[go: up one dir, main page]

EA034436B1 - Гетероарильные производные бутановой кислоты в качестве ингибиторов lta4h - Google Patents

Гетероарильные производные бутановой кислоты в качестве ингибиторов lta4h Download PDF

Info

Publication number
EA034436B1
EA034436B1 EA201691293A EA201691293A EA034436B1 EA 034436 B1 EA034436 B1 EA 034436B1 EA 201691293 A EA201691293 A EA 201691293A EA 201691293 A EA201691293 A EA 201691293A EA 034436 B1 EA034436 B1 EA 034436B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
amino
butanoic acid
tetrazol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201691293A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691293A1 (ru
Inventor
Биргит Боллбук
Кристиан Маркерт
Вольфганг Мильтц
Тилль Рен
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201691293A1 publication Critical patent/EA201691293A1/ru
Publication of EA034436B1 publication Critical patent/EA034436B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение описывает новые гетероарильные производные бутановой кислоты формулы (I), которые являются хорошими потенциальными лекарственными средствами особенно в отношении лейкотриен-А4-гидролазы (LTA4H). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые гетероарильные производные бутановой кислоты, к применениям указанных соединений в качестве лекарственного средства, а также к способам ингибирования активности LTA4H, включающим введение указанных новых соединений.

Description

Изобретение описывает новые гетероарильные производные бутановой кислоты, которые являются хорошими потенциальными лекарственными средствами особенно в отношении лейкотриен-А4гидролазы (LTA4H). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые гетероарильные производные бутановой кислоты, к способам применения указанных соединений в лечении различных заболеваний и расстройств, а также к способам получения указанных новых соединений.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, а также к их применению в ингибировании LTA4H. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с LTA4H. Такие заболевания и/или расстройства, как правило, включают в себя острые и хронические воспаления и аутовоспалительные расстройства, такие как воспалительное заболевание кишечника, нейтрофильные дерматозы, аллергии, фиброзные заболевания, васкулиты, артриты, сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, инфаркт миокарда и инсульт, а также рак. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые гетероарильные производные бутановой кислоты формулы (I), к способам применения указанных соединений в лечении различных заболеваний и расстройств, а также к способам получения указанных новых соединений.
Уровень техники изобретения
Лейкотриен-А4-гидролаза (LTA4H) катализирует гидролиз LTA4 с получением LTB4. LTB4 стимулирует ряд провоспалительных ответов, например, когда может быть вовлечен лейкоцитарный хемотаксис или высвобождение цитокинов. Ингибирование LTA4H, кроме того, повышает биосинтез противовоспалительного липоксина А4 с разрешающими свойствами, который может способствовать купированию хронического воспаления. Ингибирование LTA4H может поэтому быть благоприятным при заболеваниях, когда хроническое, неразрешенное воспаление может являться критически важным элементом патологии и, оказывается, включает широкий спектр аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний (см., например, Anne M Fourie, Current Opinion in Invest. Drugs 2009, 10, 1173-1182).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям, и к их применению для модуляции или ингибирования активности LTA4H.
Более конкретно, в варианте осуществления 1 настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
(I) /
в которой R1 представляет собой OH или NH2;
Y представляет собой O, S или CH2;
X1, X2, X3 и X4 представляют собой N; или
X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, C, CH и O при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH;
R2 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный фенилом; фенил, необязательно являющийся замещенным галогеном, циано, С1-С6алкилом или 5-6-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен С1-С6алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
Внутренний круг в 5-членном кольце, показанном в формуле (I), означает, что кольцо представляет собой ароматическое кольцо, и, следовательно, члены X1, X2, X3 и/или X4 должны быть выбраны соответствующим образом, чтобы не нарушать ароматичность.
3-Амино-бутаноатная боковая цепь, показанная на протяжении всего объема изобретения, например, в формуле (I), (II), (III), (IV) или (V), как правило, содержит хиральный центр (атом углерода, несущий аминогруппу). Если не указано иное, соединение формулы (I) включает в себя рацемическеские и/или хиральные (S)-n:in (Щ-формы.
Подробное описание изобретения
В своем наиболее широком варианте осуществления (вариант осуществления 1) настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше в разделе Сущность изобретения.
Вариант осуществления 2 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой О; X1,
- 1 034436
X2, X3 и X4 представляют собой N; и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, С1-С6алкилом или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или
R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен С1-С6алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
Вариант осуществления 3 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой CH2; X1, X2, X3 и X4 представляют собой N; и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, С1-С6алкилом или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или
R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен С1-С6алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
Вариант осуществления 4 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой О; X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, С, CH и О при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH; и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, С1-С6алкилом или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или
R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен Q-Сеалкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
Вариант осуществления 5 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой CH2; X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, С, CH и О при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH; и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, С1-С6алкилом или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или
R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен Q-Сбалкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
Вариант осуществления 6 относится к любому из вариантов осуществления 1-5 или его фармацевтически приемлемой соли, где Y присоединен в пара-положении фенильного фрагмента.
Вариант осуществления 7 относится к любому из вариантов осуществления 1-5 или его фармацевтически приемлемой соли, где Y присоединен в мета-положении фенильного фрагмента.
Вариант осуществления 8 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой О; X1, X2, X3 и X4 представляют собой N; и
R2 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный фенилом.
Вариант осуществления 9 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой CH2; X1, X2, X3 и X4 представляют собой N; и
R2 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный фенилом.
Вариант осуществления 10 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой О; X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, С, CH и О при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH; и
R2 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный фенилом.
Вариант осуществления 11 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой CH2; X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, С, CH и О при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH; и
R2 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный фенилом.
Вариант осуществления 12 относится к любому из вариантов осуществления 8-11, или его фармацевтически приемлемой соли; где Y присоединен в пара-положении фенильного фрагмента.
Вариант осуществления 13 относится к любому из вариантов осуществления 8-11, или его фармацевтически приемлемой соли; где Y присоединен в мета-положении фенильного фрагмента.
Вариант осуществления 14 относится к соединению по варианту осуществления 1, которое представляет собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль,
- 2 034436
где переменные R1, R2 и Y имеют значения, как определено в варианте осуществления 1.
Вариант осуществления 15 относится к соединению по варианту осуществления 1, которое представляет собой соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль,
(III) где переменные R1, R2 и Y имеют значения, как определено в варианте осуществления 1.
Вариант осуществления 16 относится к соединению по варианту осуществления 1, которое представляет собой соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль,
где переменные R1, R2 и Y имеют значения, как определено в варианте осуществления 1.
Вариант осуществления 17 относится к любому из вариантов осуществления 14-16 или его фармацевтически приемлемой соли, где Y присоединен в пара-положении фенильного фрагмента.
Вариант осуществления 18 относится к любому из вариантов осуществления 14-16 или его фармацевтически приемлемой соли, где Y присоединен в мета-положении фенильного фрагмента.
Вариант 19 относится к любому из вариантов осуществления 14-18 или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный фенилом.
Вариант осуществления 20 относится к любому из вариантов осуществления 14-18 или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, С1-С6алкилом или 5-6-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен О1-С6алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
Вариант осуществления 21 относится к любому из вариантов осуществления 14-18 или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен О1-С6алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
Вариант осуществления 22 относится к любому из вариантов осуществления 1-21, или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой OH.
Вариант осуществления 23 относится к соединению формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1-13, или его фармацевтически приемлемой соли; где аминогруппа имеет ^-конфигурацию.
Вариант осуществления 24 относится к соединению формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1-13, или его фармацевтически приемлемой соли; где аминогруппа имеет ^-конфигурацию.
Вариант осуществления 25 относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 14-18, или его фармацевтически приемлемой соли, где аминогруппа имеет ^)-конфигурацию.
Вариант осуществления 26 относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 14-18, или его фармацевтически приемлемой соли, где аминогруппа имеет ^-конфигурацию.
Вариант осуществления 27 относится к соединению формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое представляет собой соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль;
- 3 034436 где переменные R1, R2 и Y имеют значения, как определено в варианте осуществления 1; или где
R1 представляет собой ОН; Y представляет собой О; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-С6алкилом.
Вариант осуществления 28 относится к соединению по варианту осуществления 27, или его фармацевтически приемлемой соли; где Y находится в пара-положении.
Вариант осуществления 29 относится к соединению по варианту осуществления 28 или его фармацевтически приемлемой соли; где первичная аминогруппа в бутаноильной боковой цепи, присоединенной к тетразольному фрагменту формулы (V), имеет (З)-конфигурацию.
Вариант осуществления 30 относится к соединению по варианту осуществления 28 или его фармацевтически приемлемой соли; где первичная аминогруппа в бутаноильной боковой цепи, присоединенной к тетразольному фрагменту формулы (V), имеет (R) -конфигурацию.
Вариант осуществления 31 относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 1, где соединение выбирают из (R)-З-амино-4-(5-(4-(бензо[d]тиазол-2-илокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-(4-(оксазол-2-ил)фенокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)-бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(3-(4-хлорфенокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-(З-хлор-4-фторфенокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R) -З-амино-4-(5-(4-(п-толилокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(S) -З-амино-4-(5-(3-феноксифенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(S)-З-амино-4-(5-(4-(бензо[d]тиазол-2-илокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(S)-З-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
- 4 034436 (R)-З-амино-4-(5-(3-фенэтоксифенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-фенэтоксифенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-(бензилокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(3-(бензилокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-бутоксифенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-(пентилокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(3-((5-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-((5-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(3-(бензо[d]тиазол-2-илокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R) -З-амино-4-(5-(3-(3,5-дифторфенокси)фенил)-2Н-тетразол2-ил)бутановой кислоты;
(S) -З-амино-4-(5-(4-(п-толилокси)фенил)-2Н-тетразол-2ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол2-ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол2-ил)бутановой кислоты;
(R)-З-амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)бутановой кислоты;
(R) -З-амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)бутанамида;
(S) -З-амино-4-(4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1Н-пиразол-1ил)бутановой кислоты; и (S)-З-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутановой кислоты.
Вариант осуществления 32 относится к фармацевтической композиции для снижения или ингибирования активности LTA4H, содержащей терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-31 или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 33 относится к способу модуляции активности LTA4H у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-31 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 34 относится к применению соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-31 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для ингибирования активности LTA4H.
Вариант осуществления 35 относится к соединению по варианту осуществления 27, или его фармацевтически приемлемой соли; где R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гете- 5 034436 роарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен C1 -С6алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
Вариант осуществления 36 относится к соединению по варианту осуществления 35, или его фармацевтически приемлемой соли; где Y находится в пара-положении.
Вариант осуществления 37 относится к соединению по варианту осуществления 36 или его фармацевтически приемлемой соли; где первичная аминогруппа в бутаноильной боковой цепи, присоединенной к тетразольному фрагменту формулы (V), имеет ^-конфигурацию.
Вариант осуществления 38 относится к соединению по варианту осуществления 36 или его фармацевтически приемлемой соли; где первичная аминогруппа в бутаноильной боковой цепи, присоединенной к тетразольному фрагменту формулы (V), имеет (И)-конфигурацию.
Вариант осуществления 39 относится к соединению по варианту осуществления 27 или его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой OH; Y представляет собой O; и R2 представляет собой пиридильное кольцо, необязательно замещенное циано или галогеном.
Определения
В данном контексте термин С1-С6алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному остатку, имеющему до 6 атомов углерода. Если не предусмотрено иное, он относится к углеводородным остаткам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 1 до 2 атомов углерода. Типичные примеры алкилов включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и тому подобное.
В данном контексте термин галоген или гало относится к фтору, хлору, брому и йоду.
В данном контексте термин гетероарил относится к 5-14-членной моноциклической- или бициклической-, или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей от 1 до 8 гетероатомов. Как правило, гетероарил представляет собой 5-10-членную кольцевую систему (например, 5-7-членный моноцикл или 8-10-членный бицикл) или 5-7-членную кольцевую систему. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-, или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или
4- пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, и 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Термин гетероарил также относится к группе, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолиил, 1-, 4-, 5-, 6-,
7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенатролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ъ]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Нпиразино[2,3-c]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2-Ъ]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо [2,
3- б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-б]оксазолил, 2-, 4- или 5-4Н-имидазо[4,5-б]тиазолил, 3-, 5или 8-пиразино[2,3-б] пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ъ]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,
4- с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- или 11-4Н-пиридо[2, 3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ъ]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6-или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло[1,2-Ъ][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-хинолинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-инд о лил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6или 7-бензо[Ъ]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бензотиазолил.
Замещенный гетероарил представляет собой гетероарильную группу, содержащую один или несколько заместителей.
В данном контексте термин фенил относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6 атомов углерода в кольцевой части. Кроме того, термин фенил, в данном контексте, относится к ароматическому заместителю, который является одним ароматическим кольцом.
Замещенный фенил представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 (например, одним или двумя, или тремя) заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1С6алкила и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S.
- 6 034436
В данном контексте термины соль или соли относится к кислотно-аддитивной или основноаддитивной соли соединения по настоящему изобретению. Соли включают в себя, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по данному изобретению, и, которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли благодаря наличию амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных им.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например, ацетатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бромидные/гидробромидные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, камфорсульфонатные, хлоридные/гидрохлоридные, хлортеофиллонатные, цитратные, этандисульфонатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гиппуратные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, манделатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтоатные, напзилатные, никотинатные, нитратные, октадеканоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфосалицилатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, аммониевые соли и металлы групп I-XII Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления соли являются производными солей натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное. Конкретные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента с помощью обычных химических методик. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или взаимодействием свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в смеси двух. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Германия, 2002).
