-3,34 (м, 8Н), 2,50 (м, 2Н). МС (ИЭР): 456,13 (М+1).
Пример 20. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 12,11 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,59 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,81 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 2, 83 (с, 2Н), 2,67 (м, 2Н). МС (ИЭР): 457,12 (М+1).
Пример 21. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 456,12 (М+1).
Пример 22. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил) -N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
- 12 039344
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 485,15 (М+1).
Пример 23. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид o<zo
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 486,15 (М+1).
Пример 24. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Ч'Р
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 485,15 (М+1).
Пример 25. 2-(1-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,60 (с, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 8,22 (м, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 2,86 (с, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н). МС (ИЭР): 485,15 (М+1).
Пример 26. 2-(1-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 485,15 (М+1).
Пример 27. 2-(1-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 392,17 (М+1).
Пример 28. 3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-N-(2,2,2трифторэтил)бутанамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 366,15 (М+1).
Пример 29. 3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-N-(2,2,2- 13 039344 трифторэтил) бутанамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 367,14 (М+1).
Пример 30. 3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-N-(2,2,2трифторэтил)бутанамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 367,14 (М+1).
Пример 31. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид
Стадия 1. Метил 3-((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбоксилат \ о
3,3 г 2,4-дихлорпиримидина и 5 г метил 3-амино-1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбоксилата растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. Добавляют 5 мл ДИПЭА и подвергают взаимодействию при 40°C в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 6 г целевого продукта.
Стадия 2. 3-((2-Хлорпиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбоновая кислота
г продукта со стадии 1 растворяют в 10 мл. Добавляют 4 мл 2 М гидроксида калия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и добавляют хлористоводородную кислоту для доведения рН до 6. Смесь фильтруют и сушат с получением 1,6 г целевого продукта.
Стадия 3. 1 -(Метилсульфонил)-3-((2-( 1 -п-толуолсульфонил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)азетидин-3 -карбоновая кислота
В 24 мл диоксана/воды (5:1) добавляют 2 г продукта со стадии 2, 1,26 г 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксолан-2-ил)-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 1,0 г карбоната калия и 0,1 г Pd(dppf)Cl2 и нагревают до 90°C и подвергают взаимодействию в течение 3 ч. Смесь доводят до рН 6 хлористоводородной кислотой и фильтруют. Фильтрат обрабатывают при пониженном давлении для удаления диоксана, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 1,8 г целевого продукта.
Стадия 4. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил) азетидин-3-карбоновая кислота
- 14 039344
К 0,8 г продукта со стадии 3 добавляют 3 мл 2 М гидроксида калия и 10 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют, и рН доводят до 6 хлористо-водородной кислотой и фильтруют с получением 0,5 г целевого продукта.
Стадия 5. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид.
0,3 г продукта со стадии 4 растворяют в 5 мл сухого ДМФ. Добавляют 0,16 г гидрохлорида N-(3диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC.HCl) и перемешивают в течение 2 ч. Затем добавляют 0,098 г 2,2,2-трифторэтиламина и подвергают взаимодействию в течение 1 ч. После завершения реакции, смесь разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном, сушат, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 0,2 г целевого продукта. МС (ИЭР): 470,12 (М+1).
Пример 32. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)aмино)-1-(этилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 484,13 (М+1).
Пример 33. 3 -((2-( 1 Н-Пирроло [2,3 -b] пиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)амино)-1 -(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3 -карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 496,13 (М+1).
Пример 34. 3-(5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)αзетидин-3-кαрбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 488,10 (М+1).
Пример 35. 3-(5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)aмино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 502,12 (М+1).
Пример 36. 3-(5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)αмино)-1-(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид
- 15 039344
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 514,12 (М+1).
Пример 37. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 498,15 (М+1).
Пример 38. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-К(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 412,16 (М+1).
Пример 39. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсуль фонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 524,16 (М+1).
Пример 40. 4-((5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 516,16 (М+1).
Пример 41. 4-((5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 530,16 (М+1).
Пример 42. 4-((5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
- 16 039344
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 542,16 (М+1).
Пример 43. 4-((2-( 1 Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил) тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 469,12 (М+1).
Пример 44. 4-((5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2трифторэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 487,11 (М+1).
Пример 45. 3-((2-(Ш-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 384,12 (М+1).
Пример 46. 3-((2-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 385,12 (М+1).
Пример 47. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 385,12 (М+1).
Пример 48. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 370,1 (М+1).
- 17 039344
Пример 49. 3-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 32. МС (ИЭР): 371,1 (М+1).
Пример 50. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 370,1 (М+1).
Пример 51. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Нтиопиран-4-карбонитрил 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 369,1 (М+1).
Пример 52. 4-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Нтиопиран-4-карбонитрил 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 370,1 (М+1).
Пример 53. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрил 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 369,1 (М+1).
Пример 54. карбонитрил
1-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутан-3-
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 291,13 (М+1).
Пример 55. 1-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутан-3карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 292,13 (М+1).
Пример 56. 1-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутанкарбонитрил
- 18 039344
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 291,13 (М+1).
Пример 57. 1-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 305,15 (М+1).
Пример 58. 1-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 306,14 (М+1).
Пример 59. 1-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 305,14 (М+1).
Пример 60. (R)-2-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 293,14 (М+1).
Пример 61. (R)-2-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 294,15 (М+1).
Пример 62. (R)-2-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 293,15 (М+1).
Пример 63. Ингибирование JAK.
Исследование действия соединений на активность очищенной рекомбинантной JAK проводят, изучая ингибирующее действие соединений на JAK на ферментном уровне. Принцип эксперимента заключается в применении люминесцентного киназного анализа для определения содержания АДФ, полученного взаимодействием JAK с субстратом Poly (4:1 Glu, Tyr) пептида: после превращения АДФ в АТФ, АТФ может действовать как субстрат для люциферазной каталитической реакции Ultra-Glo, создавая оптический сигнал. Сигнал люминесценции положительно коррелируется с количеством АДФ и киназ- 19 039344 ной активностью. Поэтому ингибирующее действие соединений на рекомбинантную JAK определяют через наблюдение сигнала люминесценции, созданного реакцией JAK и субстрата, и выражают как IC50.
Методика эксперимента: 10 разных концентраций соединений инкубируют с JAK1, JAK2 и JAK3, соответственно, в течение 60 мин при 37°C. Затем добавляют субстрат и АТФ, смешивают и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 50 мин. Добавляют 25 мкл АДФ-Glo™ и смешивают в течение 2 мин. Реакцию проводят в течение 50 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 50 мкл определяющего реагента и смешивают в течение 2 мин и инкубируют при комнатной температуре в течение 50 мин и определяют хемилюминометром. Результаты показаны в табл. 1.
Таблица 1. Результаты эксперимента ингибирования JAK описанными здесь соединениями
Соединение Ингибирование JAK1 1С50 (нМ) Ингибирование JAK2 1С50(нМ) Ингибировани е JAK3 1С50(нМ)
Соединение примера 1 а Ь С
Соединение примера 2 а Ь с
Соединение примера 3 а Ь а
Соединение примера 4 а а с
Соединение примера 5 а ь а
Соединение примера 6 с с с
Соединение примера 7 с с с
Соединение примера 8 с с с
Соединение примера 9 с с с
Соединение примера 10 с с с
Соединение примера 11 с с с
Соединение примера 12 Ь Ь с
Соединение примера 13 с с с
Соединение примера 14 Ь Ь с
Соединение примера 15 а Ь а
Соединение примера 18 а с а
Соединение примера 19 Ь с
Соединение примера 20 Ь с с
Соединение примера 21 Ь с с
Соединение примера 22 с с с
Соединение примера 23 Ь с
Соединение примера 24 ь с с
Соединение примера 25 ь с Ь
Соединение примера 26 ь с с
Соединение примера 27 ь с с
Соединение примера 28 с ь с
Соединение примера 29 с ь а
Соединение примера 31 с с ь
Соединение примера 32 с с ь
Соединение примера 33 с с ь
Соединение примера 34 с с ь
Соединение примера 36 ь
Соединение примера 37 с с ь
Соединение примера 38 с с ь
Соединение примера 39 с ь
Соединение примера 42 с Ь ь
Соединение примера 44 с b ь
Соединение примера 45 с Ь ь
Соединение примера 46 с с с
Соединение примера 47 с с ь
Соединение примера 48 с с с
Соединение примера 49 с С ь
Соединение примера 50 с с С
Соединение примера 51 с с ь
Соединение примера 52 с с
Соединение примера 53 с с ь
Соединение примера 54 с с ь
Соединение примера 55 с с с
Соединение примера 56 с с с
- 20 039344
Соединение примера 57 с с ь
Соединение примера 58 С С С
Соединение примера 59 С С ь
Соединение примера 60 С С b
Соединение примера 61 с с с
Соединение примера 62 С С С
Примечание: 1. (а) <20 нМ;
2. (b) >20 нМ - 50 нМ;
3. (с) >50 нМ.
В качестве примера, пример 3 сравнивают с результатами существующего ингибитора JAK в тех же экспериментальных условиях, и результаты показаны в табл. 2.
Таблица 2. Сравнение ингибирующего действия описанного здесь соединения и существующих ингибиторов JAK на JAK
Соединение Ингибирование JAK1 1С50(нМ) Ингибирование JAK2 1С50(нМ) Ингибирование JAK3 1С50(нМ)
Соединение примера 3 10,5 22,0 19, 0
Тофацитиниб 20-50 20-50 <20
Руксолитиниб* 3,3 2, 8 390
Барицитиниб* 5,9 5,5 >400
Примечание: результаты тестирования Руксолитиниба и Барицитиниба* получают из заявки на новое лекарственное средство FDA.
Результаты показывают, что соединение из примера 3 обладает сильным ингибирующим действием на JAK1 и слабым ингибирующим действием на JAK2, что позволяет предположить более высокую селективность соединения в отношении JAK1, чем у Барицитиниба и Руксолитиниба (соединений, описанных в CN101448826A), и последние два положительных лекарственных средства не селективны в отношении JAK1 и JAK2.
Пример 64. Действие повторяемого введения описанного здесь соединения на гематологические параметры у крыс.
Берут 48 здоровых крыс Wistar, половину 5 и половину ^. Согласно массе тела их произвольно отбирают в контрольную группу (Veh). Соединение из примера 3 вводят зондом в дозах 1,5 мг-кг-1-с-1 и 4,5 мг-кг^-с’1. Руксолитиниб вводят зондом в дозе 4,5 мг-кг^-с’1. В каждую группу включены 12 крыс, половина 5 и половина ^. Лекарственное средство вводят зондом один раз в сутки в течение 4 недель и гематологические параметры исследуют через 1 день и через 2 дня после последнего введения.
Результаты: после прекращения введения для групп с пероральным введением соединения из примера 3 в дозах 1,5 мг-кг-1-с-1 и 4,5 мг-кг^-с’1, отсутствует значительное снижение значения гематологического параметра животных БКК по сравнению с контрольной группой (Veh) (P<0,05); для группы Луксолитиниба (соединения, описанного в CN101448826A) в дозе 4,5 мг-кг-1-с-1 отмечают значительное снижение значения гематологического параметра животных БКК по сравнению с контрольной группой (Veh) (Р<0,05), что позволяет предположить меньшие побочные эффекты у описанных здесь соединений при лечении ревматоидного артрита.
Результаты показали, что соединение из примера 3 обладает сильным ингибирующим действием на JAK1 и слабым ингибирующим действием на JAK2, что позволяет предположить более высокую селективность соединения в отношении JAK1 по сравнению с Барицитинибом и Руксолитинибом (соединением, описанным в CN 101448826 А), и последние два положительных лекарственных средства не селективны к JAK1 и JAK2.

Claims (6)

1. Соединение выбранное из следующих структур:
- 21 039344
- 22 039344
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где соединение выбирают из следующих структур:
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил) ацетонитрил;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетамид;
2-(3-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-( 1 Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-Nметилацетамид;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)N-метилацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил) ацетамид;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N (2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N метилацетамид;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетамид;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)ацетамид;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил) -N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил) -N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
- 23 039344
2-(4-(4-(7Н-nирроло[2,3-b]nиридин-4-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)nиnеридин-4-ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(1-(4-(1Н-nирроло[2,3-b]nиридин-3-ил)-1Н-nиразол-1-ил)циклоnентил)-N-(2,2,2-трифторэтил) ацетамид;
2-(1-(4-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил) ацетамид;
2-(1-(4-(Ш-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил) ацетамид;
3-(4-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
3-(4-(7Н-пирроло[2,3-b]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
3 -(4-(7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.1, где соединение выбирают из следующих структур:
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1-диоксид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1-диоксид;
3 -((2-(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3-((2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3 -((2-(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3 -((2-(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1 -(метилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3-((2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбонитрил 1,1-диоксид;
4-((2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбонитрил 1,1-диоксид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбонитрил 1,1-диоксид;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутан-3-карбонитрил;
1-((2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутан-3-карбонитрил;
- 24 039344
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутанкарбонитрил;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
1-((2-(7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбо нитрил;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
(К)-2-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил;
(К)-2-((2-(7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил;
(К)-2-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемые носители.
5. Применение соединения по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.4 для лечения связанных с JAK киназой (Янус-киназой) заболеваний.
6. Применение по п.5, где заболевание выбирают из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис, псориаза.