В данном контексте термин фармацевтически приемлемый носитель включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, замедляющие абсорбцию агенты, соли, консерванты, стабилизаторы лекарстенных средств, связующие, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подслащивающие агенты, ароматизаторы, красители и тому подобное, и их комбинации, известные специалисту в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Изд. 18, Mack Printing Company, 1990, стр. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой обычный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, его использование в терапевтических или фармацевтических композициях рассматривается.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, облегчение состояния, замедление или остановка прогрессирования болезни, или профилактика заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему
- 7 034436 изобретению, которое, при введении субъекту, является эффективным для (1), по меньшей мере, частичного смягчения, ингибирования, предупреждения и/или облегчения состояния, или расстройства или заболевания (i), опосредованного LTA4H, или (ii), связанного с активностью LTA4H, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) LTA4H; или (2) снижения или ингибирования активности LTA4H; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии LTA4H. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, является эффективным для, по меньшей мере, частичного снижения или ингибирования активности LTA4H; или уменьшения или ингибирования экспрессии LTA4H частично или полностью.
В данном контексте термин субъект относится к животному. Как правило, животное является млекопитающим. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчине или женщине), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.
В данном контексте термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к ослаблению или супрессии исходного состояния, симптома или расстройства, или болезни, или к существенному ослаблению начальной активности биологической активности или процесса.
В данном контексте термин лечить, лечащий или лечение любого заболевания или расстройства относится, в одном из вариантов осуществления, к облегчению заболевания или нарушения (т.е. замедление или прекращение, или снижение развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения лечить, лечащий или лечение относится к смягчению или облегчению, по меньшей мере, одного физического параметра, включая те, которые могут не быть заметны для пациента. В еще одном варианте осуществления лечить, лечащий или лечение относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация заметного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо то и другое. В еще одном варианте осуществления, лечить, лечащий или лечение относится к профилактике или задержке начала или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
В данном контексте субъект нуждается в лечении, если такой субъект получит пользу биологически, с медицинской точки зрения или в качестве жизни от такого лечения.
Все описанные в данном документе способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если в контексте не указано иное или иное явно противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или формулировки для приведения в качестве примера (например, такой как), приведенных в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения изобретения и не накладывает ограничение на объем изобретения, заявленного иным образом.
Любой асимметрический атом (например, углерод или т.п.) соединения(ий) по настоящему изобретению может быть представлен в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S)- или (Л.8)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (R) -или (S)- конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-(2)- или транс- (Е)-форме.
Соответственно, в данном контексте соединение по настоящему изобретению может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смеси, например, в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Для большей ясности, термин возможные изомеры не включает в себя позиционные изомеры.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих, на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент, таким образом, может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению, на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфокислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены с помощью хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) с использованием хиральной неподвижной фа
- 8 034436 зы.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в твердой форме (в том числе, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (в том числе, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты, или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы, и т.д.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими агентами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также с
c) связующими веществами, например, алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при желании с
d) дезинтеграторами, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или
e) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
Таблетки могут быть покрыты либо пленкой, либо покрыты энтеросолюбильной оболочкой в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения содержат эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в данной области для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, отдушек, красителей и консервантов, для того, чтобы получить фармацевтически приемлемые на вид и приятные на вкус препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрывают оболочкой или покрывают известными методами с целью замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использовано вещество для замедления, такое как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Композиции для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суспензии преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, агенты, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или покрытия, соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75%, или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения содержат эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, пригодные для трансдермальной доставки включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу хозяина. Например, трансдермальные изделия находятся в виде бандажа, включающего наружный элемент, резервуар, содержащий соединение необязательно в смеси с носителями, необязательно барьер, контролирующий скорость, для доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение продолжительного периода вре- 9 034436 мени, и средство для крепления изделия к коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, на кожу и в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки аэрозоля или тому подобное. Такие локальные системы доставки, в частности, будут целесообразны для дермального применения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и тому подобное. Таким образом, они особенно подходят для использования в наружных, в том числе косметических, составах, хорошо известных в данной области техники. Такие составы могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тонус вещества, буферы и консерванты.
В данном контексте местное применение может также относиться к ингаляционному или к интраназальному применению. Они могут быть легко доставлены в форме сухого порошка (либо в чистом виде, в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, либо в виде частиц со смешанными компонентами, например, с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или спрей-аэрозоля, подающегося из контейнера под избыточным давлением, насоса, распылителя, пульверизатора или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги, и низкого уровня влаги или условий низкой влажности.
Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и сохранена таким образом, чтобы ее безводное состояние сохранялось. Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием известных материалов для предотвращения воздействия воды таким образом, что они могут быть включены в подходящие формулярные наборы. Примеры подходящей упаковки включают в себя, но не ограничиваются ими, герметизированные фольги, пластики, контейнеры с единичной дозой (например, ампула), блистерные упаковки, контурные безъячейковые упаковки.
Изобретение дополнительно предоставляет фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат один или несколько агентов, снижающих скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет разлагаться. Такие агенты, которые упоминаются в данном контексте как стабилизаторы, включают в себя, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН-буферы, или солевые буферы и т.д.
Методы синтеза гетероарильных производных бутановой кислоты
Агенты по изобретению, например, соединения в соответствии с определением формулы (I), могут быть получены с помощью последовательности реакций реакционной схемы А, включая синтез аминокислотного строительного блока формулы 1, который обычно получают путем взаимодействия коммерчески доступной защищенной аминокислоты Boc-Acn(OtBu)-OH селективно, или после активации карбоксильной группы с использованием восстанавливающего агента, например, NaBH4, в присутствии растворителя при низких температурах, например, -20°С или тому подобное. В зависимости от стереохимии исходного вещества, (S)- или (Я)-трет-бутил-3-(трет-бутоксикарбонил-амино)-4-гидроксибутаноат получают в качестве хиральных строительных блоков формулы 1. Переменные в схемах A-D соответствуют определениям, приведенным в варианте осуществления 1. Кроме того, термин ЗГ обозначает защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил или Boc.
Строительные блоки формулы 1 могут вступать в реакцию с тионилхлоридом в растворителе в присутствии подходящего основания, например, имидазола, который затем взаимодействует с окислительным реагентом, таким как периодат, и обычно в присутствии катализатора, такого как галогенид рутения, с получением циклических строительных блоков формулы 2, необязательно снова в качестве хирального строительного блока, когда берутся хиральные исходные вещества формулы 1.
Схема А
NHPG
НО2С'
АКТИВАЦИЯ (НЕОБЯЗ.);
ЗАТЕМ ВОССТАНОВЛЕНИЕ NHPG .co2tBu но,Д^со2^ви
1. SOCI2
2. ОКИСЛЕНИЕ о ° PG
--------------*- ''S-N'
О, I .CO2tBu
КОММЕРЧЕСКИЙ ИСТОЧНИК
В качестве дополнительного блока для синтеза соединений по изобретению, так называемые нитрилы 3 могут быть получены путем взаимодействия коммерчески доступных веществ формулы R2-Hal и соответствующим образом замещенных бензонитрилов (Y=O) в присутствии основания, например, карбоната калия, в растворителе, например, ДМФА и, если необходимо, при повышенной температуре, например, выше 100°С. В качестве альтернативы, нитрилы 3 могут быть получены взаимодействием коммерчески доступных фторзамещенных нитрилов с коммерчески доступными замещенными спиртами, например, фенолами.
- 10 034436
Схема В
Нитрил 3 затем обычно подвергают взаимодействию с азидом, например, азидотриметилсиланом и, как правило, в присутствии катализатора, такого как дибутилолова (IV) оксид с получением тетразола общей формулы 4, (см. схему В), который вступает в реакцию с подходящим электрофилом, как правило, с активированным спиртом общей формулы 1, например, мезилированным или тозилированным или иным образом активированным, например, in situ в условиях Мицунобу, или, альтернативно, подвергают взаимодействию с активированным циклическим строительным блоком общей формулы 2 с образованием промежуточного соединения общей формулы 5 (схема С). В дополнение к трет-Bu, алкильными остатками сложноэфирной группы в соединениях 1, 2 и 5, в качестве альтернативы, могут быть Bn, Me или Et или другая подходящая защитная группа.
Схема С
Промежуточные соединения 5 затем, как правило, подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, например, соляной кислотой или ТФУК, или, например, с пиперидином в качестве основания, как правило, в растворителе, например, в диоксане или дихлорметане, с получением соединения по настоящему изобретению формулы (I), R1=OH, согласно схеме D. Для получения соединений, в которых R1=NH2, сложноэфирная группа в формуле 5 может быть расщеплена с получением кислоты, которую затем активируют и подвергают взаимодействию с аммиаком или эквивалентом аммиака. Последующая обработка кислотой дает амид R1=NH2 в соответствии с формулой (I).
Схема D
КИСЛОТА (УДАЛЕНИЕ ЗГ, РАСЩЕПЛЕНИЕ СЛОЖНОГО ЭФИРА)
R2
ФОРМУЛА (I)
COR1
ИЛИ
1. РАСЩЕПЛЕНИЕ СЛОЖНОГО ЭФИРА
2. АКТИВАЦИЯ, NH3
3. УДАЛЕНИЕ ЗГ
Альтернативные пути синтеза соединений по изобретению
В зависимости от природы строительных блоков или субстратов, которые берутся в качестве исходных веществ для получения соединения по настоящему изобретению, может оказаться необходимым отклониться от этой общей последовательности реакций, представленной выше. Эти отклонения описаны подробно в следующем разделе, озаглавленном как Экспериментальный раздел.
Экспериментальный раздел
Аббревиатуры:
2-МеТГФ - 2-метилтетрагидрофуран;
Acn - аспарагиновая кислота;
водн. - водный;
Bn или Bzl - бензил;
Boc - трет-бутилоксикарбонил;
уш. - уширенный рассол насыщенный водный раствор NaCl;
- 11 034436 д - дублет;
дд - дублет дублетов;
ДХМ - дихлорметан;
ДИАД - диизопропилазодикарбоксилат;
ДИПЭА - диизопропилэтиламин;
ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан;
ДМФА - N.N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ЭДК - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
ИЭС - ионизация электроспреем;
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
экв. - эквивалент(ы);
прим. - пример(ы);
Fmoc - флуоренилметилоксикарбонил;
Глн - глутамин;
Глу - глутаминовая кислота;
ч - час;
HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]-пиридиний 3-оксида гексафторфосфат;
НОВТ - гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
изо-PrOH - изопропанол;
в вак. - в вакууме;
ЖХ - жидкостная хроматография;
м - мультиплет/милли, в зависимости от контекста;
MeOH - метанол;
мг - миллиграмм;
мин - минут;
МС - масс-спектрометрия;
мл - миллилитр;
ммоль - миллимоль;
м/з - отношение массы к заряду;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
м.д. - миллионные доли;
к - квартет;
квинт. - квинтет;
кт - комнатная температура;
R уд. - время удерживания;
с - синглет;
т - триплет;
ТБАФ - тетрабутиламмонийфторид;
ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир;
ТБС - трет-бутилдиметилсилил;
трет-Bu - трет-бутил;
ТФУК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
Tos - тозил, п-толуолсульфонил;
СЭЖХ - сверхэффективная жидкостная хроматография.
Аналитические подробности.
ЯМР: Измерения проводились на спектрометре Bruker Ultrashield™ 400 (400 МГц), Bruker Ultrashield™ 600 (600 МГц), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 МГц) или 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 МГц), используя или нет триметилсилан в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (5-значения) приведены в миллионных долях в сторону слабого поля от тетраметилсилана, типы расщепления в спектрах обозначены как синглет (с), дублет (д), триплет (т), квартет (к), квинтет (квинт.), мультиплет, неразрешенные или перекрывающиеся сигналы (м), уширенный сигнал (уш.). Дейтерированные растворители приведены в скобках.
ЖХ-МС:
Условия СЭЖХ-МС a:
Система: Waters Acquity UPLC с детектором Waters SQ.
- 12 034436
Колонка: Acquity HSS Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм, температура колонки: 60°С.
Градиент: от 5 до 98% В за 1,4 мин, А = вода + 0,05% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония, В = ацетонитрил + 0,04% муравьиной кислоты, скорость потока: 1,0 мл/мин.
Условия СЭЖХ-МС b:
Система: Waters Acquity UPLC с детектором Waters SQ.
Колонка: Acquity HSS T3 1,8 мкм 2,1x50 мм, температура колонки: 60°С.
Градиент: от 5 до 98% В за 9,4 мин, А = вода + 0,05% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония, В = ацетонитрил + 0,04% муравьиной кислоты, скорость потока: 1,0 мл/мин.
Условия ВЭЖХ c:
Система: Jasco LC-2000 Series с детектором MD-2015.
Колонка: Chiracel OZ 5 мкм 5x250 мм, температура колонки: кт. 85% гептана, 15% изо-PrOH + 0,05% ТФУК, скорость потока: 1 мл/мин.
Условия ВЭЖХ d:
Система: Jasco LC-2000 Series с детектором MD-2015.
Колонка: Chiralpak IC 5 мкм 5x250 мм, температура колонки: кт. 60% гептана, 40% EtOH + 0,1% ТФУК, скорость потока: 0,5 мл/мин.
Условия ВЭЖХ e:
Система: Jasco LC-2000 Series с детектором MD-2015.