EA201690511A 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка EA039357B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1004551.6A GB201004551D0 (en) 2010-03-19 2010-03-19 NOvel immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690511A1 EA201690511A1 (ru) 2016-11-30
EA039357B1 true EA039357B1 (ru) 2022-01-18

Family

ID=42227949

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792409A EA037019B1 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Пептид, который связывается с молекулой главного комплекса гистосовместимости, нуклеиновая кислота, вектор экспрессии, клетка-хозяин, активированный цитотоксический т-лимфоцит, антитело и их применение в качестве лекарственного средства для лечения рака
EA202091241A EA202091241A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA202091250A EA202091250A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA202091233A EA202091233A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA202091251A EA202091251A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA201201306A EA024497B1 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Пептид, связывающийся с молекулой главного комплекса гистосовместимости человека i класса, и его применение для лечения рака
EA201690511A EA039357B1 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA202091242A EA202091242A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка

Family Applications Before (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792409A EA037019B1 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Пептид, который связывается с молекулой главного комплекса гистосовместимости, нуклеиновая кислота, вектор экспрессии, клетка-хозяин, активированный цитотоксический т-лимфоцит, антитело и их применение в качестве лекарственного средства для лечения рака
EA202091241A EA202091241A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA202091250A EA202091250A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA202091233A EA202091233A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA202091251A EA202091251A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
EA201201306A EA024497B1 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Пептид, связывающийся с молекулой главного комплекса гистосовместимости человека i класса, и его применение для лечения рака

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091242A EA202091242A3 (ru) 2010-03-19 2011-03-15 Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка

Country Status (30)

Country Link
US (25) US10064913B2 (ru)
EP (9) EP2547354B1 (ru)
JP (10) JP5891181B2 (ru)
KR (13) KR20190033577A (ru)
CN (8) CN112457390A (ru)
AU (1) AU2011229199B2 (ru)
BR (1) BR112012023692B1 (ru)
CA (5) CA3076642C (ru)
CY (5) CY1119366T1 (ru)
DK (6) DK3363456T3 (ru)
EA (8) EA037019B1 (ru)
ES (8) ES2993310T3 (ru)
GB (1) GB201004551D0 (ru)
HK (1) HK1226297A1 (ru)
HR (6) HRP20150867T1 (ru)
HU (6) HUE045757T2 (ru)
LT (5) LT3329933T (ru)
ME (3) ME03569B (ru)
MX (7) MX2012010813A (ru)
MY (2) MY178651A (ru)
NZ (7) NZ601438A (ru)
PH (4) PH12012501821A1 (ru)
PL (6) PL2547354T3 (ru)
PT (6) PT2845604T (ru)
RS (6) RS56070B1 (ru)
SG (4) SG10201606771SA (ru)
SI (6) SI2547354T1 (ru)
TW (9) TWI486445B (ru)
UA (3) UA111711C2 (ru)
WO (1) WO2011113819A2 (ru)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7604662B2 (en) 2007-07-13 2009-10-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses containing boride intermetallic phases
PL2172211T3 (pl) 2008-10-01 2015-05-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Kompozycja związanych z guzem peptydów i związana z tym szczepionka przeciwrakowa do leczenia glejaka (GBM) i innych rodzajów raka
GB201004551D0 (en) 2010-03-19 2010-05-05 Immatics Biotechnologies Gmbh NOvel immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer
GB201004575D0 (en) * 2010-03-19 2010-05-05 Immatics Biotechnologies Gmbh Composition of tumor associated peptides and related anti cancer vaccine for the treatment of gastric cancer and other cancers
EP2400035A1 (en) * 2010-06-28 2011-12-28 Technische Universität München Methods and compositions for diagnosing gastrointestinal stromal tumors
US9040046B2 (en) 2011-01-31 2015-05-26 Kai Xu Sodium pump antibody agonists and methods of treating heart disease using the same
UA114298C2 (uk) * 2011-10-28 2017-05-25 Онкотерапі Саєнс, Інк. Пептид торк та вакцина, що його містить
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
EP3855184B1 (en) * 2012-03-19 2023-12-27 Stemline Therapeutics Inc. Methods for treating and monitoring the status of cancer
EP2849772A4 (en) 2012-05-16 2016-03-02 Stemline Therapeutics Inc TUMOR VACCINES TREATED AGAINST CANCER STEM CELLS
EP2872532A4 (en) 2012-07-10 2016-04-13 Oncotherapy Science Inc CDCA1-EPITOPPEPTIDES FOR TH1 CELLS AND VACCINES THEREWITH
WO2014014518A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer
JP6212249B2 (ja) * 2012-08-08 2017-10-11 学校法人 京都産業大学 カルシウムポンプ制御物質のスクリーニング方法、並びに、メラニン色素合成阻害物質のスクリーニング方法
US9114157B2 (en) * 2012-08-30 2015-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Anti-tumor T cell immunity induced by high dose radiation
TWI636065B (zh) * 2013-08-05 2018-09-21 伊瑪提克斯生物科技有限公司 新穎肽類，細胞及其用於治療多種腫瘤的用途，其製造方法及包含其等之醫藥組成物
SI3456339T1 (sl) 2013-08-05 2022-01-31 Immatics Biotechnologies Gmbh Nova imunoterapija proti več tumorjem, kot je pljučni rak, vključno z nedrobnoceličnim pljučnim rakom
EP2876442A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-27 Institut de Cancérologie de l'Ouest Olfactomedin-4, neudesin and desmoplakin as biomarkers of breast cancer
US9725710B2 (en) 2014-01-08 2017-08-08 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber
CA2939305A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma & related therapeutic methods
EP3134114A4 (en) * 2014-04-24 2018-03-14 Rhode Island Hospital Aspartate-beta -hydroxylase induces epitope-specific t cell responses in tumors
CA2947290A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
WO2015171558A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation BENZENESULFONAMIDO AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATEMENT OF DISEASE
GB201408255D0 (en) * 2014-05-09 2014-06-25 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel immunotherapy against several tumours of the blood, such as acute myeloid leukemia (AML)
KR101644599B1 (ko) 2014-10-14 2016-08-16 연세대학교 산학협력단 미토콘드리아 단백질 uqcrb 관련 질환 유전자발현 세포 구축 및 이를 활용한 uqcrb 기능조절 활성평가계 구축
MA40737A (fr) * 2014-11-21 2017-07-04 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Déterminants de la réponse d'un cancer à une immunothérapie par blocage de pd-1
GB201423361D0 (en) * 2014-12-30 2015-02-11 Immatics Biotechnologies Gmbh Method for the absolute Quantification of naturally processed HLA-Restricted cancer peptides
US11304976B2 (en) 2015-02-18 2022-04-19 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11497767B2 (en) 2015-02-18 2022-11-15 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11000548B2 (en) 2015-02-18 2021-05-11 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11318163B2 (en) 2015-02-18 2022-05-03 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11512289B2 (en) 2015-02-18 2022-11-29 Enlivex Therapeutics Rdo Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11596652B2 (en) 2015-02-18 2023-03-07 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Early apoptotic cells for use in treating sepsis
GB201504502D0 (en) * 2015-03-17 2015-04-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against pancreatic cancer and other cancers
TWI755158B (zh) 2015-03-17 2022-02-11 德商英麥提克生物技術股份有限公司 用於抗胰臟癌與其他癌症的免疫治療的新穎胜肽及胜肽的組合
US10857181B2 (en) 2015-04-21 2020-12-08 Enlivex Therapeutics Ltd Therapeutic pooled blood apoptotic cell preparations and uses thereof
GB201507030D0 (en) 2015-04-24 2015-06-10 Immatics Biotechnologies Gmbh Immunotherapy against lung cancers, in particular NSCLC
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
US11377651B2 (en) 2016-10-19 2022-07-05 Flodesign Sonics, Inc. Cell therapy processes utilizing acoustophoresis
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
NL2014935B1 (en) 2015-06-08 2017-02-03 Applied Immune Tech Ltd T cell receptor like antibodies having fine specificity.
EP3307738B1 (en) 2015-06-11 2022-04-20 The Regents of the University of Michigan Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
TWI747524B (zh) * 2015-06-19 2021-11-21 德商英麥提克生物技術股份有限公司 用於免疫治療的新穎胜肽及胜肽組合物與產生用於抗胰臟癌及其他癌症的支架的方法
GB201510771D0 (en) 2015-06-19 2015-08-05 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy and methods for generating scaffolds for the use against pancreatic cancer
EP3919507A3 (en) 2015-07-01 2022-01-12 Immatics Biotechnologies GmbH Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
GB201512369D0 (en) * 2015-07-15 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
GB201515321D0 (en) 2015-08-28 2015-10-14 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides, combination of peptides and scaffolds for use in immunotherapeutic treatment of various cancers
IL292864A (en) 2015-08-28 2022-07-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides, combination of peptides and scaffolds for use in immunotherapeutic treatment of various cancers
US10130693B2 (en) * 2015-08-28 2018-11-20 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides, combination of peptides and scaffolds for use in immunotherapeutic treatment of various cancers
KR102601499B1 (ko) * 2015-11-06 2023-11-13 연세대학교 산학협력단 miRNA 발현 수준으로부터 UQCRB 관련 질병을 진단하는 방법
GB201521746D0 (en) * 2015-12-10 2016-01-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against CLL and other cancers
CA3008641A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Gritstone Oncology, Inc. Neoantigen identification, manufacture, and use
CA3014885A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Enlivex Therapeutics Ltd. Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
GB201603568D0 (en) * 2016-03-01 2016-04-13 Immatics Biotechnologies Gmbh Efficient treatment options including peptides and combination of peptide and cell based medicaments for use in immunotherapy against urinary bladder cancer
CN116375797A (zh) 2016-03-01 2023-07-04 伊玛提克斯生物技术有限公司 用于膀胱癌和其他癌症免疫治疗的肽、肽组合物和细胞类药物
GB201603987D0 (en) * 2016-03-08 2016-04-20 Immatics Biotechnologies Gmbh Uterine cancer treatments
GB201604458D0 (en) * 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
GB201604490D0 (en) * 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
CR20200607A (es) 2016-04-21 2021-01-20 Immatics Biotechnologies Gmbh INMUNOTERAPIA CONTRA EL MELANOMA Y OTROS TIPOS DE CÁNCER (Divisional 2018-551)
PE20181897A1 (es) 2016-04-21 2018-12-11 Immatics Biotechnologies Gmbh Inmunoterapia contra el melanoma y otros tipos de cancer
US11214789B2 (en) 2016-05-03 2022-01-04 Flodesign Sonics, Inc. Concentration and washing of particles with acoustics
DE102016115246C5 (de) 2016-08-17 2018-12-20 Immatics Biotechnologies Gmbh Neue t-zellrezeptoren und deren verwendung in immuntherapie
ZA201900664B (en) 2016-08-17 2021-09-29 Paul Ehrlich Strasse 15 Tuebingen 72076 Germany T cell receptors and immune therapy using the same
MD3500593T2 (ro) * 2016-08-17 2021-12-31 Immatics Biotechnologies Gmbh Receptori de celule T și imunoterapie cu utilizarea acestora
WO2018094569A1 (zh) * 2016-11-22 2018-05-31 深圳华大基因研究院 多肽及其应用
WO2018098715A1 (zh) * 2016-11-30 2018-06-07 深圳华大基因研究院 多肽及其应用
DE102016123893A1 (de) 2016-12-08 2018-06-14 Immatics Biotechnologies Gmbh T-Zellrezeptoren mit verbesserter Bindung
KR102379955B1 (ko) 2016-12-08 2022-03-29 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 짝짓기가 향상된 t 세포 수용체
US11427614B2 (en) 2017-04-10 2022-08-30 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination thereof for use in the immunotherapy against cancers
MA49122A (fr) * 2017-04-10 2021-03-24 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides et combinaisons de peptides destinés à être utilisés en immunothérapie anticancéreuse
DE102017115966A1 (de) 2017-07-14 2019-01-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Polypeptidmolekül mit verbesserter zweifacher Spezifität
LT3652215T (lt) 2017-07-14 2021-05-25 Immatics Biotechnologies Gmbh Pagerinta dvejopo savitumo polipeptido molekulė
WO2019075112A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Gritstone Oncology, Inc. IDENTIFICATION OF NEO-ANTIGENS USING HOT POINTS
DE102017125888A1 (de) * 2017-11-06 2019-05-23 Immatics Biotechnologies Gmbh Neue konstruierte T-Zell-Rezeptoren und deren Verwendung in Immuntherapie
EP4219543A1 (en) * 2017-11-06 2023-08-02 Immatics Biotechnologies GmbH Novel engineered t cell receptors and immune therapy using the same
EP3714275A4 (en) 2017-11-22 2021-10-27 Gritstone bio, Inc. REDUCTION OF JUNCTION EPITOPIC PRESENTATION FOR NEOANTIGENS
US10785574B2 (en) 2017-12-14 2020-09-22 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic transducer driver and controller
JP2021517810A (ja) 2018-03-12 2021-07-29 ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィアＴｈｅ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ 養子免疫療法における腫瘍自己抗原の使用のための方法および組成物
CN112292037B (zh) 2018-06-19 2024-03-22 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 脂解酶变体
US20210380661A1 (en) * 2018-10-16 2021-12-09 Texas Tech University System Method to Express, Purify, and Biotinylate Eukaryotic Cell-Derived Major Histocompatibility Complexes
PE20220164A1 (es) 2019-05-27 2022-01-28 Immatics Us Inc Vectores viricos y uso de los mismos en terapias celulares adoptivas
DE102019114735A1 (de) * 2019-06-02 2020-12-03 PMCR GmbH HLA-Tumorantigenpeptiden der Klasse I und II zur Behandlung von Mamma-/Brustkarzinomen
PH12021553042A1 (en) 2019-06-06 2023-09-11 Immatics Biotechnologies Gmbh Sorting with counter selection using sequence similar peptides
KR102397922B1 (ko) * 2020-02-19 2022-05-13 서울대학교 산학협력단 신규한 종양-관련 항원 단백질 olfm4 및 이의 용도
WO2022045768A1 (ko) 2020-08-28 2022-03-03 계명대학교 산학협력단 당뇨병 치료제에 대한 약물반응성 예측용 마이크로 rna 바이오마커 및 이의 용도
US20240024438A1 (en) * 2020-11-19 2024-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising mhc class peptides
JP2024502034A (ja) 2020-12-31 2024-01-17 イマティクス ユーエス，アイエヌシー． Ｃｄ８ポリペプチド、組成物、及びそれらの使用方法
DE102021100038A1 (de) 2020-12-31 2022-06-30 Immatics US, Inc. Modifizierte cd8-polypeptide, zusammensetzungen und verfahren zu deren verwendung
MX2023012899A (es) 2021-05-05 2023-11-08 Immatics Biotechnologies Gmbh Polipeptidos de union a antigeno bma031 mejorados.