Колонка: Chiralpak IC 5 мкм 5x250 мм, температура колонки: кт. 50% гептана, 50% EtOH + 0,1% ТФУК, скорость потока: 0,5 мл/мин.
Условия ВЭЖХ f:
Система: Agilent 1200 Series с детектором DAD.
Колонка: Chiralpak AD-H 5 мкм 4,6x250 мм, температура колонки: кт. 60% гептана, 40% EtOH, скорость потока: 0,7 мл/мин.
Условия ВЭЖХ q:
Система: Jasco LC-2000 Series с детектором MD-2015.
Колонка: Chiralpak IC 5 мкм 5x250 мм, температура колонки: кт. 85% гептана, 12% изо-PrOH, 3% EtOH + 0,1% ТФУК, скорость потока: 0,5 мл/мин.
Условия ВЭЖХ h:
Система: Agilent 1100 Series с детектором DAD.
Колонка: Chiralpak IC 5 мкм 5x250 мм, температура колонки: кт. 80% гептана, 10% EtOH, 10% MeOH + 0,1% HNEt2 + 0,1% ТФУК, скорость потока: 1,0 мл/мин.
Препаративные методы:
Система флэш-хроматографии:
Система: Teledyne ISCO, CombiFlash Rf.
Колонка: заправленные картриджи RediSep Rf.
Образцы обычно адсорбируются на Isolute.
Все реагенты, исходные вещества и промежуточные соединения, используемые в данных примерах, получали из коммерческих источников или легко получали способами, известными специалистам в данной области техники.
Синтез строительных блоков производных аминокислот
Спирты 1a-1d получали способом, аналогичным способу, описанному J. Martinez с соавт., Tetrahedron Letters, 1991, 32, 923-926.
^)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксибутаноат (1a)
INHBoc NHBoc
Но2С^·С°2‘Ви HO^Q/^COztBu
1а
К охлажденному раствору Boc-L-Acn(О-трет-Bu)-OH (25,0 г, 86,0 ммоль) в ДМЭ (86 мл) последовательно добавляли N-метилморфолин (10,1 мл, 90,0 ммоль) и изобутил хлорформиат (12,2 мл, 91,0 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 10°С. Через 30 мин выпавший в осадок гидрохлорид N-метилморфолина удаляли фильтрованием, промывали ДМЭ (25 мл), и фильтрат и промой объединяли в колбе на ледяной бане с солью. Раствор NaBH4 (4,14 г, 108 ммоль) в воде (30 мл) медленно добавляли, с последующим добавлением воды (70 мл), поддерживая температуру в интервале от -15°С до -30°С. Суспензию фильтровали и тщательно промывали водой. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (4x50 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (гептан:EtOAc от 1:0 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде густого масла, которое медленно затвердевает. М/з=276,2 [М+Н]+, R уд.=3,04 мин (условия СЭЖХМС b), R уд=6,83 мин (Условия ВЭЖХ д), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=5,22 (с, уш., 1Н), 3,87-4,03 (м, 1Н), 3,68 (д, 2Н), 2,39-2,63 (м, 2Н), 1,35-1,54 (м, 18Н) м.д.
- 13 034436
Спирты 1b-d получали по аналогии со спиртом 1 а.
Параметр название реакции
НО CO2fBu (S)-трет-бутил3-((третоутоксикарбонил)амино)гидроксибутаноат
М/з=276,1
М+Н + условия
Иуд=8,67
2,41-2,65
1,30-1,52 м
М/з=310,1
М+Н +
Начиная с
Boc-L-Acn OBzlИуд=3,3 9 мин условия
S -бензил-3СЭЖХ-МС b
Иуд= 6,33 ((трет-бутоксимин условия ВЭЖХ 1
Фильтрование карбонил)амино)реакционной = 7,24-7,43 (м смеси давала гидроксибутаноат твердый
5,12 с
3,99 дд нродук1!
3,41-3,61 м который
2,67 дд тщательно промывают водой и сушат в вак.
М/з=310,4
М+Н +
Начиная с
Boc-D-Acn OBzlНуд=3,33 мин условия [R) -бензил-3СЭЖХ-МС b
Ryfl=8,46 ( (трет-бутоксимин условия ВЭЖХ 1
Фильтрование карбонил)амино)реакционной
ЯМР 400 МГц
MeOD-d4 δ = 7,26-7,41 смеси давала гидроксибутаноат твердый продукт,
3,51-3,58 м который
3,42-3,50 м гша'гельнс
2,67 дд :=3, 11 мин
-МС b (условия ВЭЖХ q)
5,27 (с, уш., 1Н)
-4,02 м
400 МГн
CDC13
ЯМР 400 МГн
MeOD-d4
Сульфамидаты 2а и 2b получали способом, аналогичным тому, который описан A. G. Jamieson с соавт., Journal of the American Chemical Society 2009, 131, 7917-7927.
(8)-трет-Бутил-4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,2,3-оксотиазолидин-3-карбоксилат 2,2-диоксид (2а) но
CO2tBu
- 14 034436
Стадия 1. Раствор имидазола (16,0 г, 235 ммоль) в 2-МеТГФ (150 мл) охлаждали до 78°С, получая в результате бесцветную суспензию. Тионилхлорид (4,29 мл, 58,8 ммоль) добавляли по каплям. Через 10 мин по каплям добавляли (8)-трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)4-гидрокси-бутаноат (1а, 6,0 г, 19,6 ммоль) в 2-МеТГФ (30 мл). Охлаждение удаляли, и РМ перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, прежде чем ее отфильтровывали через слой Целита™. Все летучие компоненты удаляли в вак., и остаток распределяли между ДХМ (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл), и объединенные органические слои промывали водн. НС1 (10%, 20 мл) и рассолом (20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали.
Стадия 2. Остаток растворяли в MeCN (100 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали порциями твердого моногидрата RuCl3 (177 мг, 0,784 ммоль) и NaIO4 (6,29 г, 29,4 ммоль), с последующим добавлением по каплям воды (50 мл). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакционную смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), и объединенные органические слои промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Серую органическую фазу фильтровали последовательно через пробки Целита™, Na2SO4 и силикагель до прозрачности и бесцветности. Удалением всех летучих веществ в вак. получали указанное в заголовке соединение 2а в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=4,77 (дд, 1Н), 4,56-4,64 (м, 1Н), 4,53 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,76 (дд, 1Н), 1,58 (с, 9Н), 1,48 (с, 9Н) м.д.
^)-трет-Бутил-4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,2,3-оксотиазолидин-3-карбоксилат 2,2-диоксид (2b) о η θ
IMun 'X Βοθ Вос
NHBoc S~N ,θ'Ν Н0^ ^С02*Ви * %J.,,/x,CO2tBu OvJ-.,/x,CO2tBu
1b 2b
Сульфамидат 2b получали по аналогии с 2а, начиная со спирта 1b.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=4,78 (дд, 1Н), 4,56-4,63 (м, 1Н), 4,52 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 1,58 (с, 9Н), 1,48 (с, 9Н) м.д.
Синтез нитрильных промежуточных соединений 4-(бензо[б]тиазол-2-илокси)бензонитрил (3а)
За
Суспензию 4-гидроксибензонитрила (6,55 г, 55,0 ммоль), 2-хлорбензотиазола (6,51 мл, 50,0 ммоль) и K2CO3 (7,60 г, 55,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагревали до 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли смесью гептан: EtOAc (1:1, 300 мл) и промывали 0,2 н NaOH (200 мл), насыщ. Na2CO3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Сушка над Na2SO4, фильтрование и концентрирование досуха давали сырой продукт, который очищали с помощью кристаллизации (гептан:EtOAc) с получением целевого эфира За в виде твердого вещества бежевого цвета. М/з=253,1 [М+Н] , R уд.=1,13 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ=7,98-8,05 (м, 3Н), 7,69-7,75 (м, 3Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н) м.д.
4-((5-Хлорпиридин-2-ил)окси)бензонитрил (3b)
зь
Нитрил 3b получали по аналогии с нитрилом 3a, начиная с 2,5-дихлорпиридина и 4гидроксибензонитрила, и получали после растирания с MeOH в виде бесцветного твердого вещества. М/з=230,9 [М+Н]+, R уд.=1,07 мин (условия СЭЖХ-МС a), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ=8,26 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,24 (д, 1Н) м.д.
4-((5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)бензонитрил (3 c)
Зс
Нитрил 3c получали по аналогии с нитрилом 3a, начиная с 5-хлор-2,3-дифторпиридина и 4гидроксибензонитрила при температуре реакции 90°С. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества, содержащего около 7% побочного продукта, который переносили на следующую стадию и там удаляли. М/з=249,2 [М+Н]+, R уд.=1,10 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ=8,30 (дд, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н) м.д., 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-06) δ=-133,7 (д, 1F) м.д.
- 15 034436
4-(4-(Оксазол-2-ил)фенокси)бензонитрил (3d)
Суспензию 4-(оксазол-2-ил)фенола (200 мг, 1,24 ммоль), 4-фторбензонитрила (301 мг, 2,48 ммоль) и K2CO3 (515 мг, 3,72 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) нагревали до 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вак. и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединения 3d в виде бесцветного порошка. М/з=263,1 [М+Н]+, R уд.=1,07 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ=8,23 (с, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 7,23 (д, 2Н) м.д.
Синтез тетразольных промежуточных соединений
Соединения по настоящему изобретению, как правило, синтезировали через промежуточные соединения формулы 4а-формулы 4о (см. также схемы реакций В и С). Далее по тексту эти соединения, как правило, показывали в одной таутомерной форме, например, Ш-тетразол-5-ила. Аналогичным образом соответствующие химические названия указанных промежуточных соединений предусматривали только одну таутомерную форму. Тем не менее, такой таутомер может также существовать в другой таутомерной форме, например, в виде таутомера 2Штетразол-5-ила. Следовательно, любая таутомерная форма может быть охвачена в промежуточном соединении формулы 4 (4а-4о), даже если показана только одна конкретная форма.
2-(4-(1Н-Тетразол-5-ил)фенокси)бензо^]тиазол (4а)
Суспензию 4-(бензо^]тиазол-2-илокси)бензонитрила (3a, 1,51 г, 6,00 ммоль) и оксида дибутилолова (IV) (0,149 г, 0,600 ммоль) в сухом толуоле (9,0 мл) продували аргоном. Азидотриметилсилан (1,59 мл, 12,0 ммоль) добавляли до того, как флакон герметизировали и нагревали до 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали с помощью MeOH (5 мл) и концентрировали в вак. Промывание с использованием MeCN (50 мл) и пентана (15 мл) давало целевой тетразол 4а в виде твердого вещества бежевого цвета. М/з=29б,1 [М+Н]+, R уд.=0,91 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=16,6-17,3 (с, уш., 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 1Н), 7,70-7,76 (м, 3Н), 7,46 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н) м.д.
5-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1Н-тетразол (4f)
Суспензию 4-(4-хлорфенокси)бензонитрила (3f, 1,43 г, 6,23 ммоль) и оксида дибутилолова (IV) (0,155 г, 0,623 ммоль) в сухом толуоле (9,0 мл) продували аргоном. Азидотриметисилан (1,65 мл, 12,5 ммоль) добавляли до того, как флакон герметизировали и нагревали до 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали с помощью MeOH (6 мл) и концентрировали в вак. Промывание с использованием MeCN (15 мл) и гептана (15 мл) давало требуемый тетразол 4f в виде бесцветного твердого вещества. М/з=273,0 [М+Н]+, R уд.=0,99 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=16,8 (с, уш., 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н) м.д.
Далее тетразолы, например, тетразолы 4b-j получали по аналогии с тетразолом 4а. Параметры реакции и аналитические данные (характеристика соединения) представлены в следующей таблице.
Структура и название Параметр реакции Аналитические данные
4а /-. nA /А Л N МП Гт н 5^0%/ 2-(4-(1Н-тетразол- 5- ил)фенокси)бензо[d] тиазол См. выше См. выше
- 16 034436
Колоночная флэшМ/3=273,0 М+Н хроматография
Нуд=0,99 мин условия на силикагеле хлорфенокси)фенил)(0, 1%°ТФУК в
1Н-тетразол воде:МеСЫ от
3:1 до 0:1 хлорфенокси)фенил)1Н-тетразол
М/з=257,1 [М+Н'
Нуд=0,92 мин условия
ЯМР 400 nMCO-d6
УШ ., 1Н
8,04 д
7,25-7,34 м
7,15-7,23 м
М/з=291,0 [М+Н' хроматография
Нуд=0,99 мин условия фенокси)фенил)-1Нводе:МеСМ от
9:1 до 0:1
- 17 034436
4i N'N Μθ^ LILI н 5-(4-(п- толилокси)фенил)- 1Н-тетразол 100°С, 18 ч М/з=253, 1 [М+Н]+, Иуд=1,00 мин (условия СЭЖХ-МС а), гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) 5 = 16,75 (с, уш., 1Н), 8,02 (д, 2Н) , 7,26 (д, 2Н) , 7,14 (д, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 2,32 (с, ЗН) м.д.
4j N'N U XI н 5-(3-феноксифенил)- 1Н-тетразол 100°С, 18 ч; Колоночная флэшхроматография на силикагеле (гептан:EtOAc от 1:0 до 1:1) М/з=239,1 [М+Н]+, Иуд=0,90 мин (условия СЭЖХ-МС а), гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) 5 = 16,95 (с, уш., 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 7,21-7,25 (м, 2Н), 7,12 (д, 2Н) м.д.
Синтез замещенных тетразольных промежуточных соединений
Способ А. ^)-трет-Бутил-4-(5-(4-(бензо[й]тиазол-2-илокси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноат (5 а)
Раствор трифенилфосфина (3,67 г, 14,0 ммоль) и ДИАД (1,70 мл, 8,75 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до 0°С прежде чем его медленно переносили к перемешиваемой суспензии 2-(4-(1И-тетразол-5ил)фенокси)бензо[й] тиазола (4а, 2,07 г, 7,00 ммоль) и (Я)-трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)4-гидроксибутаноата (1b, 2,12 г, 7,70 ммоль) в ТГФ (10 мл). После 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вак. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:МеСУ, от 9:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединения 5а в виде оранжевого масла. М/з=553,3 [М+Н]+, R уд.=6,28 мин (условия СЭЖХМС b), 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=8,17 (д, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 4,86 (дд, 1Н), 4,66 (дд, 1Н), 4,26-4,37 (м, 1Н), 2,65 (дд, 1Н), 2,41-2,54 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н) м.д.
Способ В. ^)-3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил) бутановая кислота (5f)
Раствор трифенилфосфина (5,77 г, 22,0 ммоль) и ДИАД (2,67 мл, 13,8 ммоль) в 2-МеТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С прежде чем его медленно переносили к перемешиваемой суспензии 5-(4-(4хлорфенокси)фенил)-1И-тетразола (4f, 3,00 г, 11,0 ммоль) и ^)-бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксибутаноата (1d, 3,74 г, 12,1 ммоль) в 2-МеТГФ (20 мл). После 30 мин при комнатной температуре, добавляли 2 н NaOH (45,8 мл, 92 ммоль) и полученную суспензию нагревали до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли смесью гептан:Е1ОАс (1:1, 400 мл) и экстрагировали 1н. NaOH (9x100 мл). Объединенные водные экстракты осторожно подкисляли до рН 3 с помощью конц. ИС1 и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вак. Сырой продукт очищали с помощью кристаллизации (гептан:ЕЮАс) с получением целевой кислоты 5f в виде бесцветного твердого вещества. М/з=474,2 [М+Н]+, R уд.=5,09 мин (условия СЭЖХ-МС b), R уд.=8,51 мин (условия ВЭЖХ с), 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=12,4 (с, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 6,99 (д, 1Н), 4,86 (дд, 1Н), 4,66 (дд, 1Н), 4,23-4,33 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1Н), 2,47-2,54 (м, 1Н), 1,24 (с, 9Н) м.д.
Способ С. ^)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат (5m)
- 18 034436
Раствор 5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1Н-тетразола (4f, 200 мг, 0,733 ммоль) и (8)-трет-бутил-4-(2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2-диоксида (2а, 330 мг, 0,880 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (0,384 мл, 2,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вак., и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединения 5m в виде бесцветного полутвердого вещества. М/з=530,2 [М+Н]+, R уд.=6,69 мин (условия СЭЖХ-МС b), 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ=8,13 (д, 2Н), 7,42 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 4,89 (дд, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,45-4,53 (м, 1Н), 2,67 (дд, 1Н), 2,53 (дд, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н) м.д.
Продукты алкилирования 5b-1 получали по аналогии с 5а, 5f или 5m________
Структура и название Параметр реакции Аналитические данные
5а BocHN C02tBu ,, ν-Ч -~/ Qn f/N АЛ (А) -трет-бутил-4- (5- (4-(бензо[d]тиазол-2илокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)-3( (третбутоксикарбонил) амино) бутаноат Способ А, см. выше См. выше
5Ь BocHN C02tBu N=n, '/—' Cl Л, 'Ν ' Т1ЛА (.R) - трет-бутил-3( (третбутоксикарбонил) амино) -4- (5- (4-( (5хлорпиридин-2ил)окси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат Способ А М/з=531,1 [М+Н]+, Иуд=1,39 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
5с BocHN CO2tBu ΝίΝ, }---/ СК Л Am N _V tlXJ N^O4^ (A)-трет-бутил-3( ( третбутоксикарбонил) амино)-4- (5- (4- ( (5хлор-З-фторпиридин-2ил)окси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат Способ А М/з=549, 3 [М+Н]+, Иуд=1,37 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
- 19 034436
5d BocHN C02tBu pN №n. / L n—/ 0 ΧοΧΙN' (.R) - трет- бутил-3- ( ( третбутоксикарбонил) амино)-4-(5-(4-(4(оксазол-2- ил)фенокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат Способ А М/з=563,4 [М+Н]+, Иуд=1,34 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
5e BocHN C02tBu №n. '/—' ояи (R) - трет- бутил-3( (третбутоксикарбонил) амино)-4-(5-(3-(4хлорфенокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат Способ А М/з=530,2 [M+HJX Иуд=1,4 6 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
5f 5g 5h 5i BocHN со н n=n тм 2 Cl _ _ L N-M Xi Ху n (R) -3- ( ( третбутоксикарбонил) амино) -4- (5- (4- (4хлорфенокси)фенил)-2Нтетразол-2- ил)бутановая кислота BocHN CO-tBu nA 2 F /. k N^y XIXj N (R)-трет-бутил-3( (третбутоксикарбонил) амино) -4- (5- (4- (4фторфенокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат BocHN CO2tBu nA /—' F Λ 'Ν^ XI ПГΝ (R) - трет- бутил-3( (третбутоксикарбонил) амино) -4-(5-(4-(З-хлор-4фторфенокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат BocHN CO2tBu nA ' ^ХУХУ4' (R) - трет- бутил-3( (третбутоксикарбонил) амино) -4-(5- (4- (птолилокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат Способ В, см. выше Способ А Способ А Способ А См. выше М/з=514,3 [М+Н]+, Иуд=1,35 мин (условия СЭЖХ-МС а) . М/з=548,3 [М+Н]+, Иуд=1,44 мин (условия СЭЖХ-МС а) . М/з=510,2 [М+Н]+, Иуд=1,43 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
- 20 034436
5j BocHN CO2H n=n \--/ (3)-3-( ( третбутоксикарбонил) амино) -4- (5- (3феноксифенил)-2Hтетразол-2- ил)бутановая кислота Способ В, с использованием спирта 1с; Колоночная флэшхроматография на силикагеле RP18 (0, 1%°ТФУК в воде:МеСЫ от 9:1 до 0:1) М/з=440,2 [М+Н]+, Ryp=l,12 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
5k BocHN C02tBu , , N=4 )' (\ X N~= V Λν X/X λ Η 1 1 (S)-трет-бутил-4-(5- (4- (бензо[d] тиазол-2илокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)-3( (третбутоксикарбонил) амино) бутаноат Способ А, с использованием спирта 1с М/з=553,3 [М+Н]+, Ryp= 6,31 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 = 8,17 (д, 2Н) , 7,99 (д, 1Н) , 7,73 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 4,86 (дд, 1Н), 4,65 (дд, 1Н) , 4,27-4,37 (м, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,45 (дд, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,26 (с, 9Н) м.д.
51 BocHN со н N=N )—/ С А XX rrN (3)-3-( (третбутоксикарбонил) амино) -4- (5-(4-(4хлорфенокси)фенил)-2Нтетразол-2- ил)бутановая кислота Способ В, с использованием спирта 1с М/з=474,3 [М+Н]+, Руд=5,00 мин (условия СЭЖХ-МС Ь), Руд=10,20 мин (условия ВЭЖХ с), А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 = 12,40 (с, уш., 1Н), 8,06 (d, 2Н), 7,49 (д, 2Н) , 7,19 (д, 2Н) , 7,14 (д, 2Н) , 6,97 (д, 1Н), 4,80-4,90 (м, 1Н), 4,60-4,70 (м, 1Н), 4,20-4,35 (м, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 2,45-2,55 (м, 1Н), 1,25 (с, 9Н) м.д.
BocHN C02tBu nA )--' Ci L .N—7 χιχτ4
5m (S)-трет-бутил-3( ( третбутоксикарбонил) амино) -4- (5- (4- (4хлорфенокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат Способ С, см. выше См. выше
Синтез замещенных тетразольных промежуточных соединений через фенолы 6 и 7 (Я)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-гидроксифенил)-2Н-тетразол-2ил)бутаноат (6)
- 21 034436
Стадия A. 5-(4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)фенил)-1Н-тетразол (4n).
Тетразол 4n получали по аналогии с тетразолом 4а и получали после перекристаллизации из смеси гептан: EtOAc в виде бесцветного порошка. М/з=277,4 [М+Н]+, R уд.=1,18 мин (условия СЭЖХ-МС a), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ=16,42 (с, уш., 1Н), 7,71 (д, 2Н), 6,83 (д, 2Н), 0,73 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н) м.д.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси) фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутаноат (5n).
Алкилированный тетразол 5n получали по аналогии со способом А. М/з=534,2 [М+Н]+, R уд.=1,58 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Стадия С. (R)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-гидроксифенил)-2H-тетразол-2ил)бутаноат (6).
Раствор ^)-трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-4-(5-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси) фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутаноата (5n, 2,14 г, 4,00 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до 0°С прежде чем добавляли раствор ТБАФ в ТГФ (1 н, 4,40 мл, 4,40 ммоль) по каплям. Через 1 ч при этой температуре реакционную смесь концентрировали в вак. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде: MeCN, от 9:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединения 6 в виде бесцветного порошка. М/з=420,4 [М+Н]+, R уд.=1,07 мин (условия СЭЖХМС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=9,95 (с, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,59 (дд, 1Н), 4,20-4,35 (м, 1Н), 2,35-2,65 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н) м.д.
^)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(3-гидроксифенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутаноат(7)
4о 5о 7
Стадия А. 5-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)фенил)-Ш-тетразол (4o).
Тетразол 4o получали по аналогии с тетразолом 4а и получали после колоночной флэшхроматографии на силикагеле (гептан:EtOAc от 1:0 до 1:1) в виде бесцветного порошка. М/3=277,1 [М+Н]+, R уд.=1,16 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,65 (д, 1Н), 7,55-7,59 (м, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 1,00 (с, 9Н), 0,23 (с, 6Н) м.д., тетразольный NH не зарегистрирован.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси) фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутаноат (5о).
Алкилированный тетразол 5о получали по аналогии со способом А. М/з=534,3 [М+Н]+, R уд.=1,55 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Стадия С. (R)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(3-гидроксифенил)-2H-тетразол-2ил)бутаноат (7)
Фенол 7 получали по аналогии с фенолом 6 и получали в виде бесцветного порошка. М/з=420,2 [M+NHX R уд.=1,07 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d^ δ=7,52-7,62 (м, 2Н), 7,287,36 (дд, 1Н), 6,90-6,95 (дд, 1Н), 4,90 (дд, 1Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,42-4,56 (м, 1Н), 2,65 (дд, 1Н), 2,52 (дд, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н) м.д.
Способ D. ^)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(3-фенэтоксифенил)-2Н-тетразол2-ил)бутаноат (5p)
5р
Раствор (R)-трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(3-гидроксифенил)-2H-тетразол-2ил)бутаноата (7, 80 мг, 0,191 ммоль), 2-фенилэтанола (46 мкл, 0,381 ммоль) и трифенилфосфина (150 мг, 0,572 ммоль) в 2-МеТГФ (10 мл) обрабатывали ДИАД (111 мкл, 0,572 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Все летучие компоненты удаляли в вак., и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) с получением эфира 5р в виде бесцветного вязкого масла. М/з=524,4 [М+Н]+, R уд.=1,44 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Способ E. ^)-трет-Бутил-4-(5-(4-(бензилокси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил) амино)бутаноат (5r)
- 22 034436
Суспензию (К)-трет-бутил-Э -((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5 -(4-гидроксифенил)-2Н-тетразол2-ил)бутаноата (6, 90 мг, 0,215 ммоль), бензилбромида (77 мкл, 0,644 ммоль) и K2CO3 (89 мг, 0,644 ммоль) в ДМФА (0,72 мл) перемешивали в течение 5 ч при 65°С. Все летучие компоненты удаляли в вак., и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) с получением эфира 5r в виде желтоватого вязкого масла. М/з=510,2 [М+Н]+, R уд.=1,35 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Способ F. да-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(3-((5-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутаноат (5v)
Суспензию (И)-трет-бутил-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5 -(4-гидроксифенил)-2H-тетразол2-ил)бутаноата (7, 100 мг, 0,238 ммоль), 2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (88 мкл, 0,715 ммоль) и K2CO3 (99 мг, 0,715 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) перемешивали в течение 5 ч при 65°С. Все летучие компоненты удаляли в вак., и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) с получением эфира 5v в виде желтоватого вязкого масла. М/з=565,4 [М+Н]+, R уд.=1,37 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Эфиры 5q-y получали по аналогии с 5p, 5r или 5v.