CN114732898B (zh) * 2022-04-01 2023-05-09 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种CpG佐剂与抗原定点共价结合方法
US20240066127A1 (en) 2022-04-28 2024-02-29 Immatics US, Inc. Il-12 polypeptides, il-15 polypeptides, il-18 polypeptides, cd8 polypeptides, compositions, and methods of using thereof
JP2025515604A (ja) 2022-04-28 2025-05-20 イマティクス ユーエス，アイエヌシー． ドミナントネガティブＴＧＦβ受容体ポリペプチド、ＣＤ８ポリペプチド、細胞、組成物、およびその使用方法
EP4514829A1 (en) 2022-04-28 2025-03-05 Immatics US, Inc. Membrane-bound il-15, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
EP4519418A1 (en) 2022-05-05 2025-03-12 Immatics US, Inc. Methods for improving t cell efficacy
WO2024072954A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 Jerome Canady Research Institute for Advanced Biological and Technological Sciences Cold atmopsheric plasma treated pan-cancer epitope peptide within the collagen type vi a-3 (col6a3) protein as cancer vaccine
WO2024077071A2 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 The Johns Hopkins University Nanoparticles for delivery of immunoregulatory materials to t cells
AU2024217580A1 (en) * 2023-02-08 2025-07-31 Navigen, Inc. Tnf-alpha binding agents and methods of using the same
CN116102468B (zh) * 2023-02-22 2024-07-09 中国科学技术大学 靶向人脂质运载蛋白2的先导化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用
KR20240158819A (ko) * 2023-04-26 2024-11-05 한국과학기술원 섬유아세포 활성화 단백질의 면역우세 에피토프 펩타이드 및 이의 용도
WO2025096649A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Immatics US, Inc. Membrane-bound il-15, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
CN119679951A (zh) * 2025-02-11 2025-03-25 安徽医科大学 E3泛素连接酶syvn1的抑制物质在制备胃癌治疗药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1568373A2 (en) * 1999-12-10 2005-08-31 Epimmune Inc. Inducing cellular immune responses to HER2/neu using peptide and nucleic acid compositions
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
US20090136528A1 (en) * 2007-07-27 2009-05-28 Immatics Biotechnologies Gmhh Novel immunogenic epitope for immunotherapy

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440859A (en) 1977-05-27 1984-04-03 The Regents Of The University Of California Method for producing recombinant bacterial plasmids containing the coding sequences of higher organisms
US4704362A (en) 1977-11-08 1987-11-03 Genentech, Inc. Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression
NZ192465A (en) 1978-12-22 1983-09-30 Biogen Nv Recombinant dna molecule comprising gene coding for polypeptide displaying hbv (hepatitis b virus) antigenicity usesthereof
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US4342566A (en) 1980-02-22 1982-08-03 Scripps Clinic & Research Foundation Solid phase anti-C3 assay for detection of immune complexes
US4678751A (en) 1981-09-25 1987-07-07 Genentech, Inc. Hybrid human leukocyte interferons
US4766075A (en) 1982-07-14 1988-08-23 Genentech, Inc. Human tissue plasminogen activator
US4582800A (en) 1982-07-12 1986-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Novel vectors and method for controlling interferon expression
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4757006A (en) 1983-10-28 1988-07-12 Genetics Institute, Inc. Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production
US4677063A (en) 1985-05-02 1987-06-30 Cetus Corporation Human tumor necrosis factor
US4810648A (en) 1986-01-08 1989-03-07 Rhone Poulenc Agrochimie Haloarylnitrile degrading gene, its use, and cells containing the gene
US4897445A (en) 1986-06-27 1990-01-30 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Method for synthesizing a peptide containing a non-peptide bond
CA2163032C (en) 1993-06-03 2001-02-06 John Landon Antibody fragments in therapy
AUPM322393A0 (en) 1993-12-24 1994-01-27 Austin Research Institute, The Mucin carbohydrate compounds and their use in immunotherapy
ATE244300T1 (de) 1996-01-17 2003-07-15 Imp College Innovations Ltd Immunotherapie mit verwendung von zytotoxischen t lymphozyten (ctl)
US5849589A (en) 1996-03-11 1998-12-15 Duke University Culturing monocytes with IL-4, TNF-α and GM-CSF TO induce differentiation to dendric cells
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US8299321B2 (en) 1998-06-16 2012-10-30 Monsanto Technology Llc Nucleic acid molecules and other molecules associated with plants and uses thereof for plant improvement
AU6059099A (en) * 1998-09-25 2000-04-17 Children's Medical Center Corporation Short peptides which selectively modulate the activity of protein kinases
AU3395900A (en) * 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
JP4310104B2 (ja) 2002-09-28 2009-08-05 英俊 猪子 マイクロサテライト遺伝多型マーカを用いる遺伝子のマッピング方法
US20110131679A2 (en) 2000-04-19 2011-06-02 Thomas La Rosa Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement
US20070067865A1 (en) 2000-09-05 2007-03-22 Kovalic David K Annotated plant genes
EP1317275A1 (de) * 2000-09-06 2003-06-11 Müller, Friederike Arzneimittel mit einer für das rna-bindende koc-protein kodierenden dna-sequenz, einem koc-protein oder einer dna-sequenz des koc-promotors
US20040110668A1 (en) 2000-10-02 2004-06-10 Burgess Christopher C. Nucleic acid sequences differentially expressed in cancer tissue
US6673549B1 (en) * 2000-10-12 2004-01-06 Incyte Corporation Genes expressed in C3A liver cell cultures treated with steroids
USH2191H1 (en) 2000-10-24 2007-06-05 Snp Consortium Identification and mapping of single nucleotide polymorphisms in the human genome
US20040072753A1 (en) * 2000-11-01 2004-04-15 Milton Nathaniel Gavin Nicolas Peptides for use in the treatment of alzheimer's disease
US7919467B2 (en) * 2000-12-04 2011-04-05 Immunotope, Inc. Cytotoxic T-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer
US20040236091A1 (en) * 2001-03-28 2004-11-25 Chicz Roman M. Translational profiling
WO2002078516A2 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer
WO2005024017A1 (en) 2002-03-15 2005-03-17 Monsanto Technology Llc Nucleic acid molecules associated with oil in plants
US20050221350A1 (en) * 2002-05-29 2005-10-06 Toni Weinschenk Method for identifying immunoreactive peptides
DE10225139A1 (de) * 2002-05-29 2004-02-26 Immatics Biotechnologies Gmbh Verfahren zur Identifizierung von immunreaktiven Peptiden
WO2004014867A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for identification of lead compounds
US20060188889A1 (en) * 2003-11-04 2006-08-24 Christopher Burgess Use of differentially expressed nucleic acid sequences as biomarkers for cancer
WO2005049806A2 (en) * 2003-03-14 2005-06-02 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20070037204A1 (en) * 2003-08-08 2007-02-15 Hiroyuki ABURANTAI Gene overexpressed in cancer
WO2005019258A2 (en) * 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US20070054278A1 (en) 2003-11-18 2007-03-08 Applera Corporation Polymorphisms in nucleic acid molecules encoding human enzyme proteins, methods of detection and uses thereof
WO2005072050A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 Compugen Usa, Inc. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of breast cancer
EP1568383A3 (en) 2004-02-27 2005-11-16 Antisense Pharma GmbH Use of an oligonucleotide or its active derivative for the preparation of a pharmaceutical composition for inhibiting the formation of metastases in cancer treatment
US20070039069A1 (en) 2004-03-22 2007-02-15 Rogers James A Nucleic acid molecules associated with oil in plants
ES2360073T3 (es) 2004-03-23 2011-05-31 Oncotherapy Science, Inc. Método para diagnosticar cáncer de pulmón de células no pequeñas.