Структура и название Параметр реакции Аналитические данные
5р BocHN C02tBu N=n. /---z . . о A Ο ν Ν (R)-трет-бутил-3- ( (трет- бутоксикарбонил) амино) -4- (5- (3- фенэтоксифенил)-2Н- тетразол-2-ил)бутаноат Способ D, см. выше См. выше
5q BocHN CO2tBu N=n, ' (Λ)-трет-бутил-3( (третбутоксикарбонил) амино) -4- (5- (4фенэтоксифенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат Способ D М/з=524,4 [М+Н]+, Иуд=1,41 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
- 23 034436
5r BocHN C02tBu N=4 ;—z λ Ν-—·' Ο^ο (R)-трет-бутил-4-(5- (4-(бензилокси)фенил)- 2Н-тетразол-2-ил)-3- ( (трет- бутоксикарбонил) амино) бутаноат Способ Е, см. выше См. выше
5s BocHN GO2tBu (R)-трет-бутил-4-(5(3-(бензилокси)фенил)2Н-тетразол-2-ил)-3( (третбутоксикарбонил) амино) бутаноат Способ Е М/з=510,2 [М+Н]+, Иуд=1,37 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
5t BocHN cO2tBu n=n. '/—t \ N—/ _OATN (.R) - трет- бутил-3- ( ( трет- бутоксикарбонил) амино) -4- (5- (4- бутоксифенил)-2Н- тетразол-2-ил)бутаноат Способ Е, из 6 и бутилбромида М/з=476,3 [М+Н]+, Иуд =1,39 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
BocHN CO2tBu N=N —/ 1 N-+ N (.R) - трет- бутил-3- 5u ((трет- бутоксикарбонил ) амино) -4-(5- (4- (пентилокси)фенил)-2Н- тетразол-2-ил)бутаноат BocHN C02tBu νΛ r А U CF3'^·^ (R)-трет-бутил-3- ( (трет- Бу бутоксикарбонил)амино) -4-(5-(3- ( (5- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)фенил)-2Н- тетразол-2-ил)бутаноат BocHN C02tBu N'N, '/—/ OF А Д'7 XI (Η)-трет-бутил-3- ( (трет- 5W бутоксикарбонил)амино) -4- (5- (4-( (5- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)фенил)-2Н- тетразол-2-ил)бутаноат Способ Е, из 6 и пентил- бромида с использованием Cs2CO3 Способ F, см. выше Способ F, использованием 2-фтор-5- (трифторметил) пиридина и Cs2CO3 при 8 0°С М/з=490,4 [М+Н]+, Иуд=1,49 мин (условия СЭЖХ-МС а) . См. выше М/з=565, 2 [М+Н]+, Иуд=1,38 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
- 24 034436
5х BocHN C02tBu №n '/ ' (.R) -трет-бутил-4- (5- (3-(бензо[d]тиазол-2илокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)-3( (третбутоксикарбонил) амино) бутаноат Способ F, 22 ч при 8 0°С М/з=553,4 [М+Н]+, Иуд=1,41 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
5γ BocHN CO2tBu n=n 2 'W F (R) - трет-бутил 3( ( третбутоксикарбонил) амино) -4- (5- (3- (3,5дифторфенокси)фенил)2Н-тетразол-2ил)бутаноат Способ F, С использованием 1,3,5-трифторбензола (8 экв . ) , Cs2CO3 22 ч при 7 0°С М/з=532,3 [М+Н]+, Иуд=1,41 мин (условия СЭЖХ-МС а) .
5ζ BocHN C02tBu N;n р 2 (S)-трет-бутил-3( (третбутоксикарбонил) амино) -4-(5-(4-(птолилокси)фенил)-2Нтетразол-2-ил)бутаноат Способ С, 4 ч, кт М/з=510,3 [М+Н]+, Иуд=1,42 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1Н°ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-cU 5=8,02 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н) , 7,01 (д, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 4,81 (дд, 1Н), 4,61 (дд, 1Н), 4,25-4,35 (м, 1Н) , 2,60 (дд, 1Н) , 2,43 (дд, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 1,39 (с, 9Н), 1,24 (с, 9Н) м.д.
Пример 1.
Способ G. (К)-3-Амино-4-(5-(4-(бензо[б] тиазол-2-илокси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутановая кислота
5а ПРИМЕР 1
Раствор (R)-трет-бутил-4-(5-(4-(бензо[d]тиазол-2-илокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноата (5а, 414 мг, 0,749 ммоль) в 4 н HCl в диоксане (1,87 мл, 7,49 ммоль) нагревали до 40°С в течение 3 ч. Полученную суспензию фильтровали, и сырой продукт промывали ацетоном, получая гидрохлорид целевого продукта (пример 1) в виде бесцветного твердого вещества. М/з=397,0 [М+Н]+, R уд.=2,61 мин (условия СЭЖХ-МС b), R уд.=8,80 мин (Условия ВЭЖХ d), 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ=8,31 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 5,16 (д, 2Н), 4,29 (квинт., 1Н), 2,95 (д, 1Н), 2,79 (дд, 1Н) м.д.
Примеры (прим.) 2-23 получали по аналогии с примером 1 (способ G) и получали в виде гидрохлоридных солей.
- 25 034436
Прим. Структура и название Параметр реакции Аналитические данные
1 2 3 нгЧ СО2Н _ n=n ' A Ν--Γ (R) -З-амино-4- (5- (4- (бензо[d]тиазол-2- илокси)фенил)-2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота H2N. СО2Н N=4 ' ci А ·Ν^7 Т1 Or Ν (R) -З-амино-4- (5- (4- ((5-хлорпиридин-2- ил)окси)фенил)-2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота нгЧ СО2Н N-Ч НУ 2 CI F X. -N—' Ύϊ Ό Ν (R) -З-амино-4- (5- (4- ((5-хлор-З- фторпиридин-2- ил)окси)фенил)-2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота См. выше Колоночная флэшхроматография на силикагеле RP18 (0, 1%°ТФУК в воде:МеСЫ от 9:1 до 0:1); Затем солевой обмен ТФУК/НС1 См. выше М/з=375,0 [М+Н]+, Иуд=2,21 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 = 12,8 (с, уш., 1Н), 8,44 (с, уш., ЗН), 8,25 (д, 1Н), 8,13 (д, 2Н) , 8,02 (дд, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 5,08 (д, 2Н) , 4,00-4,28 (м, 1Н), 2,81 (д, 2Н) м.д. М/з=393,2 [М+Н]+, Иуд=2,44 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 = 12,7 (с, уш., 1Н), 8,5 (с, уш., ЗН), 8,29 (дд, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,11 (д, 1Н) , 7,43 (д, 2Н), 5,09 (д, 2Н), 4,09 (квинт., 1Н), 2,81 (д, 2Н) м. д . , 19Г ЯМР (376 МГц, flMCO-d6) 5 = -134,00 (д, 1F) м.д.
4 нгЧ СО2Н y-N N=n. /—2 < '1 k N— ° О. fj N' (R)-З-амино-4-(5-(4- (4-(оксазол-2- ил)фенокси)фенил)-2Н- тетразол-2-ил)- бутановая кислота М/з=407,3 [М+Н]+, Иуд=2,50 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,23 (д, 2Н) , 8,08 (д, 2Н) , 8,03 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 4Н), 5,14 (д, 2Н), 4,27 (квинт ., 1Н) , 2,95 (дд, 1Н), 2,78 (дд, 1Н) м.д.
- 26 034436
5 H2N, CO2H N=N -/ (.R) -З-амино-4- (5- (3- (4-хлорфенокси)фенил)- 2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота М/з=407,3 [М+Н]+, Иуд=2,50 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , 2Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,23 (д, 2Н) , 8,08 (д, 2Н), 8,03 (с, 1Н) , 7,36 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 4Н), 5,14 (д, 2Н), 4,27 (квинт ., 1Н) , 2,95 (дд, 1Н), 2,78 (дд, 1Н) м.д.
6 7 8 нгЧ СО2Н d L N-X Ύ1Ώ N (R)-З-амино-4-(5-(4- (4-хлорфенокси)фенил)- 2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота H2N со н N=N )—/ N (R)-З-амино-4-(5-(4- (4-фторфенокси)фенил)- 2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота нгЧ СО2Н f A XX rrN (.R) -З-амино-4- (5- (4- (З-хлор-4- фторфенокси)фенил)-2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота Из карбоновой кислоты 5f: кт, 4 ч кт, 64 ч Реакционную смесь концентрирова ли в вак. М/з=374,2 [М+Н]+, Иуд = 2,87 мин (условия СЭЖХ-МС Ь), Иуд=8,84 мин (условия ВЭЖХ d), Щ ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,16 (д, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н) , 5,13 (Д, 2Н), 4,26 (квинт ., 1Н) , 2,92 (дд, 1Н), 2,76 (дд, 1Н) м.д. М/з=358,2 [М+Н]+, Иуд=2,4 8 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , 2Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,15 (д, 2Н) , 7,10-7,20 (м, 6Н), 5,14 (д, 2Н) , 4,28 (квинт ., 1Н) , 2,95 (дд, 1Н), 2,78 (д, 1Н) м.д. М/з=392,3 [М+Н]+, Иуд=3,02 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , 2Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,20 (д, 2Н) , 7,29-7,38 (м, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,04-7,11 (м, 1Н), 5,15 (д, 2Н), 4,22-4,33 (м, 1Н), 2,93 (д, 1Н), 2,81 (д, 1Н) м.д.
- 27 034436
Me
(п-толилокси)фенил)2Н-тетразол-2ил)бутановая кислота
Из карбоновой
Колоночная флэшхроматография
ТФУК в воде:МеСИ от
Промывали с помощью диоксана (бензо[d]тиазол-2ацетона и илокси)фенил)-2Нтетразол-2ил)бутановая кислота
М/з=354,2 [М+Н]+,
Иуд=2,82 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , гН ЯМР (400
МГц, MeOD-d4) = 8,13 (д, 2Н) , 7,25 (д, 2Н) , 7,09 (д, 2Н) , 6,99 (д, 2Н) , 5,13 (д, 2Н) , 4,28 (квинт ., 1Н) ,
2,95 (дд, 1Н),
2,78 (дд, 1Н),
2,37 (с, ЗН) м.д.
М/з=340,2 [М+Н]+,
Иуд=2,43 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , гН ЯМР (400
МГц, MeOD-d4) 5 = 7,91 (д, 1Н),
7,70-7,75 (м, 1Н) ,
7,53 (τ, 1Н),
7,36-7,44 (м, 2Н) ,
7,12-7,22 (м, 2Н) ,
7,06 (д, 2Н) , 5, 12
(д, 2Н), 4,24 (квинт ., 1Н) , 2,92 (д, 1Н), 2,75 (д,
1Н) м.д.
М/з=397,2 [М+Н]+, Руд=2,66 мин (условия СЭЖХ-МС
Ь), Руд=17,45 мин (условия ВЭЖХ е), гН ЯМР (4 00 МГц,
MeOD-d4) 5 = 8 , 34
(д, 2Н) , 7,85 (д,
1Н) , 7, 71 (д, 1Н),
7, 62 (д, 2Н) , 7,47
(т, 1Н) , 7,37 (т,
1Н) , 5, 19 (д, 2Н) ,
4,29 (квинт., 1Н) ,
2,98 (дд, 1Н),
2,81 (дд, 1Н) м.д.
(S)-З-амино-4-(5-(4(4-хлорфенокси)фенил)2Н-тетразол-2ил)бутановая кислота
Из карбоновой кислоты 51: кт, 4ч;
или из сложного эфира 5ш: 40°С, 3 ч
М/з=374,2 [М+Н]+, Иуд=2,97 мин (условия СЭЖХ-МС
Ь), Иуд=10,67 мин (условия ВЭЖХ d), !Н ЯМР (4 00 МГц,
MeOD-d4) 5 = 8,16
(д, 2Н) , 7,41 (д,
2Н) , 7, 14 (д, 2Н) ,
7,07 (д, 2Н) , 5, 13
(д, 2Н) , 4,20- 4,31
(м, 1Н) , 2,92 (дд,
1Н) , 2,76 (дд, 1Н)
м.д.
- 28 034436
13 14 15 H2N. СО2Н N=n ')—' (.R) -З-амино-4- (5- (3- фенэтоксифенил)-2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота нгЧ СО2Н N=4 ТА г / N-X n XX (R)-З-амино-4-(5-(4- фенэтоксифенил)-2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота h2n, со2н nA ...ш 2 Ϊ Ν—/ ГХ (Х° (R)-З-амино-4-(5-(4- (бензилокси)фенил)-2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота Упаривали досуха, затем затирали с помощью ацетона и гептана Упаривали досуха, затем затирали с помощью ацетона и гептана Промывали диоксаном М/з=368,2 [М+Н]+, Иуд=2,84 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 7,73 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н) , 7,43 (т, 1Н), 7,27-7,36 (м, 4Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н) , 5,13 (д, 2Н) , 4.20- 4,32 (м, ЗН), 3,12 (т, 2Н) , 2,92 (дд, 1Н), 2,74 (дд, 1Н) м.д. М/з=368,2 [М+Н]+, Иуд=2,75 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,07 (д, 2Н) , 7,27-7,35 (м, 4Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,07 (д, 2Н) , 5,10 (д, 2Н), 4,18-4,32 (м, ЗН), 3,11 (т, 2Н) , 2,92 (дд, 1Н), 2,75 (дд, 1Н) м.д. М/з=354,2 [М+Н]+, Куд=2,51 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5=8,09 (д, 2Н) , 7,46 (д, 2Н) , 7,39 (т, 2Н), 7,29-7,36 (м, 1Н) , 7,16 (д, 2Н) , 5,18 (с, 2Н) , 5,10 (д, 2Н), 4.20- 4,30 (м, 1Н), 2,93 (дд, 1Н) , 2,75 (дд, 1Н) м.д.
16 Λ Η2Ν СО2Н MX nA 7—/ ^οχΧΝ (R)-З-амино-4-(5-(3- (бензилокси)фенил)-2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота Промывали диоксаном М/з=54,3 [М+Н]+, Куд=2,50 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 7,79-7,81 (м, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,44-7,52 (м, 3 Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,16 (д, 2Н), 4,24-4,32 (м, 1Н), 2,96 (дд, 1Н) , 2,78 (дд, 1Н) м.д.
- 29 034436
М/з=320,2 [М+Н]
Иуд=2,43 мин (условия СЭЖХ-МС
Ь) , гН ЯМР (400
(К) -З-амино-4-(5-(4бутоксифенил)-2Нтетразол-2ил)бутановая кислота
Упаривали досуха затирали с помощью ацетона и
Колоночная флэшМГц, MeOD-cM δ = 8, 07
7,06 (д
2Н)
1Н) (Д, 2Н)
2Н) , 5,10
4,20-4,30
2Н)
2,91 (дд
1Н)
2,75 (дд
1Н), 1,75-1,85 (м,
2Н) , 1,48-1,60 (м,
2Н) , 1,01 (т, ЗН)
м.д.
М/з=334,2 [М+Н]
Иуд=2,99 мин (условия СЭЖХ-МС
силикагеле
RP18 (К)-З-амино-4-(5-(4(пентилокси)фенил)-2Нтетразол-2CF3
(R)-З-амино-4-(5-(3(трифторметил)пиридин2-ил)окси)фенил)-2Нтетразол-2ил)бутановая кислота h2n хроматография
Ь) , гН ЯМР (400
МГц, ДМСО-с(6) (0, 1%°ТФУК в воде:МеСМ от
9:1 до 0:1);
обмен
ТФУК/НС1
Упаривали досуха, затирали с помощью ацетона и
Колоночная
ЗН), 8,00 (д, 2Н)
7,12 (д
2Н) , 5,04
2Н)
ЗН)
2Н)
2Н)
4Н)
4,02-4,12
2,79
1,29-1,49
ЗН)
М/з=409,3 [М+Н]
Иуд=2,50 мин (условия СЭЖХ-МС
Ь) , % ЯМР (400
МГц, MeOD-d4) = 8,44 (д
8,14 (дд
8,08 (дд
1Н)
1Н)
1Н)
7,93-7,97 (м, 1Н)
7, 63 (ДД
1Н)
4,23-
(т, 1Н) , 7,3.
1Н) , 7,24 (д
5, 14 (д, 2Н)
4,29 (м, 1Н)
2,92 (дд, 1Н)
2,75 (дд, 1Н) м.д.
М/з=409,1 [М+Н]
Иуд=2,59 мин (условия СЭЖХ-МС флэшхроматография
MeOD-d4)
Ь) , ^ЯМР (4 00
ТФУК в (трифторметил)пиридинводе:МеСК от
2-ил)окси)фенил)-2Н9:1 до 0:1);
8,25 (д, 2Н)
(дд, 1Н) , 7,:
2Н) , 7,23 (д
1Н) тетразол-2ил)бутановая кислота
Затем солевой
5,15 (д, 2Н) обмен
ТФУК/НС1
4,22-4,33 (м, 1Н)
2,94 (дд, 1Н)
2,77 (дд, 1Н) м.д.
- 30 034436
21 H2N, СО2Н (Я)-З-амино-4-(5-(3(бензо[d]тиазол-2илокси)фенил)-2Нтетразол-2- ил)бутановая кислота Упаривали досуха, затем затирали с помощью ацетона и гептана М/з=397,2 [М+Н]+, Иуд=2,62 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,15-8,23 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 5,17 (д, 2Н), 4,24-4,33 (м, 1Н), 2,94 (дд, 1Н), 2,78 (дд, 1Н) м.д.
22 23 H2N СО2Н N-N .' yrvr- F (Λ)-З-амино-4-(5-(3- (3,5- дифторфенокси)фенил)- 2Н-тетразол-2- ил)бутановая кислота η 2Ν СО2Н ν=ν у—/ Μβη χ4Ν (S)-З-амино-4-(5-(4- (п-толилокси)фенил)- 2Н- тетразол-2- ил)бутановая кислота Упаривали досуха, затем затирали с помощью ацетона и гептана Промывали с помощью диоксана, ацетона и пентана М/з=376, 3 [М+Н]+, Иуд=2,69 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,05 (д, 1Н) , 7,84-7,87 (м, 1Н), 7.64 (т, 1Н) , 7,26-7,33 (м, 1Н), 6,7 6 (тт, 1Н) , 6.65 (дд, 2Н) , 5,15 (д, 2Н), 4.23- 4,33 (м, 1Н), 2,93 (дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н) м.д. М/з=354,2 [М+Н]+, Иуд=2,74 мин (условия СЭЖХ-МС Ь) , А ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 = 8,13 (д, 2Н) , 7,25 (д, 2Н) , 7,09 (д, 2Н), 6,99 (д, 2Н) , 5,14 (д, 2Н) , 4.24- 4,31 (м, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,78 (дд, 1Н), 2,37 (с, ЗН) м.д.
Пример 24. (К)-3-Амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановая кислота
8а 9а
Вос СОоВп
10а 11а
ПРИМЕР 24
- 31 034436
Стадия A. трет-бутил-2-(4-(4-фторфенокси)бензоил)гидразин-карбоксилат (8а).
4-(4-Фторфенокси)бензойную кислоту (5,5 г, 23,69 ммоль), трет-бутилгидразинкарбоксилат (3,13 г, 23,7 ммоль), НОВТ (5,44 г, 35,5 ммоль), Et3N (4,92 мл, 35,5 ммоль) и ЭДКхИа, (6,81 г, 35,5 ммоль) растворяли в ДХМ (90 мл). Коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вак. и распределяли между водой (15 мл) и ДХМ (35 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вак. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в циклогексане). Очищенный продукт затирали с помощью диэтилового эфира и получали в виде бесцветного твердого вещества. М/з=345,2 [М-Н]+, R уд.= 1,03 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5=10,13 (уш.с, 1Н), 8,88 (уш.с, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,30 (дд, 2Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 1,43 (с, 9Н) м.д.
Стадия B. 4-(4-Фторфенокси)бензогидразид (9а).
HCl в диоксане (4 н, 30,3 мл, 121 ммоль) добавляли к трет-бутил-2-(4-(4-фторфенокси)бензоил) гидразинкарбоксилату (8а, 2,80 г, 8,08 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вак., и остаток затирали с помощью ТБМЭ с получением бледножелтого твердого вещества. М/з=247,1 [М+Н]+, R уд.=0,78 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5=11,55 (уш. с, 1Н), 10,43 (уш. с, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 7,32 (дд, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,07 (д, 2Н) м.д.
Стадия C. Щ)-Бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(2-(4-(4-фторфенокси)бензоил) гидразинил)-5-оксопентаноат (10а).
4-(4-Фторфенокси)бензогидразид (9а, 1,51 г, 4,74 ммоль), Щ)-5-(бензилокси)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксопентановую кислоту (1,6 г, 4,74 ммоль), НОВТ (0,944 г, 6,17 ммоль), Et3N (1,32 мл, 9,49 ммоль) и ЭДК х HCl (1,36 г, 7,11 ммоль) растворяли в ДХМ (18 мл). Коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-70% EtOAc в циклогексане) с получением бесцветного твердого вещества. М/з=566,2 [М+Н]+, R уд.=1,16 мин (условия СЭЖХ-МС a), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5=10,27 (уш. с, 1Н), 9,93 (уш. с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,25-7,40 (м, 7Н), 7,19 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 5,08 (д, 2Н), 4,21 (уш. м, 1Н), 2,70-2,75 (дд, 1Н), 2,37-2,55 (м, 3Н), 1,38 (с, 9Н) м.д.
Стадия D. (R) Бензил3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)бутановой кислоты (11 а).
Щ)-Бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(2-(4-(4-фторфенокси)бензоил)гидразинил)-5оксопентаноат (10а, 2,10 г, 3,71 ммоль) и TosCl (0,779 г, 4,08 ммоль) растворяли в ДХМ (35 мл), затем Et3N (0,772 мл, 5,57 ммоль) добавляли в течение 2 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой и трижды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в циклогексане) с получением 11а в виде бесцветной пены. М/з=548,2 [М+Н]+, R уд.=1,33 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5=7,94 (д, 2Н), 7,25-7,40 (м, 6Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,28 (уш. м, 1Н), 3,17 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 2,70 (дд, 1Н), 1,28 (с, 9Н) м.д.
Стадия E. Щ)-Бензил-3-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутаноат (12а).
Щ)-Бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2ил)бутаноат (11а, 1,50 г, 2,74 ммоль) растворяли в 4н. HCl в диоксане (13,7 мл, 54,8 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток затирали с помощью диэтилового эфира, получая указанное в заголовке соединение 12а в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М/з=448,3 [М+Н]+, R уд.=0,95 мин (условия СЭЖХ-МС a), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5=8,43 (уш. с, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,30-7,40 (м, 7Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,13-7,15 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,57 (д, 2Н), 3,40 (д, 1Н), 2,96 (д, 1Н) м.д.
Стадия F: Щ)-3-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановая кислота (пример 24).
Щ)-бензил-3-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутаноат (12а, 200 мг, 0,447 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли в колбу, содержащую 10% Pd/C (47,6 мг, 0,045 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь дегазировали и три раза продували водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и упаривали при пониженном давлении. Никакой дополнительной очистки не требовалось. М/з=358,2 [М+Н]+, R уд.=0,71 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОа6) 5=8,00 (д, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,03-7,26 (м, 4Н), 4,11 (м, 1Н), 3,8 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,79 (д, 2Н) м.д.
- 32 034436
Пример 25. (К)-3-Амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановая кислота
ПРИМЕР 25
Стадии A-D. (Я)-Бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)бутаноат (11b).
Данное соединение синтезировали в четыре стадии по аналогии с соединением 11а, начиная с коммерчески доступной 4-(4-хлорфенокси)бензойной кислоты. М/з=564,2 [М+Н]+, R уд.=1,39 мин (условия СЭЖХ-МС a), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=7,96 (д, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 7,30-7,40 (м, 5Н), 7,15-7,20 (м, 4Н), 5,09 (с, 2Н), 4,28 (уш. м, 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,7 (дд, 1Н), 2,70 (дд, 1Н), 1,28 (с, 9Н) м.д.
Стадия E. ^)-3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2ил)бутановая кислота (13b).
^)-Бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2ил)бутаноат (11b, 420 мг, 0,745 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли в колбу, содержащую 10% Pd/C (79,0 мг, 0,074 ммоль), в атмосфере аргона. Смесь дегазировали и три раза продували водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и упаривали при пониженном давлении. Продукт 13b использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М/з=474,1 [М+Н]+, R уд.=1,13 мин (условия СЭЖХ-МС a), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ=12,29 (с, уш., 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 7,137,22 (м, 4Н), 4,21 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,54-2,57 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н) м.д.
Стадия F. ^)-3-Амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил бутановая кислота (пример 25).
Данное соединение синтезировали по аналогии с 12а из 13b. Продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метанол: EtOAc от 0:1 до 2:1), и пример 25 таким образом получали в виде цвиттерионной соли. М/з=374,1 [М+Н]+, R уд.=0,78 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ=8,01 (д, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 7,17-7,22 (м, 4Н), 3,80 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,79 (д, 2Н) м.д.
Пример 26. ^)-3-Амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановая кислота
15
16 ПРИМЕР 26
Стадия A. 4-(4-Хлорфенокси)-П'-гидроксибензимидамид (14).
Раствор 4-(4-хлорфенокси)бензонитрила (1,00 г, 4,35 ммоль) в EtOH (15 мл) обрабатывали гидроксиламином (50% в воде, 1,03 мл, 17,4 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вак., и остаток перекристаллизовывали из кипящего EtOH с получением целевого продукта 14 в виде бесцветного твердого вещества. М/з=2бЗ,3 [М+Н]+, R уд=0,82 мин (условия СЭЖХ-МС a), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=9,60 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 5,80 (с, 2Н) м.д.
Стадия B. ^)-трет-Бутил-3-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-4-(3-(4-(4-хлорфенокси) фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутаноат (15).
Суспензию Fmoc-бета-Глу(OtBu)-OH (250 мг, 0,588 ммоль), HATU (246 мг, 0,646 ммоль) и ДИПЭА (0,205 мл, 1,18 ммоль) в 2-МеТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. 4-(4хлорфенокси)-П'-гидроксибензимдамид (14, 170 мг, 0,646 ммоль) добавляли, и сосуд закрывали и нагревали до 90°С в течение 17 ч. Все летучие компоненты удаляли в вак., и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:МеОП от 9:1 до 0:1) с получением оксадиазола 15 в виде светло-желтого вязкого масла. М/з=652,1 [М+Н]+, R уд.=1,56 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Стадия C. ^)-3-((((9Н-Флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)
- 33 034436
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановая кислота (16).
Раствор ^)-трет-Бутил-3-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-4-(3-(4-(4-хлорфенокси) фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил) бутаноата (15, 233 мг, 0,339 ммоль) в ДХМ (6 мл) обрабатывали ТФУК (4 мл) и выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Все летучие компоненты удаляли в вак., и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) с получением кислоты 16 в виде желтой пены. М/з=596,1 [М+Н]+, R уд.=1,36 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Стадия D. ^)-3-Амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановая кислота (пример 26).