US8435507B2 (en) * 2004-08-19 2013-05-07 University Of Maryland Prostate-specific antigen-derived MHC class II restricted peptides and their use in vaccines to treat or prevent prostate cancer
AT501014A1 (de) * 2004-08-19 2006-05-15 Kury & Zeillinger Oeg Verfahren und kit zur diagnose einer krebserkrankung, verfahren zum feststellen des ansprechens eines patienten auf die behandlung einer krebserkrankung, therapeutikum zur prophylaxe oder behandlung einer krebserkrankung
WO2007005635A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mitotic spindle protein aspm as a diagnostic marker for neoplasia and uses therefor
ATE461215T1 (de) * 2005-09-05 2010-04-15 Immatics Biotechnologies Gmbh Tumor-assoziierte peptide, welche an unterschiedliche menschliche leukozytenantigene der klasse ii binden
ES2330013T3 (es) * 2005-09-05 2009-12-03 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptidos asociados a tumores unidos a moleculas del antigeno de leucocito humano (hla) de clase i o ii y vacunas contra el cancer relacionadas.
GB0521958D0 (en) 2005-10-27 2005-12-07 Ares Trading Sa vWFA, collagen and kunitz domain containing protein
DE102005052384B4 (de) * 2005-10-31 2009-09-24 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zur Erkennung, Markierung und Behandlung von epithelialen Lungentumorzellen sowie Mittel zur Durchführung des Verfahrens
US20080058272A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Juergen Becker Nonamer Peptides for Cancer Treatment
JP5352586B2 (ja) * 2007-07-27 2013-11-27 イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー 腫瘍関連ペプチドおよび関連抗癌ワクチンの組成物
US7892770B2 (en) * 2007-08-24 2011-02-22 Van Andel Research Institute Monoclonal antibody which binds cMet (HGFR) in formalin-fixed and paraffin-embedded tissues and related methods
NZ562237A (en) * 2007-10-05 2011-02-25 Pacific Edge Biotechnology Ltd Proliferation signature and prognosis for gastrointestinal cancer
WO2009075883A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glycoprotein cancer biomarker
KR101184869B1 (ko) * 2008-04-24 2012-09-20 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 백신을 위한 인간 조직 적합성 항원(ｈｌａ) 종류 ｉ 또는 ｉｉ 분자에 결합하는 종양 관련 펩티드의 신규한 제형
CN101648012A (zh) * 2008-04-24 2010-02-17 伊玛提克斯生物技术有限公司 结合到人类白细胞抗原(hla)ⅰ类或ⅱ类分子上用作疫苗的肿瘤相关肽新制剂
PL2113253T3 (pl) 2008-04-30 2010-09-30 Immatics Biotechnologies Gmbh Nowa postać leku - preparat zawierający peptydy nowotworowe wiążące się z antygenami ludzkich leukocytów klasy I i II, zastosowany w szczepionce
US8133686B2 (en) * 2008-05-15 2012-03-13 Van Andel Research Institute IL-8 as a biomarker for sunitinib resistance
TWI526219B (zh) * 2008-06-19 2016-03-21 腫瘤療法 科學股份有限公司 Ｃｄｃａ１抗原決定位胜肽及含此胜肽的疫苗
PL2172211T3 (pl) 2008-10-01 2015-05-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Kompozycja związanych z guzem peptydów i związana z tym szczepionka przeciwrakowa do leczenia glejaka (GBM) i innych rodzajów raka
US20110318380A1 (en) * 2008-10-01 2011-12-29 Dako Denmark A/S MHC Multimers in Cancer Vaccines and Immune Monitoring
GB201004551D0 (en) 2010-03-19 2010-05-05 Immatics Biotechnologies Gmbh NOvel immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer
GB201004575D0 (en) 2010-03-19 2010-05-05 Immatics Biotechnologies Gmbh Composition of tumor associated peptides and related anti cancer vaccine for the treatment of gastric cancer and other cancers
GB201019331D0 (en) * 2010-03-19 2010-12-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Methods for the diagnosis and treatment of cancer based on AVL9
GB201006360D0 (en) * 2010-04-16 2010-06-02 Immatics Biotechnologies Gmbh Method for differentially quantifying naturally processed HLA-restricted peptides for cancer, autoimmune and infectious diseases immunotherapy development
GB201015765D0 (en) * 2010-09-21 2010-10-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Use of myeloid cell biomarkers for the diagnosis of cancer
GB201021289D0 (en) * 2010-12-15 2011-01-26 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel biomarkers for a prediction of the outcome of an immunotherapy against cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1568373A2 (en) * 1999-12-10 2005-08-31 Epimmune Inc. Inducing cellular immune responses to HER2/neu using peptide and nucleic acid compositions
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
US20090136528A1 (en) * 2007-07-27 2009-05-28 Immatics Biotechnologies Gmhh Novel immunogenic epitope for immunotherapy

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGWELT-BAILDON VON M. S. et al.: T-Cell Responses to Cyclin B1 Are Not Restricted to p53-Overexpressing Tumors, Clin Cancer Res, 2009, vol. 15, no. 22, p. 7106 *
GREINER J. et al.: Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8*T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia, Blood, 2005, vol. 106, pp.938-945, с. 941, табл. 2 *
MARKIEWICZ M. A. et al.: IL-12 enhances CTL Synapse Formation and Induces Self- reactivity. J Immunol, 2009, Vol. 82, n. 3 pp. 1351-1361, с. 2, последний абз. Найдено из Интернет: < URL: http://www.jimmunol.org/content/182/3/1351.long *