Раствор ^)-3-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)бутановой кислоты (16, 205 мг, 0,344 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали с помощью пиперидина (0,511 мл, 5,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Все летучие компоненты удаляли в вак., и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (8 90 мг/л карбоната аммония в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) с получением целевого продукта (пример 26) в виде бесцветного цвиттериона. М/з=374,0 [М+Н]+, R уд.=3,14 мин (условия СЭЖХ-МС b), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=8,03 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 3,50-3,61 (м, 1Н), 3,18 (дд, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 2,41 (дд, 1Н), 2,26 (дд, 1Н) м.д.
Пример 27. ^)-3-Амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил(4-амино-1-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-оксобутан-2-ил)карбамат (17).
Данное соединение синтезировали по аналогии с 15 из 14, и коммерчески доступного Вос-бета-ГлнOH. М/з=473,0 [М+Н]+, R уд=1,17 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Стадия В. ^)-3-Амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанамид (пример 27).
Раствор ^)-трет-бутил(4-амино-1-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-оксобутан-2-ил)карбамата (17, 91,8 мг, 0,194 ммоль) в ДХМ (6 мл) и ТФУК (4 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Все летучие компоненты удаляли в вак., и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1). Фракции, содержащие продукт обрабатывали 0,1 н HCl (4 мл) и концентрировали в вак. Остаток затирали с помощью ацетона (2 мл) и гептана (2 мл) и собирали фильтрованием, получая гидрохлорид примера 27 в виде бесцветного порошка. М/з=373,1 [М+Н]+, R уд.=2,68 мин (условия СЭЖХ-МС b), 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=8,22 (с, уш., 3Н), 8,05 (д, 2Н), 7,69 (с, уш., 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,22 (с, уш., 1Н), 7,15-7,21 (м, 4Н), 3,92-4,01 (м, 1Н), 3,40 (д, 2Н), 2,60-2,67 (м, 2Н) м.д.
Пример 28. ^)-3-Амино-4-(4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутановая кислота
Стадия B. 4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1Н-пиразол (18).
Суспензию 1-бром-4-(4-хлорфенокси)бензола (170 мг, 0,600 ммоль), пинаколового сложного эфира 4-пиразолбороновой кислоты (140 мг, 0,719 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (42,1 мг, 0,060 ммоль) и водный K2CO3 (2 н, 0,749 мл, 1,50 ммоль) в н-пропаноле (5 мл) нагревали в микроволновой печи до 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали насыщенным раствором Na2CO3 (15 мл), водой (15 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вак. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 4:6) приводила к получению пиразола 18 в виде бесцветного твердого вещества.
- 34 034436
М/з=271,1 [М+Н]+, R уд.=1,10 мин (условия СЭЖХ-МС а), 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ=7,94 (с, 2Н),
7,60 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н) м.д.
Стадия C. (8)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-Шпиразол-1-ил)бутаноат (19).
Раствор 4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-Ш-пиразола (18, 200 мг, 0,739 ммоль) в 2-МеТГФ (2,4 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли твердый гидрид натрия (60% в минеральном масле, 35,5 мг, 0,813 ммоль) с последующим добавлением 2а (305 мг, 0,813 ммоль) в 2-МеТГФ (1 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между 0,1 н HCl (20 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вак. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединения 19 в виде желтого твердого вещества с достаточной чистотой (около 70%) для следующей стадии. М/з=529,2 [М+Н] , R уд.=1,45 мин (условия СЭЖХ-МС а).
Стадия D. ^)-3-Амино-4-(4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-Ш-пиразол-1-ил)бутановая кислота (пример 28).
В промежуточном соединении 19 удаляли защитную группу по аналогии со способом G. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле RP18 (0,1% ТФУК в воде:MeCN от 9:1 до 0:1) приводила к получению целевого соединения, которое суспендировали в минимальном количестве ацетона и обрабатывали с помощью HCl в Et2O (2 н, 1 мл, 2 ммоль). Гидрохлорид примера 28 собирали с помощью фильтрации и получали в виде слегка желтоватого порошка. М/з=372,2 [М+Н] , R уд.=3,08 мин (условия СЭЖХ-МС b), 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ=8,02 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 4,45-4,60 (м, 2Н), 4,04-4,11 (м, 1н), 2,77 (дд, 1Н), 2,65 (дд, 1Н) м.д.
Пример 29. ^)-3-Амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил) бутановая кислота
5аа ПРИМЕР 29
Стадия A. ^)-трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутаноат (5аа).
Промежуточное соединение 5аа получали из тетразола 4с по аналогии со Способом С и получали в виде бесцветной пены.
М/з=549,3 [М+Н]+, R уд=6,26 мин (условия СЭЖХ-МС b), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6): δ=8,28 (дд, 1Н), 8,10-8,14 (м, 2Н), 8,09 (с, уш., 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 4,85 (дд, 1Н), 4,65 (дд, 1Н), 4,27-4,36 (м, 1Н), 2,63 (дд, 1Н), 2,45 (дд, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н) м.д., 19F ЯМР (376 МГц, ДМСОМ6) δ=-134,0 (д, 1F) м.д.
Стадия B. (S)-3-Амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановая кислота (пример 29).
Удаление защитной группы в промежуточном соединении 5аа по аналогии со способом G приводило к получению гидрохлорида примера 29 в виде бесцветного порошка. М/з=393,1 [М+Н]+, R уд.=2,47 мин (условия СЭЖХ-МС b), R уд.=14,85 мин (условия ВЭЖХ h), 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ=8,24 (д, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 5,17 (д, 2Н), 4,25-4,34 (м, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 2,80 (дд, 1Н) м.д., 19F ЯМР (376 МГц, MeOD-d4) δ=-135,7 (д, 1F) м.д.
Биологическая часть
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль проявляют ценные фармакологические свойства, например, свойства, чувствительные к LTA4H, например, как указано в испытаниях, как приведено в следующих разделах, и поэтому показаны для терапии, относящейся к LTA4H.
а) Анализ человеческого фермента LTA4H.
Лейкотриен-А4-гидролаза (LTA4H) катализирует винилогический гидролиз эпоксида лейкотриенаА4 (LTA4) в провоспалительный медиатор LTB4. LTA4H также способен катализировать гидролиз ди-и трипептидных субстратов, а также хромогенных 7-амино-4-метилкумариновых (АМК) производных аминокислот. АМК-производное аргинина (Арг-АМК) может быть использовано в качестве суррогатного субстрата для LTA4H и позволяет измерять активность ферментов и значения IC50 соединений посредством мониторинга интенсивности флуоресценции при высвобождении АМК.
Для тестирования соединений, соединения делают в виде 10 мМ маточных растворов в 90% ДМСО (10% воды) в стандартных калибровочных кюветах. Исходя из этого, серийное разведение 1:5 готовят с исходной концентрацией 10 мМ, понижающейся до 0,64 мкМ. Для ферментативного анализа 0,5 мкл раствора соединения переносят в каждую лунку и 24,5 мкл аналитического буфера (50 мМ трис-буфера, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10 мМ CaCl2) добавляют в лунку с последующим добавлением 25 мкл раствора фер- 35 034436 мента (36 нМ человеческого LTA4H в аналитическом буфере). Смесь фермент-соединение инкубируют при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 50 мкл раствора субстрата. Выбирают конечную концентрацию субстрата 600 мкМ, которая находится вокруг значения Км Арг-АМК, при конечной концентрации фермента 9 нМ. При добавлении субстрата, планшет сразу же помещают в флуоресцентный ридер и измеряют флуоресценцию через каждые 10 мин в течение 60 мин с использованием параметров фильтра бвозбуждения = 380 нм и Хэмиссии = 460 нм. АМК при различных концентрациях (0,00128-100 мкМ) в аналитическом буфере используют в качестве стандартной кривой. Исходные данные преобразуются в скорость (моль в минуту) с помощью калибровочной кривой АМК, рассчитанной по стандартам АМК. Данные анализируются в GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.) с использованием нелинейной регрессии для определения значений IC50 ингибиторов LTA4H.
Благодаря настройке анализа, максимально обнаруживаемая активность соединений составляет около 2-3 нМ. Поэтому соединения с эффективностью, которая теоретически может привести к значению IC50 ниже 2 нМ, приведена как 2 нМ (= нижний порог анализа). Эффективности испытанных соединений приведены в табл. 1 (приведены средние значения, по меньшей мере, 3-х измерений).
b) Анализ человеческой цельной крови.
Соединения тестируют в анализе цельной крови человека (hWB), чтобы проверить их способность ингибировать биосинтез LTB4 в клеточной системе человека. С этой целью, свежую кровь собирают в гепаринизированные вакуумные контейнеры венипункцией у добровольцев. Кровь разводят 1:3 с помощью среды RPMI (Roswell Park Memorial Institute), и аликвоты по 200 мкл переносят в 96-луночные круглодонные планшеты для культивирования клеток. Для тестирования соединений, соединения делают в виде 10 мМ маточных растворов в 90% ДМСО в стандартных калибровочных кюветах. Исходя из этого, четырехкратное серийное разведение готовят с начальной концентрацией 250 мкМ, понижающейся до 2,45 мкМ. 4 мкл разведения соединения или плацебо добавляют к 200 мкл крови и инкубируют в течение 15 мин при 37°С во влажном инкубаторе. Затем кровь стимулируют 10 мкг/мл ионофором кальция А23187 (Sigma) или эквивалентным объемом ДМСО (контроль), и инкубируют в течение дополнительных 15 мин при 37°С во влажном инкубаторе. Инкубирование заканчивают центрифугированием при 300 g в течение 10 мин при 22°С. Супернатант плазмы берут и переносят в 96-луночный планшет для определения эйкозаноидов с помощью ELISA (метод анализа) в соответствии с протоколом производителя после разбавления 1:20 в аналитическом буфере. Данные анализируют в GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.) с использованием нелинейной регрессии для определения значений IC50 ингибиторов LTA4H. Эффективности испытанных соединений приведены в табл. 1.
Таблица 1
№ Примера 1С50 АргАМК (нМ) IC50 hWB (нМ)
1 2 227
2 3 252
3 3 166
4 3 141
5 3 396
6 2 63
7 3 122
8 3 282
9 2 402
10 4 214
11 2 156
12 3 119
13 2 86
14 3 78
15 2 81
16 3 165
17 4 183
18 4 156
19 3 273
20 5 270
21 5 209
22 8 294
23 2 173
24 3 282
25 3 382
26 3 126
27 10 218
28 3 728
29 2 167
- 36 034436
c) Анализ мышиного PD.
Соединения-ингибиторы LTA4H или контроль плацебо (30% ПЭГ 200 (70%), 5% глюкозы) применяют перорально (п.о.) в дозировке 0,3 мг/кг к самкам мышей C57BL/6 (Charles River France). Через три часа после применения соединения, мышам окончательно пускают кровь, и кровь собирают в гепаринизированные пробирки. Собранную кровь разводят 1:3 в среде RPMI, добавляют в 96-луночные круглодонные планшеты для культивирования клеток и инкубируют с 10 мкг/мл ионофором кальция А23187 (Sigma) или эквивалентным объемом ДМСО (контроль) в течение 15 мин при 37°С во влажном инкубаторе. Инкубирование заканчивают центрифугированием при 300 g в течение 10 мин при 22°С. Супернатант плазмы берут, разбавляют 1:10 в аналитическом буфере, и переносят в 96-луночный планшет для определения эйкозаноидов с помощью ELISA (метод анализа) в соответствии с протоколом производителя. Рассчитывали процент ингибирования высвобождения LTB4 по сравнению с контролем плацебо, и он показан для тестируемых соединений в табл. 2. (С целью исключения двусмысленного толкования: Чем больше числовое значение в табл. 2, тем сильнее ингибирование)
Соединения по настоящему изобретению являются в частности ингибиторами LTA4H-активности и, следовательно, полезны при лечении заболеваний и расстройств, которые, как правило, облегчаются посредством ингибирования LTA4H. Такие заболевания и состояния могут включать воспалительные и аутоиммунные заболевания и воспаление легких и дыхательного пути.
Соответственно, соединения могут быть полезны при лечении следующих заболеваний или расстройств: острое или хроническое воспаление, анафилактические реакции, аллергические реакции, атопический дерматит, псориаз, острый респираторный дистресс-синдром, опосредованные иммунным комплексом повреждение легких и хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кишечника (включая неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), нейтрофильные дерматозы (включая, но не ограничиваясь ими, гангренозную пиодермию, синдром Свита, тяжелое акне и нейтрофильную крапивницу), гломерулонефрит, опосредованный иммунным комплексом, ревматоидный артрит, атеросклероз, сепсис, воспалительную и невропатическую боли, включая боль в суставах, синдром Шегрена-Ларссона.
Соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезными при лечении острого или хронического воспаления в частности аутовоспалительных расстройств, таких как стерильные нейтрофильные воспалительные заболевания, воспалительные заболевания кишечника (включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), нейтрофильные дерматозы (в том числе гангренозная пиодермия и тяжелое акне), ревматоидный артрит.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
    (I) г
    в которой R1 представляет собой OH или NH2;
    Y представляет собой O, S или CH2;
    X1, X2, X3 и X4 представляют собой N; или
    X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, С, CH и О при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH;
    R2 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный фенилом; фенил, необязательно являющийся замещенным галогеном, циано, С1-С6алкилом или 5-6-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен С1-С6алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль; где
    R1 представляет собой OH или NH2;
    Y представляет собой O;
    X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, С, CH и O при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH; и
    R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, С1-С6алкилом или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S; или
    R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен С1-С6алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y присоединен в параположении фенильного фрагмента.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y присоединен в метаположении фенильного фрагмента.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль; где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой CH2; X1, X2, X3 и X4 представляют собой N; и R2 представляет собой С1С6алкил, необязательно замещенный фенилом.