STEVANOVIC S. et al.: Generating data for databases-the peptide repertoire of HLA molecules, Immunoinformatics: Bioinformatic Strategies for Better Understanding of Immune Function., Wiley, Chichester Novartis Foundation Symposium, 2003, vol. 254, pp. 143-164, с. 146, табл. 1 *
SURI A. et al.: Identification of naturally processed peptides bound to the class I MHC molecule H-2-Kd of normal and TAP-deficient cells, European Journal of Immunology, 2005, табл. 1, SEQ AAN 46088. Найдено из Интернет: <URL: http://www.wiley-vch.de/contents/jc_2040/2006/26235_s.pdf *
WEINZIERL A.O. et al.: Features of TAP-independent MHC class I ligands revealed by quan titative mass spectrometry, European Journal of Immunology, 2008, табл. 2, Gene symbol TPX2, Найдено из Интернета URL: http://www.wiley-vch.de/contents/jc_2040/2008/38136_s.pdf *

Also Published As

Publication number Publication date
US10420816B1 (en) 2019-09-24
DK2547354T3 (da) 2015-07-20
PL2923708T3 (pl) 2018-03-30
HRP20170718T1 (hr) 2017-07-14
CA2986969C (en) 2020-04-28
EA201201306A1 (ru) 2013-02-28
RS59554B1 (sr) 2019-12-31
JP7007504B2 (ja) 2022-02-10
US11969455B2 (en) 2024-04-30
BR112012023692A2 (pt) 2017-07-18
PT2547354E (pt) 2015-09-16
TWI486445B (zh) 2015-06-01
US20210260160A1 (en) 2021-08-26
US10478471B2 (en) 2019-11-19
US20200297801A1 (en) 2020-09-24
KR101656913B1 (ko) 2016-09-13
US20170304399A1 (en) 2017-10-26
EA202091250A2 (ru) 2020-09-30
JP6103608B2 (ja) 2017-03-29
ES2753206T3 (es) 2020-04-07
EA202091251A2 (ru) 2020-09-30
EP3738606A1 (en) 2020-11-18
EA037019B1 (ru) 2021-01-27
EA202091241A3 (ru) 2021-04-30
KR20200108935A (ko) 2020-09-21
KR20200109390A (ko) 2020-09-22
EA202091233A2 (ru) 2020-09-30
EP3329933B1 (en) 2020-06-24
MX355074B (es) 2018-04-04
US20210346466A1 (en) 2021-11-11
TWI621709B (zh) 2018-04-21
RS54182B1 (sr) 2015-12-31
HK1226297A1 (en) 2017-09-29
CY1123762T1 (el) 2022-03-24
DK2923708T3 (en) 2017-10-16
HK1180610A1 (en) 2013-10-25
HUE032402T2 (en) 2017-09-28
CN108456242A (zh) 2018-08-28
HUE033682T2 (en) 2017-12-28
EA202091233A3 (ru) 2020-12-30
EA202091241A2 (ru) 2021-01-29
JP6535040B2 (ja) 2019-06-26
EP3738606B1 (en) 2024-10-30
WO2011113819A2 (en) 2011-09-22
US10357540B2 (en) 2019-07-23
US20210330743A1 (en) 2021-10-28
NZ769435A (en) 2023-02-24
US20220016209A1 (en) 2022-01-20
EP3363456B1 (en) 2020-08-05
TW201529849A (zh) 2015-08-01
ES2992110T3 (es) 2024-12-09
PH12012501821A1 (en) 2017-08-04
EP2547354A2 (en) 2013-01-23
US20150147347A1 (en) 2015-05-28
US11298404B2 (en) 2022-04-12
TW202026308A (zh) 2020-07-16
US20180000896A1 (en) 2018-01-04
US20210275634A1 (en) 2021-09-09
PL3363456T3 (pl) 2021-05-04
TW201825514A (zh) 2018-07-16
RS60765B1 (sr) 2020-10-30
TW201805301A (zh) 2018-02-16
PL3329933T3 (pl) 2020-11-30
EP2845604A2 (en) 2015-03-11
NZ627877A (en) 2015-08-28
GB201004551D0 (en) 2010-05-05
EP3058947A2 (en) 2016-08-24
EP3195873A1 (en) 2017-07-26
EP3363456A1 (en) 2018-08-22
ES2829375T3 (es) 2021-05-31
US20220040259A1 (en) 2022-02-10
US12064465B2 (en) 2024-08-20
EA024497B1 (ru) 2016-09-30
US10905741B2 (en) 2021-02-02
EA202091242A3 (ru) 2021-04-30
EA201792409A3 (ru) 2018-07-31
US20250049886A1 (en) 2025-02-13
US20110229504A1 (en) 2011-09-22
TWI715332B (zh) 2021-01-01
AU2011229199B2 (en) 2015-01-22
JP7107586B2 (ja) 2022-07-27
PH12016500949B1 (en) 2017-02-13
UA111711C2 (uk) 2016-06-10
US20220008506A1 (en) 2022-01-13
NZ708205A (en) 2015-09-25
SI2923708T1 (sl) 2017-10-30
SG10201606771SA (en) 2016-10-28
US11957730B2 (en) 2024-04-16
KR102388577B1 (ko) 2022-04-19
US11839643B2 (en) 2023-12-12
US20210268063A1 (en) 2021-09-02
CA3076642A1 (en) 2011-09-22
US20170312336A1 (en) 2017-11-02
WO2011113819A3 (en) 2011-11-10
KR102388761B1 (ko) 2022-04-20
KR102324498B1 (ko) 2021-11-09
US10898546B2 (en) 2021-01-26
LT3195873T (lt) 2019-11-11
US11883462B2 (en) 2024-01-30
PH12016500949A1 (en) 2017-02-13
PL2547354T3 (pl) 2015-12-31
CA2789857C (en) 2017-03-21
US20210162004A1 (en) 2021-06-03
CN112409453A (zh) 2021-02-26
JP2021080263A (ja) 2021-05-27
JP2020191874A (ja) 2020-12-03
JP2017006136A (ja) 2017-01-12
KR102329791B1 (ko) 2021-11-22
KR20200109389A (ko) 2020-09-22
KR20200109392A (ko) 2020-09-22
LT3329933T (lt) 2020-09-25
JP2013521789A (ja) 2013-06-13
CY1123447T1 (el) 2021-12-31
NZ731580A (en) 2020-11-27
KR20180014848A (ko) 2018-02-09
KR20200108934A (ko) 2020-09-21
US11975042B2 (en) 2024-05-07
KR20210019139A (ko) 2021-02-19
EP2923708B1 (en) 2017-07-12
PT3195873T (pt) 2019-10-31
US20200330552A1 (en) 2020-10-22
TWI766362B (zh) 2022-06-01
UA126787C2 (uk) 2023-02-08
US20210346465A1 (en) 2021-11-11
MX2020011672A (es) 2020-12-03
MX382164B (es) 2025-03-13
MX2020011673A (es) 2020-12-03
KR20210019603A (ko) 2021-02-22
EP2547354B1 (en) 2015-06-03
US10064913B2 (en) 2018-09-04
KR20130016304A (ko) 2013-02-14
US20190321442A1 (en) 2019-10-24
CN102905721A (zh) 2013-01-30
CN102905721B (zh) 2015-09-23
US20190290727A1 (en) 2019-09-26
US20220016207A1 (en) 2022-01-20
EA202091242A2 (ru) 2021-01-29
EP3753570B1 (en) 2024-10-02
CA2986969A1 (en) 2011-09-22
CN112409451B (zh) 2024-10-01
TWI659967B (zh) 2019-05-21
NZ601438A (en) 2014-12-24
LT2845604T (lt) 2017-04-25
SG10201710446PA (en) 2018-01-30
TWI681967B (zh) 2020-01-11
CN112430255A (zh) 2021-03-02
HRP20171504T1 (hr) 2017-11-17
CA2936642C (en) 2019-03-05
UA122047C2 (uk) 2020-09-10
CN105001339B (zh) 2020-10-16
NZ711296A (en) 2017-03-31
US9993523B2 (en) 2018-06-12
PT2845604T (pt) 2017-06-01
CY1119739T1 (el) 2018-06-27
RS60993B1 (sr) 2020-11-30
KR20160106192A (ko) 2016-09-09
KR101826460B1 (ko) 2018-02-06
SI3195873T1 (sl) 2019-11-29
PL3195873T3 (pl) 2020-03-31
EP2845604A3 (en) 2015-05-20
ES2642562T3 (es) 2017-11-16
US11273200B2 (en) 2022-03-15
DK3363456T3 (da) 2020-11-09
DK2845604T3 (da) 2017-05-01
HRP20201467T1 (hr) 2020-12-11
JP2018057393A (ja) 2018-04-12
US9101585B2 (en) 2015-08-11
PH12019502194A1 (en) 2020-06-15
CY1119366T1 (el) 2018-02-14
EP3753570A1 (en) 2020-12-23
SG10201502093QA (en) 2015-05-28
ME02229B (me) 2016-02-20
ME02692B (me) 2017-10-20
KR20220025133A (ko) 2022-03-03
TW202102536A (zh) 2021-01-16
MY178651A (en) 2020-10-20
MX2012010813A (es) 2012-11-12
RS56070B1 (sr) 2017-10-31
SI2845604T1 (sl) 2017-06-30
TW201200594A (en) 2012-01-01
CA3206214A1 (en) 2011-09-22
EP2923708A1 (en) 2015-09-30
KR20190033577A (ko) 2019-03-29
US9895415B2 (en) 2018-02-20
NZ737956A (en) 2020-11-27
ES2544529T3 (es) 2015-09-01
TW202300509A (zh) 2023-01-01
US20220265764A1 (en) 2022-08-25
CA2789857A1 (en) 2011-09-22
NZ727841A (en) 2019-11-29
TWI768461B (zh) 2022-06-21
RS56612B1 (sr) 2018-02-28
PT3329933T (pt) 2020-09-22
JP6238258B2 (ja) 2017-11-29
CN112409451A (zh) 2021-02-26
NZ769427A (en) 2023-02-24
US11077171B2 (en) 2021-08-03
LT2923708T (lt) 2017-10-10
HUE045757T2 (hu) 2020-01-28
US9717774B2 (en) 2017-08-01
JP2017140027A (ja) 2017-08-17
ES2626798T3 (es) 2017-07-26
EP3195873B1 (en) 2019-07-24
JP6722644B2 (ja) 2020-07-15
CY1122235T1 (el) 2020-11-25
MY197710A (en) 2023-07-09
LT3363456T (lt) 2021-01-11
TWI766361B (zh) 2022-06-01
KR102324500B1 (ko) 2021-11-09
DK3195873T3 (da) 2019-10-21
JP5891181B2 (ja) 2016-03-22
EA202091251A3 (ru) 2020-12-30
HUE051478T2 (hu) 2021-03-01
EP3329933A1 (en) 2018-06-06
JP2022141743A (ja) 2022-09-29
ES2993310T3 (en) 2024-12-27
MX2020011674A (es) 2020-12-03
SI3329933T1 (sl) 2021-01-29
EA201690511A1 (ru) 2016-11-30
PT3363456T (pt) 2020-11-10
JP2016034950A (ja) 2016-03-17
US11850274B2 (en) 2023-12-26
HK1208174A1 (en) 2016-02-26
HK1210586A1 (en) 2016-04-29
MX2020011675A (es) 2020-12-03
EP3058947A3 (en) 2016-11-30
HRP20191859T1 (hr) 2019-12-27
CN105001339A (zh) 2015-10-28
JP2020191875A (ja) 2020-12-03
HUE027036T2 (en) 2016-08-29
BR112012023692B1 (pt) 2020-06-09
EP2845604B1 (en) 2017-03-08
SI2547354T1 (sl) 2015-09-30
US20180125929A1 (en) 2018-05-10
SI3363456T1 (sl) 2021-02-26
KR102361467B1 (ko) 2022-02-14
ES2819861T3 (es) 2021-04-19
SG183880A1 (en) 2012-10-30
ME03569B (me) 2020-07-20
NZ795528A (en) 2024-07-05
AU2011229199A1 (en) 2012-08-16
HUE050376T2 (hu) 2020-11-30
EA202091250A3 (ru) 2020-12-30
CA3076642C (en) 2023-08-29
KR20230141886A (ko) 2023-10-10
CN112457390A (zh) 2021-03-09
JP2024116331A (ja) 2024-08-27
JP7034505B2 (ja) 2022-03-14
US11648292B2 (en) 2023-05-16
HRP20150867T1 (hr) 2015-09-25
CN112409452A (zh) 2021-02-26
KR102324499B1 (ko) 2021-11-09
TW202102534A (zh) 2021-01-16
PL2845604T3 (pl) 2017-09-29
HK1255544A1 (en) 2019-08-23
EA201792409A2 (ru) 2018-03-30
TW202102535A (zh) 2021-01-16
DK3329933T3 (da) 2020-09-21
HRP20201770T1 (hr) 2021-03-19
PH12021551360A1 (en) 2022-11-28
US20130045191A1 (en) 2013-02-21
US20200155645A1 (en) 2020-05-21
CA2936642A1 (en) 2011-09-22
US10933118B2 (en) 2021-03-02
PT2923708T (pt) 2017-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA039357B1 (ru) Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
KR102598246B1 (ko) Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
US9062046B2 (en) Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
RU2560153C2 (ru) Триазолпиридиновые соединения, ингибирующие jak, и способы
CN115484952A (zh) 被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法、组合物和结晶形式
AU2015225745A1 (en) Heterocyclic compounds
JP2005538992A (ja) キナーゼ阻害剤
KR20120102669A (ko) 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증
RU2764980C2 (ru) Бициклические амины в качестве новых ингибиторов jak-киназы
EP3196194B1 (en) Pyrimidine derivatives useful as selective jak3 and/or jak1 inhibitors
US20230339977A1 (en) Substituted heteroaryl compound, and composition and application thereof
WO2015058661A1 (zh) Bcr-abl激酶抑制剂及其应用
JP2023515128A (ja) Ａｈｒシグナル伝達の調節に有用なピリドピリミジン誘導体
CN113004282A (zh) 取代的炔基杂环化合物
CN114075194B (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
EA039344B1 (ru) Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
CN116529251A (zh) 取代的稠合双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
HK40004455A (en) Heterocyclic compound as jak inhibitor, and salts and therapeutic use thereof
HK40004455B (en) Heterocyclic compound as jak inhibitor, and salts and therapeutic use thereof
KR101796779B1 (ko) 다이하이드로프테리딘-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HK40004454B (en) Compound as selective jak inhibitor, and salt and therapeutic use thereof
HK40004454A (en) Compound as selective jak inhibitor, and salt and therapeutic use thereof
CN105153150B (zh) 一类吡啶盐类jak抑制剂、制备方法及其用途
CN105111204B (zh) 吡啶盐类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及其用途
CN116249696A (zh) 嘧啶酮类化合物及其用途