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (II) или его фармацевтиче- ски приемлемую соль
    где переменные R1, R2 и Y имеют значения, определенные в п.1.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль
    где переменные R1, R2 и Y имеют значения, определенные в п.1.
  8. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль
    - 38 034436
    где переменные R1, R2 и Y имеют значения, определенные в п.1.
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (V) или его фармацевтиче ски приемлемую соль;
    где переменные R1, R2 и Y имеют значения, определенные в п.1.
  10. 10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой ОН; Y представляет собой O; и
    R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-С6 алкилом; или
    R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен О1-С6 алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
  11. 11. Соединение по п.9 или 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой ОН; Y представляет собой O и R2 представляет собой пиридильное кольцо, необязательно замещен ное циано или галогеном.
  12. 12. Соединение по п.1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из (R)-3-амино-4-(5-(4-(бензо[d]тиазол-2-илокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты; ^)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)фенил)-2Ы-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    (R)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кисло ты;
    (R)-3-амино-4-(5-(4-(4-(оксазол-2-ил)фенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(3-(4-хлорфенокси)фенил)-2И-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2И-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    (R)-3-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(3-хлор-4-фторфенокси)фенил)-2И-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(п-толилокси)фенил)-2Ы-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(3-феноксифенил)-2И-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(бензо^]тиазол-2-илокси)фенил)-2Ы-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2И-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(3-фенэтоксифенил)-2И-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-фенэтоксифенил)-2И-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(бензилокси)фенил)-2Ы-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(3-(бензилокси)фенил)-2Ы-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-бутоксифенил)-2И-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    (R)-3-амино-4-(5-(4-(пентилокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    (R)-3-амино-4-(5-(3-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    (R) -3-амино-4-(5-(4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(3-(бензо^]тиазол-2-илокси)фенил)-2Ы-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(3-(3,5-дифторфенокси)фенил)-2Ы-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(п-толилокси)фенил)-2Ы-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановой кислоты;
    ^)-3-амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанамида;
    ^)-3-амино-4-(4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1И-пиразол-1-ил)бутановой кислоты; и (S) -3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кисло ты.
  13. 13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет
    - 39 034436 собой (8)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутановую кислоту.
  14. 14. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-3-амино-4-(5-(4-фенэтоксифенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановую кислоту.
  15. 15. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-3-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановую кислоту.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для снижения или ингибирования активности LTA4H, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
  17. 17. Способ ингибирования активности LTA4H у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для ингибирования активности LTA4H.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, облегчаемых посредством ингибирования LTA4H, где заболевания или расстройства выбирают из острого или хронического воспаления, атопического дерматита, псориаза, острого респираторного дистресс-синдрома, опосредованных иммунным комплексом повреждения легких и хронического обструктивного заболевания легких, воспалительных заболеваний кишечника, нейтрофильных дерматозов, гломерулонефрита, опосредованного иммунным комплексом, ревматоидного артрита, атеросклероза, сепсиса, воспалительной и невропатической боли, включая боль в суставах, и синдрома Шегрена-Ларссона.
  20. 20. Применение по п.19, где заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз.
  21. 21. Применение по п.19, где нейтрофильные дерматозы выбраны из гангренозной пиодермии, синдрома Свита, тяжелого акне и нейтрофильной крапивницы.
  22. 22. Применение по п.19, где воспалительные заболевания кишечника выбраны из язвенного колита и болезни Крона.
EA201691293A 2013-12-20 2014-12-18 Гетероарильные производные бутановой кислоты в качестве ингибиторов lta4h EA034436B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13199138 2013-12-20
EP14181155 2014-08-15
PCT/IB2014/067086 WO2015092740A1 (en) 2013-12-20 2014-12-18 Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691293A1 EA201691293A1 (ru) 2016-10-31
EA034436B1 true EA034436B1 (ru) 2020-02-07

Family

ID=52434892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691293A EA034436B1 (ru) 2013-12-20 2014-12-18 Гетероарильные производные бутановой кислоты в качестве ингибиторов lta4h

Country Status (38)

Country Link
US (4) US9981926B2 (ru)
EP (1) EP3083564B1 (ru)
JP (1) JP6500024B2 (ru)
KR (2) KR102368958B1 (ru)
CN (1) CN105829286B (ru)
AP (1) AP2016009301A0 (ru)
AU (1) AU2014369180B2 (ru)
BR (1) BR112016011170B1 (ru)
CA (1) CA2927564C (ru)
CL (1) CL2016001255A1 (ru)
CR (1) CR20160279A (ru)
CU (1) CU24360B1 (ru)
CY (1) CY1120715T1 (ru)
DK (1) DK3083564T3 (ru)
EA (1) EA034436B1 (ru)
EC (1) ECSP16062173A (ru)
ES (1) ES2690790T3 (ru)
GT (1) GT201600132A (ru)
HR (1) HRP20181506T1 (ru)
HU (1) HUE039615T2 (ru)
IL (1) IL245011B (ru)
LT (1) LT3083564T (ru)
MX (1) MX2016008247A (ru)
MY (1) MY180165A (ru)
NZ (1) NZ719169A (ru)
PE (1) PE20160899A1 (ru)
PH (1) PH12016500814B1 (ru)
PL (1) PL3083564T3 (ru)
PT (1) PT3083564T (ru)
RS (1) RS57642B1 (ru)
SG (1) SG11201602787YA (ru)
SI (1) SI3083564T1 (ru)
SV (1) SV2016005230A (ru)
TN (1) TN2016000127A1 (ru)
UA (1) UA117498C2 (ru)
UY (1) UY36178A (ru)
WO (1) WO2015092740A1 (ru)
ZA (1) ZA201602445B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102368958B1 (ko) 2013-12-20 2022-02-28 노파르티스 아게 Lta4h 억제제로서의 헤테로아릴 부탄산 유도체
WO2017175185A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Novartis Ag Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
CA3097083A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Alkahest, Inc. Treatment of aging-associated disease with modulators of leukotriene a4 hydrolase
BR112021000964A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Novartis Ag inibidores do inflamassoma de nlrp3
ES2984584T3 (es) 2018-07-31 2024-10-30 Novartis Ag Formas cristalinas de un inhibidor de LTA4H
US12312297B2 (en) 2018-11-07 2025-05-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha O-substituted serine derivative production method
ES2998786T3 (en) * 2019-01-11 2025-02-21 Novartis Ag Lta4h inhibitor for the treatment or prevention of hidradenitis suppurativa
US10610280B1 (en) 2019-02-02 2020-04-07 Ayad K. M. Agha Surgical method and apparatus for destruction and removal of intraperitoneal, visceral, and subcutaneous fat
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
TW202122078A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 瑞士商諾華公司 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法
AU2021325431B2 (en) 2020-08-14 2024-01-18 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US11932630B2 (en) * 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
CA3221177A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Meghan Kerrisk Campbell Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0303478A1 (en) * 1987-08-14 1989-02-15 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to leukotriene antagonists
WO2004002409A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549831A1 (fr) 1983-07-27 1985-02-01 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives d'acides aryloxybenzoiques, et leur utilisation comme herbicides
US4708965A (en) 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
ES2031513T3 (es) 1986-08-21 1992-12-16 Pfizer Inc. Quinazolindionas y piridopirimidinadionas.
US5750532A (en) 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1315279C (en) 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US5055481A (en) 1989-03-24 1991-10-08 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith
KR920701167A (ko) 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
AU5860396A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US6037345A (en) 1998-01-13 2000-03-14 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazolinedione and pyridopyrimidinedione derivatives
WO2000047188A1 (en) 1999-02-11 2000-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
WO2000050577A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Haeggstroem Jesper Z Drug design based on the structure of lta4 hydrolase
KR20020015308A (ko) 1999-03-26 2002-02-27 추후보정 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤,및 이의 용도
WO2001085166A1 (en) 2000-05-09 2001-11-15 Creighton University Methods for inhibiting proliferation and inducing apoptosis in cancer cells
US20020107244A1 (en) 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020123490A1 (en) 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
US20020183306A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
WO2004035741A2 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
WO2005027886A2 (en) 2003-09-17 2005-03-31 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
WO2004099783A2 (en) 2003-05-06 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein-coupled receptor ltb4 (ltb4)
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
GB0410103D0 (en) 2004-05-06 2004-06-09 Biolipox Ab New method
WO2006008142A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and therapy of psoriasis vulgaris
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0524786D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7728032B2 (en) 2006-08-04 2010-06-01 Decode Genetics Ehf Phenoxymethylalkyne inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP2066800A2 (en) 2006-08-04 2009-06-10 Decode Genetics EHF Aryl amino acid derivatives as inhibitors of lta4h (leukotriene a4 hydrolase) for treating inflammation
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
TW200906396A (en) 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof
EP1958631A1 (en) 2007-02-14 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors
US8288357B2 (en) 2007-03-23 2012-10-16 Korea University Research & Business Foundation Use of inhibitors of leukotriene B4 receptor BLT2 for treating human cancers
JP2013532734A (ja) 2010-08-04 2013-08-19 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾患を治療するための組成物及び方法
EP2822548B1 (en) * 2012-02-08 2019-04-24 University of Virginia Patent Foundation Long chain base sphingosine kinase inhibitors
US9233089B2 (en) 2012-03-23 2016-01-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of pulmonary hypertension with leukotriene inhibitors
US9403830B2 (en) 2012-07-17 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
US10301294B2 (en) 2013-03-13 2019-05-28 The Broad Institute Inc. Compounds for the treatment of tuberculosis
EP3022193B1 (en) 2013-07-15 2017-04-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of leukotriene production
KR102368958B1 (ko) 2013-12-20 2022-02-28 노파르티스 아게 Lta4h 억제제로서의 헤테로아릴 부탄산 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0303478A1 (en) * 1987-08-14 1989-02-15 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to leukotriene antagonists
WO2004002409A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016011170B1 (pt) 2023-01-10
SI3083564T1 (sl) 2018-10-30
UY36178A (es) 2017-01-31
US20220411385A1 (en) 2022-12-29
ZA201602445B (en) 2019-01-30
EP3083564A1 (en) 2016-10-26
CL2016001255A1 (es) 2016-11-18
CU24360B1 (es) 2018-10-04
CR20160279A (es) 2016-08-31
US20210340112A1 (en) 2021-11-04
PH12016500814A1 (en) 2016-06-13
US12378206B2 (en) 2025-08-05
MX2016008247A (es) 2016-10-21
HUE039615T2 (hu) 2019-01-28
EA201691293A1 (ru) 2016-10-31
MY180165A (en) 2020-11-24
ES2690790T3 (es) 2018-11-22
UA117498C2 (uk) 2018-08-10
IL245011A0 (en) 2016-05-31
US20180170887A1 (en) 2018-06-21
US20170015637A1 (en) 2017-01-19
PT3083564T (pt) 2018-11-07
CN105829286A (zh) 2016-08-03
EP3083564B1 (en) 2018-07-11
KR20160101065A (ko) 2016-08-24
PL3083564T3 (pl) 2018-12-31
SV2016005230A (es) 2016-11-21
CA2927564C (en) 2022-09-20
PH12016500814B1 (en) 2019-05-08
WO2015092740A1 (en) 2015-06-25
AP2016009301A0 (en) 2016-06-30
GT201600132A (es) 2018-11-27
US11453651B2 (en) 2022-09-27
AU2014369180B2 (en) 2016-11-17
NZ719169A (en) 2018-08-31
ECSP16062173A (es) 2018-05-31
DK3083564T3 (en) 2018-10-22
HRP20181506T1 (hr) 2018-11-02
BR112016011170A8 (pt) 2020-04-28
CA2927564A1 (en) 2015-06-25
JP6500024B2 (ja) 2019-04-10
IL245011B (en) 2019-07-31
US9981926B2 (en) 2018-05-29
CY1120715T1 (el) 2019-12-11
PE20160899A1 (es) 2016-09-03
CN105829286B (zh) 2019-05-31
KR20220028175A (ko) 2022-03-08
SG11201602787YA (en) 2016-07-28
JP2017505293A (ja) 2017-02-16
LT3083564T (lt) 2018-09-25
KR102423640B1 (ko) 2022-07-22
RS57642B1 (sr) 2018-11-30
TN2016000127A1 (en) 2017-10-06
KR102368958B1 (ko) 2022-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034436B1 (ru) Гетероарильные производные бутановой кислоты в качестве ингибиторов lta4h
CA2445341C (en) Anthranilamides, process for their preparation, their use as antiarrhythmics, and pharmaceutical preparations thereof
TWI330176B (en) Inhibitor against the production and secretion of amyloid protein
AU2014369180A1 (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as LTA4H inhibitors
WO2014020351A1 (en) Receptor antagonists
CZ20024167A3 (cs) Deriváty glutaramidu substituované cyklopentylskupinou jako inhibitory neutrální endopepsidasy
JP2023510746A (ja) Ｓｍａｒｃａ２－ｖｈｌ分解剤
JP5666468B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤
EP3749645A1 (en) 3-(benzylamino)-4-(cyclohexylamino)-n-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)benzenesulfonamide derivatives and related ferrostatin-1 analogues as cell death inhibitors for treating e.g. stroke
KR20090078352A (ko) 유기 화합물
US9255093B2 (en) Polycyclic HERG activators
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
JP2023552655A (ja) ボロン酸化合物
TWI670262B (zh) 新穎雜芳基丁酸衍生物
HK1224661A1 (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
HK1224661B (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM