[go: up one dir, main page]

EA027380B1 - Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток - Google Patents

Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток Download PDF

Info

Publication number
EA027380B1
EA027380B1 EA201391610A EA201391610A EA027380B1 EA 027380 B1 EA027380 B1 EA 027380B1 EA 201391610 A EA201391610 A EA 201391610A EA 201391610 A EA201391610 A EA 201391610A EA 027380 B1 EA027380 B1 EA 027380B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antigen
synthetic nanocarriers
class
histocompatibility complex
cells
Prior art date
Application number
EA201391610A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391610A1 (ru
Inventor
Такаси Кеи Кисимото
Кристофер Фрейзер
Роберто А. Мальдонадо
Original Assignee
Селекта Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селекта Байосайенсиз, Инк. filed Critical Селекта Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA201391610A1 publication Critical patent/EA201391610A1/ru
Publication of EA027380B1 publication Critical patent/EA027380B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/001—Preparations to induce tolerance to non-self, e.g. prior to transplantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A61K39/36—Allergens from pollen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56972—White blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70514—CD4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70517—CD8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Раскрыты способы, относящиеся к синтетическим наноносителям, и связанные с ними композиции, включающие введение эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, и иммунодепрессантов, с целью вызвать толерантные иммунные ответы на антигены, например, вырабатывание антиген-специфических CD8T-регуляторных клеток.

Description

Заявка на данное изобретение претендует на приоритет в соответствии с 35 И.8.С. § 119 предварительной заявки на патент США 61/480946, поданной 29 апреля 2011 г., 61/513514, поданной 29 июля 2011 г., 61/531147, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531153, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531164, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531168, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531175, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531180, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531194, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531204, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531209, поданной 6 сентября 2011 г., 61/531215, поданной 6 сентября 2011 г., полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылок.
Область изобретения
Данное изобретение относится к способам введения синтетических наноносителей с иммунодепрессантами и эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, которые вырабатывают антиген-специфические СЭ8' Т-регуляторные клетки, и относящимся к ним композициям. Способы позволяют путем эффективного обратного захвата антиген-презентирующими клетками сдвигать иммунный ответ в сторону развития специфичного к антигенам иммунного ответа с вырабатыванием СЭ8' Т-регуляторных клеток.
Предпосылки изобретения
Традиционные подходы к выработке иммуннодепрессии, связанной с нежелательным иммунным ответом, основаны на иммуноподавляющих препаратах широкого спектра действия. Кроме того, для поддержания иммунодепрессии терапия иммуноподавляющими препаратами обычно является пожизненной. К сожалению, использование иммуноподавляющих препаратов (иммунодепрессантов) широкого спектра действия связано с риском возникновения серьезных побочных явлений, таких как опухоли, инфекции, нефротоксичность и нарушения метаболизма. Соответственно, было бы полезным появление новых видов иммуноподавляющей терапии.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте предложен способ, включающий введение субъекту композиции, которая включает (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, где композиция присутствует в количестве, эффективном для вырабатывания у субъекта антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток. В другом аспекте предложен способ, включающий вырабатывание у субъекта антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток путем введения композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом аспекте предложен способ, включающий введение композиции субъекту согласно ранее разработанному протоколу, применение которого способствовало вырабатыванию СЭ8+ Т-регуляторных клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов, где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления первое множество и второе множество являются одним и тем же множеством. В другом варианте осуществления первое множество и второе множество являются разными множествами.
В другом варианте осуществления способ, кроме того, включает обеспечение и идентификацию субъекта.
В другом варианте осуществления антиген представляет собой терапевтический белок, аутоантиген или аллерген или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает оценку вырабатывания у субъекта антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток до и/или после введения композиции.
В другом варианте осуществления субъект имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина. В другом варианте осуществления субъекту проделали или будут делать трансплантацию. В другом варианте осуществления субъект имеет или существует риск развития у него нежелательного иммунного ответа на терапевтический белок, который вводят или будут вводить субъекту.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает введение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка. В другом варианте осуществления субъекту вводят одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей.
- 1 027380
В другом варианте осуществления введение проводят путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, орального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения. В другом варианте осуществления введение проводят путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения. В другом варианте осуществления введение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка, когда терапевтический белок представлен в виде одной или более клеток, можно проводить парентерально, внутриартериально, интраназально или внутривенно или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в орган или ткань, представляющие интерес.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает сбор выработанных антигенспецифических СЭ8' Т-регуляторных клеток.
В другом варианте осуществления АРС иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор тТОК, ТОЕ-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор р38, ΝΡ- κβ ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор деацетилазы гистонов (ΗΌΑΟ) или ингибитор протеасомы. В другом варианте осуществления ингибитор тТОК является рапамицином или аналогом рапамицина.
В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или антигенов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50% (вес./вес.). В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессантов и/или антигенов на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,1 до 10%.
В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы, полимерные эмульсии, металлические наночастицы, эмульсии на основе ПАВ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептиды или частицы пептидов. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липидные наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат липосомы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат металлические наночастицы. В другом варианте осуществления металлические наночастицы включают золотые наночастицы. В другом варианте осуществления синтетические наноносители первого множества и/или второго множества содержат полимерные наночастицы. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат полимер без концевой метоксигруппы, плюрониевый полимер. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин. В другом варианте осуществления сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон. В другом варианте осуществления полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром. В другом варианте осуществления полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
В другом варианте осуществления в дисперсный состав частиц, измеренный путем динамического рассеяния светом наночастиц первого и/или второго множества, входят частицы диаметром более 100 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 150 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 200 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 250 нм. В другом варианте осуществления диаметр больше чем 300 нм. В другом дополнительном варианте осуществления соотношение размеров синтетических наноносителей первого и/или второго множества больше чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает изготовление лекарственной формы, содержащей собранные антиген-специфические СЭ8' Т-регуляторные клетки. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает предоставление для введения субъекту собранных антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток или лекарственной формы. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает включение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка с собранными антиген-специфическими СЭ8' Т-регуляторными клетками или лекарственной формой.
В другом аспекте предложена композиция, содержащая выделенные антиген-специфические СЭ8' Т-регуляторные клетки, полученные согласно любому из предложенных способов. В другом варианте осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель. В другом варианте осуществления композиция дополнительно включает пересаживаемый трансплантируемый материал или терапевтический белок.
В другом аспекте предложен способ, включающий (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получение второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса.
- 2 027380
В одном варианте осуществления первое множество и второе множества являются одним и тем же множеством. В другом варианте осуществления первое множество и второе множества являются разными множествами.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает изготовление лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает изготовление композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей, или ее лекарственной формы, пригодной для введения субъекту. В другом варианте осуществления способ дополнительно содержит оценку вырабатывания антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток при использовании композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления композиция присутствует в количестве, эффективном для вырабатывания антигенспецифических СЭ8' Т-регуляторных клеток. В другом варианте осуществления первое множество и второе множество получаемых синтетических наноносителей определены в любых из предложенных здесь композиций и способов.
В другом аспекте предложен способ получения композиции или лекарственной формы, содержащий стадии (ί) связывания первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами, и (ίί) связывания второго множества синтетических наноносителей с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления способ включает стадии, как определено в любом из предложенных в настоящем документе способов.
В другом аспекте предложена композиция, как определено в любом из предложенных в настоящем документе способов или композиций.
В другом аспекте предоставлена лекарственная форма любой из предложенных в данном документе композиций.
В другом аспекте предложена композиция или лекарственная форма, полученная с помощью любого из описанных в настоящем документе способа или процесса.
В другом аспекте любые из композиций или лекарственных форм, предложенных в настоящем документе, могут быть применены в лечебной терапии или для профилактики.
В другом аспекте любые из представленных в настоящем документе композиций или лекарственных форм могут быть применены в способе вырабатывания у субъекта антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток, лечения или профилактики аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в любом из способов, предложенных в настоящем документе.
В другом аспекте предложено применение любых из представленных в настоящем документе композиций или лекарственных форм для производства лекарственного средства для применения в способе вырабатывания у субъекта антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток, лечения или профилактики аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в любом из способов, предложенных в настоящем документе.
В другом аспекте предложена композиция, содержащая выделенные антиген-специфические СЭ8' Т-регуляторные клетки для применения в лечебной терапии или для профилактики, причем указанные выделенные антиген-специфические СЭ8' Т-регуляторные клетки получают с помощью способа, включающего стадии (а) вырабатывания у субъекта антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток путем введения композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса; и (Ь) сбор выработанных антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток. В другом варианте осуществления композиция такова, как определено в любом из предложенных в настоящем документе способов.
В другом аспекте предложена композиция, содержащая (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, для применения в терапевтическом лечении или профилактике. В другом варианте осуществления композиция такова, как определено в любом из предложенных в настоящем документе способов.
В другом аспекте любые из композиций или лекарственных форм, предложенных в настоящем документе, могут быть применены в лечебной терапии или для профилактики.
В другом аспекте любые из композиций или лекарственных форм, предложенных в настоящем документе, могут быть применены для стимулирования у субъекта толерантного иммунного ответа или вырабатывания у него антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток.
В другом аспекте предложено применение любых из композиций или лекарственных форм, предложенных в настоящем документе, могут быть применены для производства лекарственного средства
- 3 027380 для применения с целью стимулировать у субъекта толерантный иммунный ответ или для вырабатывания у него антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток.
В варианте осуществления любой из композиций или способов, предложенных в данном документе, композиции в основном не содержат В-клеточные эпитопы. В варианте осуществления любой из композиций или способов, предложенных в данном документе, композиции в основном не содержат эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса.
При исполнении любых из представленных в настоящем документе композиций или вариантов осуществления антигены белковой природы включают вышеупомянутые эпитопы и могут быть связаны с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления полипептиды или пептиды, которые включают не только один или несколько вышеупомянутых эпитопов, но и дополнительные аминокислоты, которые находятся с одной или обеих сторон эпитопа/ов, могут связываться с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления эпитопы сами связаны с синтетическими наноносителями.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает результаты анализа проточной цитометрии Т-регуляторных клеток.
Фиг. 2 демонстрирует увеличение антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток при применении композиции данного изобретения.
Подробное описание изобретения
Прежде чем давать подробное описание настоящего изобретения, следует понимать, что данное изобретение не ограничено исключительно представленными материалами или показателями процесса, так как они, безусловно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология используется в настоящем документе в целях описания лишь отдельных вариантов осуществления, и использование альтернативной терминологии для описания настоящего изобретения не ограничено.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем документе, а также ранее или позже, включены в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки для всех целей.
При упоминании в этой спецификации и прилагаемых пунктах формулы изобретения единственные формы предполагают множественные определяемые объекты, если только контекст явно не предполагает иное. Например, упоминание полимер включает смесь двух или более одинаковых молекул или смесь молекул с разными молекулярными массами одного вида полимера, упоминание синтетический наноноситель относится к смеси двух или более таких синтетических наноносителей или совокупности таких синтетических наноносителей, упоминание молекула ДНК включает смесь двух или более таких молекул ДНК или совокупность таких молекул ДНК, упоминание иммунодепрессант включает смесь двух или более таких веществ или совокупность молекул иммунодепрессантов и тому подобное.
Применяемое в настоящем документе выражение содержат или его вариации, такие как содержит или содержащий, следует читать, как указывающие на включение любого упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых чисел (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, стадий способа/процесса или ограничений), но не исключение любого другого целого или группы целых чисел. Таким образом, применяемое в настоящем документе выражение содержащий является включающим и не исключает дополнительные, неупомянутые целые числа или стадии способа/процесса.
В вариантах осуществления любых из приведенных в данном документе композиций и способов содержащий можно заменить на по сути состоящий из или состоящий из. Фразу по сути состоящий из в данном документе применяют как предписывающую указанное(ые) целое(ые) или стадии, а также в существенной степени не влияющие на характер или функцию заявленного изобретения. Применяемое в настоящем документе выражение состоящий применяют для указания наличия только упомянутого целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых (например, признаков, элемента, характеристик, свойств, стадий способа/процесса или ограничений).
А. Введение.
Здесь предложены композиции синтетических наноносителей, которые содержат иммунодепрессанты и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. Такие композиции могут обеспечить толерантный иммунный ответ непосредственно в результате распознавания эпитопов, например, путем вырабатывания регуляторных клеток, перевода СЭ8' Т-клеток в регуляторный фенотип и т.п., а также опосредованно путем образования цитокинов, что приводит к последующим вызывающим иммунную толерантность воздействиям на другие иммунные клетки и иммунные ответы. Как показано в примерах, синтетические наноносители, как предложено в данном документе, были успешно использованы для вырабатывания С.П8' Т-регуляторных клеток. Вырабатывание таких клеток свидетельствует о способности композиции изобретения вызывать антиген-специфические толерантные иммунные ответы, которые могут быть полезны в лечении или профилактике разнообразных болезней, расстройств или состояний. Кроме того, композиции данного изобретения вызывают более направленные иммунные эффекты, например делая возможной адресную доставку к интересующим иммунным клеткам. Таким образом, композиции и спо- 4 027380 собы помогают достичь иммунодепрессии более направленным способом. Это может быть полезным для снижения явлений, вызванных неэффективностью, и/или токсичности.
Это изобретение полезно, например, для стимулирования толерантных иммунных ответов (например, стимулирование СЭ8+ Т-регуляторных клеток) у субъектов, которые имеют или для которых существует риск развития аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания или болезни трансплантат против хозяина. Настоящее изобретение также полезно для стимулирования толерантного иммунного ответа у субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию. Настоящее изобретение также полезно для стимулирования толерантного иммунного ответа у субъектов, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать нежелательные иммунные ответы. Настоящее изобретение в некоторых своих вариантах осуществления предотвращает или подавляет нежелательные иммунные ответы, которые могут аннулировать положительный эффект от некоторых видов терапевтического лечения.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что проблемы и ограничения, упомянутые выше, можно разрешить, применяя изобретение, описанное в настоящем документе. В частности, изобретатели неожиданно обнаружили, что возможно предложить композиции синтетических наноносителей и относящиеся к ним методы, которые приводят к толерантному иммунному ответу (например, стимулированию СЭ8' Т-регуляторных клеток). Способы, описанные в данном документе, включают введение субъекту композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, которые вырабатывают антиген-специфические СЭ8' Т-регуляторные клетки. Предпочтительно композиция присутствует в количестве, эффективном для вырабатывания у субъекта СЭ8' Т-регуляторных клеток. В другом аспекте предложен способ, включающий вырабатывание у субъекта антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток путем введения композиции, которая содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом аспекте предложен способ, включающий введение субъекту композиции согласно ранее разработанному протоколу, применение которого способствовало вырабатыванию антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток у одного или нескольких исследуемых субъектов, где композиция содержит (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) второе множество синтетических наноносителей, связанных с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса.
Также субъекту могут быть введены пересаживаемые трансплантируемые материалы или терапевтические белки, как предложено в данном документе. Такие композиции можно вводить субъекту до, в сопровождении или после введения первого и второго множества синтетических наноносителей. В вариантах осуществления предложенные композиции могут быть также введены субъекту в виде одной или нескольких поддерживающих доз. В таких вариантах осуществления изобретения предоставленные композиции вводят так, чтобы вызов желаемого иммунного ответа (например, вырабатывание антигенспецифических СЭ8' Т-регуляторных клеток) продолжался в течение определенного периода времени. Примеры подобных периодов времени приведены в настоящем документе.
В другом аспекте предложена композиция, содержащая выделенные антиген-специфические СЭ8' Т-регуляторные клетки, полученные согласно любому из предложенных способов. В еще одном аспекте также предложены композиции, содержащие первое множество и второе множество синтетических наноносителей.
В другом аспекте предложены лекарственные формы любой из композиций. Такие лекарственные формы могут быть введены субъекту, нуждающемуся в антиген-специфических толерантных иммунных ответах, таких, как вырабатывание антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток.
В другом аспекте предложен способ (ί) получения первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ίί) получения второго множества синтетических наноносителей, связанных с эпитопами антигена, ограниченными главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса. Предпочтительно композиция является эффективной для вырабатывания у субъекта СЭ8' Т-регуляторных клеток. В одном варианте осуществления способ, помимо того, включает получение лекарственной формы, содержащей первое и второе множества синтетических наноносителей. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение второго множества синтетических наноносителей, содержащих эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса. В одном варианте осуществления такое обеспечение может быть выполнено путем связывания полноразмерного белка с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления такое обеспечение может быть выполнено путем связывания полипептида или пептида, содержащего эпитопы, с синтетическими наноносителями. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение второго множества синтетических наноносителей, в основном не содержащего
- 5 027380 эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обеспечение второго множества синтетических наноносителей, в основном не содержащего В-клеточные эпитопы. Способы для испытаний синтетических наноносителей с целью определения возможных получаемых иммунных ответов предоставлены в других разделах данного документа. Такие способы вместе с другими способами, известными специалистам в данной области, могут быть применены для обеспечения связывания синтетических наноносителей с желаемыми эпитопами. В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает оценку вырабатывания СЭ8' Т-регуляторных клеток (например, у субъекта) с помощью композиции или лекарственной формы, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей. В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает изготовление композиции, содержащей первое множество и второе множество синтетических наноносителей или ее лекарственной формы, пригодной для введения субъекту.
В другом аспекте также предложены композиции или лекарственные формы, полученные при помощи любого из описанных в настоящем документе способов.
Настоящее изобретение более детально будет описано ниже.
В. Определения.
Введение или лечение подразумевает предоставление вещества пациенту фармакологически полезным способом.
Аллергены представляют собой любые вещества, которые могут вызывать нежелательный (например, гиперчувствительный 1 типа) иммунный ответ (т.е. аллергический ответ или реакцию) у субъекта. Аллергены включают, но не ограничиваются ими, растительные аллергены (например, пыльца, аллерген амброзии), аллергены насекомых, аллергены укусов насекомых (например, аллергены укуса пчелы), животные аллергены (например, аллергены домашних животных, такие как перхоть животных или кошачий Ре1 б 1 антиген), латексные аллергены, плесневые аллергены, грибковые аллергены, косметические аллергены, лекарственные аллергены, пищевые аллергены, пыль, яд насекомых, вирусы, бактерии и т.п. Пищевые аллергены включают, но не ограничиваются ими, молочные аллергены, яичные аллергены, ореховые аллергены (например, арахисовый аллерген или аллергены орехов, растущих на деревьях (например, грецкие орехи, кешью и и т.п.)), рыбные аллергены, аллергены ракообразных, соевые аллергены, бобовые аллергены, семечковые аллергены или пшеничные аллергены. Аллергены укусов насекомых включают те, которые представляют собой или связаны с укусами пчел, укусами ос, укусами шершней, укусами осоподобных насекомых и т.п. Аллергены насекомых также включают аллергены клещей домашней пыли (например, Эег Р1 антиген) и аллергены тараканов. Лекарственные аллергены включают те, которые связаны с антибиотиками, НПВП, анастетиками и т.п. Аллергены пыльцы включают аллергены трав, аллергены деревьев, аллергены сорных трав, аллергены цветов, и т.п. Субъектов, у которых развивается нежелательный иммунный ответ или для которых существует риск его развития на любой из аллергенов, приведенных в данном документе, можно лечить, применяя любые предложенные здесь композиции и способы. Субъекты, которых можно лечить, применяя любые предложенные композиции и способы, также включают тех, у кого есть аллергия на любой из приведенных аллергенов или существует риск ее развития.
Аллергия, на которую в данном документе также ссылаются как на аллергическое заболевание, представляет собой состояние, при котором наблюдается нежелательная (например, гиперчувствительная 1 типа) иммунная реакция (т.е. аллергическая реакция или ответ) на вещество. Такие вещества в данном документе упоминаются как аллергены. Аллергии или аллергические заболевания включают, но не ограничиваются ими, аллергическую бронхиальную астму, поллиноз, крапивницу, экзему, аллергии на растения, аллергии на укусы пчел, аллергии на домашних животных, аллергии на латекс, аллергии на плесень, аллергии на косметические средства, пищевые аллергии, аллергические риниты или острый насморк, местные аллергические реакции, анафилаксию, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности и другие аллергические заболевания. Аллергическая реакция может быть результатом иммунной реакции на любой аллерген. В некоторых вариантах осуществления аллергия представляет собой пищевую аллергию. Пищевые аллергии включают, не не ограничиваются ими, аллергии на молоко, аллергии на яйца, аллергии на орехи, аллергии на рыбу, аллергии на ракообразных, аллергии на сою или аллергии на пшеницу.
Эффективное количество в контексте композиции или лекарственной формы или введения субъекту подразумевает такое количество композиции или лекарственной формы, которое вызывает один или несколько желательных иммунных ответов у субъекта, например, вырабатывание СЭ8' Т-регуляторных клеток. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления эффективное количество является любым количеством предложенной в данном документе композиции, которое вызывает такие желательные иммунные ответы. Это количество можно применять ίη νίΐτο или ίη νίνο. При введении ίη νίνο количество может быть таким, что лечащий врач может убедиться в его клиническом преимуществе для субъекта, который нуждается в формировании антиген-специфической толерантности. Такие субъекты представляют собой субъекты, которые имеют или у которых существует риск развития воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии или болезни трансплантат против хозяина. Такие субъек- 6 027380 ты также включают субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию. Такие субъекты включают тех, которые испытывали, испытывают или ожидается, что они будут испытывать нежелательные иммунные ответы на терапевтический белок. Другие субъекты включают тех, которые описаны в других разделах данного документа.
Эффективные количества могут включать только снижение уровня нежелательного иммунного ответа, хотя при некоторых способах они включают также и предотвращение нежелательного иммунного ответа. Эффективные количества могут также включать задержку возникновения нежелательного иммунного ответа. Эффективные количества могут также вызывать желательный иммунный ответ. Количество, являющееся эффективным, также может являться таким количеством предоставленной в настоящем документе композиции, которое вызывает желательный терапевтический ожидаемый результат или желательный терапевтический результат. Эффективные количества преимущественно в результате вызывают у субъекта толерантную иммунную реакцию на антиген. Получение любого из вышеупомянутых эффектов может наблюдаться с помощью распространенных методов.
В некоторых вариантах осуществления в любых из предоставленных композиций и способов эффективное количество является таким, при котором желательный иммунный ответ сохраняется у субъекта в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 2 лет, по меньшей мере 5 лет или дольше. В других вариантах осуществления любой из предоставленных композиций и способов эффективное количество таково, что вызывает измеряемый желательный иммунный ответ, например, измеряемое уменьшение иммунного ответа (например, к специфическому антигену), по меньшей мере на 1 неделю, по меньшей мере на 2 недели, по меньшей мере на 1 месяц, по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 3 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 5 месяцев, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 9 месяцев, по меньшей мере на 1 год, по меньшей мере на 2 года, по меньшей мере на 5 лет или больше.
Эффективные количества будут зависеть, конечно, от конкретного субъекта, подлежащего лечению; тяжести состояния, заболевания или расстройства; индивидуальных параметров пациента, включающих возраст, физическое состояние, размер и вес; продолжительность лечения; природы сопутствующей терапии (если таковая имеется); специфический путь введения и подобных факторов в пределах знания и практического опыта врача-терапевта. Эти факторы хорошо известны специалистам в настоящей области и могут предусматривать не более чем традиционное проведение исследования. В целом предпочтительно, чтобы применялась максимальная доза, т.е. наивысшая безопасная доза, в соответствии с результатами тщательной медицинской оценки. Специалисты в данной области должны понимать, однако, что пациент может настаивать на применении более низкой или приемлемой дозы по медицинским причинам или практически по любой другой причине.
В общем, дозы иммунодепрессантов и/или антигенов в композициях настоящего изобретения могут находиться в диапазоне от около 10 до около 100000 мкг/кг. В некоторых вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 100 мг/кг. В других вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 25 мг/кг, от около 25 до около 50 мг/кг, от около 50 до около 75 мг/кг или от около 75 до около 100 мг/кг. Альтернативно, дозу можно вводить на основе количества синтетических наноносителей, которые обеспечивают желаемое количество иммунодепрессантов и/или антигенов. Например, полезные дозы включают количества больше чем 106, 107, 108, 109 или 1010 синтетических наноносителей на одну дозу. Другие примеры полезных доз включают значения в диапазоне от около 1х 106 до около 1х1010, от около 1х107 до около 1х 109 или от около 1х108 до около 1х 109 синтетических наноносителей на одну дозу.
Антиген означает В-клеточный антиген или Т-клеточный антиген. Тип(ы) антигенов означает молекулы, которые имеют одинаковые или практически одинаковые антигенные характеристики. В некоторых вариантах осуществления антигены могут представлять собой белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды, полисахариды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. В некоторых вариантах осуществления, когда, например, антигены определены или охарактеризованы соответствующим образом, антигены могут содержаться в образцах клеток или тканей, обломках клеток, клеточных экзосомах, кондиционированных средах и т.п. Антиген может быть связан с синтетическими наноносителями в той же форме, что и тот, который вызывает при своем наличии у субъекта нежелательную иммунную реакцию, но также может быть его фрагментом или его производным. Однако, если используется фрагмент или производное, желаемая иммунная реакция на форму, с которой сталкивается такой субъект, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов.
Антиген-специфический относится к любому иммунному ответу, возникающему на присутствие антигена, или части его, или вызывающему образование молекул, которые специфическим образом распознают антиген или связываются с ним. Например, если иммунный ответ представляет собой выработку антиген-специфических антител, вырабатываются антитела, которые специфически связываются с анти- 7 027380 геном. В качестве другого примера, где иммунный ответ представляет собой увеличение числа и/или активность антиген-специфических СИ8+ Т-регуляторных клеток, увеличение числа и/или активность могут возникать в результате распознавания антигена, или его части, одного или в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости.
Антигены, ассоциированные с заболеванием, расстройством или состоянием, описанными в данном документе, представляют собой антигены, которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ против, в результате или в связи с заболеванием, расстройством или состоянием; причину заболевания, расстройства или состояния (или симптом или его проявление) и/или могут вызывать нежелательный иммунный ответ, который является симптомом, результатом или проявлением заболевания, расстройства или состояния. Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления применение антигенов, ассоциированных с заболеванием, расстройством или состоянием и т.п., в композициях и способах, предложенных в данном документе, приводит к толерантному иммунному ответу на антиген и/или клеткам, которыми, на которых или в которых экспрессируется антиген. Антигены могут быть в той же форме, в которой они экспрессируются в субъекте, имеющем заболевание, расстройство или состояние, но также могут быть их фрагментом или производным. Однако, в случае их фрагмента или производного, желаемая иммунная реакция на форму, экспрессируемую у такого субъекта, является предпочтительным результатом при использовании предложенных композиций и способов.
В одном варианте осуществления антиген представляет собой антиген, ассоциированный с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. Такие антигены включают аутоантигены, такие как основной белок миелина, коллаген (например, коллаген 11 типа), хрящевой др 39 человека, хромогранин А, др130-КЛР§, протеолипидный белок, фибрилларин, ядерные белки, ядрышковые белки (например, малый ядрышковый белок), рецептор стимулирующего фактора щитовидной железы, гистоны, гликопротеин др 70, рибосомные белки, пируватдегидрогеназа дегидролипоамид-ацетилтрансфераза, антигены волосяного фолликула, изоформа 5 тропомиозина человека, митохондриальные белки, белки клеток поджелудочной железы β, гликопротеин олигодендроцитов миелина, инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАЭ), глютен и их фрагменты или производные. Другие аутоантигены представлены в табл. 1.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей. Примеры таких антигенов включают, но не ограничены ими, антигены аллогенных клеток, например, антигены из экстракта аллогенных клеток, и антигены других клеток, таких, как антигены эндотелиальных клеток.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с аллергией. Такие антигены включают антигены, описанные в других частях данного документа.
Антигены также включают антигены, ассоциированные с пересаживаемым трансплантируемым материалом. Такие антигены ассоциируются с пересаживаемым трансплантируемым материалом или с нежелательным иммунным ответом у получателя пересаживаемого трансплантируемого материала, который вызван в результате введения пересаживаемого трансплантируемого материала в получателя, который может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы и который может вызывать нежелательный иммунный ответ. Антигены также включают антигены, ассоциированные с отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина. Антигены трансплантата могут быть получены или произведены из клеток биологического материала или из информации, относящейся к пересаживаемому трансплантируемому материалу. Антигены трансплантата обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, гликолипиды, полинуклеотиды или содержатся в клетках или вырабатываются ими. Информация, относящаяся к пересаживаемому трансплантируемому материалу, представляет собой любую информацию о пересаживаемом трансплантируемом материале, которую можно использовать для получения или производства антигенов трансплантата. Такая информация включает информацию об антигенах, от которых ожидается, что они будут присутствовать в клетках или на клетках пересаживаемого трансплантируемого материала, такую, как информация о последовательности, типе или классе антигенов и/или главном комплексе гистосовместимости I класса, главном комплексе гистосовместимости II класса или В-клетке, их презентирующих и ограничивающих. Такая информация может также включать информацию о типе пересаживаемого трансплантируемого материала (например, аутотрансплантат, аллотрансплантат, ксенотрансплантат), молекулярном или клеточном составе трансплантируемого материала, положения на теле, из которого получен трансплантируемый материал, или на который трансплантируемый материал будет пересажен (например, целый или частичный орган, кожа, кость, нервы, сухожилие, нейроны, кровеносные сосуды, жировая ткань, роговица и т.п.).
Антигены также включают антигены, ассоциированные с терапевтическими белками, которые могут быть представлены для распознавания клетками иммунной системы, и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины или содержатся в или на клетках или вырабатываются ими.
Антигены могут быть антигенами, которые полностью определены или охарактеризованы. Однако в некоторых вариантах осуществления антиген не полностью определен или охарактеризован. Антигены, таким образом, также включают антигены, которые содержатся внутри образца клетки или ткани, об- 8 027380 ломках клеток, клеточных экзосом или кондиционированных средах и могут быть произведены в такой форме в некоторых вариантах осуществления.
Оценка иммунного ответа означает любое измерение или определение уровня, присутствия или отсутствия, уменьшения, увеличения и т.д. иммунного ответа ίη νίίτο или ίη νίνο. Подобные измерения или определения могут быть произведены на одном или нескольких образцах, полученных от субъекта. Подобные измерения могут быть произведены любым из предоставленных в настоящем документе методов или другими, известными в данной области.
Субъектом с повышенным риском является такой пациент, в отношении которого лечащий врач уверен, чт.е. вероятность заболевания, нарушения или состояния, как описано в настоящем документе, или есть вероятность возникновения нежелательного иммунного ответа, как описано в настоящем документе.
Аутоиммунное заболевание представляет собой любое заболевание, при котором иммунная система генерирует повышенный нежелательный иммунный ответ против самой себя (например, один или несколько аутоантигенов). В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание заключается в аномальном разрушении клеток тела, как части направленного против себя иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления самодеструкция проявляется в нарушении работы органа, например, толстой кишки или поджелудочной железы. Примеры аутоиммунных заболеваний описаны в других местах данного документа. Дополнительные аутоиммунные заболевания хорошо известны специалистам в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В среднем в контексте настоящего документа относится к среднему арифметическому, если не указано другое.
В-клеточный антиген относится к любому антигену, который инициирует иммунный ответ В-клетки (например, антиген, который специфически распознается В-клеткой или ее рецептором). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является Т-клеточным антигеном, также является В-клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является также В-клеточным антигеном. В-клеточные антигены включают белки, пептиды, малые молекулы и углеводороды, но не ограничены ими. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген содержит небелковый антиген (т.е. небелковый и непептидный антиген). В некоторых вариантах осуществления антиген В-клетки включает аутоантиген. В некоторых вариантах осуществления В-клеточный антиген получен из аллергена, аутоантигена, терапевтического белка или трансплантируемого материала или является их производным.
Одновременно означает введение пациенту двух или больше веществ способом, который совпадает во времени, предпочтительно в достаточном объеме, чтобы обеспечить модуляцию иммунного ответа. В вариантах осуществления одновременное введение может происходить путем введения двух или более веществ в одной и той же лекарственной форме. В других вариантах осуществления одновременное введение может включать введение двух или больше веществ в различных лекарственных формах в пределах определенного периода времени, предпочтительно в течение 1 месяца, предпочтительнее в течение 1 недели, еще более предпочтительно в 1 день или еще лучше в течение 1 ч.
Связь или связанные, или связи (и т.п.) означает химически ассоциированные друг с другом в одну частицу (например, в функциональную группу). В некоторых вариантах осуществления связь является ковалентной, т.е. связывание происходит в присутствии ковалентной связи между частицами. При нековалентном присоединении нековалентное связывание осуществляется посредством нековалентных взаимодействий, которые включают взаимодействия зарядов, взаимодействие между антигеном и антителом, координацию металла, физическую абсорбцию, взаимодействия по типу хозяин-гость, гидрофобные взаимодействия, стэкинг-взаимодействие ТТ, водородные связи, взаимодействия Ван-дер-Ваальса, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, взаимодействия между диполями и/или их комбинации. В вариантах осуществления инкапсуляция является формой связывания.
Деривированный означает приготовленный из вещества или с использованием данных о веществе, но не полученный из вещества. Подобные вещества могут являться в значительной степени модифицироваными или преобразованными формами веществ, полученных непосредственно из биологического материала. Такие вещества также могут включать вещества, полученные с использованием данных, связанных с биологическим материалом.
Лекарственная форма означает фармакологически и/или иммунологически активное вещество в посреднике, носителе, наполнителе или приспособлении, удобном для введения вещества пациенту.
Инкапсулировать означает заключать по меньшей мере часть вещества в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления вещество полностью находится в синтетическом наноносителе. В других способах осуществления большая часть или все вещество, которое инкапсулировано, не подвергается воздействию локального окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю. В других способах не более 50, 40, 30, 20, 10 или 5% (вес./вес.) выделяется в местную среду. Инкапсуляция отличается от абсорбции, при которой все вещество или его большая часть находится на поверхности синтетического наноносителя и остается снаружи синтетического наноносителя во внешней среде.
- 9 027380
Эпитоп, также известный как антигенная детерминанта, является частью антигена, которая распознается иммунной системой специфически, например, антителами, В-клетками или Т-клетками. В контексте настоящего документа эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, являются эпитопами, которые презентируются иммунным клеткам молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса, находящимися на клетках с ядрами, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса являются эпитопами, которые презентируются иммунным клеткам молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, находящимися на антигенпрезентирующих клетках (АРС), например на профессиональных антиген-презентирующих иммунных клетках, таких как макрофаги, В-клетки и дендритные клетки, или на негематопоэтических клетках, таких как гепатоциты. В-клеточные эпитопы являются молекулярными структурами, которые распознаются антителами или В-клетками. В некоторых вариантах осуществления сам эпитоп является антигеном.
В данной области известны многие эпитопы, и некоторые примеры эпитопов, соответствующих данному изобретению, содержат эпитопы, внесенные в списки Базы данных иммунных эпитопов, но не ограничены ими (ууулттипеерйоре.отд, УПа К., 2агеЪкк1 Ь., ОтеепЪаит кА.. Етат1 Η., НооГ I., Зайт1 Ν., Эат1е К., Зейе А., Ре!егк В. Тке 1ттипе ерйоре Да!аЪаке 2.0. Ыис1е1с АтДк Кек. 2010 1ап; 38 (Эа1аЬа5е 1ккие): Ό854-62; полный перечень которых, а также все статьи базы данных ШЭВ уеткюп 2.4, Аидик! 2011, и в особенности все эпитопы, упомянутые в настоящем документе, включены сюда посредством данной ссылки). Эпиопы также могут быть идентифицированы при помощи общедоступных методов, например, описанных у \7апд Р., ЗМпеу 1., Ктт Υ., Зейе А., ЬипД О., №е1кеп М., Ре!егк В. 2010, рерйДе ЫпДтд ргеДюкопк Рот НЬА ЭК, ЭР апД ЭР то1еси1ек. ВМС Вюш&ттайск 2010, 11:568; \7апд Р., ЗИпеу 1., Эо\у С., Мо!кс В., Зейе А., Ре!егк В. 2008. А кук!етайс аккекктеп! оГ МНС с1акк II рерДДе ЪшДшд ргеДюйопк апД еуа1иайоп оГ а сопкепкик арртоаск. РЬоЗ Сотри! Вю1. 4(4):е1000048; №е1кеп М., ЬипД О. 2009. ΝΝ-айдп. Ап атййс1а1 пеига1 пе1\\огк-ЬакеД акдптеп! а1догккт Гог МНС с1акк II рерДДе ЫпДтд ргеДюйоп. ВМС ВюшГогтайск. 10:296; №е1кеп М., ЬипДедаатД С., ЬипД О. 2007. РтеДюйоп оГ МНС с1акк II ЪшДшд аГйпйу икшд ЗММ-айдп, а поуе1 к1аЫН/аОоп тайтх акдптеШ те!коД. ВМС ВюшГогтайск. 8:238; Вш Н.Н., ЗЫпеу 1., РеЮгк В., ЗаШатиййу М., ЗшюЫ А., Рийоп К.А., Мо!кс В.К., СЫкай Р.У., \Уа1ктк Ό.Ι, Зейе А. 2005. Iттиподепейск. 57:304-314; ЗЫгЫо1о Т., Вопо Е., Эшд 1., РаДДп//аЫ Ь., Тиетеш О., ЗаЫп и., Вта\еп1йа1ег М., Са11а//1 Р., Ртой1 М.Р., Зшдадйа Р., Наттег 1. 1999. Сепегайоп оГ йккие-кресйю апД рготшсиоик НЬА йдапД ДатЪакек икшд ΩΝΛ тютоаттаук апД У1йиа1 НЬА с1акк II тайюек. №1. Вю1ескпо1. 17(6):555-561; №е1кеп М., ЬипДедаатД С., ХУогЫпд Р., Ьаието11ет З.Ь., ЬатЪейк К., Виик З., Вгипак З., ЬипД О. 2003. КейаЪ1е ртеДюйоп оГ Т-се11 ерйорек икшд пеига1 пейуогкк уйй поуе1 кесщепсе гергекепйШопк. Ргскет Зс 12:1007-1017; Вш Н.Н., ЗЫпеу 1., Ре!егк В., ЗаДиатиПку М., ЗшюЫ А, Рийоп КА, Мо!кс ВК, СЫкай РУ, ХУаДДпк ΏΣ, Зейе А. 2005. АЫота1еД депегайоп апД еуа1иайоп оГ кресйтс МНС ЪшДшд ртеДюЙуе !оо1к: АКВ тайтх аррксаДопк. Ютиподепейск 57:304-314; Ре!егк В., Зейе А. 2005. Сепегайпд циаЫйайуе тоДе1к ДексйЪшд !ке кециепсе кресШсйу оГ Ъю1одюа1 ргосеккек уйй Дю к1аЫк/еД тайтх теДюД. ВМС ВюШогтайск 6:132; Сйои Β.Υ., Рактап Ο.Ό. 1978. РтеДюйоп оГ 1йе кесопДагу кйисЫге оГ ргскетк Ггот 1ке1г атпо ашД кесщепсе. АДу. Еп/уто1. Ке1а! Агеак Мо1. Вю1. 47:45148; Ет1ш Е.А., Нидкек ТУ, Рег1оу ЭЗ, Водег 1. 1985. ЫДисйоп оГ йераййк А сагик-пеШгаН/тд апйЪоДу Ъу а уйик-кресйю куЫйейс рерйДе. 1. Упо1. 55:836-839; Кагр1ик Р.А., Зс1ш1/ С.Е. 1985. РтеДюйоп оГ скат йеюЪййу ш ргскетк. №йиг\У1ккепкскаПеп 72:212-213; Ко1аккаг А.З., Топдаопкаг Р.С. 1990. А кет1-етртса1 теДюД Гог ртеДюйоп оГ апйдетс Де1етипап1к оп рго1ет апйдепк. РЕВЗ Ьей. 276:172-174; Рагкег ЕМ., Сио Ό., НоДдек К.З. 1986. №\у ЬуДгорЫйсйу кса1е ДейуеД Ггот Ыдй-регГогтапсе НсциД скготаЮдгарку рерйДе ге!епйоп Да!а: сотте1айоп оГ ргеДю1еД кигГасе теЫДиек уйй апйдепюйу апД Х-тау-ДейуеД ассекмЫе кйек. Вюскепикйу, 25:5425-5432; Ьаткеп ЬЕ., ЬипД О., №е1кеп М. 2006. ДпргоуеД теДюД Гог ртеДюйпд кпеаг В-се11 ерйорек. Iттипоте Кек 2:2; Ропотагепко ЬУ., Войте Р.Е. 2007. ΛпйЪоДу-р^оΐе^п кИегасДопк: Ъепсктагк Да1аке1к апД ртеДюйоп !оо1к еуа1иайоп. ВМС ЗйсюЕ Вю1. 7:64; Нак!е АпДегкеп Р., №е1кеп М., ЬипД О. 2006. РтеДюйоп оГ геЫДиек ш ДЫсопйпиоик В-се11 ерйорек икшд рго1еш 3Ό кйисЫгек. РгоЮт Зск 15:2558-2567; Ропотагепко ЬУ., Вш Н., Ы РиккеДег Ν., Войте Р.Е., Зейе А., Ре!егк В. 2008. ЕШРго: а пеу кйисЫте-ЪакеД Юо1 Гог 1йе ртеДюйоп оГ апйЪоДу ерйорек. ВМС Вю1пГоттайск 9:514; №е1кеп М., ЬипДедаагД С., Вйсйет Т., Ре!егк В., Зейе А., ЫкЮкеп З., Виик З., апД ЬипД О. 2008. РЬоЗ Сотри®ю1. 4(7)е1000107. Количественные предсказания связывания пептидов с любой молекулой НЬА-ЭК известной последовательности: №ГМНСПрап; полное содержание каждого из которых включено сюда посредством данной ссылки для описания способов или алгоритмов идентификации эпитопов.
Другие примеры эпитопов, как приведено в данном документе, включают любые из эпитопов, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, и В-клеточные эпитопы, как приведены в качестве ЗЕР ГО NО: 1-943. Не желая быть связанными какой-либо определенной теорией, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, включают те, которые указаны в ЗЕр ГО NО: 1-186, эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, включают те, которые указаны в ЗЕр ГО NО: 187537, а В-клеточные эпитопы включают те, которые указаны в ЗЕр ГО NО: 538-943. Эти эпитопы включают эпитопы аллергенов, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса, эпитопы,
- 10 027380 ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и В-клеточные эпитопы аутоантигенов и аллергенов.
Вызов означает стимуляцию действия, такого как иммунный ответ (т.е. толерантный иммунный ответ), либо непосредственную, либо опосредованную, такую как при помощи третьей стороны, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Идентификация является любым действием или комплексом действий, которые позволяют врачуклиницисту определить, что пациент получит пользу от способов и композиций, предоставленных в настоящем документе. Предпочтительно идентифицированным субъектом является тот, кто нуждается в толерантных иммунных ответах, предоставленных в данном документе. Действие или комплекс действий могут являться напрямую или косвенно, такими как, но не ограниченными, независимой третьей стороной, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Иммунодепрессант означает соединение, которое вызывает у АРС проявление иммунодепрессивного (т.е. толерантного) эффекта. Иммунодепрессивный эффект обычно относится к продуцированию или проявлению цитокинеза или других факторов АРС, которые уменьшают, ингибируют или предотвращают нежелательный иммунный ответ или которые вызывают желательный иммунный ответ. Когда АРС оказывают иммунодепрессивный эффект на иммунные клетки, распознающие антиген, презентированный АРС, об иммуннодепрессивном эффекте говорят, что он специфический к презентированному антигену. Подобный эффект упоминается в настоящем документе как вызывающий иммунную толерантность эффект. Не ограничиваясь какой-либо определенной теорией, считают, что иммуннодепрессивный или вызывающий иммунную толерантность эффект является результатом доставки иммунодепрессанта к АРС, предпочтительно в присутствии антигена (т.е. вносимого антигена или такого, который уже присутствует ίη νίνο). Соответственно, иммунодепрессант содержит соединения, которые обеспечивают толерантный иммунный ответ на антиген, который может быть предоставлен или не предоставлен в одной и той же или иной композиции. В одном способе иммунодепрессант заставляет АРС запускать регуляторный фенотип у одной или нескольких иммунных эффекторных клеток. Например, регуляторный фенотип может характеризоваться вырабатыванием, индукцией, стимуляцией или рекрутингом Т-регуляторных клеток и т.д. Это может быть результатом конверсии СЭ8+ Т-клеток или В-клеток в регуляторный фенотип. Это также может быть результатом индуцирования РохРЗ в других иммунных клетках, таких, как СЭ4' Т-клетки, макрофаги и ίΝΚΤ-клетки (нативные киллеры). В одном варианте осуществления иммунодепрессант является таким, который действует на ответ АРС после того, как он обработал антиген. В другом варианте осуществления иммунодепрессант не влияет на обработку антигена. В последующем варианте осуществления иммунодепрессант не является сигнальной молекулой апоптоза. В другом способе иммунодепрессант не является фосфолипидом.
Иммуносупрессоры включают, без ограничения, статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ТОР-13 сигнальные средства; агонисты ΤΟΡ-β рецептора; ингибиторы гистондеацетилазы, такие как трихостатин А; кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; ΝΡ-κβ ингибиторы, такие как 6Вю, дексаметазон, ТСРА-1, ΙΚΚ VII; агонисты рецептора аденозина; агонисты простагландина Е2(РОЕ2), такие как мизопростол; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4 (РЭЕ4), такие как ролипрам; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецептора, связанного с О-белком; антагонисты рецептора, связанного с О-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокина; ингибиторы рецептора цитокина; активаторы рецептора цитокина; антагонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы; ингибиторы РГЗКВ. такие как ТОХ-221; ингибиторы аутофагии, такие как 3-метиладенин; ингибиторы арил-углеводородного рецептора; ингибитор протеасомы I (Р8Г) и окисленные АТФ, такие как блокаторы рецептора Р2Х. Иммунодепрессанты также включают ИДО (изодецилоктилсульфалат), витамин Ό3, циклоспорины, такие как циклоспорин А, ингибиторы рецептора арилгидрокарбона, ресвератрол, азатиопурин (Л/а), 6-меркаптопурин (6-МР), 6тиогуанин (6-ТО), ΡΚ506, санглиферин А, сальмерерол, микофенолят мофетил (ММР), аспирин и другие ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназы), нифлумовую кислоту, эстриол и триптолид. При различных способах иммунодепрессант может содержать любой из названных агентов.
Иммунодепрессант может быть соединением, которое оказывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект на АРС прямо или соединением, которое оказывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект опосредованно (т.е. будучи какимлибо образом обработанным после введения). Иммунодепрессанты, таким образом, включают неактивные формы лекарства любого из соединений, предоставленных в настоящем документе.
Иммунодепрессанты также включают нуклеиновые кислоты, которые кодируют пептиды, полипептиды или белки, предоставленные в настоящем документе, вызывающие иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) иммунный ответ. В вариантах осуществления, таким образом, иммунодепрессант является нуклеиновой кислотой, кодирующей пептид, полипептид или белок, который вызывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) иммунный ответ, и эта
- 11 027380 нуклеиновая кислота связана с синтетическим наноносителем.
Нуклеиновая кислота может являться ДНК или РНК, такой как мРНК. В вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат комплемент, например, первичный комплемент, или вырожденный вариант (из-за вырождения генетического кода) любой из названных нуклеиновых кислот. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота является экспрессирующим вектором, который может быть транскрибирован при перенесении в линию клеток. В вариантах осуществления экспрессирующий вектор может включать, кроме прочего, плазмиду, ретровирус или аденовирус. Нуклеиновые кислоты могут быть изолированы или синтезированы стандартными методами молекулярной биологии, методом ПЦР (полимеразной цепной реакции) для получения фрагмента нуклеиновой кислоты, который затем очищают и клонируют в экспрессирующий вектор. Дополнительные методы, полезные в применении данного изобретения, можно найти в Сиггеи! Рго1осок ίη Мо1еси1аг Вю1оду 2007 Ьу ίοΐιη \УПеу аиб §ои8, 1пс.; Мо1еси1аг С1ошид: А ЬаЬогаЮгу Маииа1 (ТЫгб Εάίίίοη) 1о5ерН 8атЬгоок, Ре1ег МасСа11ит Саисег 1и5Йи1е, Ме1Ьоите, АикЦайа; Όανίά Ки88е11, ишуегЩу оГ Техак 8ои1Й№е81ет Мебюа1 СеШег, ЭаНак. Со1б 8ргтд НагЬог.
При различных способах иммунодепрессанты, предоставленные в настоящем документе, связаны с синтетическими наноносителями. Предпочтительно иммунодепрессант также является составляющей, которая дополняет вещество, составляющее структуру синтетического наноносителя. Например, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель состоит из одного или нескольких полимеров, иммунодепрессант является соединением, которое дополняет один или несколько полимеров и связывается ими. В качестве другого примера, в одном варианте осуществления, где синтетический наноноситель состоит из одного или нескольких липидов, иммунодепрессант также является соединением, которое дополняет один или несколько полимеров и связывается ими. В вариантах осуществления, например, когда вещество синтетического наноносителя также вызывает иммунодепрессивный (т.е. вызывающий иммунную толерантность) эффект, иммунодепрессант является составляющей, дополняющей вещество синтетического наноносителя, что приводит к иммунодепрессивному (т.е. вызывающему иммунную толерантность) эффекту.
Другие примеры иммунодепрессантов включают синтетические препараты, природные вещества, антитела (е.е. антитела против СЭ20, СО3, СО4), биологические препараты, углеводные препараты, наночастицы, липосомы, РИНА, антисмысловые нуклеиновые кислоты, аптамеры, метотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты; финголимод; натализумаб; алемтузумаб; анти-СЭЗ; такролимус (ЕК506) и т.п., но не ограничиваются ими, помимо того, иммунодепрессанты, известные в данной области, и в этом отношении данное изобретение не ограничено.
Воспалительное заболевание означает заболевание, расстройство или состояние, при котором происходит нежелательное воспаление.
Внесенное количество иммунодепрессанта или антигена является количеством иммунодепрессанта или антигена, связанным с синтетическим наноносителем, основанным на общей массе веществ на всем синтетическом наноносителе (вес./вес.). Как правило, внесенное количество рассчитывается в среднем на множество синтетического наноносителя. В одном варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта на первое множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество антигена на первое и/или второе множество синтетических наноносителей находится в диапазоне от 0,0001 до 50%. В другом варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 0,01 до 20%. В последующем варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 0,1 до 10%. В последующем варианте осуществления внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена находится в диапазоне от 1 до 10%. В другом варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 0,2%, по меньшей мере 0,3%, по меньшей мере 0,4%, по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 0,6%, по меньшей мере 0,7%, по меньшей мере 0,8%, по меньшей мере 0,9%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19% или по меньшей мере 20% на множество синтетических наноносителей. В последующем варианте осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% на множество синтетических наноносителей. При некоторых вышеуказанных вариантах осуществления среднее внесенное количество иммунодепрессанта и/или антигена составляет не более 25% на популяцию синтетических наноносителей. В разных вариантах осуществления внесенное количество рассчитывали так, как описано в примерах.
В вариантах осуществления любых из предоставленных композиций и способов внесенное количество можно рассчитать следующим образом. Приблизительно 3 мг синтетических наноносителей центрифугируют, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетического наноносителя. В осадок
- 12 027380 добавляют ацетонитрил, обрабатывают образец ультразвуком и центрифугируют, чтобы отделить любую нерастворимую фракцию. Надосадочную жидкость и осадок исследуют методом обращенно-фазовой хроматографии, при этом показатель оптической плотности составляет 278 нм. Микрограмм (мкг), обнаруженный в осадке, используют для подсчета процента захвата (внесенного количества), мкг надосадочной жидкости и осадке используют, чтобы подсчитать общий выделенный мкг.
Поддерживающая доза относится к дозе, вводимой пациенту после того, как начальная доза вызвала иммунодепрессивный (например, вызывающий иммунную толерантность) ответ у субъекта, в целях поддержания желательного иммунодепрессивного (например, вызывающий иммунную толерантность) ответа. Поддерживающая доза, например, может быть такой, которая поддерживает вызывающий иммунную толерантность эффект, полученный после начальной дозы, предотвращает нежелательный иммунный ответ у субъекта или предотвращает отнесение субъекта к группе риска возникновения нежелательного иммунного ответа, включая нежелательный уровень иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является достаточной для поддержания соответственного желательного иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является такой дозой, которой достаточно для поддержания соответствующего уровня числа или активности СЭ8+ Т-регуляторных клеток, или для защиты от заражения агентом, которое может привести к нежелательному иммунному ответу.
Максимальный размер синтетического наноносителя означает наибольший размер наноносителя, измеряемый вдоль любой оси синтетического наноносителя. Минимальный размер синтетического наноносителя означает наименьший размер синтетического наноносителя, измеряемый вдоль любой оси синтетического наноносителя. Например, для сферического синтетического наноносителя максимальный и минимальный размеры синтетического наноносителя будут практически одинаковыми и будут равны его диаметру. Соответственно, для кубического синтетического наноносителя минимальный размер синтетического наноносителя будет наименьшим из значений его высоты, ширины или длины, а максимальный размер синтетического наноносителя будет наибольшим из значений его высоты, ширины или длины. В варианте осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительнее по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце равен или больше 100 нм. В варианте осуществления максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце равен или меньше 5 цм. Предпочтительно минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце относительно общего количества синтетических наноносителей в образце больше чем 110 нм, более предпочтительно больше чем 120 нм, более предпочтительно больше чем 130 нм, и еще более предпочтительно больше чем 150 нм. Соотношение максимального и минимального размеров изобретенных синтетических наноносителей могут отличаться в зависимости от варианта осуществления изобретения. Например, характеристические отношения максимального к минимальному размеров синтетических наноносителей могут варьироваться от 1:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1:1 до 100000:1, более предпочтительно от 1:1 до 10000:1, более предпочтительно от 1:1 до 1000:1, также более предпочтительно от 1:1 до 100:1 и еще более предпочтительно от 1:1 до 10:1. Предпочтительно, чтобы максимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, на основе общего количества синтетических наноносителей в образце, был равным или менее 3 мкм, более предпочтительно равным или менее 2 мкм, более предпочтительно равным или менее 1 мкм, более предпочтительно равным или менее 800 нм, более предпочтительно равным или менее 600 нм и еще более предпочтительно равным или менее 500 нм. В предпочтительных вариантах осуществления минимальный размер по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце по отношению к общему количеству синтетических наноносителей в образце равен или больше 100 нм, более предпочтительно равен или больше 120 нм, более предпочтительно равен или больше 130 нм, более предпочтительно равен или больше 140 нм, и наиболее предпочтительно равен или больше 150 нм. Измерение размеров синтетического наноносителя (например, диаметра) производят путем суспендирования синтетических наноносителей в жидкой (обычно водной) среде с использованием динамического рассеяния света (ΌΕ8) (например, используя аппарат Вгоокйаусп 2е1аРЛЬ§). Например, суспензию синтетических наноносителей можно разбавить из водного буфера в очищенную воду до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию можно получить непосредственно внутри или перенести в подходящую кювету для ΌΕδ-анализа. Кювету затем помещают в ОЬ§, приводят к контролируемой температуре, а затем проверяют на наличие достаточного времени, для приобретения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих введенных данных вязкости среды и индексов преломления образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее распределения. Величина, или размер, или диаметр синтетических наноносителей относится к среднему значению дисперсного состава частиц,
- 13 027380 полученному при динамическом рассеянии света.
МНС относится к главному комплексу гистосовместимости, большой области генома или семейству генов, обнаруженных у большинства позвоночных, кодирующим молекулы главного комплекса гистосовместимости, которые проявляют фрагменты или эпитопы процессируемых белков на поверхности клетки. Презентация главного комплекса гистосовместимости: пептид на поверхности клетки позволяет исследование иммунным клеткам, обычно Т-клеткам. Существуют два общих класса молекул главного комплекса гистосовместимости: I класс и II класс. Обычно молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I находятся на поверхности клеток, содержащих ядра, и презентируют пептиды цитотоксическим Т-клеткам. Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II находятся на поверхности определенных иммунных клеток, преимущественно макрофагов, В-клеток и дендритных клеток, совокупность которых известна под названием профессиональные АРС. Наиболее известными генами области МНС являются гены подгруппы, кодирующие антиген-презентирующие белки на поверхности клеток. У человека эти гены называют антигенами лейкоцита человека (НЬА).
Не содержащий концевую метоксигруппу полимер относится к полимеру, по меньшей мере один конец молекулы которого оканчивается группой, отличной от метоксильной группы. В некоторых вариантах осуществления у полимера есть по меньшей мере два конца молекулы, которые оканчиваются группой, отличной от метоксильной группы. В других вариантах осуществления ни один конец молекулы полимера не оканчивается метоксильной группой. Не содержащий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер относится к любому полимеру, кроме линейного плюрониевго полимера, оба конца молекулы которого оканчиваются метоксильной группой. Полимерные наночастицы, как представлено в настоящем документе, включают не содержащие концевую метоксигруппу полимеры или не содержащие концевую метоксигруппу плюрониевые полимеры.
Полученный означает взятый непосредственно из вещества и применяемый практически без модификации и/или обработки.
Фармацевтически приемлемый наполнитель означает фармакологически неактивный материал, применяемый вместе с указанными синтетическими наноносителями для составления композиций по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые наполнители включают ряд материалов, известных в настоящем уровне техники, в том числе, без ограничения, сахариды (такие как глюкоза, лактоза и т.п.), консерванты, такие как противомикробные средства, восстанавливающие средства, окрашивающие средства, солевой раствор (такой как фосфатно-солевой буфер) и буферы.
Протокол относится к любому режиму дозирования одного или нескольких веществ, вводимых пациенту. Режим дозирования может включать количество, частоту и/или способ введения. В некоторых вариантах осуществления такой протокол может быть применен при введении одной или нескольких композиций по настоящему изобретению одному или нескольким испытуемым. Иммунные ответы у этих испытуемых могут в дальнейшем быть измерены, чтобы определить, был ли протокол эффективным для уменьшения нежелательного иммунного ответа или вызова желательного иммунного ответа (т.е. стимуляции вызывающий иммунную толерантность эффекта). Любой другой терапевтический и/или профилактический эффект также может быть измерен вместо упомянутых иммунных ответов или в дополнение к ним. Дал протокол желательный эффект или нет можно определить любыми способами, предоставленными в настоящем документе, или другими, известными в данной области. Например, можно получить популяцию клеток от субъекта, которого лечат предложенной в настоящем документе композицией в соответствии со специфическим протоколом, чтобы определить, произошли ли вызов, активация, уменьшение количества и т.п. специфических иммунных клеток, цитокинов, антител и т.п. Методы, пригодные для определения присутствия и/или количества иммунных клеток, включают проточные цитометрические методы (например, РАС8), и иммуногистохимические методы, но не ограничены ими. Антитела и другие связывающие агенты для специфического окрашивания иммунных клеточных маркеров применяются в промышленных масштабах. Подобные комплекты, как правило, содержат окрашивающие реагенты для множественных антигенов, которые позволяют провести РАС8-анализ, сепарацию и/или количественную оценку желательной популяции клеток из их гетерогенной популяции.
Обеспечение субъекта является любым действием или комплексом действий, которые позволяют врачу войти в контакт с субъектом и вводить ему композицию, предоставленную выше в настоящем документе, или применять способ, описанный выше в настоящем документе. Предпочтительно субъектом является лицо, которое нуждается в толерантных иммунных ответах, предоставленных в настоящем документе. Действие или комплекс действий могут являться напрямую или косвенно, такими как, но не ограниченными, независимой третьей стороной, которая принимает действия с опорой на слова или поступки другого.
Субъект относится к животным, в том числе теплокровным животным, например человеку и приматам; птицам; домашним или сельскохозяйственным животным, например кошкам, собакам, овцам, козам, крупному рогатому скоту, лошадям и свиньям; лабораторным животным, например мышам, крысам и морским свинкам; рыбам; рептилиям; диким и живущим в зоопарках животным и т.п.
Практически не содержит В-клеточные эпитопы означает отсутствие В-клеточных эпитопов в количестве (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной компо- 14 027380 зиции), достаточном для существенной активации ответа со стороны В-клеток. В вариантах осуществления композиция, практически не содержащая В-клеточные эпитопы, не содержит заметного количества В-клеточных эпитопов антигена. В других вариантах осуществления такая композиция может содержать заметное количество аллергена В-клеточных эпитопов, однако это количество неэффективно для заметного иммунного ответа со стороны В-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), такого как вырабатывание антиген-специфических антител или увеличение числа и/или активности антиген-специфических В-клеток, и/или неэффективно для вызова заметного измеримого иммунного ответа со стороны В-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ В-клеток является таким, который вызывает или, вероятно, вызовет побочный эффект у субъекта. В других вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток представляет собой ответ, который имеет более высокий уровень, чем уровень такого же типа иммунного ответа (например, вырабатывание антиген-специфических антител или увеличение числа и/или активность антиген-специфических В-клеток), возникающего под контролем антигена (например, такого, который не содержит В-клеточные эпитопы антигена или не стимулирует иммунные ответы со стороны В-клеток). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток, например, измерение титра антитела (например, с помощью ЕЬТЗА) является 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8-кратным, 9кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным или больше, чем аналогичный тип ответа, полученный в контроле (например, при контрольном антигене). В других вариантах осуществления композиция, практически не содержащая В-клеточные эпитопы, вызывает появление небольшого титра антигенспецифических антител или не вызывает его появление вообще (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). Такие композиции включают такие композиции, которые вызывают появление титра антитела (как значение ЕС50) меньше чем 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30, 20 или 10. В других вариантах осуществления значительный измеримый иммунный ответ со стороны В-клеток представляет собой измерение числа или увеличение числа В-клеток, которое составляет 10, 25, 50, 100% или является 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8-кратным, 9-кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным или больше, чем аналогичный тип ответа, полученный в контроле. Другие способы измерения ответов со стороны В-клеток известны специалистам в данной области.
В вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит В-клеточных эпитопов, антигены выбирают таким образом, что они не содержат В-клеточных эпитопов, связанных с синтетическими наноносителями, представленными в настоящем документе. В других вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит В-клеточных эпитопов антигена, синтетические наноносители, связанные с эпитопами антигена, производят и тестируют на иммунные ответы со стороны В-клеток (например, выработка антиген-специфических антител, увеличение числа и/или активность В-клеток). Композиции, обладающие желательными свойствами, в дальнейшем могут отбирать. В вариантах осуществления, где желательна композиция с В-клеточными эпитопами, композицию можно испытывать похожим образом, и взамен можно выбрать те, которые демонстрируют стимуляцию В-клеток или вырабатывание антиген-специфических антител и т.п. Альтернативно, для связывания с синтетическими наноносителями можно выбирать полноразмерные белки, которые содержат В-клеточные эпитопы.
Практически не содержит эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса означает отсутствие эпитопов, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, в количестве (их самих, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), достаточном для существенной активации иммунного ответа со стороны СЭ4' Т-клеток, специфичных к антигену. В вариантах осуществления композиция, практически не содержащая эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, не содержит определяемого количества эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса. В других вариантах осуществления такая композиция может содержать измеряемое количество эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, однако это количество неэффективно для заметного иммунного ответа со стороны СЭ4' Т-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции) или неэффективно для вызова заметного измеримого иммунного ответа со стороны СЭ4' Т-клеток (самих клеток, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции). В некоторых вариантах осуществления заметный измеримый иммунный ответ со стороны СЭ4' Т-клеток является таким, который вызывает или, вероятно, вызовет побочный эффект у субъекта. В других вариантах осуществления значительный измеримый иммунный ответ со стороны СЭ4' Т-клеток представляет собой ответ, который имеет более высокий уровень, чем уровень такого же типа иммунного ответа, возникающего на контрольный антиген (например, такой, который не содержит эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, или не стимулирует иммунные ответы со стороны СЭ4' Т-клеток). В вариантах осуществлений композиции не содержат эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса (их
- 15 027380 самих, в контексте антигена, связанных с носителем или в составе изобретенной композиции), которые вызывают иммунный ответ со стороны антиген-специфических ί'.Ό4' Т-клеток или вызывают его на нежелательном уровне.
В вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, антигены выбирают таким образом, чтобы они не содержали эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, для нанесения на 1ФС или их предшественников, как предложено в данном документе. В других вариантах осуществления, чтобы убедиться в том, что композиция практически не содержит эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, 1ФС или их предшественников получают и тестируют на иммунные ответы со стороны ί'.Ό4' Т-клеток (например, на увеличение числа и/или активность антиген-специфических СЭ4' Т-клеток). Затем можно отобрать композиции, демонстрирующие желаемые свойства. В вариантах осуществления, где желательна композиция с эпитопами, ограниченными главным комплексом гистосовместимости II класса, композицию можно испытывать похожим образом, и взамен можно выбрать те, которые демонстрируют стимуляцию ί'.Ό4' Т-клеток и т.п. Альтернативно, для связывания с синтетическими наноносителями можно выбирать полноразмерные белки, которые содержат эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса.
Синтетический(ие) наноноситель(и) относится к отвлеченному объекту, не существующему в природе, который обладает по меньшей мере одним измерением, размер которого меньше или равен 5 мкм. Наночастицы альбумина, как правило, добавляют в качестве синтетического наноносителя, однако при некоторых способах синтетические наноносители не включают наночастицы альбумина. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают хитозан. В других вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают липидные наночастицы. В других вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают фосфолипид.
А синтетический наноноситель может являться одной основанной на липидах наночастицей (также упоминаемой в настоящем документе как липидная наночастица, т.е. большая часть составляющего ее вещества является липидом) или их совокупностью, полимерными наночастицами, металлическими наночастицами, эмульсиями на основе ПАВ, дендримерами, бакиболлами, нанонитями, вирусоподобными частицами (т.е. частицами, основой строения которых являются вирусные белки, но которые не являются инфекционными или имеют низкую инфекционность), пептидными или основанными на белках частицами (также упоминаемыми в настоящем документе как белковые частицы, т.е. частицы, большая часть составляющего вещества которых является пептидами или белками) (такие как наночастицы альбумина) и/или наночастицами, разработанными из совокупности наноматериалов, например, липиднополимерные частицы, но не ограничивается ими. Синтетические наноносители могут иметь различные формы, в том числе сферическую, кубическую, пирамидальную, вытянутую, цилиндрическую, тороидальную и другие, но не ограничены ими. Синтетические наноносители в соответствии с изобретением имеют одну или несколько поверхностей. Например, синтетические наноносители, которые могут быть адаптированы для применения в практике настоящего изобретения, включают (1) биоразлагаемые наночастицы, как раскрыто в патенте США 5543158, СтеГ с1 а1.; (2) полимерные наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060002852, 5>аЙ/тап е1 а1.; (3) наночастицы, конструируемые литографским способом, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20090028910, ОеШтопе е1 а1.; (4) раскрытие сущности изобретения \УО 2009/051837, νοη Апбпап е1 а1.; (5) наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 2008/0145441, Репабек е1 а1.; (6) белковые наночастицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20090226525, бе 1ок Кюз е1 а1.; (7) вирусоподобные частицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060222652, 8еЬЬе1 е1 а1.; (8) связанные с нуклеиновой кислотой вирусоподобные частицы, как раскрыто в опубликованной заявке на патент США 20060251677, ВасЬтапп е1 а1.; (9) вирусоподобные частицы, как описано в \УО 2010/047839 А1 или \УО 2009/106999 А2; (10) наноосажденные наночастицы, как раскрыто в Р. РаойсеШ е1 а1., 8игГасе-тобйтеб РЬСА-Ьазеб Ыапоратйскз 1йа1 сап ЕГйаепбу АккоааЮ апб ОеШ'ег Уииз-йке Рагйс1е8, Ыапотебюте. 5(6):843-853 (2010) или (11) апоптотические клетки, апоптотические тела или синтетические или полусинтетические имитаторы, раскрытые в публикации США 2002/0086049. В вариантах осуществления синтетические наноносители могут обладать соотношением размеров более 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или более 1:10.
Синтетические наноносители в соответствии с изобретением, имеющие минимальный размер равный или меньший около 100 нм, предпочтительно равный или меньший 100 нм, не содержат поверхности с гидроксильными группами, активирующими комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из групп, активирующих комплемент, но не являющихся гидроксильными группами. В предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители в соответствии с изобретением, минимальный размер которых равен или меньше около 100 нм, предпочтительно равен или меньше 100 нм, не содержат поверхность, которая в значительной степени активирует комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит преимущественно из групп, которые
- 16 027380 не активируют комплемент в значительной степени. Более желательно, чтобы синтетические наноносители в соответствии с изобретением, имеющие минимальный размер, равный или меньший около 100 нм, предпочтительно равный или меньший 100 нм, не содержали поверхность, активирующую комплемент, или альтернативно содержали поверхность, состоящую преимущественно из групп, которые не активируют комплемент. В вариантах осуществления синтетические наноносители не включают вирусоподобные частицы. В вариантах осуществления синтетические наноносители могут иметь соотношение размеров более 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или более 1:10.
Т-клеточный антиген означает антиген СЭ4' Т-клетки или антиген СЭ8' Т-клетки. Антиген СЭ4' Т-клетки означает любой антиген, который распознается СЭ4' Т-клетками и запускает их иммунный ответ, т.е. антиген, который специфически распознается рецептором Т-клетки на поверхности СЭ4' Т-клетки путем презентации антигена или его части молекулой главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС). Антиген СЭ8+ Т-клетки означает любой антиген, который распознается СЭ8' Т-клетками и запускает их иммунный ответ, т.е. антиген, который специфически распознается рецептором Т-клетки на поверхности СЭ8+ Т-клетки путем презентации антигена или его части молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГ). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является Т-клеточным антигеном, также является В-клеточным антигеном. В других вариантах осуществления Т-клеточный антиген не является также В-клеточным антигеном. Т-клеточные антигены обычно являются белкам и или пептидами.
Терапевтический белок относится к любому белку или белковой заместительной терапии, применяемой к субъекту и имеющей терапевтический эффект. Такие виды терапии включают белковую заместительную и белковую дополняющую терапии. Такие виды терапии также включают введение экзогенного или чужеродного белка, применение различных видов терапии антителами и клеточной терапии. Терапевтические белки включают ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертываемости крови, цитокин, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела. Примеры других терапевтических белков приведены в тексте настоящего документа. Терапевтические белки могут быть образованы в клетках, на их поверхности или их посредством и получены из таких клеток и введены в форме таких клеток. В вариантах осуществления терапевтический белок образуется в клетках млекопитающих, насекомых, дрожжей, бактерий, растений, трансгенных животных клеток, трансгенных растительных клеток, на их поверхности или их посредством и т.д. Терапевтический белок может рекомбинантно образовываться в подобных клетках. Терапевтический белок может образовываться в трансформированной вирусом клетке, на ее поверхности или посредством ее. Терапевтический белок также может образовываться в аутологических клетках, трансфицированных, трансдуцированных или измененных иным способом для его экспрессии. Альтернативно терапевтический белок может быть введен в виде нуклеиновой кислоты или путем внесения нуклеиновой кислоты в вирус, вирусоподобную частицу, липосому и т.д. Альтернативно терапевтический белок можно получить из таких форм и ввести как собственно терапевтический белок. Субъекты, таким образом, включают любой субъект, который получал, получает или будет получать что-либо из вышеупомянутого. Такой субъект включает субъекты, которые получали, получают или будут получать генную терапию, аутологические клетки, трансфицированные, трансдуцированные или измененные иным способом, чтобы экспрессировать терапевтический белок, полипептид или пептид; или клетки, экспрессирующие терапевтический белок, полипептид или пептид.
Антиген терапевтического белка означает антиген, ассоциированный с терапевтическим белком, или его фрагмент который может быть представлен для распознавания клетками иммунной системы и которые могут вызывать нежелательный иммунный ответ (например, вырабатывание антител, специфических к терапевтическому белку) на терапевтический белок. Антигены терапевтического белка обычно включают белки, полипептиды, пептиды, липопротеины, или содержатся, или вырабатываются в или на клетках или посредством клеток.
Толерантный иммунный ответ означает любой иммунный ответ, ведущий к иммунодепрессии, специфической к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Такие иммунные ответы включают уменьшение, задержку или ингибирование нежелательного иммунного ответа, специфического к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Такие иммунные ответы также включают любую стимуляцию, продукцию, индукцию, стимулирование или рекрутинг желательного иммунного ответа, специфического к антигену или клетке, ткани, органу и другому, экспрессирующему этот антиген. Толерантные иммунные ответы, таким образом, включают отсутствие или уменьшение нежелательного иммунного ответа на антиген, которые могут происходить посредством участия антиген-реактивных клеток, а также в присутствии или стимуляции депрессивных клеток. Толерантные иммунные ответы, как показано в настоящем документе, включают иммунологическую толерантность. Вызывать толерантный иммунный ответ относится к вызову любого из вышеупомянутых иммунных ответов, специфических к антигену или клетке, ткани, органу и подобному, экспрессирующему такой антиген. Толерантный иммунный ответ может являться результатом презентирования главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса и/или презентирования В-клетками и/или презентирования СЭЫ и т.д.
- 17 027380
Толерантные иммунные ответы включают любое уменьшение, задержку или ингибирование увеличения числа и/или активности СЭ4' Т-клеток, СЭ8' Т-клеток или В-клеток. Толерантные иммунные ответы также включают уменьшение вырабатывания антиген-специфических антител. Толерантные иммунные ответы также могут включать любой ответ, ведущий к стимуляции, индуцированию, выработке или рекрутингу регуляторных клеток, например СЭ4' Т-регуляторных клеток, СЭ8' Т-регуляторных клеток, В-регуляторных клеток и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерантный иммунный ответ приводит к обращению в регуляторный фенотип, характеризуемый выработкой, индуцированием, стимуляцией или рекрутингом регуляторных клеток.
Толерантные иммунные ответы также включают любой ответ, ведущий к стимуляции, вырабатыванию или рекрутингу СЭ4' Т-регуляторных клеток или СЭ8' Т-регуляторных клеток. СЭ4' Т-регуляторные клетки могут экспрессировать фактор транскрипции РохРЗ и ингибировать воспалительные ответы или аутоиммунные воспалительные заболевания (Нитап гедн1а1огу Т се11к ίη аиЮпптипс Шкеакек. Суе1апо\аск С.Ь., НаПег Ό.Ά. Сигг Θρίη Iттиηо1. 2010 Эес; 22(6):753-60. Кеди1а1огу Т се11к апк аиЮппншпПу. УПа ί.. Еааск ГОО., АпПеткоп А.Е. Сигг. Θρίη. НетаЮк 2009 ГОк 16(4):274-9). Такие клетки также подавляют помощь Т-клеток В-клеткам и индуцируют толерантность как к собственным, так и к чужеродным антигенам (Ткетареикс арргоаскек Ю а11егду апП аиЮппншпПу ЬакеП оп РохР3+ теди1а1оту Т-се11 асйуайоп апП ехрапкюп. М1уата М., Апд К., 8акадиск| 8. ί. А11етду СПп. Iттиηо1. 2009 Арг; 123(4):749-55). СО4+ Т-регуляторные клетки распознают антиген, когда он презентируется белкам и класса II на АРС. СО8+ Т-регуляторные клетки, распознающие антиген, презентируемый классом I (и Оа-1), могут также подавлять помощь Т-клеток В-клеткам и приводить к активации антигенспецифической депрессии, вызывающей толерантность как к собственным, так и к чужеродным антигенам. Было показано, что нарушение взаимодействия Оа-1 с клетками СО8+ Тгед вызывает нарушение регуляции иммунных ответов и развитие образования аутоантител и аутоиммунной смертельной системной красной волчанки (К1т е1 а1., М1ите. 2010 8ер. 16, 467 (7313):328-32). СО8+ Т-регуляторные клетки также, как было показано, ингибируют модели аутоиммунных воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и колит (СЭ4' СЭ25' теди1а1оту Т се11к ш аиЮнпншпе айктШк. Ок 8., Капкш А.Ь., Са1оп А.Т Iттиηо1. Кеу. 2010 1ап; 233(1):97-111. Редн1а1огу Т се11к ш шПаттаФту Ьо\\е1 Шкеаке. ВоПеп Е.К., Зпаррег 8.В.. Сигг Орш Сак1гоеп1его1. 2008 Ыоу; 24(6):733-41). В некоторых вариантах осуществления предоставленные композиции могут эффективно вызывать оба типа ответов (СО4+ Т-регуляторные клетки и СО8+ Т-регуляторные клетки). В других вариантах осуществления РохР3 может быть индуцирован в других иммунных клетках, таких как мкрофаги, ίΝΚΓ и др., и предоставленные композиции также могут вызывать один или несколько подобных ответов.
Толерантные иммунные ответы также включают, но без ограничения, индуцирование регуляторных цитокинов, таких как цитокины Тгед; индуцирование ингибирующих цитокинов; ингибирование воспалительных цитокинов (например, ГО-4, [ГО-1Ь- !ГО-5, ТМР-а, !ГО-6, СМ-С8Р, ΣΡΝ-γ, !ГО-2, !ГО-9, !С-12, ГО-17, ГО-18, ГО-21, ГО-22, [ГО-23, М-С8Р, С-реактивного белка, белка острой фазы, хемокинов (например, МСР-1, КАЭТЕ8, МГО-1а, МГО-1(Е МЮ, РГАС или ТР-10), продуцирование противовоспалительных цитокинов (например, ГО-4, ГО-13, ГО-10 и т.д.), хемокинов (например, ССЬ-2, СХСБ8), протеаз (например, ММР-3, ММР-9), лейкотриенов (например, СукЬТ-1, СукЬТ-2), простагландинов (например, РСЕ2) или гистаминов; ингибирование ориентирования в отношении Тк17, Тк1 или Тк2 иммунного ответа; ингибирование эффекторных клеточно-специфических цитокинов: Тк17 (например, ГО-17, ГО-25), Тк1 (ΣΕΝ-γ), Тк2 (например, ГО-4, ГО-13); ингибирование Тк1-, Тк2- или ТН17-специфических факторов транскрипции; ингибирование пролиферации эффекторных Т-клеток; индукцию апоптоза эффекторных Т-клеток; индукцию генов, специфических для толерогенных дендритных клеток, индукцию экспрессии РохР3, ингибирование индукции или ^Е-опосредованных иммунных ответов, ингибирование гуморальных иммунных ответов (например, образование антиген-специфических антител); ингибирование клеточного ответа при участии Т-хелперов; образование ТОР-β и/или ГО-10; ингибирование эффекторной функции аутоантител (например, ингибирование элиминации клеток, повреждения клетки или ткани или активации комплемента) и т.д.
Любой из вышеперечисленных эффектов может быть измерен ш У1уо на одной или нескольких животных моделях или может быть измерен ш уНго. Специалисту в данной области известны подобные измерения ш У1уо или ш уНго. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут быть отслежены, например, при помощи методов измерения количества и/или функций иммунных клеток, тетрамерного анализа, ЕЫ8РОТ, проточного цитометрического анализа экспрессии цитокина, секреции цитокина, анализа сывороточного спектра цитокина, анализа спектра экспрессии гена, анализа спектра белка, анализа маркеров поверхности клетки, ПНР-определение использования гена рецепторами иммунной клетки (см. Т. С1ау е1 а1., Аккаук £от Мопкотшд Се11и1аг ^типе Рекропке 1о Асйуе Iттиηоίке^аρу о£ Сапсег СИтса1 Сапсег Рекеагск, 7:1127-1135 (2001)) и т.д. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут также быть обнаружены, например, при помощи методов измерения уровней белка в плазме или сыворотке, пролиферации иммунных клеток и/или функционального анализа и т.д. В некоторых вариантах осуществления толерантные иммунные ответы могут
- 18 027380 быть обнаружены при помощи оценки индукции РохРЗ. Кроме того, в примерах более детально описаны специфические методы.
Предпочтительно, чтобы толерантные иммунные ответы приводили к ингибированию развития, прогрессирования или патологии болезней, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе. Приводят ли или нет изобретательские композиции к ингибированию развития, прогрессирования или патологии болезней, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе, можно определить, используя животные модели болезней, расстройств или состояний. В некоторых вариантах осуществления уменьшение нежелательного иммунного ответа или вызова толерантного иммунного ответа могут быть измерены путем определения конечных клинических результатов, клинической эффективности, клинических признаков, биомаркеров заболевания и/или клинических показателей. Нежелательные иммунные ответы или толерантные иммунные ответы могут также быть измерены при помощи диагностических тестов, выявляющих присутствие или отсутствие заболевания, нарушения или состояния, как описано в данном документе. Нежелательные или желаемые иммунные ответы у субъекта могут, помимо того, быть оценены методами измерения уровней терапевтических белков и/или их функций. В вариантах осуществления способы для наблюдения или оценки нежелательных аллергических ответов включают оценку аллергического ответа у субъекта путем кожных реакций и/или выработкой аллергенспецифических антител.
В некоторых вариантах осуществления наблюдение или оценка вызова нежелательного иммунного ответа или толерантного иммунного ответа у субъекта может быть проведено до введения композиции синтетических наноносителей, предложенных в настоящем документе, и/или до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка вызова нежелательного иммунного ответа или толерантного иммунного ответа у субъекта может быть проведена после введения композиции синтетических наноносителей, предложенных в настоящем документе, и/или после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В некоторых вариантах осуществления оценка проводится после введения композиции синтетических наноносителей, но до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления оценка проводится после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, но до до введения композиции. В других вариантах осуществления оценка проводится как до введения синтетических наноносителей, так и до введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена, в то время как в еще одном варианте осуществления оценка проводится как после введения синтетических наноносителей, так и после введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В дополнительных вариантах осуществления оценка проводится как до, так и после введения синтетических наноносителей и/или введения пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка или воздействия аллергена. В других вариантах осуществления у субъекта проводится оценка больше чем один раз, чтобы определить, что у субъекта поддерживается желательный иммунный статус, причем субъект имеет воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, аллергию, отторжение органа или тканей или болезнь трансплантат против хозяина, или существует риск развития у него этих заболеваний. Другие субъекты включают таких субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию, а также тех, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ.
Ответ антител может быть измерен путем определения титров одного или нескольких антител. Титр антитела означает измеримый уровень продукции антител. Методы определения титров антител известны в этой области и включают ферментсвязанный иммуносорбентный метод исследования (ЕЫЗА). В вариантах осуществления ответ антитела может быть измерен количественно, например, в виде количества антител, концентрации антител или титра. Показатели могут быть абсолютными или относительными. Методы количественного анализа ответа антитела включают методы захвата антител, методы ЕЬ13А, методы ингибирования абсорбции жидкой фазы (1ЬРАА), методы ракетного иммуноэлектрофореза (К1Е) и методы линейного иммуноэлектрофореза (ЫЕ). Когда ответ антитела сравнивают с ответом другого антитела по такому же количественному показателю (например, титру), предпочтительно использовать метод измерения (например, ЕЬ13А) для сравнения. Методика ЕЬ13А для измерения титра антител, например, типичная сэндвич-ЕЫЗА, может включать следующие этапы: (I) подготовка материала для иммобилизации на ЕЫЗА-планшете таким образом, что представляющее интерес целевое антитело связано с полимерным субстратом или другим подходящим материалом, (II) подготовка материала для иммобилизации в водном растворе (таком как РВЗ) и внесение раствора материала для иммобилизации в лунки многолуночного планшета для сенсибилизации многолуночного планшета в течение ночи, (III) тщательная промывка многолуночного планшета отмывочным буфером (таким как 0,05% Т\уссп-20 в РВЗ) для удаления избытка материала для иммобилизации, (IV) блокирование неспецифического связывания планшета путем нанесения раствора разбавителя (такого как 10% фетальная бычья сыворотка в РВЗ), (V) вымывание блокирующего раствора/раствора разбавителя из планшета промывоч- 19 027380 ным буфером, (VI) разбавление образца(ов) сыворотки, содержащего антитела и соответствующие стандарты (положительные контроли), разбавителем, как требуется для получения концентрации, которая соответствующим образом насыщает ответ ЕШЗЛ, (VII) последовательное разбавление образцов плазмы на многолуночном планшете так, чтобы охватить диапазон концентраций, пригодных для получения кривой ответа ЕШЗЛ, (VIII) инкубирование планшета для обеспечения связывания антитела с мишенью, (IX) промывание планшета отмывочным буфером для удаления антитела, не связанного с антигеном (X) добавление соответствующей концентрации вторичного детектирующего антитела в том же разбавителе, например, связанное с биотином детектирующее антитело, способное связывать первичное антитело, (XI) инкубирование планшета с примененным идентифицирующим антителом с последующей промывкой отмывочным буфером, (XII) добавление фермента, такого как стрептавидин-НКР (пероксидаза хрена), который связывается с биотином, расположенным на биотинилированных антителах, и инкубирование (XIII), промывание многолуночного планшета, (XIV) добавление субстрата(ов) (например, раствора ТМВ) в планшет (XV), добавление стоп-раствора (например, 2н. серная кислота), при завершение цветной реакции (XVI) считывание оптической плотности лунок планшета при определенной длине волны для субстрата (450 нм с вычитанием показаний при 570 нм) (XVI), использование подходящего многопараметрического построения кривой согласно данным и определение полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) в виде концентрации на кривой, при которой достигается половина максимального значения ΘΌ для стандартов планшета.
Пересаживаемый трансплантируемый материал относится к биологическому материалу, такому, как клетки, ткани и органы (целиком или частично), которые могут быть введены субъекту. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут представлять собой аллотрансплантаты или ксенотрансплантаты, например, биологического материала, такого как орган, ткани, кожа, дифференцированные клетки (полученные или произведенные ίη νίνο или ίη νίΐτο) и т.п. В некоторых вариантах осуществления пересаживаемый трансплантируемый материал сформирован, например, из хряща, кости, внеклеточного матрикса или коллагеновых матриксов. Пересаживаемые трансплантируемые материалы могут также представлять собой клетки, суспензии клеток или клетки в тканях и органах, которые пригодны для пересадки. Трансплантируемые клетки обычно имеют терапевтическую функцию, например, функцию, которая отсутствует или недостаточна у субъекта-реципиента. Некоторые неограничивающие примеры трансплантируемых клеток представляют собой β-клетки, гепатоциты, гематопоэтические стволовые клетки, нейронные стволовые клетки, нейроны, глиальные клетки или миелинезирующие клетки. Трансплантируемые клетки могут быть немодифицированными клетками, например клетками, полученными от субъекта-донора, и используются в пересадке без каких-либо генетических или эпигенетических модификаций. В других вариантах осуществления трансплантируемые клетки могут быть модифицированными клетками, например клетками, полученными от субъекта, имеющего генетический дефект, в которых генетический дефект был устранен, или клетки, которые произведены от перепрограммированных клеток, например, дифференцированных клеток, произведенных из клеток, полученных от субъекта.
Трансплантация относится к процессу пересадки (переноса) трансплантируемой пересаживаемой ткани получающему ее субъекту (например, от донорного субъекта, из ίη νίΐτο источника (например, дифференцированные аутологичные или гетерологичные родные или индуцированные плюрипотентные клетки)) и/или из одного расположения на теле в другое расположение на теле в одном и том же субъекте.
Нежелательный иммунный ответ относится к любому нежелательному иммунному ответу, который вызван воздействием антигена, вызывает или усугубляет заболевание, нарушение или состояние, как описано в настоящем документе, или их симптом, или является признаком заболевания, нарушения или состояния, как описано в настоящем документе. Такие иммунные ответы, как правило, отрицательно влияют на здоровье субъекта или являются симптоматикой негативного влияния на здоровье субъекта. Способы испытаний иммунных ответов предоставлены в данном документе или в противном случае известны специалистам в данной области техники.
С. Композиции изобретения.
Здесь предложены вызывающие иммунную толерантность способы, которые включают введение композиций синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессанты и эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, что приводит к вырабатыванию СЭ8' Т-регуляторных клеток, и относящиеся к ним композиции. Предложенные способы могут также включать введение терапевтических белков и/или пересаживаемых трансплантируемых материалов. Предложенные способы, таким образом, могут включать терапевтические белки и/или пересаживаемые трансплантируемые материалы. Композиции могут быть введены субъектам, у которых желательно вызвать толерантный иммунный ответ (например, вырабатывание СЭ8' Т-регуляторных клеток). Такие субъекты представляют собой субъекты, которые имеют или у которых существует риск развития воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии или болезни трансплантат против хозяина. Такие субъекты также включают субъектов, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ. Такие субъекты также
- 20 027380 включают субъектов, которым проделали или будут делать трансплантацию.
Как указано выше, синтетические наноносители разработаны так, чтобы включать иммунодепрессанты и, в некоторых вариантах осуществления, антиген, против которого желателен эффект, вызывающий иммунную толерантность. В соответствии с изобретением может применяться большое разнообразие синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются сферами или сфероидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители имеют плоскую или пластинчатую форму. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются кубами или кубоидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители овальные или эллиптические. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители имеют форму цилиндров, конусов или пирамид.
В некоторых вариантах осуществления желательно применять множество синтетических наноносителей, относительно однородных по размеру, форме и/или составу, так что каждый синтетический наноноситель имеет аналогичные свойства. Например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей от их общего числа могут иметь минимальный размер или максимальный размер, находящийся в пределах 5, 10 или 20% среднего диаметра или среднего размера синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления множество синтетических наноносителей может быть гетерогенной по размеру, форме и/или составу.
Синтетические наноносители могут быть твердыми, полыми и состоять из одного или нескольких слоев. В некоторых вариантах осуществления каждый слой имеет особенный состав и особенные свойства относительно другого слоя (слоев). В качестве примера, синтетические наноносители могут иметь сердцевинно-оболочное строение, при котором сердцевина является одним слоем (например, полимерной жилой), а оболочка является вторым слоем (например, билипидным слоем или одинарным слоем). Синтетические наноносители могут включать совокупность разных слоев.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно включать один или несколько липидов. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать липосому. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать билипидный слой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать липидный монослой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать мицеллу. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать сердцевину, содержащую полимерную матрицу, окруженную липидным слоем (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать неполимерную сердцевину (например, частицу металла, квантовую точку, керамическую частицу, костную частицу, вирусную частицу, белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и т.д.), окруженную липидным слоем (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.).
В других вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать частицы металла, квантовые точки, керамические частицы и т.д.. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель является агрегатом неполимерных компонентов, например, агрегатом атомов металла (например, атомов золота).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно содержать один или несколько амфифильных компонентов. В некоторых вариантах осуществления амфифильная составляющая может придавать синтетическим наноносителям повышенную стабильность, улучшенную однородность или повышенную вязкость. В некоторых вариантах осуществления амфифильные составляющие могут быть связаны с внутренней поверхностью липидной мембраны (например, билипидным слоем, липидным монослоем и т.д.). Многие амфифильные составляющие, известные в данной области, пригодны для применения в создании синтетических наноносителей в соответствии с настоящим изобретением. Такие амфифильные составляющие включают фосфоглицериды; фосфатидилхолины; дипальмитоил фосфатидилхолин (ИРРС); диолеил фосфатидилэтаноламин (ΌΟΡΕ); диолеилоксипропилтриэтиламмоний (ΌΟΤΜΆ); диолеилфосфатидилхолин; холестерол; эфир холестерола; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (ΌΡΡΟ); гександеканол; спирты жирного ряда, такие как полиэтиленгликоль (ΡΕΟ); полиоксиэтилен-9-лаурилэфир; поверхностно активные жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирные кислоты; моноглицериды жирных кислот; диглицериды жирных кислот; амиды жирных кислот; сорбитан триолеат (8рап® 85) гликохолат; сорбитан монолаурат (8рап® 20); полисорбат 20 (Туееп® 20); полисорбат 60 (Туееп® 60); полисорбат 65 (Туееп® 65); полисорбат 80 (Туееп® 80); полисорбат 85 (Туееп® 85); полиоксилэтилен моностеарат; сурфактин; полоксомер; сорбитановый эфир жирной кислоты, например, сорбитан триолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидную кислоту; цереброзиды; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадециламин; ацетилпальмитат; глицеринрицинолеат; гексадецилстерат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль) 5000фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль) 400-моностеарат; фосфолипиды; синтетические и/или природные детергенты с высокими ПАВ свойствами; деоксихолаты; циклодекстрины; хаотропные соли;
- 21 027380 агенты для образования пар ионов и комбинации вышеперечисленного, но не ограничены ими. Амфифильная составляющая может состоять из смеси различных амфифильных составляющих. Специалисты в данной области поймут, что это примерный, а не исчерпывающий список веществ, проявляющих поверхностную активность. Любая амфифильная составляющая может быть использована в производстве синтетических наноносителей для применения в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут дополнительно содержать один или несколько углеводов. Углеводы могут быть природными или синтетическими. Углевод может быть дериватизированным природным углеводом. В некоторых вариантах осуществления углевод содержит моносахарид или дисахарид, например глюкозу, фруктозу, галактозу, рибозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, целлобиозу, маннозу, ксилозу, арабинозу, глуроновую кислоту, галактуроновую кислоту, маннуроновую кислоту, глюкозамин и нейраминовую кислоту, но не ограничен ими. В некоторых вариантах осуществления углевод является полисахаридом, включая пуллунан, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксицеллюлозу (НС), метилцеллюлозу (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэитилкрахмал, каррагенан, гликон, амилозу, хитозан, Ν,Ο-карбоксиметилхитозан, альгин и альгиновую кислоту, крахмал, хитин, инулин, конджак, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновую кислоту, курдлан и ксантан, но не ограничен ими. В различных вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают (или специфически исключают) углеводы, такие как полисахариды. В некоторых вариантах осуществления углевод может содержать производное углевода, например сахароспирт, включая маннитол, сорбитол, ксилитол, эритриол, мальтитол и лактиол, но не ограничиваясь ими.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать один или несколько полимеров. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители включают один или несколько полимеров, которые являются не содержащими концевые метоксигруппы плюрониевыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащие концевую метоксигруппу плюрониевые полимеры. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, составляющие синтетические наноносители, являются не содержащими концевую метоксигруппу плюроновыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут включать один или несколько полимеров, которые представляют собой не содержащий концевую метоксигруппу полимер. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащие концевую метоксигруппу полимеры. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, из которых состоят синтетические наноносители, представляют собой не содержащие концевую метоксигруппу полимеры. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров, которые не состоят из плюронового полимера. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% (вес./вес.) полимеров, из которых состоят синтетические наноносители, не содержат плюрониевый полимер. В некоторых вариантах осуществления все полимеры, из которых состоят синтетические наноносители, не содержат плюрониевыф полимер. В некоторых вариантах осуществления такой полимер может быть окружен слоем покрытия (например, липосомой, липидным монослоем, мицеллой и т.д.). В некоторых вариантах осуществления различные элементы синтетических наноносителей могут быть связаны с полимером.
Иммунодепрессанты и/или антигены могут быть связаны с синтетическими наноносителями рядом способов. Как правило, соединение может являться результатом образования связи между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями. Образование этой связи может привести к присоединению иммунодепрессантов и/или антигенов к поверхности синтетических наноносителей и/или их заключению в синтетические наноносители (инкапсуляции). В некоторых вариантах осуществления, однако, иммунодепрессанты и/или антигены инкапсулируются синтетическими наноносителями скорее благодаря структуре синтетических наноносителей, чем путем присоединения к синтетическим наноносителям. В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители содержат полимер, как предоставлено в настоящем документе, и иммунодепрессанты и/или антигены, связанные с полимером.
Когда присоединение происходит в результате возникновения связи между иммунодепрессантами и/или антигенами и синтетическими наноносителями, присоединение может происходить за счет соединительной доли. Соединительная доля может являться группой, посредством которой иммунодепрессант и/или антиген соединяется с синтетическим наноносителем. Такие доли включают ковалентные связи, например амидную связь сложноэфирную связь, а также отдельные молекулы, которые связывают (ковалентно или нековалентно) иммунодепрессант и/или антиген с синтетическим наноносителем. Такие молекулы включают линкеры или полимеры или их элементарное звено. Например, соединительная доля может содержать заряженный полимер, с которым иммунодепрессант и/или антиген связываются электростатически. В качестве другого примера, соединительная доля может содержать полимер или его мо- 22 027380 номер, к которым происходит ковалентное присоединение.
В предпочтительных вариантах осуществления синтетические наноносители включают полимер, как предоставлено в настоящем документе. Эти синтетические наноносители могут полностью состоять из полимера или могут состоять из смеси полимеров и других веществ.
В некоторых вариантах осуществления полимеры синтетического наноносителя соединяются, образуя полимерную матрицу. В некоторых вариантах осуществления компонент, например, иммунодепрессант или антиген может ковалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления ковалентная связь образуется посредством линкера. В некоторых вариантах осуществления компонент может нековалентно присоединяться к одному или нескольким полимерам полимерной матрицы. Например, в некоторых вариантах осуществления компонент может быть инкапсулирован или окружен полимерной матрицей или диспергирован в ней. Альтернативно или дополнительно компонент может быть связан с одним или несколькими полимерами полимерной матрицы гидрофобными взаимодействиями, взаимодействиями зарядов, силами Ван-дер-Ваальса и т.д. Известно большое количество традиционных полимеров и способов образования из них полимерных матриц.
Полимеры могут быть природными или искусственными (синтетическими). Полимеры могут являться гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. В смысле последовательности сополимеры могут быть случайными, блок-сополимерами или содержать комбинацию случайных или блочных последовательностей. Как правило, полимеры в соответствии с настоящим изобретением являются органическими полимерами.
В некоторых вариантах осуществления полимер содержит полиэфир, поликарбонат, полиамид или сложный полиэфир или их мономер. В других вариантах осуществления полимер содержит поли(этиленгликоль) (РЕО), полипропиленгликоль, поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот, или поликапролактон, или их мономер. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер был биоразлагаемым. Таким образом, в этих вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимер включал полиэфир, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или их его мономер, полимер включал блок-сополимер полиэфира и биоразлагаемый полимер, так чтобы полимер был биоразлагаемым. В других вариантах осуществления полимер не содержит исключительно полиэфир или его мономер, такой как поли(этиленгликоль) или полипропиленгликоль или его мономер.
Другие примеры полимеров, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают, но без ограничений, полиэтилены, поликарбонаты (например, поли(1,3-диоксан-2-он)), полиангидриды (например, полиангидрид себациновой кислоты), полипропилфумераты, полиамиды (например, поликапролактам), полиацетали, полиэфиры, сложные полиэфиры (например, полилактид, полигликолид, сополимер (лактида и гликолида), поликапролактон, полигидроксикислоту (например, поли(в-гидроксиалканоат))), сложные полиортоэфиры, полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полимочевины, полистиролы и полиамины, полилизин, сополимеры (РЕО и полилизина), полиэтиленимин и сополимеры (полиэтиленимина и РЕО).
В некоторых вариантах осуществления полимеры согласно настоящему изобретению включают полимеры, которые были одобрены для применения у людей Правительства США (РИА) согласно 21 С.Р.К. § 177.2600, включая без ограничения, следующее: сложные полиэфиры (например, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан2он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); простые полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты и полицианоакрилаты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофильными. Например, полимеры могут содержать анионные группы (например, фосфатную группу, сульфатную группу, карбоксилатную группу); катионные группы (например, четвертичную аминогруппу) или полярные группы (например, гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофильную полимерную матрицу, создает гидрофильную среду в синтетическом наноносителе. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофобную полимерную матрицу, создает гидрофобную среду в синтетическом наноносителе. Выбор гидрофобного или гидрофильного полимера может оказывать влияние на природу связываемых синтетическим наноносителем (например, присоединяемых) веществ.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы одной или несколькими соединительными долями и/или функциональными группами. В соответствии с настоящим изобретением могут применяться различные соединительные доли или функциональные группы. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы полиэтиленгликолем (РЕО), углеводом и/или ацикличными полиацеталями, полученными из полисахаридов (Рар18ОУ, 2001, АС8 8утро5шт 8спс5. 786:301). Определенные варианты осуществления могут быть получены с применением общих идей патента США № 5543158 ОгсГ с1 а1. или публикации АО 2009/051837 Уои АиДпаи с1 а1.
- 23 027380
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы липидом или группой жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из масляной, капроновой, каприловой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой или лигноцериновой кислот. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из пальмитолеиновой, олеиновой, вакценовой линолевой, альфа-линолевой, гамма-линолевой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой или эруковой кислот.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, включая сополимеры, содержащие элементарные звенья молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимер(молочной кислоты и гликолевой кислоты) и сополимер(лактида и гликолида), обобщенно в настоящем документе имеющие название РЬОА; и гомополимеры, содержащие элементарные звенья гликолевой кислоты, в настоящем документе имеющие название РОЛ, и элементарные звенья молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-Э,Ь-молочная кислота, поли-Ь-лактид, поли-Э-лактид и поли-Э,Ь-лактид, обобщенно в настоящем документе имеющие название РЬА. В некоторых вариантах осуществления примерами сложных полиэфиров являются, например, полигидроксикислоты; РЕО сополимеры и сополимеры лактида и гликолида (например, РЬЛ-РЕС сополимеры, РОА-РЕО сополимеры, РЬОА-РЕО сополимеры и их производные. В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, поли(капролактон), поли(капролактон)-РЕО сополимеры, поли(Е-лактид-со-Ь-лизин), полиэстер серина, поли(4-гидрокси-Ьпролин эстер), поли[а-(4-аминобутил)-Ь-гликолевую кислоту] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой РЬОА. РЬОА является биологически совместимым и биоразлагаемым сополимером молочной и гликолевой кислот, и различные формы РЬОА характеризуются соотношением молочная кислота:гликолевая кислота. Молочная кислота может являться Ь-молочной кислотой, Ό-молочной кислотой или Ό,Ε-молочной кислотой. Степень деградации РЬОА можно менять, изменяя соотношение молочная кислота:гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления РЬОА, используемые в соответствии с настоящим изобретением, характеризуются отношением молочная кислота:гликолевая кислота, приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться одним или несколькими акриловыми полимерами. В некоторых вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилат, цианоэтилметакрилат, сополимеры аминоалкилметакрилата, поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилата), поли(ангидрида метакриловой кислоты), метилметакрилата, полиметакрилата, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер глицидилметакрилата, полицианоакрилата и комбинациями, содержащими один или несколько из вышеупомянутых полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризированные сополимеры эстеров акриловой и метакриловой кислот с низким числом четвертичных аммониевых групп.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть катионными. Как правило, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать негативно заряженные нити нуклеиновых кислот (например, ДНК или ее производных). Аминосодержащие полимеры, такие как дендримеры поли(лизина) (2аииег е! а1., 1998, Λάν. Эгид Эе1. Кеу., 30:97 и КаЬаиоу е! а1., 1995, В1осои)ида!е СЬет., 6:7), поли(этиленимина) (РЕД Вои881£ е! а1., 1995, Ргос. Ыа!1. Асай. 8ст, И8А, 1995, 92:7297),и поли(амидоаминные) дендримеры (Кико^5ка-Ьа1а11о е! а1., 1996, Ргос. ЫаЙ. Асай. 8ск, И8А, 93:4897; Тапд е! а1., 1996, Вюсоищда!е СЬет., 7:703; апй Наеп§1ег е! а1., 1993, Вюсоищда!е СЬет., 4:372) являются положительно заряженными при физиологических значениях рН, образуют с нуклеиновыми кислотами ионные пары и проводят трансфекцию во многих линиях клеток. В различных вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут не содержать (или могут исключать) катионные полимеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться способными к разложению сложными полиэфирами, несущими катионные боковые цепи (РШпат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; Ваггега е! а1., 1993, 1. Ат. СЬет. 8ос., 115:11010; К\уоп е! а1., 1989, Масгото1еси1е8, 22:3250; Вт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. 8ос., 121:5633; и 2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е8, 23:3399). Примеры таких сложных полиэфиров включают сополимер (Ь-лактида и Ь-лизина) (Ваггега е! а1., 1993, 1. Ат. СЬет. 8ос., 115:11010), сложный полиэфир серина (2Ьои е! а1., 1990, Масгото1еси1е8, 23:3399), сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (Ри!пат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; апй Вт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. 8ос, 121:5633) и сложный полиэфир (4-гидрокси-Ь-пролина) (РШпат е! а1., 1999, Масгото1еси1е8, 32:3658; ;пк1 Мт е! а1., 1999, 1. Ат. СЬет. 8ос., 121:5633).
Свойства этих и других полимеров и способов их получения хорошо известны в настоящей области техники (см., например, патенты США № 6123727; 5804178; 5770417; 5736372; 5716404; 6095148; 5837752; 5902599; 5696175; 5514378; 5512600; 5399665; 5019379; 5010167; 4806621; 4638045 и 4946929;
- 24 027380 ^апд е! а1., 2001, I. Ат. СЬет. 8ос., 123:9480; Ыт е! а1., 2001, I. Ат. СЬет. 8ос., 123:2460; Ьапдег, 2000, Асс. СЬет. Кек., 33:94; Ьапдег, 1999, I. Соп1го1. Ке1еаке, 62:7; апй ИЬпсЬ е! а1., 1999, СЬет. Кеу., 99:3181). В более общем смысле ряд способов для синтезирования определенных подходящих полимеров описан в Сопске Епсус1орей1а о£ Ро1утег 8с1епсе апй Ро1утепс Аттек апй Аттопшт 8а1!к, Ей. Ьу Оое!Ьа1к, Регдатоп Ргекк, 1980; Ргшшр1ек о£ Ро1утеп/айоп Ьу Ой1ап, 1оЬп \7Пеу & 8опк, РоийЬ ЕйШоп, 2004; Соп!етрогагу Ро1утег СЬеткйу Ьу А11соск е! а1., РгепЬсе-На11, 1981; Эеттд е! а1., 1997, №!иге, 390:386 и в патентах США № 6506577, 6632922, 6686446 и 6818732.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть линейными или разветвленными. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут являться дендримерами. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть практически сшитыми друг с другом поперечными мостиками. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть практически не связанными друг с другом поперечными мостиками. В некоторых вариантах осуществления полимеры можно применять в соответствии с настоящим изобретением, не подвергая их сшиванию поперечными мостиками. Помимо того, следует понимать, что изобретательские синтетические наноносители могут содержать блоксополимеры, привитые сополимеры, комбинации, смеси и/или продукты присоединения упомянутых или других полимеров. Специалисты в данной области поймут, что приведенный в настоящем документе список полимеров, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, является примерным, но не исчерпывающим.
Композиции в соответствии с изобретением включают синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как консерванты, буферы, раствор солей или раствор фосфатного буфера. Композиции можно получать, используя традиционные фармацевтические составляющие и технологии для получения полезных лекарственных форм. В варианте осуществления изобретенные синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
В различных вариантах осуществления при приготовлении синтетических наноносителей в роли носителей могут быть полезны методы присоединения компонентов к синтетическим наноносителям. Если компонент является малой молекулой, предпочтительно связывать компонент с полимером до присоединения синтетических наноносителей. В различных вариантах осуществления также может быть предпочтительно приготавливать синтетические наноносители с поверхностными группами, которые служат для присоединения компонента к синтетическому наноносителю, а не для присоединения компонента к полимеру в конструкции синтетических наноносителей.
В некоторых вариантах осуществления связующим звеном может являться ковалентный линкер. В различных вариантах осуществления пептиды в соответствии с изобретением могут ковалентно присоединяться к внешней поверхности посредством линкера 1,2,3-триазол, при помощи 1,3-диполярного циклоприсоединения азидогрупп на поверхности наноносителя к антигену или иммунодепрессанту, содержащему алкиновую группу, или при помощи 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов на поверхности наноносителя к компонентам, несущим азидогруппу. Такие реакции циклоприсоединения предпочтительнее проводить в присутствии катализатора СиЦ) с СиЩ-лигандом и восстановителем, который восстанавливает соединение Си(П) до каталитически активного соединения СиЦ). Это СиЦ) катализируемое азид-алкиновое циклоприсоединение (СиААС) может также обозначаться как клик-реакция.
Кроме того, ковалентное присоединение может содержать ковалентный линкер, который содержит амидный линкер, дисульфидный линкер, тиоэфирный линкер, гидразоновый линкер, иминовый или оксимовый линкер, мочевинный или тиомочевинный линкер, имидиновый линкер, аминовый линкер и сульфонамидный линкер.
Амидный линкер образован при помощи амидной связи между амином одного компонента с карбоксильной группой другого компонента, такого как наноноситель. Амидная связь в линкере может образовываться при помощи любой из конвенционных реакций образования амидной связи с соответственно защищенными аминокислотами или компонентами и активированной карбоксильной кислотой с Ν-гидроксисукцинимид-активированным сложным эфиром.
Дисульфидный линкер образуется путем образования дисульфидной (8-8) связи между двумя атомами серы в форме, например, К1-8-8-К2. Дисульфидная связь может образовываться посредством тиольного обмена у компонента, содержащего тиольную/меркаптановую группу (-8Н), с другой активированной тиольной группой на полимере или наноносителе, или наноносителя, содержащего тиольные/меркаптановые группы с компонентом, содержащим активированную тиольную группу.
к,
Ь1—N
Триазольный линкер, в частности 1,2,3-триазол в форме 1,2 . где К! и К2 могут представлять собой любые химические структурные единицы, образуется с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида, прикрепленного к первому компоненту, такому как наноноситель, с концевым алкином, прикрепленным ко второму компоненту, такому как иммунодепрессант или эпитоп, или белок, полипептид или пептид, который содержит эпитоп.1,3-диполярное циклоприсоединение происходит в
- 25 027380 присутствии или без присутствия катализатора, предпочтительно Си(1), который связывает два компонента через 1,2,3-триазол. Это химическое взаимодействие подробно описано в работе 8Ьатр1е88 е1 а1., Апдете. Скет. Ιηΐ. Еб. 41(14), 2596, (2002) апб Ме1ба1, е1 а1, СЬет. Кеу., 2008, 108(8), 2952-3015 и обычно упоминается как клик-реакция или СиААС.
В вариантах осуществления получают полимер, содержащий азидную или алкиновую группу, концевую относительно полимерной цепи. Этот полимер далее применяют для получения синтетического наноносителя таким образом, что большинство алкиновых и азидных групп расположены на поверхности этого наноносителя. Альтернативно синтетический наноноситель получают другим путем и последовательно функционализируют его алкиновыми или азидными группами. Компонент получают в присутствии алкина (если полимер содержит азид) или азида (если полимер содержит алкиновую группу). Затем компонент реагирует с наноносителем через 1,3-диполярное циклоприсоединение с катализатором или без него, что ковалентно связывает компонент к частице при помощи 1,4-распределенного 1,2,3-триазолового линкера.
Тиоэфирный линкер образуется путем образования сульфур-карбоновой (тиоэфирной) связи, например в форме К1-8-К2. Тиоэфир можно получить или посредством алкилирования тиольной/меркаптановой (-8Н) группы на одном компоненте, таком, как компонент с алкилирующей группой, такой как галогенид или эпоксид, на втором компоненте, таком, как наноноситель. Тиоэфирные линкеры могут также быть образованы посредством присоединения по Михаэлю тиол/маркаптановой группы одного компонента к электронно-дефицитной алкеновой группе второго компонента, такого как полимер, содержащего малеимидную или винил-сульфоновую группу в роли акцептора Михаэля. По-другому тиоэфирные линкеры можно получить при помощи радикальной тиоленовой реакции между тиол/меркаптановой группой одного компонента и алкеновой группой второго компонента, такого как полимер или наноноситель.
Гидразоновый линкер получают посредством реакции между гидразидной группой одного компонента и альдегидной/кетоновой группой второго компонента, такого как наноноситель.
Гидразидный линкер образуется при помощи реакции между гидразидной группой одного компонента и карбоксильной группой второго компонента, такого как наноноситель. Такие реакции, как правило, осуществляют, используя тот же химизм, что и при получении амидной связи, при которой карбоновая кислота активируется активирующим реагентом.
Иминный или оксимный линкер образуется посредством реакции между аминной или Ν-алкоксиаминной (или аминоокси) группой одного компонента с альдегидной или кетоновой группой второго компонента, такого как наноноситель.
Мочевинный или тиомочевинный линкер образуется посредством реакции между аминогруппой одного компонента и изоцианатной или тиоцианатной группой второго компонента, такого как наноноситель.
Амидиновый линкер образуется посредством реакции между аминогруппой одного компонента и амидоэфирной группой второго компонента, такого как наноноситель.
Аминный линкер получают при помощи реакции алкилирования аминогруппы одного компонента алкилирующей группой, например галидной, эпоксидной или сульфонат эфирной группой, второго компонента, такого как наноноситель. Альтернативно, аминный линкер также можно получить путем восстановительного аминирования аминогруппы одного компонента альдегидной или кетоновой группой второго компонента, такого как наноноситель, в присутствии приемлемого восстановителя, например, цианоборгидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия.
Сульфонамидный линкер образуется посредством реакции между аминогруппой и сульфонилгалдной (например, сульфонилхлоридной) группой второго компонента, такого как наноноситель.
Сульфоновый линкер получают посредством присоединения по Михаэлю нуклеофила к винил сульфону. На поверхности наноносителя или присоединенным к компоненту может быть как винил сульфон, так и нуклеофил.
Компонент также может быть сопряжен с наноносителем посредством нековалентных способов сопряжения. Например, негативно заряженный антиген или иммунодепрессант может быть сопряжен с позитивно заряженным наноносителем посредством электростатической адсорбции. Компонент, содержащий металлический лиганд, также может быть сопряжен с наноносителем, содержащим металлический комплекс, посредством комплекса металл-лиганд.
В различных вариантах осуществления может быть присоединен к полимеру, полимолочной кислоте-полиэтиленгликолю, до того, как произойдет агрегация синтетического наноносителя, или до образования синтетического наноносителя с реактивными или активируемыми группами на поверхности. В последнем случае компонент можно получить, используя группу, совместимую с химизмом присоединения, характерным для поверхности. В других вариантах осуществления пептидный компонент может присоединяться к УЪР или липосомам посредством приемлемого линкера. Линкер представляет собой соединение или реагент, который способен соединить две молекулы вместе. В варианте осуществления линкер может представлять собой гомобифункциональный или гетеробифункциональный реагент, описываемый в Негтапкоп 2008. Например, УЪР или липосомный синтетический наноноситель, содержа- 26 027380 щий карбоксильную группу на поверхности, можно обрабатывать гомобифункциональным линкером, дигидразидом адипиновой кислоты (АЭН), в присутствии БИС для образования соответствующего синтетического наноносителя с АЭН-линкером. Полученный при помощи АЭН-линкера синтетический наноноситель в дальнейшем сопрягают с пептидным компонентом, содержащим кислотную группу, посредством другого конца АЭН-линкера на ЫС, чтобы вызвать сопряжение с соответствующими УБР или пептидом липосомы.
Для подробных описаний доступных способов конъюгации, см. Нсгтапзоп О.Т. В|осоп]ида1с ТссНпкщсх. 2'1 ЕйПюп, РиЪИкЬсй Ьу Асайстю Рге§8, Шс., 2008. В дополнение к ковалентному присоединению компонент можно присоединять с помощью адсорбции к предварительно сформированному синтетическому наноносителю или его можно присоединять с помощью инкапсуляции во время образования синтетического наноносителя.
Любой иммунодепрессант, как предоставлено в настоящем документе, может быть связан с синтетическим наноносителем. Иммунодепрессанты включают, но не ограничены ими, статины; ингибиторы тТОК, такие как рапамицин или аналог рапамицина; ТОР-β сигнальные агенты; агонисты рецептора ТОР-β; ингибиторы деацетилазы гистонов (НИАС); кортикостероиды; ингибиторы митохондриальной функции, такие как ротенон; ингибиторы Р38; агонисты ΝΡ-κβ; агонисты рецепторов аденозтина; агонисты простагландина Е2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибитор фосфодиэстеразы 4; ингибиторы протеасомы; ингибиторы киназы; агонисты рецепторов, связанных с О-белком; антагонисты рецепторов, связанных с О-белком; глюкокортикоиды; ретиноиды; ингибиторы цитокинов; ингибиторы рецепторов цитокинов; активаторы рецепторов цитокинов; антагонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; агонисты рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисомы; ингибиторы деацетилазы гистонов; ингибиторы кальциневрина; ингибиторы фосфатазы и оксидированных АТФ. Иммунодепрессанты также включают ГОО, витамин Ό3, циклоспорин А, ингибиторы рецептора арилгидрокарбона, ресвератрол, азатиопурин, 6-меркаптопурин, аспирин, нифлюмовую кислоту, эстриол, триполид, интерлейкины (например, ГР-1, ГО-10), циклоспорин А, цитокины различных малых интерферирующих РНК или рецепторы цитокинов и подобное.
Примерами статинов могут служить аторвастатин (БИТОК®, ТОКУАЗТ®), церивастатин, флувастатин (БЕЗСОБ®, БЕЗСОБ® ХБ), ловастатин (МЕУАСОК®, АБТОСОК®, АБТОРКЕУ®), мевастатин (СОМРАСТГО®), питавастатин (ЫУАБО®, Р^УА®), розувастатин (РКАУАСНОБ®, ЗЕБЕКТГОЕ®, ЫРОЗТАТ®), розувастатин (СКЕЗТОК®) и симвастатин (2ОСОК®, ЫРЕХ®).
Примерами ингибиторов тТОК могут служить рапамицин его аналоги (например, ССБ-779, КАИ001, АР23573, С20-металлилрапамицин (С20-Магар), С16-(З)-бутилсульфонамилорапамицин (С16ВЗгар), С16-(З)-3-метилиндолрапамицин (С16чКар) (Вау1е с! а1. СЬет181гу & Вю1оду, 2006, 13:99-107)), ΛΖΟ8055, ВЕ2235 (ЫУР-ВЕ2235), хризофановая кислота (хризофанол), дефоролимус (МК-8669), эверолимус (КАП0001), КБ-0063794, РБ103, РР242, темзиролимус и \УУЕ-354 (агаПаЫе Егот Зе11еск, НоикТоп, ТХ, иЗА).
Примеры сигнальных агентов ТОР-β включают лиганды ТОР-β (например, активин А, ΟΌΡ1, ΟΌΡ11, морфогенные белки кости, узлы ТОР-β) и их рецепторы (например, АСУК1В, АСУК1С, АСУК2А, АСУК2В, ВМРК2, ВМРК1А, ВМРК1В, ТОΡβКI, ТОΡβКII), К-ЗМАИЗ/со-ЗМАЭЗ (например, ЗМАЭЕ ЗМАО2, ЗМАО3, ЗМАО4, ЗМАО5, ЗМАО8) и ингибиторы лигандов (например, фоллистатин, ноггин, хордин, ИАЫ, 1ейу, БТВР1, ТНВЗ1, декорин).
Примерами ингибиторов митохондриальной функции могут служить атрактилозид (дикалиевая соль), бонгкрековая кислолта (триаммонийная соль), карбонилцианид м-хлорфенилгидразол, карбоксиатрактилозид (например, полученный из АТгасТуЬк диттКсга), СОР-37157, (-)-дегуелин (например, полученный из Мипйи1са хепсса), Р16, доменный пептид связывания II УЭАС гексокиназы, олигомицин, ротенон, Ки360, ЗРК1 и валиномицин (например, полученный из ЗТгерТотусск ГиГОШтих) (ЕМП4Вю5сюпсс5, ИЗА).
Примерами ингибиторов Р38 могут служить ЗВ-203580 (4-(4-фторфенил)-2-(4метилсульфинилфенил)-5 -(4-пиридил) 1Н-имидазол), ЗВ-239063 (транс-1 -(4гидроксициклофенил)-4(фторфенил)-5-(2-метокси-пиримилин-4-ил) имидазол), ЗВ-220025 (5-(2амино-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил) имидазол)) и АККУ-797.
Примерами ингибиторов ΝΡ (например, ЫК-κβ) могут служить !РК01, 2-(1,8-нафтиридин-2-ил)фенол, 5-аминосалициловая кислота, ВАУ 11-7082, ВАУ 11-7085, САРЕ (фенетилэстер кофейной кислоты), диэтилмалеат, ингибитор ТУ КК-2, (МЭ 0354, лактацистин, МО-132 [Ζ-Бси-Бси-Бси-СНО], ингибитор III активации ΝΕκΕ, ингибитор II активации ΝΡκΕ, 1ЗН-23, партенолид, оксид фениларсина (РАО), РРМ-18, аммонийная соль пирролидиндитиокарбаминовой кислоты, ΟΝΖ, КО 106-9920, ракагламид, рокагламид АБ, рокагламид С, рокагламид I, рокагламид I, рокаглаол, (К)-МО-132, салицилат натрия, триптолид (РО490), веделолактон.
Примерами агонистов рецептора аденозина могут служить СОЗ-21680 и АТБ-146е.
Примерами агонистов простагландина Е2 могут служить Е-простаноид 2 и Е-простаноид 4.
Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы (неселективных и селективных ингибиторов) могут
- 27 027380 служить кофеин, аминофиллин, 1ВМХ (3-изобутил-1-метилксантин), параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин, метилированные скантины, винпоцетин, ΕΗΝΑ (эритро-9-(2-гидрокси-3нонил)аденин), анагрелид, эноксимон (ΡΕΚΡΑΝ™), милринон, левосимендон, мезембрин, ибудиласт, пикламиласт, лютеолин, дротаверин, рофлумиласт (ΌΑΧΑδ™, ΌΑΕΙΚΕδΡ™), силденафил (ΚΕνΑΤΙΟΝ®, νΙΑΟΚΑ®), тадалафил (АПС1КСА®, С1АЫ8®), варденафил (ЬЕУ1ТКА®, 8ΤΑΧΥΝ®), уденафил, аванафил, икариин, 4-метилпиперазин и пиразолопиримидин-7-1.
Примерами ингибиторов протеасомы могут служить бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3галлат и салиноспорамид А.
Примерами ингибиторов киназы могут служить бевацизумаб, ΒΙΒ\ν 2992, цетуксимаб (ΕΚΒΙΤυΧ®), иматиниб (ΟΕΕΕνΕί'.’®), трастузумаб (ΗΕΚΟΕΡΤΙΝ®), гефитиниб (ΙΚΕδδΑ®), ранибизумаб (Ε^ΕΝΤΙδ®), пегаптиниб, сорафениб, дасатиниб, сунитиниб, эрлотиниб, нилотиниб, лапатиниб, панитумумаб, вандетаниб, Е7080, пазопаниб, мубритиниб.
Примерами глюкокортикоидов могут служить гидрокортизон (кортизол), кортизон ацетат, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизон ацетат (ΌΟί,’Α) и альдостерон.
Примерами ретиноидов могут служить ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, ΚΕΤΙΝ-Α®), изотретиноин ΑίΥυΤΑΝΕ®, ΛМNΕδΤΕΕМ®, ίΈΛΒΑνΙδ®, δΟΤΚΕΤ®), алитретиноин (ΡΑΝΚΕΤΙΝ®), этретинат (ΤΕΟΙδΟΝ™) и его метаболит ацитреин (δΟΚΙΑΤΑΝΕ®), тазаротен (ΤΑΖΟΚΑϋ®, ΑνΑΟΕ®, ΖΟΚΑΤ®), бексаротен (ΤΑΚΟΚΕΤΙΝ®) и адапален (ΌΙΡΡΕΚΙΝ®).
Примерами ингибиторов цитокина могут служить антагонист или рецептор ГЫга, Ю, ΙΟΡΒΡ, ΤΝΡ-ΒΡ, уромодулин, альфа-2-макроглобулин, циклоспорин А, пентамидин и пентоксифиллин (ΡΕΝΤΟΡΑΚ®, ΡΕΝΤΟΧΙΕ®, ΤΚΕΝΤΑΣ®).
Примерами рецепторов или антагонистов, активируемых пролиферацией пероксисомы, могут служить Ον9662, антагонист ΙΙΙ ΡΡΑΚγ, Ο335, Т0070907 (РМ04 ВюксГеисек, США).
Примерами рецепторов или агонистов, активируемых пролиферацией пероксисомы, могут служить пиоглитазон, циглитазон, клофибрат, Ον1929, Ον7647, Ь-165,041, ΕΥ 171883, активатор ΡΡΑΚγ, Ртос-Ьеи, троглитазон и νΥ-14643 (РМ04 ВюксГеисек, США).
Примерами ингибиторов деацетилазы гистонов могут служить гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А, циклические тетрапептиды (такие как трапоксин В) и депсипептиды, бензамиды, электрофильные кетоны, соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота, гидроксамовые кислоты, такие как вориностат (δΑΗΑ), белиностат (ΡΧΌ101), ЬАр824 и панобиностат (ЬВН589), бензамиды, такие как энтиностат (М8-275), 0994 и моцетиностат (МССЭ0103), накотинамид, производные НАД, дигидрокумарин, нафтопиранон и 2-гидроксинафальдегиды.
Примерами ингибиторов кальциневрина могут служить циклоспорин, пимекролимус, воклоспорин и такролимус.
Примерами ингибиторов фосфатазы могут служить ВЖ2002 гидрохлорид, СР-91149, каликулин А, кантаридиновая кислота, кантаридин, циперметрин, этил-3,4-дефостатин, натриевая соль фостриецина, МΑΖ51, метил-3,4-дефостатин, Ν80 95397, норкантаридин, аммониевая соль акадаиковой кислоты, полученная из ргогосеиГгит соисауит, окадаиковая кислота, калиевая соль акадаиковой кислоты, натриевая соль окадаиковой кислоты, фениларсиноксид, разнообразные смеси ингибиторов фосфатазы, белок фосфатаза 1С, ингибитор белка фосфатазы 2А, белок фосфатаза 2А1, протеин фосфатаза 2А2, натрий ортованадат.
В некоторых вариантах осуществления антигены, как описано в настоящем документе, также связаны с синтетическими наноносителями. В некоторых вариантах осуществления антигены связаны с одними и теми же или с различными синтетическими наноносителями, с которыми связаны иммунодепрессанты. В других вариантах осуществления антигены не связаны с синтетическими наноносителями. Эпитопы или белки, полипептиды или пептиды, которые содержат эпитопы, могут быть получены или произведены из любых антигенов, предоставленных в данном документе. Такие антигены включают те, которые описаны выше, включая антигены, ассоциированные с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина С синтетическими наноносителями могут быть связаны сами полноразмерные антигены. С синтетическими наноносителями могут быть связаны фрагменты или производные любого из вышеупомянутого, включающего эпитопы, такие как эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости Ι класса и/или главным комплексом гистосовместимости ΙΙ класса.
Терапевтические белки включают, но не ограничиваются ими, инфузируемые терапевтические белки, ферменты, кофакторы ферментов, гормоны, факторы свертывания крови, цитокины и интерфероны, факторы роста, моноклональные антитела и поликлональные антитела (например, вводимые субъекту для заместительной терапии) и белки, связанные с болезнью Помпе (например, альглюкозидаза альфа, гЬСАА (например, миозим и люмизим (Сеи/уте)). Терапевтические белки также включают белки, вовлеченные в каскад свертывания крови. Терапевтические белки включают фактор νΙΙΙ, фактор νΙΙ, фак- 28 027380 тор IX, фактор V, фактор фон Виллебранда, фактор фон Хельдебранта, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гормон роста, эритропоэтин альфа, νΈΟΡ, тромбопоэтин, лизозим, антитромбин и подобные. Терапевтические белки также включают адипокины, такие как лептин и адипонектин. Другие примеры терапевтических белков описаны ниже и в тексте настоящего документа. Также включены фрагменты или производные любых из терапевтических белков, предложенных в виде эпитопа, или белка, полипептида или пептида, которые содержат эпитоп.
Примерами терапевтических белков, применяемых в ферментной заместительной терапии у субъектов, страдающих от лизосомальной болезни накопления, могут служить, но не ограничиваются ими, имиглюцераза для введения синдрома Гоше (например, церезим™), α-галактозидаза А (а-да1 А) для введения болезни Фабри (например, альгазидаза бета, фабризим™), кислая α-глюкозидаза (САА) для введения болезни Помпе (например, альглюкозидаза альфа, люмизим™, миозим™), арилсульфатаза В для введения мукополисахаридозов (например, ларонидаза, альдуразим™ идурсульфаза, элапраза™, арилсульфатаза В, наглазим™).
Примерами ферментов могут служить оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы и лигазы.
Примерами гормонов могут служить мелатонин (Ы-ацетил-5-метокситриптамин), серотонин, тироксин (или тертаиодтиронин) (тиреоидный гормон), трийодтиронин (тиреоидный гормон), эпинефрин (или адреналин), норэпинефрин (или норадреналин), дофамин (или гормон-ингибитор пролактина), антимюллеров гормон (или фактор или гормон-ингибитор мюллерова гормона), адипонектин, адренокортикотропный гормон (или кортикотропин), ангиотензиноген и ангиотензин, антидиуретический гормон (иливазопрессин, вазопрессин аргинин), предсердный натрийуретический пептид (или атриопептин), кальцитонин, холецистокинин, кортикотропин-высвобождающий гормон, эритроэпоэтин, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, грелин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (СЬР-1), СГР, гонадотропинвысвобождающий гормон, гормон, высвобождающий гормон роста, хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген человека, гормон роста, ингибин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста (или соматомедин), лептин, лютеинизирующий гормон, меланоцитстимулирующий гормон, орексин, окситоцин, паратиреоидный гормон, пролактин, релаксин, секретин, соматостатин, тромбоэпоэтин, тиреостимулирующий гормон (или тиреотропин), тиреотропин-высвобождающий гормон, кортизол, альдостерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, андростенедион, дигидротестостерон, эстрадиол, эстрон, эстриол, прогестерон, кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Ό3), кальцидиол (25-гидроксивитамин Ό3), простагландины, лейкотриены, простациклин, тромбоксан, пролактин-высвобождающий гормон, липотропин, нейропептид Υ, гистамин, эндотелин, панкреатический полипептид, натрийуретический пептид головного мозга, ренин и энкефалин.
Примерами крови и свертываемости крови могут служить фактор I (фибриноген), фактор II (протромбин), тканевой фактор, фактор V (проакселерин, лабильный фактор), фактор VII (стабильный фактор, проконвертин), фактор VIII (антигемофилический глобулин), фактор IX (тромбопластин плазмы), фактор X (фактор Стюарта-Прауэра), фактор Ха, фактор XI, фактор XII (фактор Хагемана), фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор), фактор фон Виллебранда, прекалликреин (фактор Флетчера), высокомолекулярный кининоген (НМ\УК) (фактор Фитцджеральда), фибронектин, фибрин, тромбин, антитромбин III, кофактор гепарина II, белок С, белок 8, белок Ζ, белок Ζ-зависимый протеазный ингибитор (ΖΡ6, плазминоген, альфа 2-антиплазмин, тканевой активатор плазминогена (1РА), урокиназа, ингибитор-1 активатора плазминогена (РАН), ингибитор-2 активатора плазминогена (РА12), раковый прокоагулянт и эритроэпоэтин альфа (эпоген, прокрит).
Примерами цитокинов могут служить лимфокины, интерлейкины и хемокины, цитокины типа 1, такие как ΣΡΝ-γ, ТСР-β, и цитокины типа 2, такие как [Ц-4, [Ц-10 и [Ц-13.
Примерами факторов роста могут служить адреномедуллин (АМ), ангиоэпоэтин (Аид), фактор аутокринной моторики, морфогенетические белки кости (ВМР), нейротрофический фактор головного мозга (ΒΌΝΕ), эпидермальный фактор роста (ЕСР), эритроэпоэтин (ЕРО), фибробластный фактор роста (РСР), глиальный нейротрофический фактор (ΌΩΝ!), фактор стимулирования образования колоний гранулоцитов (С-С8Р), фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов (СМ-С8Р), фактор дифференциации и роста д-9 (СОР9), фактор роста гепатоцитов (НСР), фактор роста производных гепацитов (НОСР), инсулиноподобный фактор роста ^СР), фактор стимуляции миграции, миостатин (СОР-8), фактор роста нервной ткани (N01) и другие нейротрофины, фактор роста тромбоцитов (ΡΩΟΙ), тромбоэпоэтин (ТРО), трансформирующий фактор роста альфа (ТСР-α), трансформирующий фактор роста бета(ТСР-в), фактор некроза опухолей альфа (ΊΝΕ-α), фактор роста эндотелия сосудов (ЛБСР), сигнальный путь \Уп1, плацентарный фактор роста (Р1СР), [(зародышевый бычий соматотропин)] (РВ8), ΣΕ-1, ΣΕ2, Ш-3, Ш-4, Ш-5, Ш-6 и Ш-7.
Примеры моноклональных антител влючают абаговомаб, абциксимаб, адалимумаб, адекатумумаб, афелимомаб, афутузумаб, алацизумаб пегол, АЬО, алемтузумаб, алтумомаб пентетат, анатумомаб мафенатокс, анрукинзумаб, антитимоцитарный глобин, аполизумаб, арцитумомаб, азелизумаб, атлизумаб (тоцилизумаб), аторолимумаб, бапинеузумаб, базиликсимаб, бавитуксимаб, бектумомаб, белимумаб, бенра- 29 027380 лизумаб, бертилимумаб, безилезомаб, бевацизумаб, бициромаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, бриакинумаб, канакинумаб, кантузумаб мертанзин, капромаб пендетид, катумаксомаб, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кленоликсимаб, кливатузумаб тетраксетан, конатумумаб, дацетузумаб, даклизумаб, даратумумаб, денозумаб, детумомаб, дорлимомаб аритокс, дорликсизумаб, экромексимаб, экулизумаб, эдобакомаб, эдреколомаб, эфализумаб, эфунгумаб, элотузумаб, элзилимомаб, энлимомаб пегол, эпитумомаб цитуксетан, эпратузумаб, эрлизумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, эксбивирумаб, фанолезомаб, фаралимомаб, фарлетузумаб, фелвизумаб, фезакинумаб, фигитумумаб, фонтолизумаб, форавирумаб, фрезолимумаб, галиксимаб, гантенерумаб, гавилимомаб, гемтузумаб озогамицин, СС1008, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, голимумаб, гомиликсимаб, ибализумаб, ибритумомаб тиуксетан, иговомаб, имциромаб, инфликсимаб, интетумумаб, инолимомаб, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, иратумумаб, келиксимаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, лемалезомаб, лерделимумаб, лексатумумаб, либивирумаб, линтузумаб, лорвотузумаб мертанзин, лукатумумаб, лумиликсимаб, мапатумумаб, маслимомаб, матузумаб, меполизумаб, метелимумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моролимумаб, мотавизумаб, муромонаб-СЭ3, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, натализумаб, небакумаб, нецитумумаб, нерелимомаб, нимотузумаб, нофетумомаб мерпентан, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, оларатумаб, омализумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, отеликсизумаб, пагибаксимаб, паливизумаб, панитумумаб, панобакумаб, пасколизумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пекселизумаб, пинтумомаб, приликсимаб, притумумаб, рафивирумаб, рамуцирумаб, ранибизумаб, раксибакумаб, регавирумаб, резлизумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, ронтализумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сатумомаб пендетид, севирумаб, сибротузумаб, сифалимумаб, силтуксимаб,сиплизумаб, соланезумаб, сонепцизумаб, сонтузумаб, стамулумаб, сулезомаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, танезумаб, таплитумомаб паптокс, тефибазумаб, телимомаб аритокс, тенатумомаб, тенеликсимаб, теплизумаб, тицилимумаб (тремелимумаб), тигатузумаб, тоцилизумаб (атлизумаб), торализумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, тукотузумаб целмолейкин, Тувирумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, вапаликсимаб, ведолизумаб, велтузумаб, вепалимомаб, визилизумаб, волоциксимаб, вотумумаб, залутумумаб, занолимумаб, зиралимумаб и золимомаб аритокс.
Примерами инъекцируемых терапевтических белков или терапевтических белков, предназначенных для инфузионной терапии, являются, например, Тоцилизумаб (КосЬе/Ас1етта®), альфа-1 антитрипсин (Катайа/ААТ), Хематид® (Айутах апй Такейа, синтетический пептид), альбинтерферон альфа-2Ъ (ΝοναΠίδ/ΖαΙόίη™). Руцин® (РЬаттшд Стоир, заместительная терапия ингибитора С1), тезаморелин (ТЬега1есЬио1од1е8/Едг1Йа, синтетический фактор высвобождения гормона роста), окрелизумаб (СепейесЬ, Коске и Вюдеи), белимумаб (С1ахо8ткЬК1ше/Веи1у81а®), пеглоксиказа (8ау1ей РЬаттасей1са18/Кту81ехха™), талиглюцераза альфа (Рто1аПх/ир1у8о), агальсидза (8Ыте/Кер1ада1®), велаглюцераза альфа (8Ыте).
Дополнительные терапевтические белки, полезные в соответствии с аспектами данного изобретения, будут очевидны для специалистов в данной области, и изобретение не ограничено в этом отношении.
В некоторых вариантах осуществления компонент, такой как антиген или иммунодепрессант, может быть выделены. Изолированный относится к элементу, отделенному от своей естественной среды и присутствующему в эффективном количестве для его идентификации или применения. Это означает, например, что элемент может быть (ί) селективно выработан при экспрессии клонирования или (ίί) очищен при помощи хроматографии или электрофореза. Выделенные элементы могут быть практически чистыми, но не обязательно. Поскольку выделенный элемент может быть примешан к фармацевтически приемлемому наполнителю в фармацевтическом препарате, элемент может составлять только небольшую долю препарата. Несмотря не это, элемент является выделенным в том смысле, что он отделен от веществ, с которыми он может быть ассоциирован в живых системах, например, изолирован от других липидов или белков. Любые предоставленные в настоящем документе элементы могут быть включены в композиции в выделенном виде.
Ό. Способы получения и применения композиций по настоящему изобретению и относящиеся к ним способы.
Синтетические наноносители могут быть получены с помощью ряда разнообразных способов, известных в данной области техники. Например, синтетические наноносители могут быть образованы способами, такими как нанопреципитация, потоковая фокусировка с использованием жидкостных каналов, распылительная сушка, испарение растворителя однокомпонентных и двухкомпонентных эмульсий, экстракция растворителем, разделение фаз, размалывание, микроэмульсионные процедуры, микросборка, наносборка, жертвенные слои, простая и комплексная коацервация, и другими способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. В качестве альтернативы или дополнительно, описан синтез в водном и органическом растворителе для монодисперсных полупроводниковых, проводящих, магнитных, органических и других наноматериалов (РеПедтшо е1 а1., 2005, §та11, 1:48; Миггау е1 а1., 2000, Апп. Кеу. Мак δά., 30:545 апй Тппйайе е1 а1., 2001, СЬет. Мак, 13:3843). В литературе описаны дополни- 30 027380 тельные способы (см., например Όοώτογ, Еб., Мюгосарвикв анб №июрагбс1е5 ίη Мебкше анб РЬагтасу, СКС Рге88, Вοса Κπΐοη, 1992; ΜΐΜοΥΐζ еΐ а1., 1987, 1. ί^ηΐτοί. Ке1еаве, 5:13; МаШютеЬг еΐ а1., 1987, Кеасбуе Рο1уте^8, 6:275 и Μ-ΙΗιουιΙζ еΐ а1., 1988, 1. Арр1. Рο1уте^ §ск, 35:755; υδ Раΐеηΐ8 5578325 и 6007845; Р. Р^-юНсеИ еΐ а1., 'ХигГасе-тюбШеб РЬСА-Ьавеб Nаηορа^ΐ^с1е8 биИ саη ЕГПс1еШ1у А^ааЮ аиб ЭеНуег Уби5-Нке Рагбс1е5, Миютебкию. 5(6):843-853 (2010)).
Разнообразные материалы можно инкапсулировать в синтетические наноносители, если необходимо, с помощью ряда способов, включая, без ограничения, С. А8ΐеΐе еΐ а1., 8уШЬе515 ааб сЬа^асΐе^^ζаΐ^οη οΓ РЬСА ηаηορа^ΐ^с1е8, 1. В^οтаΐе^. §ск Рο1уте^ Ебп, Υο1. 17, Νο. 3, ρ. 247-289 (2006); К. Аνдοи8ΐак^8 Реду1а1еб Рο1у(^асΐ^бе) ааб Рο1у(^асббе-Сο-Ο1усο1^бе) №июраг6с1е5: Ртра/^^, Ргорегбе5 ааб Рο88^Ь1е Аррбсабοиδ ίη Эгид ОеНуегу, СиггеШ Эгид ОеНуегу. 1:321-333 (2004); С. Ке18 еΐ а1., Nаηοеηсаρ8и1абοη I. Мебюбв Гэг ρ^еρа^аΐ^οη οΓ бгид-кабеб ρο1уте^^с Миютебюбю, 2:8-21 (2006); Р. Рт-юНсеИ еΐ а1., 'ХигГасе-пюбШеб РЬСА-Ьавеб Nаηορа^ΐ^с1е8 би-И саи ЕГПс1ет1у А88οс^аΐе аиб ЭеПуег Убгщ-Ьке Рагбс1е8, МиютебШие, 5(6):843-853 (2010). Другие методы, пригодные для инкапсулирования материалов в синтетические наноносители, могут применяться, без ограничения, методами, раскрытыми в патенте США 6632671, Епдег ОскЬет 14, 2003.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители получают в процессе нанопреципитации или распылительной сушки. Условия получения синтетическийхнаноносителей могут изменяться в целях получения частиц желаемого размера или свойств (например, гидрофобность, гидрофильность, внешняя морфология, липкость, форма и т.д.). Способ получения синтетических наноносителей и условия получения (например, растворитель, температура, концентрация, скорость потока воздуха и т.д.) могут зависеть от материалов, связываемых с синтетическими наноносителями, и/или состава полимерной матрицы.
Если размер частиц, полученных любым из перечисленных способов, превышает желаемый размер, частицы могут быть калиброваны, например, при помощи фильтра.
Элементы (т.е. компоненты) изобретательских синтетических наноносителей (такие как группы, из которых состоит поверхность иммунофункции, группы-мишени, полимерные матрицы, антигены, иммунодепрессанты и т.п.) могут быть связаны со всем синтетическим наноносителем, например, одной или несколькими ковалентными связями или могут быть связаны одним или несколькими линкерами. Дополнительные методы функционализирования синтетических наноносителей могут быть адаптированы из опубликованной заявки на патент США 2006/0002852, δа1ΐζтаη еΐ а1., опубликованной заявки на патент США 2009/0028910, □еБт-юве еΐ а1., или опубликованной международной заявке \УО/2008/127532 А1, МибЬу еΐ а1.
Альтернативно или дополнительно, синтетические наноносители могут быть связаны с компонентами непосредственно или опосредованно через нековалентные взаимодействия. При нековалентном присоединении нековалентное связывание осуществляется посредством нековалентных взаимодействий, которые включают взаимодействия зарядов, взаимодействие между антигеном и антителом, координацию металла, физическую абсорбцию, взаимодействия по типу хозяин-гость, гидрофобные взаимодействия, стэкинг-взаимодействие ТТ, водородные связи, взаимодействия Ван-дер-Ваальса, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, взаимодействия между диполями и/или их комбинации. Такие пары могут располагаться в определенном порядке на внешней поверхности или на внутренней поверхности синтетического наноносителя по настоящему изобретению. В вариантах осуществления инкапсуляция и/или абсорбция является формой связывания. В вариантах осуществления изобретенные синтетические наноносители могут комбинироваться с антигеном при смешивании в одной основе или системе доставки.
Популяции синтетических наноносителей могут комбинироваться в целях получения фармацевтических лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением путем использования традиционных фармацевтических методов. Они включают смешивание жидкостей, при котором одна или несколько суспензий, каждая из которых содержит одно или несколько подмножеств наноносителей, непосредственно смешивают или объединяют в одной или нескольких емкостях, содержащих растворитель. Поскольку синтетические наноносители также могут производиться или храниться в порошкообразной форме, может применяться способ смешивания сухих порошков, как и ресуспензия двух или нескольких порошкообразных веществ в общей среде. В зависимости от свойств наноносителей и их потенциалов взаимодействия, преимущество может отдаваться одному или другому пути смешивания.
Типичные изобретательские композиции, содержащие синтетические наноносители, могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли фосфата, ацетата, карбоната или цитрата) и агенты, регулирующие рН (например, соляная кислота, натрий или калий гидроксид, соли цитрата или ацетата, аминокислоты и их соли), антиоксидатны (например, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол), ПАВ (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксэтилен 9-10 нонилфенол, натрий дезоксихолат), стабилизаторы раствора и/или крио/лио стабилизаторы, (например, сахароза, лактоза, маннитол, трегалоза), агенты регуляции осмотичности (например, соли или сахара), антибактериальные агенты (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), противовспенивающие агенты (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимерозал, 2-феноксиэтанол, ЕРТА),
- 31 027380 стабилизаторы полиполимера и агенты регуляции вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол).
Композиции в соответствии с изобретением включают изобретательские синтетические наноносители в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Композиции можно получать, используя традиционные фармацевтические составляющие и технологии для получения полезных лекарственных форм. Технологии, приемлемые в практике настоящего изобретения, можно найти в НапбЬоок оГ [ηόυδίΓίαΙ Μί.χίηβ: Заепсе апб Ргасбсе, Ебйеб Ьу Еб\\агб Ь. Раи1, ^с!ог А. Абето-ОЬепд, апб Зи/аппе М. КгсЧа. 2004 1оНп ХУбеу & Зопк, Шс. и РЬагтасеибск: Тйе Заепсе оГ Оокаде Рогт Пек1дп, 2-е изд., М.Е. АШеп, 2001, СйигсЫП ЬМпдкЫпе. В варианте осуществления изобретенные синтетические наноносители суспендируют в стерильном растворе соли для инъекций вместе с консервантом.
Следует понимать, что композиции изобретения можно получать любым удобным способом, и изобретение никоим образом не ограничено композициями, которые получают описанными способами. Выбор соответствующего способа может потребовать внимания к свойствам конкретных связываемых групп.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители настоящего изобретения изготовляют в стерильных условиях или стерилизуют в конце. Это дает уверенность в том, что конечные композиции стерильны и неинфекционны и, таким образом, являются более безопасными по сравнению с нестерильными композициями. Это создает меру безопасности, поддающуюся измерению, особенно когда субъекты, получающие синтетические наноносители, имеют дефекты иммунитета, страдают от инфекции и/или являются чувствительными к инфекции. В некоторых вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут быть лиофилизированы и хранятся в виде суспензии или лиофилизированного порошка, в зависимости от стратегии формулировки по отношению к длительному хранению без потери активности.
Композиции изобретения можно вводить разнообразными способами, в том числе подкожно, интраназально, орально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, трансмукозально, сублингвально, ректально, через глаз, пульмонально, внутрикожно, трансдермально, чрескожно или используя комбинацию этих путей. Пути введения также включают введение путем ингаляции или пульмонального аэрозоля. Способы приготовления аэрозоля широко известны специалистам в данной области (см., например, Заагга апб Сибе, АегокоЫ, ш КепипдЮп'к Рйагтасеибса1 Заепсек, 18'1' ебШоп, 1990, р. 16941712; включено путем ссылки).
Пересаживаемые трансплантируемые материалы или терапевтические белки, предоставленные в качестве клеточной терапии изобретения, можно вводить парентерально, внутриартериально, интраназально или внутривенно или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза или путем местного введения в интересующий орган или ткань. Введение может осуществляться путем инъекции подкожно, интратекально, интравентрикулярно, внутримышечно, внутрибрюшинно, интракоронально, интрапанкреально, внутрипеченочно или бронхиально.
Композиции изобретения можно вводить в эффективных количествах, как, например, в эффективных количествах, описанных в тексте настоящего документа. Дозировки лекарственных форм содержат различные количества множеств синтетических наноносителей и/или различные количества антигенов и/или иммунодепрессантов в соответствии с изобретением. Количество синтетических наноносителей, и/или антигенов, и/или иммунодепрессантов, присутствующих в изобретательских лекарственных формах, можно варьировать в зависимости от природы антигенов и/или иммунодепрессантов, ожидаемой терапевтической пользы и других подобных параметров. В вариантах осуществления можно проводить определение оптимальной дозы, чтобы установить оптимальное терапевтическое количество популяции синтетических наноносителей и количество антигенов и/или иммунодепрессантов, присутствующих в лекарственной форме. В вариантах осуществления синтетические наноносители, и/или антигены, и/или иммунодепрессанты присутствуют в лекарственной форме в эффективном количестве для вызова толерантного иммунного ответа на антигены при введении субъекту. Определить количества антигенов и/или иммунодепрессантов, эффективные для вызова толерантного иммунного ответа можно, применяя для субъектов традиционные методы исследования оптимального терапевтического количества. Лекарственные формы изобретения можно вводить с различной частотой. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одного введения лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа. В более предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере двух введений, по меньшей мере трех введений или по меньшей мере четырех введений лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа.
Профилактическое введение композиции изобретения может быть назначено до начала болезни, расстройства или состояния, а терапевтическое введение может быть назначено после установления болезни, расстройства или состояния.
В некоторых вариантах осуществления введение синтетических наноносителей предпринимают, например, до введения терапевтического белка, или пересаживаемого трансплантируемого материала или, воздействия аллергена. В некоторых примерах осуществления изобретения синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но не ограничиваясь этим, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11,
- 32 027380
10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 дней до введения терапевтического белка, или пересаживаемого трансплантируемого материала, или воздействия аллергена. Дополнительно или альтернативно, синтетические наноносители можно вводить субъекту после введения терапевтического белка, или пересаживаемого трансплантируемого материала, или воздействия аллергена. В некоторых примерах осуществления изобретения синтетические наноносители вводят один или несколько раз, включая, но не ограничиваясь этим, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 или 0 дней после воздействия введения терапевтического белка, или пересаживаемого трансплантируемого материала, или воздействия аллергена.
В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу (например, композиции синтетического наноносителя, как предоставлено в настоящем документе) вводят субъекту после того, как первоначальное введение привело к толерантному ответу у субъекта, например, чтобы поддержать вызывающий иммунную толерантность эффект, полученный после начальной дозы, чтобы предотвратить нежелательную иммунную реакцию у субъекта, или чтобы предотвратить возникновение у субъекта риска нежелательного иммунного ответа или нежелательного уровня иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза является начальной дозой, полученной субъектом. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза меньше начальной дозы. Например, в некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза составляет примерно 3/4, примерно 2/3, примерно 1/2, примерно 1/3, примерно 1/4, примерно 1/8, примерно 1/10, примерно 1/20, примерно 1/25, примерно 1/50, примерно 1/100, примерно 1/1000, примерно 1/10000, примерно 1/100000 или примерно 1/1000000 (вес./вес.) от начальной дозы.
Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться для вызова или увеличения толерантного иммунного ответа и/или для депрессии, модулирования, направления или перенаправления нежелательного иммунного ответа в целях достижения иммунодепрессии. Композиции и способы, описываемые в данном документе, можно применять для диагностики, профилактики и/или лечения заболеваний, расстройств или состояний, при которых подавление иммунитета (например, толерантный иммунный ответ) принесет пользу в лечении. Такие заболевания, расстройства или состояния включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергии, отторжение органа или тканей или болезнь трансплантат против хозяина. Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться в субъектах, которым проделали или будут делать трансплантацию. Композиции и способы, предложенные в настоящем документе, могут применяться в субъектах, которым проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком, который вызывает, или предполагается, что будет вызывать у субъектов нежелательный иммунный ответ.
Аутоиммунные заболевания включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, иммуноопосредованный диабет или диабет I типа, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит), системную красную волчанку, псориаз, склеродерму, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, очаговую алопецию, базедову болезнь, синдром Гийена-Барре, целиакию, синдром Шегрена, ревматическую лихорадку, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, инсулит, оофорит, орхит, увеит, вызванный глазными линзами, миастению гравис, первичную микседему, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, склеродерму, синдром Гудпасчера, нефрит, например, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идиопатическую лекопению, грануломатоз Вегенера и поли/дерматомиозит. Некоторые иллюстративные аутоиммунные заболевания, связанные с аутоантигенами, и антитела, которые предполагаются для применения в данном изобретении, описаны в табл. 1.
- 33 027380
Таблица 1
Тип аутоантител Аутоантитело Аутоантиген Аутоиммунное заболевание или расстройство
Антину клеарные антитела Анти-δδΑ/Κο аутоантитела рибонуклеопротеин ы Системная красная волчанка, неонатальная сердечная блокада, первичный синдром Шегрена
Анти-Ьа/δδ-Β аутоантитела рибонуклеопротеин ы первичный синдром Шегрена
Антицентромерные антитела центромера СКЕ8Т-синдром
Антинейрональные нуклеарные антитела-2 Потребуется устранение неоднозначности] Опсоклонус
Анти-дцДНК Двухспиральная ДНК СКВ
Анти-Ιοί гистидин-ΐΚΝ А лигаза Воспалительная миопатия
Анти-δΜ мяРНП основные белки СКВ
Антитопоизомеразн ые антитела Антиизомераза I типа Системный склероз (анти-δ с1-70 антитела)
Антигистонные антитела гистоны СКВ и лекарственная КВ [2]
Анти-р62 антитела[3] нуклеопорин 62 Первиный билиарный цирроз[3][4][5]
Анти-зрЮО антитела[4] 8р100 нуклеарный антиген
Анти-гликопротеин- 210 антитела[5] нуклеопорин 210 кДа
Антитела к трансглутаминазе Анти-ΐΤΟ Целиакия
Анти-еТО Г ерпетиформный дерматит
- 34 027380
Анти- ганг лиозид ные антитела ганглиозида СО 1В Синдром Миллера-Фишера
ганглиозида СОЗ Острая моторная аксональная нейропатия (ОМАН)
ганглиозида СМ1 Мультифокальная моторная невропатия с блоком проводимости (ММН)
Антиактиновые антитела актин Антиактиновые антитела при целиакии коррелировали со степенью повреждения кишечника [6] [7]
Антитела печеночно- почечного микросоматическо го типа 1 Аутоиммунный гепатит [8]
Волчаночный антикоагулянт Антитромб иновые антитела тромбин Системная красная волчанка
Антинейтрофильн ые цитоплазматическ не антитела фосфолипид Антифосфолипидный синдром
с-АИСА Белки в нейтрофильной цитоплазме Грану лематоз Вегенера
ρ-ΑΝΟΑ нейтрофил перинуклеарный Микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросса, системный васкулит (неспецифический)
Ревматоидный фактор 1§О Ревматоидный артрит
Антитела к гладким мышцам гладкие мышцы Хронический аутоиммунный гепатит
Антитела к митохондриям митохондрия Первиный билиарный цирроз [9]
Анти-8КР сигнал- распознающая частица Полимиозит [10]
экзосомный комплекс Склеромиозит
никотиновый ацетилколиновый рецептор Миастения гравис
Мышечно- специфическая Миастения гравис
- 35 027380
киназа (ΜυδΚ)
Анти-УОСС потенциалзависим ый кальцевый канал (Р/О-тип) Миастенический синдром Ламберта- Итона
тиропероксидаза (микросомальная) Тереоидит Хашимото
Рецептор тиреотропного гормона (Т8Н- рецептор) Болезнь Грейвса
Ни Паранеопластический мозжечковый синдром
Υο (мозжечковые Клетки Пуркинье) Паранеопластический мозжечковый синдром
амфифизин Синдром негибкого человека, паранеопластический мозжечковый синдром
А нт и-УСКС Потенциалзависим ый кальцевый канал (УСКС) Лимбический энцефалит, Синдром Исаакса (аутоиммунная нейромиотомия)
базальные ганглии нейронов Хорея Сиденгами, детское аутоиммунное нейропсихиатрическое заболевание, связанное со ЗПсрЮсосснх (ΡΑΝϋΑδ)
Х-мстил-ύ- аспартатный рецептор (ΝΜΟΑ) Энцефалит
декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ОАО) Сахарный диабет 1 типа, синдром негибкого человека
аквапорин-4 Нейромиелит зрительного нерва (синдром Девика)
Воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, анкилозирующий спондилоартрит, артрит, бронхиальную астму, атеросклероз, болезнь Бехчета, хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию, болезнь Крона, колит, муковисцидоз, дерматит, дивертикулит, гепатит, синдром раздраженного кишечника (СРК), красную волчанку, мышечную дистрофию, нефрит, болезнь Паркинсона, опоясывающий лишай и неспецифический язвенный колит. Воспалительные заболевания также включают, но не ограничиваются ими, например, сердечнососудистое заболевание, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктазию, хронический холецистит, туберкулез, тереоидит Хашимото, сепсис, саркоидоз, силикоз и другие пневмокониозы и имплантированное в ране инородное тело. Как использовано в данном контексте, термин сепсис относится к хорошо известному клиническому синдрому, связанному с системной воспалительной реакции на микробное вторжение у хозяина. Термин сепсис, как он используется в данном документе, относится к состоянию, которое обычно характеризуется жаром или гипотермией и учащенным дыханием, а в тяжелых случаях может привести гипотензии, дисфункции органов и даже к смерти.
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой не аутоиммунное заболевание кишечника, послеоперационные спайки, коронарную артериальную болезнь, фиброз печени, острый респираторный дистресс-синдром, острый воспалительный панкреатит, панкреатит, вызванный эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией, ожоги, атерогенез коронарных, мозговых и периферических артерий, аппендицит, холецистит, дивертикулит, висцеральные фиброзные заболевания, заживление ран, нарушения рубцевания кожи (келоидные рубцы, гидраденит, гнойные нарушения), грануломатозные расстройства (саркоидоз, первичный билиарный цирроз), бронхиальная астма, гангренозная пиодермия, синдром Свита, болезнь Бехчета, первичный склерозирующий холангит или абсцесс. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание является воспалительным
- 36 027380 заболеванием кишечника (например, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит).
В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. Аутоиммунное заболевание в некоторых вариантах осуществления представляет собой ревматоидный артрит, ревматическую лихорадку, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, сахарный диабет, юношеский диабет, спонтанный аутоиммунный диабет, гастрит, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунный гепатит, тереоидит, тереоидит Хашимото, инсулит, оофорит, орхит, увеит, увеит, вызванный глазными линзами, рассеянный склероз, миастению гравис, первичную микседему, тиреотоксикоз, злокачественную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилоартрит, саркоидоз, склеродерму, синдром Гудпасчера, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, гломерулонефрит, псориаз, пузырчатку обыкновенную, пемфигоид, экземы, буллезную пузырчатку, симпатическую офтальмию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, идиопатическую лекопению, синдром Шегрена, системный склероз, грануломатоз Вегенера, поли/дерматомиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, волчанку или системную красную волчанку.
Болезнь трансплантат против хозяина (БТПХ) является осложнением, которое может наступить после пересадки плюрипотентных клеток (например, стволовых клеток) или костного мозга, при которой трансплантируемый материал приводит к атаке на тело человека, которому была сделана пересадка. В некоторых случаях БТПХ может произойти после переливания крови. Болезнь трансплантат против хозяина можно подразделить на острую и хроническую формы. Острая или бурно протекающая форма заболевания (оБТПХ) обычно наблюдается в течение первых 100 дней после пересадки, и является серьезной проблемой для трансплантации вследствие связанных с ней заболеваемостью и смертностью. Хроническая форма болезни трансплантат против хозяина (хБТПХ) обычно наблюдается после 100 дней. Появление умеренных до тяжелых случаев хБТПХ отрицательно влияет на продолжительность долгосрочного выживания.
Примеры
Пример 1. Иммунный ответ на синтетические наноносители со связанным рапамицином с пептидом овальбумина или без него (323-339).
Материалы.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как эпитоп белка овальбумина Т- и В-клеток, приобретен у ВасЬет Атепсак 1пс. (3132 КакЬта 5>1гее1, Тоггапсе СА 90505; Рай # 4065609). Рапамицин был приобретен у ΤδΖ СНЕМ (185 ХУйкоп Бйеей РтатшдЬат, МА 01702; Ргобис! Са1а1одне # К1017). РЬОА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у БитМобюк РЬаттасеийса1к (756 Тот Магйп Опте, ВйттдЬат, АЬ 35211; Код продукта 7525 ЭБС 7А). Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМО СЬетюа1к (номер продукта 1.41350.1001).
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬСА из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЬСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Способ получения синтетического наноносителя, содержащего рапамицин и овальбумин (323-339).
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. У1/О1 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапкоп О1дЬа1 Бошйет 250. Затем формировали вторичную эмульсию (У1/О1/У2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии У1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапкоп Όί§ίίπ1 Бошйет 250.
Эмульсию ХУ1/О1/ХУ2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000хд и 4°С в течение 1 ч, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатном буферном растворе солей. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе солей, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Количества пептида и рапамицина в синтетических наноносителях определяли методом ВЭЖХанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
- 37 027380
Способ получения синтетического наноносителя, содержащего рапамицин.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсиию. ХУ1/О1 была получена объединением 0,13 М раствора соляной кислоты (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл) и раствора 3 (1,0 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгапкоп 01дПа1 8отйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгапкоп 01дПа1 8отйег 250
Эмульсию \У1/О1/\У2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера с рН 8 (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000хд и 4°С в течение 1 ч, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатном буферном растворе солей. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе солей, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического наноносителя приблизительно 10 мг/мл.
Количество рапамицина в синтетическом наноносителе было определено при помощи ВЭЖХанализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя на мл суспензии определяли гравиметрическим методом.
Способ измерения внесенного количества рапамицина.
Отобрали приблизительно 3 мг синтетических наноносителей и центрифугировали их, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетических наноносителей. В осадок добавили ацетонитрил и обработали образец ультразвуком, чтобы удалить все нерастворимое вещество. Надосадочную жидкость и осадок инжектировали в ОФ ВЭЖХ, и уровень абсорбции составил 278 нм. Микрограммы (мкг), обнаруженные в осадке, использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), мкг в надосадочной жидкости и в осадке использовали для подсчета общего извлеченного количества в мкг.
Способ измерения внесенного количества овальбумина (323-339).
Отобрали приблизительно 3 мг синтетических наноносителей и центрифугировали их, чтобы отделить надосадочную жидкость от осадка синтетических наноносителей. В осадок добавляли трифторэтанол и обрабатывали образец ультразвуком, чтобы растворить полимер, добавляли 0,2% трифторацетатную кислоту и центрифугировали образец, чтобы удалить все нерастворимое вещество. Надосадочную жидкость и осадок инжектировали в ОФ ВЭЖХ, и уровень абсорбции составил 215 нм. Микрограммы (мкг), обнаруженные в осадке, использовали для подсчета % захвата (внесенного количества), мкг в надосадочной жидкости и в осадке использовали для подсчета общего извлеченного количества в мкг.
Влияние вызывающих иммунную толерантность антиген-специфических дендритных клеток (Тйс) на развитие Т-регуляторных клеток.
Исследование включало использование мышей линии ОТП, у которых есть рецептор трансенных Тклеток, специфичный к иммунодоминантному овальбумину (323-339). В целях получения антигенспецифических ФС, изолировали СФ11с' спленоциты и вносили пептид овальбумина (323-339) ш νίΙΐΌ в количестве 1 цг/мл или не вносили антиген. Затем растворимый или инкапсулированный в наноноситель рапамицин добавляли к ЭСк на 2 ч, а затем интенсивно отмывали их, чтобы удалить из культуры свободный рапамицин. Очищенный респондер - СО4'СЭ25-клетки изолировали от мышей ОТП и вводили в ФС в соотношении Т к ОС 10:1. Смесь ФС и ОТП Т-клеток затем культивировали в течение 4-5 дней, а затем анализировали встречаемость Т-регуляторных клеток (СФ4'СФ251ид11РохР3') методом проточной цитометрии, как показано на фиг. 1. Области были выбраны на основе изотопического контроля.
Пример 2. Наночастицы мезопористого диоксида кремния со связанным ибупрофеном (пример возможного использования).
Сердцевины наночастиц мезопористого 8Ю2 получают при помощи золь-гель процесса. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор №ЮН (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ТЕО8) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшееся ПАВ затем экстрагируют из частиц, суспендируя их в этаноловом растворе НС1 в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редисперсируют под действием ультразвука. Такую процедуру отмывки повторяют еще два раза.
Наночастицы 8Ю2 затем подвергают функционализации аминогруппами с применением (3-аминопропил)триэтоксисилана (АРТМ8). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и в суспензию добавляют АРТМ8 (50 мкл). Суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и повторной дисперсией в чистом этаноле.
- 38 027380
В отдельной реакции получают зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют в стеклянном аппарате. Воду (45,5 мл) наливают в 100 мл круглодонную колбу. Перемешивая, добавляют 0,2 М водный ΝαΟΗ (1,5 мл), затем 1% водный раствор татракис-(гидроксиметил)фосфонит хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после введения раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золото-хлористо-водородной кислоты (2 мл), выдержанного по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают водным диализом.
Для получения сердцевинно-оболочных наноносителей аминофункционализированные наночастицы δίΟ2, полученные ранее, смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы δίΟ2, связанные с золотом, отбирают центрифугированием и смешивают с водным раствором золото-хлористо-водной кислоты и бикарбонатом калия для получения оболочки из золота. Затем частицы отмывают центрифугированием и редисперсией в воде. Ибупрофен присоединяют, суспендируя частицы в растворе ибупрофена натрия (1 мг/л) в течение 72 ч. Затем свободный ибупрофен отмывают от частиц центрифугированием и редисперсией в воде.
Пример 3. Липосомы, содержащие циклоспорин А (пример возможного использования).
Липосомы получают путем гидратации тонкой пленки. 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолин (ИРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и циклоспорин А (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Полученный липидный раствор наливают в 50 мл круглодонную колбу и испаряют растворитель на вращающемся испарителе при температуре 60°С. Затем обрабатывают газообразным азотом, чтобы удалить остатки растворителя. Солевой раствор фосфатного буфера (2 мл) и пять полосок стекла добавляют в колбу и гидратируют липидную пленку, встряхивая колбу при 60°С в течение 1 ч до образования суспензии. Суспензию переносят в маленькую напорную трубку и обрабатывают ультразвуком при 60°С в течение четырех циклов из 30 с импульсов с 30 с паузой между импульсами. Затем суспензию оставляют, не тревожа, при комнатной температуре в на 2 ч для полной гидратации. Липосомы отмывают центрифугированием с последующим повторным суспендированием в свежем фосфатно-солевом буферном растворе.
Пример 4. Полимерный наноноситель, содержащий конъюгат полимера и рапамицина (пример возможного использования).
Получение РЬОА-рапамицин конъюгата.
РЬОА полимер с кислой концевой группой (7525 ИЬО1 А, кислотное число 0,46 ммоль/г, ЬакекЕоге ВютаЮпаЕ; 5 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 30 мл дихлорметана (ИСМ). Ν,Ν-Дициклогексилкарбомид (1,2 экв., 2,8 ммоль, 0,57 г) добавляют к рапамицину (1,0 экв., 2,3 ммоль, 2,1 г) и 4-диметиламинопиридину (ИМАР) (2,0 экв., 4,6 ммоль, 0,56 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем смесь фильтруют, чтобы отделить нерастворимую дициклогексилмочевину. Фильтрат концентрируют до объема приблизительно 10 мл и добавляют к 100 мл изопропилового спирта (1РА), чтобы осадить РЬОА-рапамицин конъюгат. Слой 1РА удаляют, а полимер затем отмывают 50 мл 1РА и 50 мл метил-т-бутилового эфира (МТВЕ). Полимер затем высушивают в вакууме при 35°С в течение 2 дней, чтобы получить белый твердый РЬОА-рапамицин (приблизительно 6,5 г).
Получение наноносителя, содержащего РЬОА-рапамицин конъюгат и пептид овальбумина (323339).
Наноноситель, содержащий РЬОА-рапамицин, получают способом, описанным в примере 1.
Растворы для получения наноносителей готовят следующим образом.
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор получают, растворяя пептид овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬОА-рампамицин из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор получают, растворяя РЬОА-рапамицин в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЬА-РЕО из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор получают, растворяя РЬА-РЕО в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала готовят основную водно-масляную эмульсию. А1/О1 приготовлен комбинированием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Вгаикои ОщПа1 §ошйег 250. Затем готовят вторичную эмульсию (А1/О1/А2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии А1/О1, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком при 30% амплитуде в течение 60 с с использованием Вгаикои ОщПа1 §ошйег 250. Эмульсию А1/О1/А2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ рН 8 раствора фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился, и образовались наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600хд и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатно-солевом буферном растворе. Процедуру отмывки повторяли, а осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе, чтобы получить окончательную дисперсию синтетического нано- 39 027380 носителя приблизительно 10 мг/мл.
Пример 5. Получение наноносителей с золотом (ЛиЫС), содержащих рапамицин (пример возможного использования).
Получение Ηδ-ΡΕΟ-рапамицина.
Раствор ΡΕΟ кислого дисульфида (1,0 экв.), рапамицин (2,0-2,5 экв.), ЭСС (2,5 экв.) и ΌΜΆΡ (3,0 экв.) в сухом ΌΜΡ перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат добавляют к изопропиловому спирту (ΙΡΑ), чтобы осадить ΡΕΟ-дисульфид-ди-рапамицин эстер, отмывают ΙΡΑ и высушивают. Полимер затем обрабатывают трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлоридом в ΌΜΡ, чтобы восстановить ΡΕΟ дисульфид до тиолового эфира ΡΕΟ рапамицина (Ηδ-ΡΕΟ-рапамицин). Полученный полимер отделяют путем преципитации из ΙΡΑ и высушивают, как описано выше, а затем анализируют Н ΗΜΚ и ΟΡΗ
Получение золотых ЫС (ΑπΝΟ).
Водн. раствор 500 мл 1 ммоль НЛиС14 нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 мМ тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр и получают раствор ΑπΝΠ ΑϋΝΟ характеризуют при помощи спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. Эти ΑиNС имеют диаметр, приблизительно равный 20 нм, и окружены цитратом с пиком поглощения 520 нм.
Конъюгация ΑиNС с Ηδ-ΡΕΟ-рапамицином.
Раствор 150 мкл Ηδ-ΡΕΟ-рапамицина (10 мкмоль в 10 ммоль ρΗ 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. ΑиNС с ΡΕΟрапамицином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000/д в течение 30 мин. Надосадочную жидкость декантируют, а осадок, содержащий ΑиNС-δ-ΡΕΟ-рапамицин, затем отмывают 1/ ΡВδ буфером. Очищенные наноносители, содержащие золото и ΡΕΟ-рапамицин, затем ресуспендируют в подходящем буфере для анализа и биопроб.
Пример 6. Сердцевинно-оболочные наноносители с золотистым мезопористым диоксидом кремния, содержащие овальбумин (пример возможного использования).
Сердцевины наночастиц мезопористого δίΟ2 получают при помощи золь-гель процесса. Гексадецилтриметил-аммоний бромид (СТАВ) (0,5 г) растворяют в деионизированной воде (500 мл), а затем добавляют 2 М водный раствор ΝαΟΗ (3,5 мл) к раствору СТАВ. Раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем в раствор добавляют тетраэтоксисилан (ΤΕΟδ) (2,5 мл). Полученный гель перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, а затем отмывают деионизированной водой и высушивают при комнатной температуре. Оставшийся ПАВ затем экстрагируют из частиц, суспендируя их в этаноловом растворе ΗΟ в течение ночи. Частицы отмывают этанолом, центрифугируют и редисперсируют под действием ультразвука. Такую процедуру отмывки повторяют еще два раза.
Наночастицы δίΟ2 затем подвергают функционализации аминогруппами с применением (3-аминопропил)триэтоксисилана (ΑΡΤΜδ). Для этого частицы суспендируют в этаноле (30 мл) и в суспензию добавляют ΑΡΤΜδ (50 мкл). Суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят в течение 4 ч, поддерживая постоянный объем, периодически добавляя этанол. Оставшиеся реагенты удаляют, проводя пять циклов отмывки центрифугированием и повторной дисперсией в чистом этаноле.
В отдельной реакции получают зерна золота диаметром 1-4 нм. Воду, используемую в реакциях, сначала деионизируют, а затем дистиллируют в стеклянном аппарате. Воду (45,5 мл) наливают в 100 мл круглодонную колбу. Перемешивая, добавляют 0,2 М водный ΝαΟΗ (1,5 мл), затем 1% водный раствор татракис-(гидроксиметил)фосфонит хлорида (ТНРС) (1,0 мл). Через 2 мин после введения раствора ТНРС добавляют 10 мг/мл водного раствора золото-хлористо-водородной кислоты (2 мл), выдержанного по меньшей мере 15 мин. Зерна золота очищают водным диализом.
Для получения сердцевинно-оболочных наноносителей аминофункционализированные наночастицы δίΟ2, полученные ранее, смешивают с зернами золота в течение 2 ч при комнатной температуре. Частицы δίΟ2, связанные с золотом, отбирают центрифугированием и смешивают с водным раствором золото-хлористо-водной кислоты и бикарбонатом калия для получения оболочки из золота. Затем частицы отмывают центрифугированием и редисперсией в воде. Тиолированный овальбумин (полученный при обработке овальбумина 2-иминотиолан гидрохлоридом) отделяют, суспендируя частицы в растворе тиолированного овальбумина (1 мг/л) в течение 72 ч. Частицы затем отмывают из осадка 1/ ΡВδ (ρΗ 7,4), чтобы удалить чистый белок. Полученные кремний-золотые сердцевинно-оболочные наноносители, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в 1/ ΡВδ для анализа и биопроб.
- 40 027380
Пример 7. Липосомы, содержащие рапамицин и овальбумин (пример возможного использования).
Липосомы получают путем гидратации тонкой пленки. 1,2-Дипальмитоил-8и-глицеро-3фосфохолин (ЭРРС) (32 мкмоль), холестерин (32 мкмоль) и рапамицин (6,4 мкмоль) растворяют в чистом хлороформе (3 мл). Этот липидный раствор добавляли в 10-мл стеклянную пробирку и растворитель удаляли в потоке газообразного азота и обезвоживали в течение 6 ч в вакууме. Многослойные везикулы получают путем гидратации пленки 2,0 мл 25 мМ МОР8 буфера рН 8,5, содержащего избыток овальбумина. Пробирку вращают на вортексе, пока липидная пленка не отслоится с поверхности пробирки. Чтобы превратить многослойные везикулы в однослойные, проделывают десять циклов замораживания (жидким азотом) и размораживания (30°С водная баня). Затем образец растворяют в 1 мл 25 мМ МОР8 буфера рН 8,5. Размер полученной липосомы гомогенизируют, применяя десятикратную экструзию образца через поликарбонатные фильтры с диаметром пор 200 нм. Полученные липосомы затем используют для анализа и биопроб.
Пример 8. Полимерные наноносители, состоящие из модифицированной полиаминокислоты с поверхностно конъюгированным овальбумином (пример возможного использования).
Стадия 1. Получение поли(у-глутаминовой кислоты ) (γ-РОА), модифицированной этиловым сложным эфиром Ь-фенилаланина (Ь-РАЕ).
4,7 единиц моль γ-РОА (Мп=300 кДа) растворяют в 0,3н. №-1НСО3, водном растворе (50 мл). Ь-РАЕ (4,7 ммоль) и ЕЭС-НС1 (4,7 ммоль) добавляют в раствор и перемешивают в течение 30 мин при 4°С. Затем раствор выдерживают при комнатной температуре, перемешивая, в течение 24 ч. Низкомолекулярные вещества удаляют диализной мембраной с МАСО 50 кДа. Полученный У-РОА-графт-Ь-РАЕ получают замораживанием-высушиванием.
Стадия 2. Получение наночастиц из γ-РОА-графт-Е-РАЕ полимера.
Наночастицы, состоящие из γ-РОА-графт-Е-РАЕ, получают методами преципитации и диализа. γРОА-графт-Ь-РАЕ (20 мг) растворили в 2 мл ΌΜδΟ, а затем добавили 2 мл воды для получения полупозрачного раствора. Раствор затем диализировали с дистиллированной водой через трубку с целлюлозной мембраной (50000 МАСО) для получения наночастиц и удаления органических растворителей в течение 72 ч при комнатной температуре. Дистиллированную воду меняли каждые 12 ч. Полученный раствор наночастиц (10 мг/мл в воде) затем используют для конъюгации антигена.
Стадия 3. Конъюгация овальбумина с γ-РОА наночастицами.
Поверхностные группы карбоксильной кислоты γ-РОА наночастиц (10 мг/мл) сначала активируются ЕЭС и ΝΉδ (10 мг/мл каждого в фосфатном буфере, рН 5,8) в течение 2 ч при температуре окружающего воздуха. После отмывки осадка для удаления лишних ЕЭС/ΝΗδ активированные наночастицы смешивают с 1 мл овальбумина (10 мг/мл) в солевом растворе фосфатного буфера (ΓΒδ. рН 7,4) и смесь выдерживают при 4-8°С в течение 24 ч. Полученный γ-РОА наночастицы, конъюгированные с овальбумином, дважды отмывают РВδ и ресуспендируют в 5 мг/мл РВδ для анализа и биопроб.
Пример 9. Эритропоэтин (ЕРО)-инкапсулирующие γ-РОА наночастицы (пример возможного использования).
Чтобы получить ЕРО-инкапсулирующие γ-РОА наночастицы, 0,25-4 мг ЕРО растворяют в 1 мл РВδ (рН 7,4) и 1 мл γ-РОА-графт-Е-РАЕ (10 мг/мл в ^ΜδΟ) добавляют к раствору ЕРО. Полученный раствор центрифугируют при 14000хд в течение 15 мин и повторно промывают РВδ. Полученные в результате γ-РОА наночастицы с инкапсулированным ЕРО затем ресуспендируют в РВδ (5 мг/мл) для дальнейшего анализа и биопроб.
Пример 10. Получение золотых наноносителей (АиNС), содержащих овальбумин (пример возможного использования).
Стадия 1. Получение золотых NС (АиNС).
Водн. раствор 500 мл 1 ммоль НАиС14 нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с энергичным перемешиванием в круглодонной колбе объемом 1 л, оборудованной конденсатором. Раствор из 50 мл 40 мМ тринатрий цитрата затем быстро добавляют в перемешиваемый раствор. Полученный густо-винный раствор подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 25-30 мин, отключают подогрев и охлаждают раствор до комнатной температуры. Затем раствор фильтруют через 0,8 мкм мембранный фильтр и получают раствор АиNС. АиNС характеризуют при помощи спектроскопии в видимой области и трансмиссионной электронной микроскопии. Эти АиNС имеют диаметр, приблизительно равный 20 нм, и окружены цитратом с пиком поглощения 520 нм.
Стадия 2. Конъюгация овальбумина с АиNС.
Раствор 150 мкл тиолированного овальбумина (10 мкмоль в 10 ммоль рН 9,0 карбонатного буфера) добавляют к 1 мл покрытых цитратом золотых наноносителей 20 нм в диаметре (1,16 нмоль), с получением молярного соотношения тиола к золоту 2500:1. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч, с полным обменом тиола с цитратом на золотых наноносителях. АиNС с овальбумином на поверхности затем очищают центрифугированием при 12000хд в течение 30 мин. Надосадочную жидкость декантируют, а осадок, содержащий АиNС-овальбумин, затем отмывают 1х РВδ буфером. Очищенные золотые наноносители, содержащие овальбумин, затем ресуспендируют в подхо- 41 027380 дящем буфере для анализа и биопроб.
Пример 11. Оценка толерантного иммунного ответа путем фенотипического анализа Т-клеток (пример возможного применения).
Композицию данного изобретения растворяют в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) вводят путем внутримышечной инъекции самкам крыс Ье\У18 в 0,1-0,2 мл, содержащих 500 мкм данной композиции. Контрольная группа крыс получает 0,1-0,2 мл РВ8. Через 9-10-дневный период собирают селезенку и лимфатические узлы крыс и суспензии отдельных клеток, получаемых размалыванием тканей через 40 мкм пус1оп клеточный фильтр. Образцы окрашивают в РВ8 (1% РС8), применяя подходящее разведение соответствующих моноклональных антител. Окрашивающие йодидом пропидия клетки исключают из анализа. Образцы получают на проточном цитометре Ь8К2 (ВО Вю8шепсе8, США) и анализируют, используя программное обеспечение РАС8 Э|уа. Экспрессию маркеров СЭ8. СЭ25 и РохР3 анализируют на клетках. Наличие СО8+СЭ25+РохР3+ клеток предполагает индукцию Т-регуляторных клеток.
Пример 12. Оценка толерантного иммунного ответа на аутоантиген ίη νί\Ό (пример возможного использования).
Мышам линии Ва1Ь/с вводят аутоантиген, содержащий эпитопы, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, и оценивают уровень увеличения числа СЭ8' Т-регуляторных клеток. В дальнейшем композицию изобретения, содержащую аутоантиген или его часть, содержащую эпитопы, и иммунодепрессант, вводили подкожно дозозависимым образом. Уровень увеличения числа СЭ8' Т-регуляторных клеток снова оценивают, при этом повышение уровня свидетельствует о толерантном иммунном ответе.
Пример 13. Ση у|уо индукция желаемого иммунного ответа против пересаживаемых клеток костного мозга (пример возможного использования).
Множество по меньшей мере 10 синтетических наноносителей, содержащих иммунодепрессант и антигены, полученные из или произведенные на основе клеток костного мозга вводят подкожно субъекту за четыре недели до проведения субъекту пересадки костного мозга. После получения трансплантата субъектом возникновение желаемого иммунного ответа у субъекта оценивают один раз в день в течение первой недели после получения трансплантата, а затем раз в неделю с течение следующих трех недель, а затем раз в месяц в течение следующих 11 месяцев. В качестве части процедуры оценки измеряют количество СЭ8' Т-регуляторных клеток и сравнивают с количеством СЭ8' Т-регуляторных клеток до введения трансплантата костного мозга или синтетических наноносителей субъекту. В течение первого года субъекту раз в два месяца вводят поддерживающую дозу синтетических наноносителей. Ожидается, что у субъекта будет наблюдаться более высокий или желаемый уровни содержания СЭ8' Т-регуляторных клеток, специфических к трансплантату костного мозга.
Пример 14. Выделение СЭ8' Т-регуляторных (Тгед8) клеток субъекта после введения наноносителей (пример возможного использования).
СЭ8' Тгед8 выделяют из биологических проб, например, из периферической крови, полученных у субъекта после введения субъекту синтетических наноносителей (N08), как описано в данном документе. Обычно биологические пробы берут у субъекта после после периода времени, достаточного для того, чтобы введенные наноносители индуцировали СЭ8+ Тгед8. СЭ8+ Тгед8 выделяют из биологической пробы, например, цельной крови, путем отрицательного и/или положительного отбора.
Например, клеточную фракцию цельной крови получают центрифугированием, а эритроциты лизируют, используя буферный раствор лизиса эритроцитов. После лизиса мононуклеарные клетки периферической крови обеднены СЭ4+ клетками, включая СЭ4+ Т-клетки. В дальнейшем СЭ8+ Тгед8 обогащают путем положительного отбора СЭ8, РОХР3 и/или СЭ25.
СО8'РОХР3'СЭ25' Тгед8 часто представляют собой СШ27о или С1)Ш(СШ27о ). СШ21 α-цепь ГЬ-7 рецептора, экспрессируется на большинстве зрелых Т-клеток и играет важную роль в увеличении их числа и дифференциации. Однако Т-регуляторные клетки, СО127 отсутствуют или экспрессируются на очень низкий уровнях, и его экспрессия находится в обратной зависимости от экспрессии РохР3. Таким образом, СО127 используют в некоторых вариантах осуществления в качестве дополнительного маркера для того, чтобы отличить регуляторные Т-клетки от активированных Т-клеток. В таких вариантах осуществления отрицательный отбор в отношении СО127 проводят для обогащения СЭ8+ Тгед8-клетками.
В некоторых вариантах осуществления выделение СО8'СО25'СО12711- Т-регуляторных клеток выполняют с помощью коктейля из биотинилированных антител и магнитных шариков с антибиотином для снижения содержания клеток, не являющихся СЭ8+ и СЭ127ЫдЬ клетками, а СЭ25 биотинилированные антитела и магнитные шарики с антибиотином используют для последующего положительного отбора СП8+СП25+СЭ1271о/- клеток. Обычно выделенные таким образом клетки представляют собой РОХР3+, таким образом представляя собой СЭ8' Тгед8.
- 42 027380
Пример 15. Оценка эффектов от наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами.
Наноносители.
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как Т- и В-клеточный эпитоп белка овальбумина, приобретен у ВасЬет Атепсаз Ыс. (3132 КазЫ^а 81гее1, Тоггапсе СА 90505; Раг! # 4065609). РЙСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8игМобюз РЬагтасеийса1з (756 Тот Магйп Эггуе, ВйттдЬат, Ай 35211; Код продукта 7525 ЭЙС 7А). Был синтезирован РЙА-РЕС блок-сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РйА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СЬетюа1з (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом.
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: РЬСА из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЙСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЙА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЙА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсиию. ^1/О1 была получена объединением раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,75 мл) и раствора 3 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием Вгапзоп П1§йа1 8ошйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 4 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/О1, перемешивая на вортексе 10 сек и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапзоп П1§йа1 8ошйег 250.
Эмульсию \ΥΊ О1\\;2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 75600хд и 4°С в течение 35 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количество пептида в наноносителе было определено при помощи ВЭЖХ-анализа. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 2).
Таблица 2
Наноноситель Эффективный диаметр (нм) Содержание пептида (% вес/вес)
1 234 2,1
Пептид овальбумина 323-339, пептид, состоящий из 17 аминокислот, известный как Т- и В-клеточный эпитоп белка овальбумина, приобретен у ВасЬет Атепсаз Ыс. (3132 КазЫ^а 81гее1, Тоггапсе СА 90505; Раг! # 4065609). Рапамицин был приобретен у Т82 СНЕМ (185 ^йзоп 81гее1, йгаттдЬат, МА 01702; Ргобис! Са1а1о§ие # Κ1017). РЙСА с соотношением лактид:гликолид 3:1 и удельной вязкостью 0,75 дл/г был приобретен у 8игМобюз РЬагтасеийса1з (756 Тот Магйп Огне, ВйттдЬат, Ай 35211; Код продукта 7525 ЭЙС- 7А). Был синтезирован РЙА-РЕС блок-сополимер с РЕС-блоком приблизительно 5000 Да и РйА-блоком приблизительно 20000 Да. Поливиниловый спирт (85-89% гидролизный) был приобретен у ЕМЭ СЬетюа1з (номер продукта 1.41350.1001).
Растворы были приготовлены следующим образом.
Раствор 1: Пептид овальбумина 323-339 из расчета 20 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 М растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: Рампамицин из расчета 50 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения рапамицина в чистом метиленхлориде.
Раствор 3: РЙСА из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЙСА в чистом метиленхлориде.
Раствор 4: РЙА-РЕС из расчета 100 мг/мл в метиленхлориде. Раствор был получен путем растворения РЙА-РЕС в чистом метиленхлориде.
Раствор 5: Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Сначала приготовили основную водно-масляную эмульсию. Эмульсия О/^ была получена смешиванием раствора 1 (0,2 мл), раствора 2 (0,2 мл), раствора 3 (0,75 мл) и раствора 4 (0,25 мл) в маленькой напорной трубке и обработкой ультразвуком в течение 40 с при амплитуде 50% с использованием
- 43 027380
Вгапкоп Ι)ίμί4ι1 Зошйег 250. Затем формировали вторичную эмульсию (^1/01/^2), добавляя раствор 5 (3,0 мл) к первичной эмульсии ^1/01, перемешивая на вортексе 10 с и обрабатывая ультразвуком в течение 60 с при 30% амплитуде с использованием Вгапкоп 1)1Ц11а1 Зошйег 250.
Эмульсию и'1/О1Ж'2 добавляли в мерный стакан, содержащий 70 мМ раствора фосфатного буфера (30 мл) с рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы метиленхлорид испарился и сформировались синтетические наноносители. Часть синтетических наноносителей отмывали, поместив суспензию синтетического наноносителя в пробирку для центрифуги и центрифугируя ее при 21000хд и 4°С в течение 45 мин, удаляя надосадочную жидкость и ресуспендируя осадок в фосфатносолевом буфере. Процедуру отмывки повторили, и осадок ресуспендировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе для окончательной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Размер наноносителя определяли методом динамического рассеяния света. Количества пептида и рапамицина в наноносителе определяли ВЭЖХ-анализом. Общую массу сухого синтетического наноносителя в 1 мл суспензии определяли гравиметрическим методом (табл. 3).
Таблица 3
Идентификация наноносителя Эффективный диаметр (нм) Содержание рапамицина (% вес/вес) Содержание пептида (% вес/вес)
2 227 9,0 2,5
Значения размеров синтетического наноносителя получали с помощью динамического рассеяния света (ЭЬЗ). Суспензию синтетических наноносителей разбавляли очищенной водой до достижения конечной концентрации суспензии синтетических наноносителей приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл. Разбавленную суспензию получали непосредственно внутри кюветы, пригодной для ОРЗ-анализа. Кювету затем помещают в прибор /е1аРЛ[.З, Вгоокйауеп НШпнпеМк Согр., приводят равновесной температуре 25°С, а затем сканируют в течение достаточного времени для получения стабильного и воспроизводимого распределения на основе соответствующих введенных данных для вязкости среды и индексов преломления образца. Затем регистрируют эффективный диаметр или среднее значение распределения.
Иммунизация.
Наноносители размораживали и выдерживали на воздухе. Начальные растворы представляли собой 10х раствор реакционной смеси и затем были разбавлены до концентрации 100 мкг/мл в ОVА323-339 или 1х раствор. Этот 1х раствор использовали для инъекций 200 мкл на одно внутривенное введение. Животных иммунизировали белком ОVА (О^А) и лечили пептидом ОVА323-339. Иммунизацию производили следующим образом: 10 мкг ОVА+ 4 мг А1ит внутрибрюшинно в 400 мкл каждой иммунологически интактной самке мыши Ва1Ь/С. Экспериментальные группы состояли из 5 животных каждая. Клетки селезенки рестимулировали антигеном, используя СРЗЕ или СТО, чтобы определить количество Ад-специфической пролиферации.
Измерение СЭ8+ Т-регуляторных клеток.
Встречаемость овальбумин-реактивных СО8 Т-клеток, выделяющих ГО-10, определяли проточной цитометрией. Спленоциты культивировали в полной питательной среде при 37°С, 5% СО2 с белком овальбумином в течение 3 дней. На 3-й день клетки испытывали на их способность выделять различные цитокины путем внутриклеточного окрашивания, используя стандартные методы и наборы для анализа. Вкратце, клетки рестимулировали с использованием форбол миристат ацетата (РМА) и иономицина в течение 2 ч и транспортировку белка блокировали в течение еще 4 ч. Неспецифическое связывание антител было заблокировано применением анти-СШб/32 антитела, а затем клетки окрашивали конъюгированными антителами, направленно распознающими С1)8, ТСК, СО122 и СХСК5. После фиксации с использованием параформальдегида клетки сделали проницаемыми для обеспечения проникновения в них моноклональных антител и маркировки внутриклеточных эпитопов (цитокинов). Определяли долю СО8+ТСК+СО122+СХСК5+ГО-10+ клеток.
Результаты.
Фиг. 2 демонстрирует эффективность наноносителей при вырабатывании СО8 Т-клеток в пробах лаважа, полученных от животных объектов после введения синтетических наноносителей, содержащих ОVА323-339 и иммунодепрессант.
Пример 16. Оценка эффектов от наноносителей с антигенами и иммунодепрессантами (пример возможного использования).
Наноносители.
Наноносители готовили аналогичными образом с примером выше (пример 15), используя пептид, ограниченный главным комплексом гистосовместимости I класса ЗШРЕКЙ (ЗЕР ГО ΝΌ: 944) вместо пептида овальбумин.
Иммунизация.
Наноносители размораживают и выдерживают до равновесного состояния. Начальные растворы представляют собой 10х раствор реакционной смеси, а затем их разбавляют до концентрации 100 мкг/мл
- 44 027380 в пептиде, или 1х раствор. Этот 1х раствор используют для инъекций 200 мкл на одно внутривенное введение. Животных иммунизируют белком, содержащим пептид, и лечат пептидом. Иммунизацию производят следующим образом: 10 мкг пептида + 4 мг А1ит внутрибрюшинно в 400 мкл каждой иммунологически интактной самке мыши Ва1Ъ/С. Экспериментальные группы состоят из 5 животных каждая. Клетки селезенки рестимулируют антигеном, используя ΟΡδΕ или СТО, чтобы определить количество Ад-специфической пролиферации.
Измерение СЭ8+ Т-регуляторных клеток.
Встречаемость белок-реактивных СЭ8' Т-клеток, выделяющих ГЬ-10, рассчитывают путем проточной цитометрии. Спленоциты культивируют в полной питательной среде при 37°С, 5% СО2 с белком в течение 3 дней. На 3-й день клетки испытывают на их способность выделять различные цитокины путем внутриклеточного окрашивания, используя стандартные методы и наборы для анализа. Вкратце, клетки рестимулируют с использованием форбол миристат ацетата (РМА) и иономицина в течение 2 ч и транспортировку белка блокируют в течение еще 4 ч. Неспецифическое связывание антител блокируют применением анти-СО16/32 антитела, а затем клетки окрашивают конъюгированными антителами, направленно распознающими ί'.Ό8, ТСК, СЭ122 и СХСК5. После фиксации параформальдегидом клетки делают проницаемыми для обеспечения проникновения в них моноклональных антител и маркировки внутриклеточных эпитопов (цитокинов). Определяют долю СО8+ТСК+СО122+СХСК5+!Ь-10+ клеток.
- 45 027380
Перечень последовательностей <110> Зе1еска Втозстепсез, 1пс.
Ггазег, СНгтзкорНег КтзЫтоко, ТаказЫ Ма1с1опас1о, РоЬегко <120> НАНОНОСИТЕЛИ, ВЫРАБАТЫВАЮЩИЕ ИММУННУЮ ТОЛЕРАНТНОСТЬ, ДЛЯ ВЫРАБАТЫВАНИЯ 0ϋ8+ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК
<130> 31681.7004 8ИООО
<150> из 61/480, 946
<151> 2011-04-29
<150> из 61/513, 514
<151> 2011-07-29
<150> из 61/531, 147
<151> 2011-09-06
<150> из 61/531, 153
<151> 2011-09-06
<150> из 61/531, 164
<151> 2011-09-06
<150> из 61/531, 168
<151> 2011-09-06
<15 0> из 61/531, 175
<151> 2011-09-06
<150> из 61/531, 180
<151> 2011-09-06
<150> из 61/531, 194
<151> 2011-09-06
<150> из 61/531, 204
<151> 2011-09-06
<150> из 61/531, 209
<151> 2011-09-06
<150> из 61/531, 215
<151> 2011-09-06
< 16 0> 944
<170> Ра1еп11п версия 3.
<210> 1
<211> 18
<212> РРТ
<213> Искусственная пост
<220>
<223> Эпитоп предшествеь
зархепз
< 4 0 0> 1
- 46 027380
А1а С1у Меб Азр Меб Суз Зег А1а С1у Тгр Ьеи А1а Азр Агд Зег Уа1 15 10 15
Агд Туг <210> 2 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зартепз <400> 2
С1и Азр Зег С1и А1а ТНг Ьеи С1и Уа1 Уа1 Уа1 Ьуз С1у 11е Уа1 РНе 15 10 15
Нгз Туг <210> 3 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зартепз <400> 3
Зег Агд Уа1 Зег Ьуз С1и Ьуз С1и Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг С1и 15 10 15
С1у Агд <210> 4 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника корового белка аггрекана Ното зартепз <400> 4
Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 А1а ТНг С1и С1у Агд Уа1 Агд Уа1 Азп Зег А1а 15 10 15
Туг С1п
- 47 027380
<210> 8 <211> 20 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зариепз
- 48 027380
- 49 027380
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
- 50 027380
- 51 027380
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
- 52 027380
- 53 027380
<220>
<223> Эпитоп аррестина Ното зартепз
- 54 027380
- 55 027380
<210> <211> <212> <213> 33 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 33
А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 34 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи В, структуры инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 34
Зег НЬз Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 35 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп шаперонина (НЗР60) Ното зартепз
<4 0 0> 35
С1п МеЬ Агд Рго Уа1 Зег Агд Уа1 Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 36 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното заргепз
<4 0 0> 3 б
С1у Зег Рго А1а ТЬг Тгр ТЬг ТЬг Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 37 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 56 027380
<223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зартепз
<4 0 0> 37
А1а Агд Б1у Б1п Рго Б1у Уа1 Меб Б1у 1 5
<210> <211> <212> <213> 38 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ДНК-топоизомеразы 1 Ното зартепз
<4 0 0> 38
Ьуз Меб Ьеи Азр Шз С1и Туг ТНг ТНг
1 5
<210> <211> <212> <213> 39 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното зартепз
<4 0 0> 39
Б1и Туг ТНг А1а Ьуз 11е А1а Ьеи Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 40 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп эзрина Ното зартепз
<4 0 0> 40
Ьеи Азп 11е Туг Б1и Ьуз Азр Азр Ьуз Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 41 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зартепз
<4 0 0> 41
Азп Ьеи А1а Б1п Азр Ьеи А1а ТНг Уа1
- 57 027380
1 5
<210> <211> <212> <213> 42 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 2 глиального фибриллярного кислого белка Ното зартепз
<400> 42
С1п Ьеи А1а Агд С1п С1п Уа1 Нгз Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 43 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкагонового рецептора Ното зартепз
<400> 43
Агд Агд Агд Тгр Нгз Агд Тгр Агд Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 44 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глюкозо-6-фосфатазы, каталитический, родственный Ното зартепз
<400> 44
РЬе Ьеи Тгр Зег Уа1 РЬе Тгр Ьеи Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 45 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ното зартепз
<4 0 0> 45
Азп МеЬ РЬе ТЬг Туг Б1и 11е А1а Рго Уа1 РЬе Уа1 Ьеи МеЬ Б1и
1 5 10 15
<210> <211> 46 13
- 58 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 46
Не А1а РНе ТНг Зег Б1и Нтз Зег Нтз РНе Зег Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 47 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 47
Азп РНе РНе Агд МеН Уа1 11е Зег Азп Рго А1а А1а ТНг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 48 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 48
РНе Ьеи Б1п Азр Уа1 МеН Азп 11е Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 49 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 49
Ьеи Ьеи Б1п Б1и Туг Азп Тгр Б1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 50 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 50
- 59 027380
<210> 55 <211> 10
- 60 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зариепз
<4 0 0> 55
РЕе ТЕг Зег Б1и Низ Зег Низ РЕе Зег Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 56 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зариепз
<4 0 0> 56
МеЕ Не А1а Агд РЕе Ьуз МеЕ РЕе Рго Б1и Уа1 Ьуз Б1и Ьуз Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 57 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зариепз
<4 0 0> 57
Агд РЕе Ьуз МеЕ РЕе Рго Б1и Уа1 Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 58 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зариепз
<4 0 0> 58
Агд РЕе Ьуз МеЕ РЕе Рго Б1и Уа1 Ьуз Б1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 59 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зариепз
<4 0 0> 59
- 61 027380
Агд РНе Ьуз МеЬ РНе Рго С1и Уа1 Ьуз С1и Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 60 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 60
ТНг Зег С1и Нтз Зег Нтз РНе Зег Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 61 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 61
Уа1 МеЬ Азп Не Ьеи Ьеи С1п Туг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 62 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 62
С1и Ьеи А1а С1и Туг Ьеи Туг Азп 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 63 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз
<4 0 0> 63
11е Ьеи МеЬ Нтз Суз С1п ТНг ТНг Ьеи
1 5
<210> <211> 64 11
- 62 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 27кДа белка теплового шока 1 Ното зартепз
<4 0 0> 64
Б1п Ьеи Зег Зег Б1у Уа1 Зег Б1и Не Агд Низ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 65 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<4 0 0> 65
Ьеи Агд Агд Туг Ьеи Б1и Азп Б1у Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 6 6 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<4 0 0> 6 6
Уа1 Меб А1а Рго Агд ТБг Уа1 Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 67 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-7 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<4 0 0> 67
А1а Ьеи Азп Б1и Азр Ьеи Агд Зег Тгр ТБг А1а А1а Азр ТБг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 68 14 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 63 027380 <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното зартепз <400> 68
А1а Ьеи Азп С1и Азр Ьеи Зег Зег Тгр ТНг А1а А1а Азр ТНг 15 10 <210> 69 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НИА-В27 Ното зартепз <400> 69
Ьеи Ьеи Агд С1у Туг НЬз С1п Азр А1а Туг 15 10 <210> 70 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НИА-В27 Ното зартепз <400> 70
Агд Уа1 А1а С1и С1п Ьеи Агд А1а Туг Ьеи С1и С1у С1и Суз Уа1 15 10 15 <210> 71 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НИА-В27 Ното зартепз <400> 71
Тгр Азр Агд С1и ТНг С1п 11е Суз Ьуз А1а Ьуз А1а С1п 15 10 <210> 72 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп инсулина Ното зартепз <400> 72
А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а РНе 15 10
- 64 027380
<210> <211> <212> <213> 73 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното зартепз
<400> 73
Ьеи А1а Ьеи Тгр Б1у Рго Азр Рго А1а А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 74 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп инсулина Ното зартепз
<400> 74
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 75 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 75
А1а Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 76 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<400> 76
НЬз Ьеи Уа1 Б1и А1а Ьеи Туг Ьеи Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 77 10 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 65 027380 <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз <400> 77
Зег Ьеи Б1п Ьуз Агд Б1у 11е Уа1 Б1и Б1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 78 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 78
Зег Ьеи Б1п Рго Ьеи А1а Ьеи Б1и Б1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 79 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 79
Зег Ьеи Туг Б1п Ьеи Б1и Азп Туг Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 80 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 80
Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 81 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз
<4 0 0> 81
Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а 1 5
- 66 027380
- 67 027380 <223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз <400> 86
Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЕе РЕе Туг
10 <210> 87 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника инсулина Ното зартепз <400> 87
Ьеи Туг Ьеи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЕе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 88 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зартепз
<4 0 0> 88
РЕе Ьеи Не Уа1 Ьеи Зег Уа1 А1а Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 89 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника островкового амилоидного полипептида Ното зартепз
<4 0 0> 89
Ьуз Ьеи С1п Уа1 РЕе Ьеи 11е Уа1 Ьеи 1 5 <210> 90 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното зартепз <400> 90
- 68 027380
РНе Ьеи Тгр Зег Уа1 РНе МеН Ьеи Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 91 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<40 0> 91
РНе Ьеи РНе А1а Уа1 Б1у РНе Туг Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 92 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 92
Ьеи Азп 11е Азр Ьеи Ьеи Тгр Зег Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 93 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 93
Уа1 Ьеи РНе С1у Ьеи С1у РНе А1а 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 94 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 94
Азп Ьеи РНе Ьеи РНе Ьеи РНе А1а Уа1 1 5
- 69 027380
<210> <211> <212> <213> 95 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 белка, родственного островково специфической глюкозо-6-фосфатазе Ното зартепз
<400> 95
Туг Ьеи Ьеи Ьеи Агд Уа1 Ьеи Азп Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 96 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<4 0 0> 96
А1а Ьеи Б1п Ьуз А1а Ьуз Б1п Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 97 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 97
Азр А1а Ьуз Азп Ьуз Ьеи Б1и О1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 98 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6С Ното зартепз
<400> 98
Б1у А1а Зег Б1у Уа1 Б1у Зег (31у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 99 9 РКТ Искусственная последовательность
- 70 027380
<220> <223> Эпитоп кератина 6ε Ното зартепз
<4 0 0> 99
Ьуз А1а Ьуз Б1п Азр Ьеи А1а Агд Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 100 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6ε Ното зартепз
<4 0 0> 100
Ьуз Ьеи Б1и Б1у Ьеи Б1и Азр А1а Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 101 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6Э Ното зартепз
<4 0 0> 101
Азп Меб Б1п Азр Ьеи Уа1 Э1и Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 102 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 6Э Ното зартепз
<4 0 0> 102
Агд Ьеи Ьеи Ьуз Э1и Туг εΐη Э1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 103 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина 63 Ното зартепз
<4 0 0> 103
Тгр Туг εΐη ТНг Ьуз Туг Э1и Э1и Ьеи 1 5
- 71 027380
<210> <211> <212> <213> 104 20 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зардепз
<4 0 0> 104
Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи ТЬг Ьеи А1а Агд ТЬг Азр Ьеи С1и 15 10 15
МеЬ С1п Не С1и 20
<210> 105
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17 (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зардепз
<4 0 0> 105
А1а Ьеи . С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи
1 5
<210> 106
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зардепз
<4 0 0> 106
А1а Азп . А1а Азр Ьеи С1и Уа1 Ьуз 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 107 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зардепз
<400> 107
А1а Агд ТЬг Азр Ьеи С1и МеЬ С1п 11е
- 72 027380 <210> 108 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зариепз 17 (цитокератина 17
<4 0 0> 108
А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зариепз 17 (цитокератина 17
<4 0 0> 109
Азр Уа1 Азп С1у Ьеи Агд Агд Уа1 Ьеи
1 5
<210> но
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зариепз 17 (цитокератина 17
<4 0 0> но
С1у Ьеи . Агд Агд Уа1 Ьеи Азр С1и Ьеи
1 5
<210> 111
<211> 12
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зариепз <400> 111
11е Зег Зег Уа1 Ьеи А1а С1у А1а Зег Суз Рго А1а 15 10
- 73 027380 <210> 112 <211> 9 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17 I ι (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<4 0 0> 112
Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и
1 5
<210> <211> <212> <213> 113 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<4 0 0> 113
С1п Не С1и С1у Ьеи Ьуз С1и С1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 114 12 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<4 0 0> 114
Агд А1а . Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи С1и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 115 9 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17
(К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз
<400> 115
Агд Ьеи А1а Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 1 5 <210> 116 <211> 8
- 74 027380 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (цитокератина 17) (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз <400> 116
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а
1 5
<210> 117
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кератина, типа I цитоскелетного 17 (К17) (СК 17) (версии 2) Ното зартепз (цитокератина 17
<4 0 0> 117
Зег Туг Ьеи Азр Ьуз Уа1 Агд А1а Ьеи С1и С1и А1а Азп А1а Азр Ьеи
1 5 10 15
С1и Уа1 Ьуз 11е 20
<210> 118
<211> 9
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп маслина Ното зартепз <400> 118
С1у Ьеи С1и Ьуз 11е С1и Ьуз 01п Ьеи 1 5 <210> 119 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп маслина Ното зартепз <400> 119
МеЬ С1у Азп 11е Азр Зег 11е Азп Суз Ьуз 15 10 <210> 120 <211> 9 <212> РКТ
- 75 027380
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп маслина Ното зартепз
<4 0 0> 120
Туг Зег Ьеи Ьуз Ьеи 11е Ьуз Агд Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 121 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз
<4 0 0> 121
А1а Зег Б1п Ьуз Агд Рго Зег Θΐη Агд Нтз Б1у Зег Ьуз Туг Ьеи А1а 15 10 15
ТНг А1а Зег ТНг 20
<210> <211> <212> <213> 122 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз
<4 0 0> 122
Б1и Азп Рго Уа1 Уа1 Н1з РНе РНе Ьуз Азп 11е Уа1 ТНг Рго Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 123 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз
<4 0 0> 123
Уа1 Уа1 Нтз РНе РНе Ьуз Азп 11е Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 124 19 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 76 027380
- 77 027380
- 78 027380 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 131
Ьуз Туг Ьеи А1а ТБг А1а Зег ТБг МеБ 1 5 <210> 132 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 132
Б1у Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РБе Зег Тгр Б1у А1а Б1и Б1у Б1п Агд Рго
Б1у РБе Б1у Туг 20 <210> 133 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 133
РБе Б1у Б1у Азр Агд Б1у А1а Рго Ьуз Агд Б1у Зег Б1у Ьуз Азр Зег
Низ Низ Рго А1а Агд ТБг А1а Нтз Туг Б1у Зег Ьеи Рго Б1п Ьуз Зег 20 25 30
Низ Б1у Агд ТБг Б1п Азр Б1и Азп Рго Уа1 Уа1 35 40 <210> 134 <211> 40 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното зартепз <400> 134
Б1у Ьеи Зег Ьеи Зег Агд РБе Зег Тгр Б1у А1а Б1и Б1у Б1п Агд Рго
- 79 027380
- 80 027380
Зег Ьуз Не РЬе Ьуз Ьеи Б1у О1у Агд Азр Зег Агд Зег Б1у Зег Рго 15 10 15
МеЬ А1а Агд
<210> <211> <212> <213> 139 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз
<4 0 0> 139
ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго 01п
1 5
<210> <211> <212> <213> 140 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зартепз
<4 0 0> 140
РЬе Ьеи Туг Б1у А1а Ьеи Ьеи Ьеи А1а
1 5
<210> <211> <212> <213> 141 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зартепз
<4 0 0> 141
Ьуз Ьеи 11е Б1и ТЬг Туг РЬе Зег Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 142 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз
<4 0 0> 142
Ьеи МеЬ Тгр А1а Ьуз 11е Б1у Рго Уа1 1 5
- 81 027380
<210> <211> <212> <213> 143 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз
<4 0 0> 143
Зег Ьеи Ьеи Ьеи Б1и Ьеи Б1и 31и 7/а1 1 5
<210> <211> <212> <213> 144 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз
<4 0 0> 144
Уа1 Ьеи РНе Зег Зег Азр РНе Агд Не
1 5
<210> <211> <212> <213> 145 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-На) Ното зартепз
<4 0 0> 145
Б1и РНе Б1п Ьуз МеЬ Агд Агд Азр Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 146 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи миозина скелетных мышц, взрослого типа 2 (тяжелой цепи На миозина) (МуНС-На) Ното зартепз
<4 0 0> 146
Ьуз МеЬ Агд Агд Азр Ьеи Б1и 31и А1а
1 5
<210> 147
- 82 027380
<211> <212> <213> 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп пероксиредоксина-2 изоформы а Ното зартепз
<4 0 0> 147
С1и Уа1 Ьуз Ьеи Зег Азр Туг Ьуз Б1у Ьуз Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 148 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<4 0 0> 148
Н±з Ьеи Суз С1у Зег Нтз Ьеи Уа1 С1и А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 149 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<4 0 0> 149
А1а Ьеи Тгр С1у Рго Азр Рго А1а А1а А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 150 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
<4 0 0> 150
Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 151 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното зартепз
- 83 027380 <400> 151
А1а Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 152 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<4 0 0> 152
Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 153 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<4 0 0> 153
Рго Ьеи А1а Ьеи Б1и Б1у Зег Ьеи Б1п Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 154 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника проинсулина Ното заргепз
<4 0 0> 154
Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи Тгр Б1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 155 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното заргепз
<4 0 0> 155
Ьеи Ьеи Рго Рго Ьеи Ьеи С1и Шз Ьеи 1 5
- 84 027380
<210> <211> <212> <213> 156 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 156
Зег Ьеи А1а А1а Б1у Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 157 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 157
Зег Ьеи Зег Рго Ьеи Б1п А1а Б1и Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 158 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 158
А1а Ьеи ТЬг А1а Уа1 А1а Б1и Б1и Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 159 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 159
Зег Ьеи Туг Нтз Уа1 Туг Б1и Уа1 Азп Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> 160 9 РКТ
- 85 027380
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 160
ТНг Не А1а Азр РНе Тгр Б1п МеН Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 161 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 161
Уа1 11е Уа1 МеН Ьеи ТНг Рго Ьеи Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 162 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецептор подобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 162
МеН Уа1 Тгр 31и Зег 31у Суз ТНг Уа1
1 5
<210> <211> <212> <213> 163 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
<4 0 0> 163
РНе Ьеи С1у С1и Ьеи ТНг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТНг С1и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 164 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 3-аррестина Ното зартепз
- 86 027380
<210> 168 <211> 20
- 87 027380
- 88 027380
- 89 027380
- 90 027380
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 179 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
<4 0 0> 179
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи С1и Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 180 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
<4 0 0> 180
С1и Рго Ьеи А1а Агд Ьеи С1и Ьеи РЬе Уа1 Уа1 Ьеи ТЬг Агд Ьеи Ьеи 15 10 15
С1п А1а РЬе ТЬг 20
<210> <211> <212> <213> 181 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
<4 0 0> 181
11е Ьуз Азр Азр Азп Ьеи МеЬ Рго А1а Туг Туг Ьуз Суз 11е С1п С1и 15 10 15
Уа1 Ьеи Ьуз ТЬг
<210> <211> <212> <213> 20 182 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стероид-21-гидроксилазы Ното зартепз
<4 0 0> 182
- 91 027380
Не Агд Азр Зег МеЕ С1и Рго Уа1 Уа1 С1и С1п Ьеи ТЕг С1п С1и РЕе 15 10 15
Суз С1и Агд МеЕ 20 <210> 183 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп V бета цепи 13.1 Т-клеточного рецептора Ното зариепз <400> 183
Ьеи С1у Агд А1а С1у Ьеи ТЕг Туг
5 <210> 184 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното зариепз <400> 184
Ьеи Ьеи РЕе Зег РЕе А1а С1п А1а 1/а1 1 5 <210> 185 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното зариепз <400> 185
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Низ Ьеи
5 <210> 186 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рецептора 1 вазоактивного интестинального полипептида Ното зариепз <400> 186
Агд Агд Ьуз Тгр Агд Агд Тгр Низ Ьеи
- 92 027380
<210> 190 <211> 20 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
- 93 027380 <223> Эпитоп 23 белка 1 АгасНтз Нуродаеа <400> 190
А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и С1п Шз Ьеи МеН С1п Ьуз 11е С1п Агд 15 10 15
Азр С1и Азр Зег 20 <210> 191 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 23 белка 1 АгасНтз Нуродаеа <400> 191
Суз Азп С1и Ьеи Азп С1и РНе С1и Азп Азп С1п Агд Суз МеН Суз С1и 15 10 15
А1а Ьеи С1п С1п 20 <210> 192 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-гидрокситриптаминового рецептора 2С (5-НТ-2С) (серотонинового рецептора 2С) (5-НТ2С) (5-НТК2С) (5НТ-1С) Ното зартепз <400> 192
Рго Агд С1у ТНг МеН С1п А1а 11е Азп Азп С1и Агд Ьуз А1а Зег Ьуз 15 10 15 <210> 193 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз б 2Воз Наигиз <400> 193
Азр С1п С1у ТНг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТНг С1и Уа1 А1а
1
<210> 194
<211> 14
<212> РКТ
- 94 027380
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 194
Б1и Ьеи Б1и Ьуз Туг Б1п С1п Ьеи Азп Зег Б1и Агд Б1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 195 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 195
Б1у Б1и Агд Не ТНг Ьуз МеЬ ТНг Б1и Б1у Ьеи А1а Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 196 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 196
Рго Б1у Б1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 197 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 197
Агд 11е Б1и Суз 11е Азп Азр Суз
1 5
<210> <211> <212> <213> 198 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Воз ά 2Воз Ьаигиз
<4 0 0> 198
- 95 027380
Уа1 А1а Ьуз Агд С1п С1и С1у Туг Уа1 Туг Уа1 Ьеи 15 10 <210> 199 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз б 2Воз Ьаигиз <400> 199
Уа1 Зег С1и Азп МеЬ Ьеи Уа1 ТЬг Туг Уа1 <210> 200 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз б 2Воз Ьаигиз <400> 200
Азр С1п С1у ТЬг Суз Ьеи Ьеи Ьеи ТЬг С1и Уа1 А1а <210> 201 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз б 2Воз Ьаигиз <400> 201
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд С1у Уа1 <210> 202 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз б 2Воз Ьаигиз <400> 202
С1и Ьеи С1и Ьуз Туг С1п С1п Ьеи Азп Зег С1и Агд С1у Уа1 Рго Азп <210> 203 <211> 13 <212> РКТ
- 96 027380 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз с! 2Воз Ьаигиз <400> 203
С1у С1и Агд 11е ТНг Ьуз МеЬ ТЬг С1и С1у Ьеи А1а Ьуз <210> 204 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз с! 2Воз Ьаигиз <400> 204
Рго С1у С1и Тгр Агд 11е 11е Туг А1а А1а А1а Азр Азп Ьуз <210> 205 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз с! 2Воз Ьаигиз <400> 205
Агд 11е С1и Суз 11е Азп Азр Суз 1 5 <210> 206 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз с! 2Воз Ьаигиз <400> 206
Уа1 А1а Ьуз Агд С1п С1и С1у Туг Уа1 Туг Уа1 Ьеи <210> 207 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Воз с! 2Воз Ьаигиз <400> 207
- 97 027380
Уа1 Зег С1и Азп МеЬ Ьеи Уа1 ТЬг Туг Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 208 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 3 2 СгурЬотегда ^аропдса
<4 0 0> 208
Азр Не РЬе А1а Зег Ьуз Азп РЬе Шз Ьеи С1п Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 209 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 3 2 СгурЬотегда ^аропдса
<4 0 0> 209
С1у 11е 11е А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 210 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 3 2 СгурЬотегда ^аропдса
<4 0 0> 210
Ьуз Ьеи ТЬг Зег С1у Ьуз 11е А1а Зег Суз Ьеи Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 211 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сгу 3 2 СгурЬотегда ^аропдса
<4 0 0> 211
С1п РЬе А1а Ьуз Ьеи ТЬг С1у РЬе ТЬг Ьеи МеЬ С1у
1 5 10
<210> <211> <212> 212 8 РКТ
- 98 027380
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз биттдабиз
<4 0 0> 212
Не Азп εΐη Б1п Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 213 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз БиШдаБиз
<4 0 0> 213
11е Азп Б1п Б1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТБг Азп Ьуз Тгр Б1и Азр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 214 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз БиШдаБиз
<4 0 0> 214
Ьеи Азп Рго Ьуз ТБг Азп Ьуз Тгр Б1и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 215 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз БиШдаБиз
<4 0 0> 215
11е Азп εΐη εΐη Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 216 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз БиШдаБиз
<4 0 0> 216
- 99 027380
Не Азп Б1п Б1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Э1и Азр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 217 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ТиШдаЬиз
<40 0> 217
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр 81и Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 218 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ТиШдаЬиз
<400> 218
ТЬг Азп Ьуз Тгр Э1и Азр Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 219 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ТиШдаЬиз
<400> 219
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр Э1и Азр Ьуз Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 220 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Мад БегтаЬорЬадоШез ТаШпае
<400> 220
Рго Агд Ьеи Зег Тгр НЬз εΐη Туг ТЬг Ьуз Агд Азр Зег Агд Э1и 15 10 15 <210> 221 <211> 15
- 100 027380 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Мад 0егтаборНадо1с1ез баггпае <400> 221
ТНг Уа1 Азр Ьеи 11е Зег Рго Уа1 ТНг Ьуз Агд А1а Зег Ьеи Ьуз 15 10 15 <210> 222 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз баигиз <400> 222
А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи Б1у ТНг Б1п Туг ТНг Азр А1а Рго Зег 15 10 15
РНе Зег <210> 223 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз баигиз <400> 223
Азр А1а Туг Рго Зег Б1у А1а Тгр Туг Туг Уа1 Рго Ьеи Б1у ТНг Б1п 15 10 15
Туг ТНг <210> 224 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз баигиз <400> 224
Азр Не Б1у Зег Б1и Зег ТНг Б1и Азр Б1п А1а Меб Б1и Азр 11е Ьуз 15 10 15
С1п Меб
- 101 027380
- 102 027380 εΐη
<210> <211> <212> <213> 229 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ага Н 2.01 АгасЫз Нуродаеа
<4 0 0> 229
Зег С1п Ьеи С1и Агд А1а Азп Ьеи Агд Рго Суз С1и С1п Шз Ьеи МеЬ
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 230 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу д 1 СгурЬотеШа дароптса
<4 0 0> 230
С1у А1а ТНг Агд Азр Агд Рго Ьеи Тгр 11е 11е РНе Зег С1у Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 231 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу д 1 СгурЬотеШа даропгса
<4 0 0> 231
11е РНе Зег С1у Азп МеЬ Азп 11е Ьуз Ьеи Ьуз МеЬ Рго МеЬ Туг 11е 15 10 15
А1а С1у Туг Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 232 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Сгу д 1 СгурЬотеШа даропЬса
<4 0 0> 232
Ьуз МеЬ Рго МеЬ Туг 11е А1а С1у Туг Ьуз ТНг РНе Азр С1у Агд С1у 15 10 15
- 103
А1а С1п Уа1 Туг 20 <210> 233 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ] 1 СгурЕотегта ^ароптса <400> 233
Ьеи С1у Нтз Азр Азр А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег МеЕ Ьуз Уа1 ТЕг
Уа1 А1а РЕе Азп 20 <210> 234 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника Сгу ] 1 СгурЕотегта ^ароптса <400> 234
Зег С1у Ьуз Туг С1и С1у С1у Азп Не Туг ТЕг Ьуз Ьуз С1и А1а РЕе 15 10 15
Азп Уа1 С1и <210> 235 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосЕНоЬо1из 1ипаЕиз СуЕосЕготе с ертЕоре <400> 235
С1и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг 11е Рго С1у ТЕг Ьуз <210> 236 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> СосЕНоЬо1из 1ипаЕиз СуЕосЕготе с ертЕоре
- 104 027380 <400> 236
С1у Ьеи РЬе С1у Агд Ьуз ТЬг С1у Зег Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 237 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЬНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ертЬоре
<4 0 0> 237
Ьуз 11е С1у Рго С1и Ьеи Шз С1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 238 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЬНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ертЬоре
<4 0 0> 238
Ьеи Ьуз А1а С1у С1и С1у Азп Ьуз 11е С1у Рго С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 239 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЬНоЬо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ертЬоре
<400> 239
Ьеи Ьуз Ьуз Рго Ьуз Азр Агд Азп Азр Ьеи 11е 15 10
<210> <211> <212> <213> 240 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьег £ 2 РегтаЬорЬадоШез £аг1пае
<4 0 0> 240
С1у Ьеи С1и 11е Азр Уа1 Рго С1у 11е Азр ТЬг Азп А1а Суз Шз РЬе 15 10 15
Уа1 Ьуз
- 105 027380 <210> 241 <211> 20 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег £ 2 ЬегтаЬорЬадогбез Раггпае <400> 241
Рго С1у 11е Азр ТЬг Азп А1а Суз Ыз РЬе Уа1 Ьуз Суз Рго Ьеи Уа1 15 10 15
Ьуз С1у С1п С1п 20 <210> 242 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег р ЮегтаЬорЬадогсГез рЬегопуззгпиз <400> 242
Агд РЬе С1у 11е Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп 15 10 15
Ьуз 11е Агд <210> 243 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьег р ЮегтаЬорЬадогбез рЬегопуззгпиз <400> 243
А1а Уа1 Азп 11е \/а1 С1у Туг Зег Азп А1а С1п С1у Уа1 Азр Туг 15 10 15 <210> 244 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СЬЬ 3-1 СЫгопогаиз ЬЬитт1 <400> 244
- 106 027380
- 107 027380 <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬитт1 ЬЬитгШ <400> 248
РЬе А1а С1у Ьуз Азр Ьеи С1и Зег Не Ьуз С1у ТЬг А1а Рго РЬе С1и 15 10 15
11е Шз А1а Азп 20 <210> 249 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬитгШ ЬЬитгШ <400> 249
Уа1 Азп ТЬг РЬе Уа1 А1а Зег Шз Ьуз Рго Агд С1у Уа1 ТЬг Шз Азр 15 10 15
С1п Ьеи Азп Азп РЬе 20 <210> 250 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬитгШ ЬЬитгШ <400> 250
А1а Азр Рго Зег 11е МеЬ А1а Ьуз
5 <210> 251 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЫгопотиз ЬЬитгШ ЬЬитгШ <400> 251
А1а Азр Рго Зег 11е МеЬ А1а Ьуз РЬе ТЫ С1п РЬе А1а С1у Ьуз Азр 15 10 15
Ьеи С1и Зег 11е Ьуз 20
- 108 027380
<210> <211> <212> <213> 252 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЕигопотиз ЕЕитти ЕЕитти
<4 0 0> 252
А1а С1и А1а А1а Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 253 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЕигопотиз ЕЕитти ЕЕитти
<4 0 0> 253
А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТЕг Ьеи Азр ТЕг РЕе РЕе С1у МеЕ Не 15 10 15
РЕе Зег Ьуз МеЕ
<210> <211> <212> <213> 20 254 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СЕигопотиз ЕЕитти ЕЕитти
<4 0 0> 254
А1а С1у РЕе Уа1 Зег Туг МеЕ Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 255 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РЕазео1из чи1дагиз
<4 0 0> 255
С1у С1у Туг С1у Азр С1у С1у А1а Шз С1у С1у С1у Туг С1у С1у
- 109 027380
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 256 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РН1 р 5 РП1еит ргаНепзе
<4 0 0> 256
А1а ТНг Рго Б1и А1а Ьуз Туг Азр А1а Туг Уа1 А1а ТНг Ьеи Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 257 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РН1 р 5 РП1еит ргаНепзе
<4 0 0> 257
РНе ТНг Уа1 РНе Б1и А1а А1а РНе Азп Азп А1а Не Ьуз А1а Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 258 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РН1 р 5 РП1еит ргаНепзе
<4 0 0> 258
Ьуз Туг Азр А1а Туг Уа1 А1а ТНг Ьеи Зег Б1и А1а Ьеи Агд 11е 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 259 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РН1 р 5 РП1еит ргаНепзе
<4 0 0> 259
Рго А1а Азп Азр Ьуз РНе ТНг Уа1 РНе Б1и А1а А1а РНе Азп Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 260 15 РКТ Искусственная последовательность
- 110 027380
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V РН1 р 5 РЫеит ргаНепзе
<4 0 0> 260
Рго Ьуз С1у С1у А1а С1и Зег Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТНг Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 261 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ΚΙΑΑ1224 Ното зартепз
<4 0 0> 261
Азр Ьеи С1и Зег Туг Ьеи С1п Ьеи Азп Суз С1и Агд С1у ТНг Тгр Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 262 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ьер ϋ 2 ЬертбодТурНиз безНгисНог
<4 0 0> 262
Ьуз С1у С1и А1а Ьеи Азр РНе Азп Туг С1у МеЬ ТНг Не Рго А1а 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 263 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из аче11апа
<4 0 0> 263
А1а С1у Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Азп 11е Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 264 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из аче11апа
<4 0 0> 264
- 111 027380
А1а Ьуз С1у Не А1а С1у Ьеи Азп Рго Азп Ьеи А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 265 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ачеИапа
<4 0 0> 265
Суз С1у Уа1 Азп 11е Рго Туг Ьуз 11е Зег Рго Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 266 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ачеИапа
<4 0 0> 266
Суз Ьуз С1у Уа1 Агд А1а Уа1 Азп Азр А1а Зег Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 267 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника липид-транспортирующего белка Согу1из ачеИапа
<4 0 0> 267
Суз Уа1 Ьеи Туг Ьеи Ьуз Азп С1у С1у Уа1 Ьеи Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 268 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп липокалина 1 (преальбумина слезы) Ното зартепз
<4 0 0> 268
Ьуз Рго Уа1 Агд С1у Уа1 Ьуз Ьеи Уа1 С1у Агд Азр Рго Ьуз Азп Азп 15 10 15
- 112 027380
<210> <211> <212> <213> 269 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ РегтаЬорЬадотбез Ьагтпае
<4 0 0> 269
С1и РЬе Азп ТЬг С1и РЬе ТЬг 11е Ыз А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 270 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ РегтаЬорЬадотбез Ьагтпае
<4 0 0> 270
РЬе ТЬг 11е Нгз А1а Азр Ьуз Азп Азп Ьеи Ьуз МеЬ Нгз МеЬ Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 271 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп МадЗ РегтаЬорЬадотбез Ьагтпае
<4 0 0> 271
Ьуз МеЬ Нгз МеЬ Азр РЬе Рго Азп Уа1 РЬе С1п А1а Азр Ьеи ТЬг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 272 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Артит дгачео1епз
<4 0 0> 272
А1а Ьеи РЬе Ьуз А1а Ьеи С1и А1а Туг Ьеи 11е А1а Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 273 12 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 113 027380 <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Артит дгачео1епз <400> 273
Азр А1а Уа1 Уа1 Рго С1и С1и Азп 11е Ьуз Туг А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 274 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Артит дгачео1епз
<4 0 0> 274
Азр 11е Ьеи Ьеи С1у РЬе Т1е С1и Зег 11е С1и Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 275 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Артит дгачео1епз
<4 0 0> 275
С1у С1у Зег 11е Суз Ьуз ТЬг ТЬг А1а 11е РЬе Нтз 15 10
<210> <211> <212> <213> 276 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αρί д 1 Артит дгачео1епз
<4 0 0> 276
С1у Уа1 С1п ТЬг Нтз Уа1 Ьеи С1и Ьеи ТЬг Зег Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 277 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз ЬиттдаЬиз
<4 0 0> 277
РЬе С1у Азп Агд Рго ТЬг МеЬ С1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1 15 10 15
- 114 027380 <210> 278 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз Еиттдабиз <400> 278
Меб С1и А1а Уа1 С1у А1а Туг Азр Уа1 11е Уа1 Азп С1у Азр Ьуз
1 5 10
<210> 279
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Саптз 1ириз £ат111аг!з главного аллергена Сап £ 1
<4 0 0> 279
А1а Ьеи С1и Азр РНе Агд С1и РНе Зег Агд А1а Ьуз С1у Ьеи Азп С1п
1 5 10
<210> 280
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Саптз 1ириз £ат111аг!з главного аллергена Сап £ 1
<4 0 0> 280
Азр С1п С1и 1/а1 Рго С1и Ьуз Рго Азр Зег Уа1 ТНг Рго Меб 11е Ьеи 15 10 15 <210> 281 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1.0401 Согу1из алеПапа <400> 281
А1а С1у Ьуз С1и Ьуз А1а А1а С1у Ьеи РНе Ьуз А1а
10 <210> 282 <211> 12
- 115 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Рог а 1.0401 Рогу1из алеИапа
<4 0 0> 282
А1а 31у Ьеи РЬе Ьуз А1а Уа1 Р1и А1а Туг Ьеи Ьеи 15 10
<210> <211> <212> <213> 283 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Рог а 1.0401 Согу1из алеИапа
<4 0 0> 283
А1а Рго 31п Шз РЬе ТЬг Зег А1а 31и Азп Ьеи 31и 15 10
<210> <211> <212> <213> 284 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Рог а 1.0401 Согу1из алеИапа
<4 0 0> 284
А1а Агд Ьеи РЬе Ьуз Зег РЬе Уа1 Ьеи Азр А1а Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 285 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Рог а 1.0401 Рогу1из алеИапа
<4 0 0> 285
Р1и 11е Азр Шз А1а Азп РЬе Ьуз Туг Ьуз Туг Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 286 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Раи с 1 Раисиз сагоЬа
<4 0 0> 286
- 116 027380
А1а Ьеи РЬе Ьуз А1а 11е С1и А1а Туг Ьеи 11е А1а Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 287 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬаИиз
<4 0 0> 287
Азр С1у Туг Азп Уа1 РЬе Агд 11е Зег С1и РЬе С1и Азп Азр С1и Шз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 288 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬаИиз
<4 0 0> 288
Азр Ьуз Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туг А1а Агд С1и Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 289 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬаИиз
<4 0 0> 289
Азр Ьеи ТЬг Ьуз 11е Азр Агд Суз РЬе С1п Ьеи Агд С1у Азп С1у Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 290 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬаИиз
<4 0 0> 290
Азр Агд Рго РЬе С1п Ьеи РЬе С1и РЬе Туг А1а Агд С1и Рго Азр Х/а1 15 10 15
- 117 027380 <210> 291 <211> 16 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена Еди с 1 Едииз саЬаНиз <400> 291
Азр Уа1 Зег Рго С1и 11е Ьуз С1и С1и РБе 1/а1 Ьуз 11е 1/а1 С1п Ьуз 15 10 15 <210> 292 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеНз сабиз <400> 292
С1и Азп А1а Агд 11е Ьеи Ьуз Азп Суз Уа1 Азр А1а Ьуз МеБ ТБг С1и
С1и <210> 293 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеНз сабиз <400> 293
Агд Азр Уа1 Азр Ьеи РБе Ьеи ТБг С1у ТБг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и
С1п <210> 294 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена I ЕеНз сабиз <400> 294
- 118 027380
ТНг С1у ТНг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и С1п Уа1 А1а С1п Туг Ьуз А1а 15 10 15
Ьеи <210> 295 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саНиз <400> 295
Азр Уа1 Азр Ьеи РНе Ьеи ТНг С1у ТНг Рго Азр С1и Туг Уа1 С1и С1п 15 10 15
Уа1 <210> 296 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саНиз <400> 296
С1и Не Суз Рго А1а Уа1 Ьуз Агд Азр Уа1 Азр Ьеи РНе Ьеи ТНг С1у 15 10 15
ТНг <210> 297 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223>
Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саНиз <400> 297
С1и С1п Уа1 А1а С1п Туг Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а 15 10 15 <210> 298 <211> 17
- 119 027380 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз <400> 298
Ьуз А1а Ьеи Рго Уа1 Уа1 Ьеи С1и Азп А1а Агд 11е Ьеи Ьуз Азп Суз 15 10 15
Уа1
- 120 027380 <210> 302 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Ма1 ά 1 Ма1из х сЗотезЫса <400> 302
Б1у Ьеи РЬе Ьуз Ьеи 11е Б1и Зег Туг Ьеи Ьуз Азр Шз Рго Азр <210> 303 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Рги δν 1 Ргипиз θνίητη <400> 303
Азп Ьеи РЬе Ьуз Ьеи 11е Б1и ТЬг Туг Ьеи Ьуз Б1у Н1з Рго Азр <210> 304 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 Ηθνθβ ЬгазШепзтз <400> 304
А1а А1а Рго А1а Б1и Б1у Б1и Ьуз Рго А1а Б1и Б1и Б1и Ьуз Рго 11е
ТЬг Б1и А1а А1а 20 <210> 305 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Ηθν Ь 5 Ηθνθβ ЬгазШепзтз <400> 305
А1а Б1и Б1и Б1и Ьуз Рго 11е ТЬг Б1и А1а А1а Б1и ТЬг А1а ТЬг ТЬг
Б1и Уа1 Рго Уа1 20
- 121 027380
- 122 027380
РегтаЕорЕадотбез рЕегопуззтпиз <400> 309
Туг А1а Туг Уа1 А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд <210> 310 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Бег ρ 1 фекалий клеща РегтаЕорЕадотбез рЕегопуззтпиз <400> 310
А1а Ьеи А1а С1п ТЕг Шз ТЕг А1а 11е А1а Уа1 11е 11е С1у 11е Ьуз 15 10 15
Азр Ьеи Азр <210> 311 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 311
С1и Азр 11е Рго С1п Рго Рго Уа1 Зег С1п РЕе Шз 11е С1п С1у С1п
Уа1 Туг Суз Азр ТЕг Суз Агд А1а С1у РЕе 11е ТЕг С1и Ьеи Зег С1и 20 25 30
РЕе 11е Рго 35 <210> 312 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 312
С1у А1а Зег Ьеи Агд Ьеи С1п Суз Ьуз Азр Ьуз С1и Азп С1у Азр Уа1 15 10 15
- 123 027380
ТЬг РЬе ТЬг С1и Уа1 С1у Туг ТЬг Агд А1а С1и С1у Ьеи Туг Зег 20 25 30 <210> 313 <211> 34 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 313
С1у ТЬг ТЬг Агд ТЬг Уа1 Азп Рго Ьеи С1у РЬе РЬе Ьуз Ьуз С1и А1а
Ьеи Рго Ьуз Суз А1а С1п Уа1 Туг Азп Ьуз Ьеи С1у МеЬ Туг Рго Рго 20 25 30
Азп МеЬ <210> 314 <211> 53 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 314
Ьеи Уа1 С1и Агд Азр Нтз Ьуз Азп С1и РЬе Суз С1и 11е ТЬг Ьеи 11е
Зег Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и 11е Рго ТЬг С1и С1у Тгр А1а 20 25 30
Ьуз Рго Зег Ьеи Ьуз РЬе Ьуз Ьеи Азп ТЬг Уа1 Азп С1у ТЬг ТЬг Агд 35 40 45
ТЬг Уа1 Азп Рго Ьеи 50 <210> 315 <211> 33 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 315
МеЬ Ьеи Уа1 С1и Агд Азр Нтз Ьуз Азп С1и РЬе Суз С1и 11е ТЬг Ьеи
- 124 027380
Не Зег Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и 11е Рго ТНг С1и С1у Тгр 20 25 30
А1а <210> 316 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬеттзта чы1даг1з <400> 316
А1а С1у С1у Зег Рго Зег Рго Рго А1а Азр С1у С1у <210> 317 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬеттзта чы1даг1з <400> 317
А1а С1у Зег Ьуз Ьеи Суз С1и Ьуз ТНг Зег Ьуз ТНг <210> 318 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬеттзта чи1даг1з <400> 318
Суз Азр Ьуз Ьуз Суз 11е С1и Тгр С1и Ьуз А1а С1п <210> 319 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЬ ν 1 пыльцы АгЬеттзта чиТдагтз
- 125 027380 <400> 319
Азр С1у С1у Зег Рго Рго Рго Рго А1а Азр С1у С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 320 12 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена АгЕ ν 1 пыльцы АгЕетизиа чы1даг1з <400> 320
С1и Ьуз ТЕг Зег Ьуз ТЕг Туг Зег С1у Ьуз Суз Азр
10
<210> <211> <212> <213> 321 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЕ ν 1-А пыльцы ВеЕи1а репс1и1а
<4 0 0> 321
А1а А1а Агд Ьеи РЕе Ьуз А1а РЕе Не Ьеи Азр С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 322 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЕ ν 1-А пыльцы ВеЕи1а репс1и1а
<4 0 0> 322
А1а А1а Агд Ьеи РЕе Ьуз А1а РЕе 11е Ьеи Азр С1у Азр Азп Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 323 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЕ ν 1-А пыльцы ВеЕи1а репс1и1а
<4 0 0> 323
А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и МеЕ С1у С1и 15 10
- 126 027380
<210> <211> <212> <213> 324 21 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<4 0 0> 324
А1а РНе 11е Ьеи Азр Б1у Азр Азп Ьеи РЬе Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п 15 10 15
А1а 11е Зег Зег Уа1 20
<210> <211> <212> <213> 325 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<4 0 0> 325
А1а 11е Зег Зег Уа1 Б1и Азп 11е Б1и Б1у Азп Б1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 326 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-А пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<4 0 0> 326
Б1и ТЬг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 31и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Шз Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 327 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена ВеЬ ν 1-Ρ/Ι пыльцы ВеЬи1а репс1и1а
<4 0 0> 327
Б1у Б1и ТЬг Ьеи Ьеи Агд А1а Уа1 Б1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Шз Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> 328 20 РКТ
- 127 027380 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СНа о 1 пыльцы СПатаесурагίε оЪНиза <400> 328
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр Зег 11е Туг А1а 11е С1у С1у Зег
Зег Азп Рго ТНг 20 <210> 329 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СНа о 1 пыльцы СПатаесураг1з оЪНиза <400> 329
А1а Зег ТНг С1у Уа1 ТНг 11е Зег Азп Азп Нтз РНе РНе Азп Нтз Нтз 15 10 15
Ьуз Уа1 МеН Ьеи 20 <210> 330 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СНа о 1 пыльцы СПатаесурагιέ оЪНиза <400> 330
Суз А1а Азп Тгр Уа1 Тгр Агд Зег ТНг С1п Азр Зег РНе Азп Азп С1у 15 10 15
А1а Туг РНе Уа1 20 <210> 331 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СНа о 1 пыльцы СПатаесураг18 оЪНиза
- 128 027380 <400> 331
Азр А1а 11е ТЬг МеЬ Агд Азп Уа1 ТЬг Азр Уа1 Тгр 11е Азр Ыз Азп
Зег Ьеи Зег Азр 20 <210> 332 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СЬа о 1 пыльцы СЬатаесураЫз оЬЬиза <400> 332
Азр А1а Азп Тгр Азр С1п Азп Агд МеЬ Ьуз Ьеи А1а Азр Суз А1а Уа1
С1у РЬе С1у Зег 20 <210> 333 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп б 1 пыльцы Супобоп басЬу1оп <400> 333
А1а 11е С1у Азр Ьуз Рго С1у Рго Азп 11е ТЬг А1а ТЬг Туг С1у Азп 15 10 15
Ьуз Тгр Ьеи С1и 20 <210> 334 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Суп б 1 пыльцы Супобоп басЬу1оп <400> 334
Суз Туг С1и 11е Ьуз Суз Ьуз С1и Рго Уа1 С1и Суз Зег С1у С1и Рго
Уа1 Ьеи Уа1 Ьуз 20
- 129 027380
<210> 338 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена РБ1 ρ 4 пыльцы
- 130 027380
РЫеит ргаЬепзе <400> 338
РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг С1п Рго РЬе Рго Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 339 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<4 0 0> 339
МеЬ Ьеи Ьеи Агд Ьуз Туг С1у 11е А1а А1а С1и Азп Уа1 11е Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 340 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<4 0 0> 340
Азп Зег РЬе Ьуз Рго РЬе А1а С1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 341 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедгсиз
<4 0 0> 341
А1а Зег Азп Ьуз Агд С1и Ьуз 11е С1и С1и Азп С1у Зег МеЬ Агд Уа1 15 10 15
РЬе МеЬ С1п Н1з 20
<210> <211> <212> <213> 342 20 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 131 027380
<210> 345
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника главного белка мочи КаЬЬиз погчедтсиз
<4 0 0> 345
Б1и Азп Зег Ьеи Б1у РЬе Ьуз РЬе Агд 11е Ьуз Б1и Азп Б1у Б1и Суз
- 132 027380
10 15
Агд С1и Ьеи Туг 20 <210> 346 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег £ 2 0егта£орЬадо1с1ез £агтпае <400> 346
Азр Не Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег С1и 15 10 15
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТЬг 20 <210> 347 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег £ 2 0егта£орЬадо1с1ез £агтпае <400> 347
Азр Азп С1у Уа1 Ьеи А1а Суз А1а 11е А1а ТЬг Н1з С1у Ьуз 11е Агд 15 10 15
Азр <210> 348 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег £ 2 0егта£орЬадо1с1ез £агтпае <400> 348
С1и А1а Ьеи РЬе Азр А1а Азп С1п Азп ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз 11е С1и 15 10 15
11е Ьуз А1а Зег Ьеи 20
- 133 027380
<210> 351 <211> 14 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаНорИадоШез рНегопуззтпиз <400> 351
А1а Зег 11е Азр С1у Ьеи С1у Уа1 Азр Уа1 Рго С1у 11е Азр
10 <210> 352 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 134 027380
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорЬадотбез рЬегопуззтпиз
<4 0 0> 352
РЬе С1и А1а Уа1 С1п Азп ТЬг Ьуз ТЬг А1а Ьуз 11е С1и 11е Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 353 17 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 РегтаЬорЬадотбез рЬегопуззтпиз
<4 0 0> 353
Агд С1у Ьуз Рго Рго С1п Ьеи С1и А1а Х/а1 РЬе С1и А1а Х/а1 С1п Азп 15 10 15
ТЬг
<210> <211> <212> <213> 354 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 РегтаЬорЬадотбез рЬегопуззтпиз
<4 0 0> 354
Суз Шз С1у Зег С1и Рго Суз 11е 11е Шз Агд С1у Ьуз Рго РЬе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 355 27 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 РегтаЬорЬадотбез рЬегопуззтпиз
<4 0 0> 355
Суз Рго Ьеи Уа1 Ьуз С1у С1п С1п Туг Азр 11е Ьуз Туг ТЬг Тгр Азп 15 10 15
Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег С1и Азп Уа1 20 25
- 135 027380 <210> 356 <211> 26 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 0егтаЬорНадогс1е8 рЬегопуззгпиз <400> 356
Азр 11е Ьуз Туг ТНг Тгр Азп Уа1 Рго Ьуз 11е А1а Рго Ьуз Зег С1и
Азп Уа1 Уа1 Уа1 ТНг Уа1 Ьуз Уа1 МеЬ С1у 20 25 <210> 357 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 РегтаНорНадогНез рЬегопуззгпиз <400> 357
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Нгз С1и 11е Ьуз Ьуз <210> 358 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Бег р 2 РегтаЬорНадогНез рЬегопуззгпиз <400> 358
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Нгз С1и 11е Ьуз Ьуз Уа1 15 10 15
Ьеи Уа1 Рго С1у 20 <210> 359 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Рег р 2 РегтаЬорНадогНез рЬегопуззгпиз <400> 359
- 136 027380
Суз Низ С1у Зег С1и Рго Суз 11е 11е Низ Агд С1у Ьуз Рго РБе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 360 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер Б 2 группы 2 Ьерис1од1урБи8 БезБгисБог
<40 0> 360
Азр Низ С1у Уа1 МеБ А1а Суз С1у ТБг Уа1 Низ С1у С1п Уа1 С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 361 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер с! 2 группы 2 Ьерис1од1урБи8 БезБгисБог
<40 0> 361
С1у Суз Ьуз РБе 11е Ьуз Суз Рго Уа1 Ьуз Ьуз С1у С1и А1а Ьеи 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 362 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер с! 2 группы 2 Ьерис1од1урБи8 БезБгисБог
<40 0> 362
С1у С1и Ьуз МеБ ТБг Ьеи С1и А1а Ьуз РБе А1а А1а Азп С1п Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 363 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьерис1од1урБи8 БезБгисБог
<40 0> 363
С1у С1и Уа1 ТБг С1и Ьеи Азр 11е ТБг С1у Суз Зег С1у Азр ТБг 15 10 15
- 137 027380
<210> <211> <212> <213> 364 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьер1с1од1урЬиз ДезЬгисЬог
<4 0 0> 364
С1у Ьуз МеЬ ТЬг РЬе Ьуз Азр Суз С1у НЬз С1у С1и Уа1 ТЬг С1и 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 365 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΡ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ното зартепз
<4 0 0> 365
Туг С1п С1и А1а 11е С1п С1п Ьеи Азр А1а С1и Ьеи Агд Азп ТЬг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 366 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзтса
<4 0 0> 366
А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 367 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзтса
<4 0 0> 367
А1а Суз Суз Азп С1у 11е Агд Азп Уа1 Азп 15 10
- 138 027380
<210> <211> <212> <213> 368 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзтса
<4 0 0> 368
А1а Рго Суз 11е Рго Туг Уа1 Агд С1у С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 369 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзтса
<4 0 0> 369
11е Агд Азп Уа1 Азп Азп Ьеи А1а Агд ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 370 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзтса
<4 0 0> 370
11е Зег А1а Зег ТЬг Азп Суз А1а ТЬг Уа1 Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 371 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз регзгса
<4 0 0> 371
Азп Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд С1п
1 5 10
<210> <211> <212> 372 10 РКТ
- 139 027380
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина СаНиз даПиз
<4 0 0> 372
Суз РНе Азр Уа1 РНе Ьуз С1и Ьеи Ьуз Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 373 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина СаНиз даНиз
<4 0 0> 373
С1у Зег 11е С1у А1а А1а Зег МеН С1и РНе
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 374 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина СаНиз даНиз
<4 0 0> 374
11е С1у Ьеи РНе Агд Уа1 А1а Зег МеН А1а Зег С1и Ьуз МеН Ьуз 11е 15 10 15
Ьеи С1и
<210> <211> <212> <213> 375 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина СаНиз даНиз
<4 0 0> 375
11е Ьуз Шз 11е А1а ТНг Азп А1а Уа1 Ьеи РНе РНе С1у Агд Суз Уа1 15 10 15
Зег Рго <210> 376 <211> 13
- 140 027380 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп овальбумина ЕаПиз даПиз <400> 376
11е Меб Зег А1а Ьеи А1а Меб Уа1 Туг Ьеи С1у А1а Ьуз 15 10 <210> 377 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида ЕаПиз даПиз <400> 377
А1а С1и Уа1 Азр Суз Зег Агд РЬе Рго Азп А1а ТЬг Азр Ьуз 15 10 <210> 378 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида ЕаПиз даПиз <400> 378
А1а ТЬг Азр Ьуз С1и С1у Ьуз Азр Уа1 Ьеи Уа1 Суз Азп Ьуз 15 10 <210> 379 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника овомукоида ЕаПиз даПиз <400> 379
А1а Уа1 Уа1 С1и Зег Азп С1у ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Шз РЬе С1у Ьуз 15 10 15
Суз <210>
<211>
<212>
<213>
380
РКТ
Искусственная последовательность
- 141 027380
- 142 027380 <400> 384
Азр С1у Агд ТЕг 11е 11е С1п Нгз Азр Азп С1у Туг С1п Рго Азп Туг 15 10 15
Шз А1а Уа1 Азп 11е 20
<210> 385
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Бег £
фекалий клеща) (аллергена Бег £ I) ВегтаЕорЕадотбез ЕаШпае
<4 0 0> 385
Азр Ьеи Агд Зег Ьеи Агд ТЕг Уа1 ТЕг Рго 11е Агд МеЕ С1п С1у С1у 15 10 15
Суз С1у Зег
<210> <211> <212> <213> 386 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Вег £
фекалий клеща) (аллергена Вег £ I) ВегтаЕорЕадотбез ЕаШпае
<4 0 0> 386
С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЕе Зег С1у Уа1 А1а А1а ТЕг С1и Зег 15 10 15
А1а Туг Ьеи
<210> 387
<211> 21
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Вег £
фекалий клеща) (аллергена Вег £ I) ВегтаЕорЕадотбез ЕаШпае
<4 0 0> 387
11е Агд С1и А1а Ьеи ТЕг С1п ТЕг Н1з ТЕг А1а 11е А1а Уа1 11е 11е 15 10 15
- 143 027380
С1у 11е Ьуз Азр Ьеи 20
<210> <211> <212> <213> 388 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена Рег £ 1
фекалий клеща) (аллергена Рег £ I) РегтаЕорЕадоиЕез Еагипае
<4 0 0> 388
11е Агд МеЬ С1п С1у С1у Суз С1у Зег Суз Тгр А1а РЕе Зег С1у Уа1 15 10 15
А1а А1а ТЕг <210> 389 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЕиз таупеи <400> 389
РЕе Агд Шз Туг Азр С1у Агд ТЕг 11е МеЕ С1п Шз Азр Азп С1у Туг 15 10 15
С1п Рго Азп <210> 390 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЕиз таупеи <400> 390
С1у Агд ТЕг 11е МеЕ С1п Шз Азр Азп С1у Туг С1п Рго Азп Туг Шз 15 10 15
А1а Уа1 Азп <210> 391
- 144 027380 <211> 19 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупет <400> 391
Нтз А1а Уа1 Азп 11е Уа1 С1у Туг С1у Азп ТЬг С1п С1у Уа1 Азр Туг 15 10 15
Тгр 11е Уа1 <210> 392 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупет <400> 392
Азп Ьуз 11е Агд С1п А1а Ьеи ТЬг С1п ТЬг Ыз ТЬг А1а Уа1 А1а Уа1 15 10 15
11е 11е С1у <210> 393 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (клещевого аллегена группы 1 Еиг т 1) (аллергена Еиг т I) Еигод1урЬиз таупет <400> 393
Рго Туг Уа1 А1а Агд С1и С1п Зег Суз Ыз Агд Рго Азп А1а С1п Агд 15 10 15
Туг С1у Ьеи <210> 394 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 3 РЫеига ргаЬепзе
- 145 027380
- 146 027380
<210> <211> <212> <213> 399 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз гаеШЕега
<4 0 0> 399
Суз Азр Суз Азр Азр Ьуз РЬе Туг Азр Суз Ьеи Ьуз Азп Зег А1а 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 400 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз гаеШЕега
<4 0 0> 400
Суз Ьеи Н1з Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз Рго Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 401 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз гаеШЕега
<4 0 0> 401
Суз Агд ТЬг Н1з Азр МеЬ Суз Рго Азр Уа1 МеЬ Зег А1а С1у С1и 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 402 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз гаеШЕега
<4 0 0> 402
Азр ТЬг Не Зег Зег Туг РЬе Уа1 С1у Ьуз МеЬ Туг РЬе Азп Ьеи 11е 15 10 15
Азр ТЬг <210> 403 <211> 18 <212> РКТ
- 147 027380 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Артз теШЬега <400> 403
С1и Агд ТНг С1и С1у Агд Суз Ьеи Нтз Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Ьуз
Рго Ьуз
<210> 404
<211> 16
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп трансмембранного белка зру1-г8а2Ь
плектровируса Зр1гор1азта с1Ьг1
<400> 404
Шз Уа1 11е С1и Уа1 С1п С1п 11е Азп Зег С1и Агд Зег Тгр РЬе РЬе <210> 405 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы Ьо11ига регеппе <400> 405
Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1 Азр Ьуз А1а Рго РЬе Азп С1у МеЬ ТЬг С1у
Суз С1у Азп ТЬг 20 <210> 406 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы Ьо11ига регеппе <400> 406
С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр Азп С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Уа1
Азр Ьуз А1а Рго
- 148 027380
- 149 027380 <223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 1.1 пыльцы АтЪгозга агЬет1з11£о11а <400> 410
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у МеЬ Ьеи А1а ТЬг Уа1 <210> 411 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 1.1 пыльцы АтЪгозга агЬега1з11£о11а <400> 411
С1у А1а С1у Азр С1и Азп 11е С1и Азр Агд С1у МеЬ Ьеи А1а ТЬг Уа1 <210> 412 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 2 пыльцы АтЪгозга агЬет1з11£о11а <400> 412
С1у А1а Зег Азр ТЬг Н1з РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз МеЬ Н1з Уа1 ТЬг Ьеи <210> 413 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ а 2 пыльцы АтЪгозга агЬет1з11£о11а <400> 413
С1у А1а Зег Азр ТЬг Н1з РЬе С1п Азр Ьеи Ьуз МеЬ Н1з Уа1 ТЬг Ьеи <210> 414 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 3 пыльцы АтЪгозга агЬет1з!1£о11а чаг . е1аЫог
- 150 027380 <400> 414
С1и С1и А1а Туг Н1з А1а Суз Азр 11е Ьуз Азр <210> 415 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга аг1ет1з!1£о11а лаг. е1аЫог <400> 415
С1у Ьуз Уа1 Туг Ьеи Уа1 С1у С1у Рго С1и Ьеи С1у С1у Тгр Ьуз <210> 416 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга аг£ет1з!1£о11а лаг. е!аЫог <400> 416
Ьеи С1у С1у Тгр Ьуз Ьеи С1п Зег Азр Рго Агд А1а Туг А1а Ьеи <210> 417 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозга аг£ет1зП£о11а лаг. е1аЫог <400> 417
Рго С1у С1у Рго Азр Агд РНе ТЬг Ьеи Ьеи ТНг Рго С1у Зег Нгз <210> 418 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозга аг£ет1з!1£о11а лаг. е!аЫог <400> 418
А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1
- 151 027380 ίο <210> 419 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 5 пыльцы АтЪгозга аг1ега1811£о11а чаг. е1аЫог <400> 419
Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго С1у Агд Туг Суз 15 10 15
Рго Тгр С1п Уа1 20 <210> 420 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 5 пыльцы АтЪгозга аг1ега1811£о11а чаг. е1аЫог <400> 420
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег
С1и <210> 421 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 5 пыльцы АтЪгозга аг1ега1811£о11а чаг. е1аЫог <400> 421
Азр Рго С1у Агд Туг Суз Рго Тгр С1п Уа1 Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег 15 10 15
С1и 11е Суз Зег 20 <210> 422 <211> 15 <212> РКТ
- 152 027380 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозта агЬеттзНЬоНа чаг. е1аЫог <400> 422
С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а Туг Суз Суз Зег Азр Рго <210> 423 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозта аг1ет1з11£о11а чаг. е1аЫог <400> 423
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд <210> 424 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозта аг1ет1з11£о11а чаг. е1аЫог <400> 424
Ьеи Уа1 Рго Суз А1а Тгр А1а С1у Азп Уа1 Суз С1у С1и Ьуз Агд А1а
Туг Суз Суз Зег 20 <210> 425 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 5 пыльцы АтЬгозта аг1ет1з11£о11а чаг. е1аЫог <400> 425
Уа1 Суз Туг С1и Зег Зег С1и Не Суз Зег Ьуз Ьуз Суз С1у Ьуз 15 10 15 <210> 426 <211> 20
- 153 027380 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозта бгИНа <400> 426
Суз С1у Ьуз Уа1 С1у Ьуз Туг Суз Суз Зег Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз 15 10 15
Уа1 Суз Туг Азр 20 <210> 427 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозта бгИНа <400> 427
Азр Азр С1у Ьеи Суз Туг С1и С1у ТЬг Азп Суз С1у Ьуз Х/а1 С1у Ьуз 15 10 15
Туг Суз Суз Зег 20 <210> 428 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозта бгИНа <400> 428
С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е
10 <210> 429 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ Ь 5 пыльцы АтЬгозта 1гШс1а <400> 429
Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е
- 154 027380 ίο <210> 430 <211> 20 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательности <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ Ь 5 пыльцы АтЪгозга ЬгЫ4а <400> 430
Рго 11е С1у Ьуз Туг Суз Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е Суз Азп 15 10 15
Ьуз Азп Суз ТЬг 20 <210> 431 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательноств <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЪ Ь 5 пыльцы АтЪгозга Ог1£11а <400> 431
Уа1 Суз Туг Азр Зег Ьуз А1а 11е Суз Азп Ьуз Азп Суз ТЬг <210> 432 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательноств <220>
<223> Эпитоп аллергена ВеЬ ν 1 пыльцы ВеЪи1а репЪЫа <400> 432
Ыз С1и Уа1 Ьуз А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а ТЬг Ьуз С1и МеЬ С1у <210> 433 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательноств <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзгз <400> 433
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе Уа1 А1а ТЬг РЬе С1у А1а А1а Зег
- 155 027380
Азп Ьуз А1а РЬе 20 <210> 434 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргабепзтз <400> 434
А1а А1а Рго А1а Азп Азр Ьуз РЬе ТЬг Уа1 РЬе Б1и А1а А1а РЬе Азп 15 10 15
Азр А1а Не Ьуз 20 <210> 435 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргабепзтз <400> 435
А1а А1а Уа1 Азр Зег Зег Ьуз А1а А1а Ьеи ТЬг Зег Ьуз Ьеи Азр А1а 15 10 15
А1а Туг Ьуз Ьеи 20 <210> 436 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргабепзтз <400> 436
А1а Б1и Б1и 1/а1 Ьуз А1а ТЬг Рго А1а Б1у Б1и Ьеи Б1п Уа1 11е Азр 15 10 15
Ьуз 1/а1 Азр А1а 20
- 156 027380 <210> 437 <211> 20 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаНепзгз <400> 437
А1а РНе Ьуз Уа1 А1а А1а ТНг А1а А1а Азп А1а А1а Рго А1а Азп Азр 15 10 15
Ьуз РНе ТНг Уа1 20 <210> 438 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоПит регеппе <400> 438
А1а РНе С1у Зег МеН А1а Ьуз Ьуз С1у С1и С1и С1п Азп Уа1 Агд Зег 15 10 15
А1а С1у С1и Ьеи 20 <210> 439 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоПит регеппе <400> 439
А1а С1у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РНе Агд Агд Уа1 Ьуз Суз Ьуз Туг Рго 15 10 15
Азр Азр ТНг Ьуз 20 <210> 440 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 157 027380 <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоПит регеппе <400> 440
А1а Ьуз Зег ТНг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТНг С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр
Азп С1у С1у А1а 20 <210> 441 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоПит регеппе <400> 441
А1а Рго Туг Шз РНе Азр Ьеи Зег С1у Шз А1а РНе С1у Зег МеЬ А1а 15 10 15
Ьуз Ьуз С1у С1и 20 <210> 442 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ 1 пыльцы ЬоПит регеппе <400> 442
11е А1а Рго Туг Шз РНе Азр Ьеи Зег С1у Шз А1а
10 <210> 443 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ νΑ пыльцы ЬоПит регеппе <400> 443
А1а А1а Ьеи ТНг Ьуз А1а 11е ТНг А1а МеЬ ТНг С1п А1а С1п Ьуз А1а 15 10 15
- 158 027380
С1у Ьуз Рго А1а 20 <210> 444 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ νΑ пыльцы ЬоИит регеппе <400> 444
А1а А1а Азп А1а А1а Рго ТЕг Азп Азр Ьуз РЕе ТЕг Уа1 РЕе С1и Зег 15 10 15
А1а РЕе Азп Ьуз 20 <210> 445 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитп предшественника аллергена Ьо1 ρ νΑ пыльцы ЬоИит регеппе <400> 445
А1а Азр Ьуз РЕе Ьуз Не РЕе С1и А1а А1а РЕе Зег С1и Зег Зег Ьуз 15 10 15
С1у Ьеи Ьеи А1а 20 <210> 446 <2И> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ νΑ пыльцы ЬоИит регеппе <400> 446
А1а РЕе Зег С1и Зег Зег Ьуз С1у Ьеи Ьеи А1а ТЕг Зег А1а А1а Ьуз 15 10 15
А1а Рго С1у Ьеи 20 <210> 447 <2И> 20
- 159 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 р νΑ пыльцы Ьо11ит регеппе
<4 0 0> 447
А1а Туг А1а А1а ТЬг Уа1 А1а А1а А1а Рго Е1и Уа1 Ьуз Туг А1а Уа1 15 10 15
РЬе Е1и А1а А1а 20
<210> <211> <212> <213> 448 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 1 пыльцы РЫеит ргабепзе
<400> 448
А1а Суз Зег С1у С1и Рго Уа1 Уа1 Уа1 Шз 11е ТЬг 15 10
<210> <211> <212> <213> 449 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 1 пыльцы РЫеит ргабепзе
<400> 449
А1а С1и Азр Уа1 11е Рго С1и Е1у Тгр Ьуз А1а Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 450 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 1 пыльцы РЫеит ргабепзе
<400> 450
А1а С1у С1и Ьеи С1и Ьеи С1п РЬе Агд Агд Уа1 Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 451 12 РКТ Искусственная последовательность
- 160 027380 <220>
<223> Эпитоп аллергена ΡΕ1 ρ 1 пыльцы РЕ1еит ргаЬепзе <400> 451
Азр Ьуз Тгр 11е С1и Ьеи Ьуз С1и Зег Тгр С1у А1а <210> 452 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЕ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 452
Азр Ьуз Тгр Ьеи Азр А1а Ьуз Зег ТЕг Тгр Туг С1у <210> 453 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЕ1 ρ 1 пыльцы РЕ1еит ргаЬепзе <400> 453
РЕе С1и 11е Ьуз Суз ТЕг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег
10 <210> 454 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЕ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 454
Туг Ыз РЕе Азр Ьеи Зег С1у Ыз А1а РЕе С1у А1а
10 <210> 455 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЕ1 ρ 1 пыльцы РЕ1еит ргаЬепзе
- 161 027380 <400> 455
С1и Ьеи Ьуз С1и Зег Тгр С1у А1а 11е Тгр Агд 11е Азр ТЬг Рго <210> 456 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 456
С1и Рго 11е А1а Рго Туг Нтз РЬе Азр Ьеи Зег С1у Нтз А1а РЬе 15 10 15 <210> 457 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 457
РЬе С1и 11е Ьуз Суз ТЬг Ьуз Рго С1и А1а Суз Зег С1у С1и Рго 15 10 15 <210> 458 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 1 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 458
Тгр С1у А1а 11е Тгр Агд 11е Азр ТЬг Рго Азр Ьуз Ьеи ТЬг С1у 15 10 15 <210> 459 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 11 пыльцы РЫеит ргаЬепзе <400> 459
Агд Туг А1а Азп Рго 11е А1а РЬе РЬе Агд Ьуз С1и Рго Ьеи Ьуз
- 162 027380
<210> <211> <212> <213> 460 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеига ргаЬепзе
<4 0 0> 460
Б1и Нтз Б1у Зег Азр Б1и Тгр Уа1 А1а МеЬ ТЬг Ьуз Б1у Б1и Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 461 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеига ргаЬепзе
<4 0 0> 461
Б1и Тгр Уа1 А1а МеЬ ТЬг Ьуз 31у Б1и Б1у С1у Уа1 Тгр ТЬг РЬе 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 462 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеига ргаЬепзе
<4 0 0> 462
Б1у Уа1 Тгр ТЬг РЬе Азр Зег 31и Б1и Рго Ьеи Б1п Б1у Рго РЬе
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 463 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеига ргаЬепзе
<4 0 0> 463
Ьуз Азп Уа1 РЬе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго Б1и Ьуз Туг ТЬг 11е Б1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 464 15 РКТ Искусственная последовательность
- 163 027380
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 2 пыльцы РЫеига ргаЬепзе
<4 0 0> 464
Ьеи Б1п Б1у Рго РЬе Азп РЬе Агд РЬе Ьеи ТЬг Б1и Ьуз Б1у МеЬ
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 465 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеит ргаЬепзе
<4 0 0> 465
РЬе Ьуз Рго РЬе А1а Б1и Туг Ьуз Зег Азр Туг Уа1 Туг Б1и Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 466 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РР1 р 4 пыльцы РЫеига ргаРепзе
<4 0 0> 466
РЬе Рго Ьуз Б1и Уа1 Тгр Б1и С1п 11е РЬе Зег ТЬг Тгр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 467 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеига ргаЬепзе
<4 0 0> 467
РЬе Уа1 Шз Ьеи Б1у Шз Агд Азр Азп 11е Б1и Азр Азр Ьеи Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 468 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 4 пыльцы РЫеига ргаЬепзе
<4 0 0> 468
Б1у 11е Уа1 Уа1 А1а Тгр Ьуз Уа1 Агд Ьеи Ьеи Рго Уа1 Рго Рго 15 10 15
- 164 027380 <210> 469 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 ρ 4 пыльцы РЫеит ргабепзе < 4 0 0 > 469
Азп Агд Азп Азп ТЬг РЬе Ьуз Рго РЬе А1а Б1и Туг Ьуз Зег Азр <210> 470 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 5а пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 470
Б1и Уа1 Ьуз Туг ТЬг Уа1 РЬе С1и ТЬг А1а Ьеи Ьуз <210> 471 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена РЬ1 р 5а пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 471
Азп А1а Б1у РЬе Ьуз А1а А1а Ьеи А1а Б1у А1а Б1у Уа1 Б1п Рго А1а
Азр Ьуз Туг <210> 472 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 р 5Ь пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 472
А1а А1а Б1у Ьуз А1а ТЬг ТЬг С1и Б1и Б1п Ьуз Ьеи 11е Б1и Азр 11е 15 10 15
- 165 027380
Азп Уа1 С1у РЬе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а 20 25 <210> 473 <211> 33 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ р 5Ь пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 473
А1а А1а С1у Ьуз А1а ТНг ТНг С1и С1и С1п Ьуз Ьеи 11е С1и Азр 11е 15 10 15
Азп Уа1 С1у РЬе Ьуз А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а Зег Уа1 Рго А1а 20 25 30
А1а <210> 474 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ р 5Ь пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 474
А1а А1а Уа1 А1а А1а А1а А1а Зег Уа1 Рго А1а А1а Азр Ьуз РЬе Ьуз 15 10 15
ТЫ РЬе С1и <210> 475 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЫ р 5Ь пыльцы РЫеит ргабепзе <400> 475
А1а Ьуз РЬе Азр Зег РЬе Уа1 А1а Зег Ьеи ТЫ С1и А1а Ьеи Агд Уа1 15 10 15
11е А1а С1у А1а Ьеи С1и Уа1 Н1з А1а Уа1 Ьуз 20 25
- 166 027380 <210> 476 <211> 19 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена РЬ1 ρ 5Ь пыльцы РЫеига ргаЬепзе <400> 476
А1а МеЬ 5ег С1и Уа1 С1п Ьуз Уа1 Зег С1п Рго А1а ТЬг С1у А1а А1а 15 10 15
ТЬг Уа1 А1а <210> 477 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураг1з оЬЬиза <400> 477
А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег Ьуз 11е Тгр Ьеи О1п РЬе А1а О1п Ьеи ТЬг 15 10 15
Азр РЬе Азп Ьеи 20 <210> 478 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесурагтз оЬЬиза <400> 478
А1а Уа1 Ьеи Ьеи Уа1 Рго А1а Азп Ьуз Ьуз РЬе РЬе Уа1 Азп Азп Ьеи 15 10 15
Уа1 РЬе Агд Е1у 20 <210> 479 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 167 027380 <223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураг1з оЪЬиза <400> 479
Азр С1у ТЬг 11е Уа1 А1а С1п Рго Азр Рго А1а Агд Тгр Ьуз Азп Зег
Ьуз 11е Тгр Ьеи 20 <210> 480 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураггз оЪЬиза <400> 480
РЬе РЬе Уа1 Азп Азп Ьеи Уа1 РЬе Агд С1у Рго Суз С1п Рго Ыз Ьеи
Зег РЬе Ьуз Уа1 20 <210> 481 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полигалактуроназы СЬатаесураЫз оЪЬиза <400> 481
РЬе С1у С1и Суз С1и С1у Уа1 Ьуз 11е С1п С1у Ьеи Ьуз 11е Ьуз А1а
Рго Агд Азр Зег 20 <210> 482 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотеЫа ]аропгса <400> 482
А1а А1а Туг С1п Азп Рго А1а Зег Тгр Ьуз Азп Азп Агд 11е Тгр 15 10 15
- 168 027380
<210> <211> <212> <213> 483 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга ]аропгса
<4 0 0> 483
А1а Суз Ьуз Ьуз Рго Зег А1а МеЬ Ьеи Ьеи Уа1 Рго С1у Азп Ьуз 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 484 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга ]аропгса
<4 0 0> 484
А1а 11е Ьуз РНе Азр РНе Зег ТНг С1у Ьеи 11е 11е С1п С1у Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 485 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга ]аропгса
<4 0 0> 485
А1а 11е Азп 11е РНе Азп Уа1 С1и Ьуз Туг С1у А1а Уа1 С1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 486 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полигалактуроназы СгурЬотегга аропгса
<4 0 0> 486
А1а Азп С1у Туг РНе Зег С1у Н1з Уа1 11е Рго А1а Суз Ьуз Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> 487 16 РКТ
- 169 027380 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника пектатлиазы 18 АгаЫЬорзтз ЬЬа11апа <400> 487
С1у Шз Зег Азр ТЬг Туг Зег Агд Азр Ьуз Азп МеЬ С1п Уа1 ТЬг 11е <210> 488 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-2/4 РЫеига ргаЬепзе <400> 488
Ьеи С1у Шз Азр С1у ТЬг Уа1 Тгр А1а С1п Зег А1а Азр РЬе Рго <210> 489 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа Ьгаз111епз1з <400> 489
Азр С1и Туг Суз Зег Рго Азр Шз Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр
Зег С1у С1и С1у 20 <210> 490 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа Ьгаз111епз1з <400> 490
С1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз Зег С1п 20 <210> 491
- 170 027380 <211> 43 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нелеа ЬгазШепзгз <400> 491
С1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у Зег ТНг Азр С1и Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр Нгз Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр 35 40 <210> 492 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нелеа ЬгазШепзгз <400> 492
Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у
Зег ТНг Азр С1и 20 <210> 493 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нелеа ЬгазШепзгз <400> 493
Азп С1у С1у Ьеи Азр Ьеи Азр Уа1 Азп Уа1 РНе Агд С1п Ьеи Азр ТНг
Азр С1у Ьуз С1у 20 <210> 494 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 171 027380 <223> Эпитоп рги ρ 1 Ргипиз регзиса <400> 494
С1у Ьуз Суз С1у Уа1 Зег Не Рго Туг Ьуз 15 10
<210> <211> <212> <213> 495 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзиса
<4 0 0> 495
Не ТЕг Суз С1у С1п Уа1 Зег Зег Зег Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 496 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзиса
<4 0 0> 496
Зег 11е Рго Туг Ьуз 11е Зег А1а Зег ТЕг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 497 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзиса
<4 0 0> 497
Азр Агд С1п А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз С1п Ьеи Зег А1а Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 498 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рги р 1 Ргипиз регзиса
<4 0 0> 498
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи Рго С1у Ьуз Суз С1у 1/а1 15 10 15
- 172 027380 <210> 499 <211> 16 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Предполагаемый эпитоп предшественника пектатлиазы 17 АгаЫборзтз ЬЬаНапа <400> 499
С1у Шз Азп Азр Азп РЬе Уа1 Ьуз Азр Уа1 Ьуз МеЬ Ьуз Уа1 ТЬг Уа1 <210> 500 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 ΚΑΌ51-подобного белка 1 Ното зартепз <400> 500
ТЬг Агд Ьеи 11е Ьеи С1п Туг Ьеи Азр Зег С1и Агд Агд Б1п 11е Ьеи <210> 501 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬигШдаЬиз <400> 501
Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1 11е Туг ТЬг Туг Рго Азп Ьуз Уа1 РЬе <210> 502 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬигШдаЬиз <400> 502
А1а ТЬг Тгр ТЬг Суз 11е Азп С1п С1п Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз 15 10 15
Тгр С1и Азр Ьуз 20
- 173 027380 <210> 503 <211> 20 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬиШдаЕиз <400> 503
Нтз Туг Ьеи Ьеи С1и РЕе Рго ТЕг РЕе Рго Азр С1у Шз Азр Туг Ьуз 15 10 15
РЕе Азр Зег Ьуз 20
<210> 504
<211> 20
<212> РКТ
<213> Искусственная последов
<220>
<223> Эпитоп предшественника АзрегдШиз ЬиШдаЕиз
<4 0 0> 504
Ьуз РЕе Азр Зег Ьуз Ьуз Рго Ьуз С1и Азр Рго С1у Рго А1а Агд Уа1
11е Туг ТЕг Туг 20 <210> 505 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬиШдаЕиз <400> 505
Ьеи 11е Ьуз С1у Агд ТЕг Рго 11е Ьуз РЕе С1у Ьуз А1а Азр Суз Азр
Агд Рго Рго Ьуз 20 <210> 506 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 174 027380 <220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬиттдаЬиз <400> 506
Зег Туг Рго Нтз Тгр РЬе ТЬг Азп С1у Туг Азр С1у Азп С1у Ьуз Ьеи 15 10 15
11е Ьуз С1у Агд 20 <210> 507 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ьгаз111епз1з <400> 507
А1а С1и Азр С1и Азр Азп С1п С1п С1у С1п С1у С1и С1у Ьеи Ьуз Туг 15 10 15
Ьеи С1у РЬе <210> 508 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ьгаз111епз1з <400> 508
РЬе Зег Азп Уа1 Туг Ьеи РЬе А1а Ьуз Азр Ьуз Зег С1у Рго Ьеи С1п 15 10 15
Рго С1у Уа1 <210> 509 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ьгаз111епз1з <400> 509
Ьуз РЬе Уа1 Азр Зег ТЬг Уа1 Уа1 А1а Зег Уа1 ТЬг 11е 11е Азр Агд 15 10 15
- 175 027380
Зег Ьеи Рго <210> 510 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа ЬгазШепзгз <400> 510
С1п Рго С1у Уа1 Азр 11е 11е С1и С1у Рго Уа1 Ьуз Азп Уа1 А1а Уа1 15 10 15
Рго Ьеи Туг <210> 511 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ъгаз111епз1з <400> 511
Агд Зег Ьеи Рго Рго 11е Уа1 Ьуз Азр А1а Зег 11е С1п Уа1 Х/а1 Зег 15 10 15
А1а 11е Агд <210> 512 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз Ьаигиз <400> 512
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТЬг Ьеи 15 10 15
Суз <210>
<211>
<212>
<213>
513
РКТ
Искусственная последовательность
- 176 027380
<210> 517 <211> 12 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа Ьгаз111епз1з
- 177 027380 <400> 517
Азр РНе Уа1 Агд А1а А1а Б1у Уа1 Туг А1а Уа1 Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 518 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзтз
<400> 518
Ьуз Туг Ьеи Азр РНе Уа1 Агд А1а А1а Б1у Уа1 Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 519 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзтз
<4 0 0> 519
Азп Уа1 Уа1 Ьуз ТНг Уа1 Уа1 ТНг Рго Уа1 Туг Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 520 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзтз
<4 0 0> 520
Рго Агд 11е Уа1 Ьеи Азр Уа1 А1а Зег Зег Уа1 РНе 15 10
<210> <211> <212> <213> 521 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа ЬгазШепзтз
<4 0 0> 521
Б1п Б1у Туг Агд Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Рго Ьеи Ьеи 15 10
- 178 027380
<210> <211> <212> <213> 522 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп стресс-индуцируемого белка ЗАМ22 С1ус1пе тах
<4 0 0> 522
А1а Ьеи РЬе Ьуз А1а 11е С1и А1а Туг Ьеи Ьеи А1а Низ Рго Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 523 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотеЫа д ароптса
<4 0 0> 523
А1а РЬе Азп Уа1 С1и Азп С1у Азп А1а ТЬг Рго С1п Ьеи ТЬг Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 524 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотеЫа д ароптса
<4 0 0> 524
А1а Азп Азп Азп Туг Азр Рго Тгр ТЬг 11е Туг А1а 11е С1у С1у
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 525 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотеЫа д ароптса
<4 0 0> 525
А1а Туг Зег Азр Азр Ьуз Зег Меб Ьуз Уа1 ТЬг Уа1 А1а РЬе Азп 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 526 15 РКТ Искусственная последовательность
- 179 027380 <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотеШа д ароптса <400> 526
Суз С1у С1п Агд МеЬ Рго Агд А1а Агд Туг С1у Ьеи Уа1 Нтз Уа1 <210> 527 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотеШа д ароптса <400> 527
Суз Зег Азп Тгр Уа1 Тгр С1п Зег ТЬг С1п Азр Уа1 РЬе Туг Азп 15 10 15 <210> 528 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ТШ г 2 ТШсЬорЬуЬоп гиЬгит <400> 528
А1а Азр РЬе Зег Азп Туг С1у А1а Уа1 Уа1 Азр Уа1 Туг А1а Рго С1у
Ьуз Азр 11е ТЬг 20 <210> 529 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ТШ г 2 ТШсЬорЬуЬоп гиЬгит <400> 529
А1а Ьуз С1у Уа1 Зег Ьеи Уа1 А1а Уа1 Ьуз Уа1 Ьеи Азр Суз Азр С1у 15 10 15
Зег С1у Зег Азп 20 <210> 530
- 180 027380
- 181 027380
А1а Суз Ьуз Туг С1у Зег Ьеи Ьуз Рго Азп Суз С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 534 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а ли1даггза
<400> 534
Суз Азп Туг С1у Рго Зег С1у Азп РНе МеЬ Азп С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 535 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а ли1даггза
<400> 535
Азр Уа1 А1а Ьуз Туг С1п Уа1 С1у С1п Азп Уа1 А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 536 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а ли1даггза
<400> 536
С1и Ьуз Тгр Нгз Ьуз Нгз Туг Ьеи Уа1 Суз Азп Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 537 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника аллергена 5 яда Уезри1а ли1даггза
<400> 537
С1и Ьеи А1а Туг Уа1 А1а С1п Уа1 Тгр А1а Азп С1п
1 5 10
<210> <211> <212> 538 15 РКТ
- 182 027380
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 113-глобулин-подобного белка Согу1из аче11апа
<400> 538
А1а РЕе С1п 11е Зег Агд С1и С1и А1а Агд Агд Ьеи Ьуз Туг Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 539 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 113-белка легумина Сагуа 1111по1пепз1з
<400> 539
С1и С1и Зег С1п Агд Б1п Зег С1п С1п С1у С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 540 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 133-глобулина Радоругит езси1епбит
<400> 540
Азр А1а Низ С1п Рго ТЕг Агд Агд Уа1 Агд Ьуз С1у Азр Уа1 1/а1 А1а 15 10 15
Ьеи Рго
<210> <211> <212> <213> 541 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника запасного белка 1 133-глобулина (легумин-подобного белка 1) Радоругит езси1епбит
<400> 541
РЕе Ьуз С1п Азп Уа1 Азп Агд Рго Зег Агд А1а Азр 15 10
<210> <211> <212> <213> 542 12 РКТ Искусственная последовательность
- 183 027380
<220> <223> Эпитоп предшественника запасного белка 3 133-глобулина (легумин-подобного белка 3) (аллергена Рад е 1) Радоругит езси1епЬит
<4 0 0> 542
Азр 11е Зег ТНг Ьуз С1и А1а РНе Агд Ьеи Ьуз Азп
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 543 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альбумина 2з АпасагсПит осс1с1епЬа1е
<4 0 0> 543
Суз С1п Агд С1п РНе С1и С1и С1п С1п Агд РНе Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 544 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 23 запасного белка 1 семян Зезатит ТпсНсит
<4 0 0> 544
Н±з РНе Агд С1и Суз Суз Азп С1и 11е Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 545 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника 23 запасного белка 1 семян Зезатит тпсПсит
<4 0 0> 545
Суз МеЬ С1п Тгр МеЬ Агд Зег МеЬ Агд С1у
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 546 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого серой запасного белка 23 (аллергена Вег е 1) семян ВегЬЬо11еЫа ехсе1за
- 184 027380
- 185 027380 <211> 10 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника митохондриального 60 кДа белка теплового шока Ното зартепз <400> 550
Азр С1у Уа1 А1а Уа1 Ьеи Ьуз Уа1 С1у С1у <210> 551 <211> 22 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 60 кДа рибонуклеопротеина 55-А/Ко Ното зартепз <400> 551
С1и Ьеи Туг Ьуз С1и Ьуз А1а Ьеи Зег Уа1 С1и ТНг С1и Ьуз Ьеи Ьеи
Ьуз Туг Ьеи С1и А1а Уа1 20 <210> 552 <211> 22 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р0 субъединицы 603 Ното зартепз <400> 552
А1а Ьуз Уа1 С1и А1а Ьуз С1и С1и Зег С1и С1и Зег Азр С1и Азр МеЬ 15 10 15
С1у РНе С1у Ьеи РНе Азр 20 <210> 553 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального белка Р2 субъединицы 603 Ното зартепз <400> 553
С1и С1и Зег Азр Азр Азр МеЬ С1у РНе С1у Ьеи РНе Азр
- 186 027380
10 <210> 554 <211> 50 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 64 кДа аутоантигена Ното зартепз <400> 554
А1а 1 ТЬг Ьуз Ьуз С1и 5 С1и С1и Ьуз Ьуз С1у 10 С1у Азр Агд Азп ТЬг 15 С1у
Ьеи Зег Агд Азр 20 Ьуз Азр Ьуз Ьуз Агд 25 С1и С1и МеЬ Ьуз С1и 30 Уа1 А1а
Ьуз Ьуз С1и 35 Азр Азр С1и Ьуз Уа1 40 Ьуз С1у С1и Агд Агд 45 Азп ТЬг Азр
ТЬг Агд 50
<210> 555
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная [ последовательность
<220>
<223> Эпитоп 65 кДа белка теплового шока Ното зартепз
<400> 555
А1а Ьеи Ьеи Агд Суз 11е Рго А1а Ьеи Азр Зег Ьеи ТЬг Рго А1а Азп
1 5 10 15
С1и Азр Суз
<210> <211> <212> <213> 556 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы альфа
ацетилхолинового рецептора Ното зартепз
<40 0> 556
А1а 11е : Азп Рго С1и Зег Азр С1п Рго Азр Ьеи Зег
10 <210> 557
- 187 027380 <211> 21 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательности <220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1 изоформы 1 Супобоп басбу1оп <400> 557
С1п Азр Азр Уа1 11е Рго С1и Азр Тгр Ьуз Рго Азр ТЬг Уа1 Туг Ьуз 15 10 15
Зег Ьуз 11е С1п РЬе 20 <210> 558 <211> 50 <212> РКТ <213> Искусственная последовательноств <220>
<223> Эпитоп предшественника кислого изоаллергена Суп ά 1
изоформы 3 Супобоп басбу1оп
<400> 558
С1и 1 С1и Азр Ьуз Ьеи Агд Ьуз А1а С1у С1и Ьеи МеЬ Ьеи С1п РЬе Агд 5 10 15
Агд Уа1 Ьуз Суз 20 С1и Туг Рго Зег Азр ТЬг Ьуз 11е ТЬг РЬе Нтз Уа1 25 30
С1и Ьуз С1у Зег 35 Зег Рго Азп Туг Ьеи А1а Ьеи Ьеи Уа1 Ьуз Туг А1а 40 45
А1а С1у 50 <210> 559 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательноств <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р0) Ното зартепз <400> 559
А1а А1а А1а А1а А1а Рго А1а Ьуз
1
<210> 560
<211> 15
<212> РКТ
- 188 027380 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р1) Ното
заргепз
<4 0 0 > 560
С1и Зег С1и С1и Зег Азр Азр Азр МеЕ С1у РЕе С1у Ьеи РЕе Азр
1 5 10 15
<210> 561
<211> 15
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп кислого рибосомального фосфопротеина (Р2) Ното
заргепз
<400> 561
А1а Ргс ΐ А1а А1а С1у Зег А1а Рго А1а А1а А1а С1и С1и Ьуз Ьуз
1 5 10 15
<210> 562 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп поверхностного бета-2-адренергического рецептора Ното заргепз <400> 562
Нтз Тгр Туг Агд А1а ТЕг Нтз С1п С1и А1а 11е Азп Суз Туг А1а Азп 15 10 15 <210> 563 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цитоплазматической аланил-тРНК-синтетазы Ното заргепз <400> 563
РЕе 11е Азр С1и Рго Агд Агд Агд Рго 11е
10 <210> 564 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 189 027380 <223> Эпитоп альбумина Воз Ьаигиз <400> 564
Рго Уа1 С1и Зег Ьуз Уа1 ТЬг 1 5 <210> 565 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка семян альбумина Ьид1апз гедта <400> 565
С1у Ьеи Агд С1у С1и С1и МеЬ Е1и С1и МеЬ Уа1 С1п Зег <210> 566 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп алкоголвдегидрогеназы СосЬ11оЬо1из 1ипаЬиз < 4 0 0 > 566
А1а Уа1 Азп С1у Азр Тгр Рго Ьеи Рго ТЬг Ьуз Ьеи Рго Ьеи Х/а1 С1у 15 10 15
С1у Ыз <210> 567 <211> 37 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп щелочной сериновой протеазы Реп1с1111ига сЬгузодепит <400> 567
А1а Азп Уа1 Уа1 С1п Агд Азп А1а Рго Зег Тгр С1у Ьеи Зег Агд Не
Зег Зег Ьуз Ьуз Зег С1у А1а ТЬг Азр Туг Уа1 Туг Азр Зег ТЬг А1а 20 25 30
С1у С1и С1у 11е Уа1 35 <210> 56Е
- 190 027380 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгасЫз Ьуродаеа <400> 568
Азр Азр С1п Суз С1п Агд С1п Ьеи С1п Агд 15 10 <210> 569 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Апа о 2 АпасагсИит осс!с1епЬа1е <400> 569
С1и С1и Зег С1и Азр С1и Ьуз Агд Агд Тгр С1у С1п Агд Азр Азп 15 10 15 <210> 570 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ага Ь 1, клона Р41В АгасЫз Ьуродаеа <400> 570
А1а Ьуз Зег Зег Рго Туг С1п Ьуз Ьуз ТЬг
10 <210> 571 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгаЬЗ/АгаЬ4 АгасЫз Ьуродаеа <400> 571
А1а С1у Уа1 А1а Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи 15 10 15 <210> 572 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АгаЬб АгасЫз Ьуродаеа
- 191 027380 <400> 572
Азр Агд С1п МеЬ Уа1 С1п Ыз РЬе Ьуз Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 573 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙ Рег1р1апеЬа атеггсапа
<400> 573
11е Рго Ьуз С1у Ьуз Ьуз С1у С1у С1п А1а Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 574 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ι/а; Азр £ Ι/а АзрегдШиз ЬиШдаЬиз
<4 0 0> 574
11е Азп С1п Θΐη Ьеи Азп Рго Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 575 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена II АгасЫз Ьуродаеа
<4 0 0> 575
Азр Агд Ьеи С1п С1у Агд С1п С1п С1и С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 576 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Ьеп с 1.0101 Ьепз сиНпаггз
<4 0 0> 576
А1а 11е Азп А1а Зег Зег Азр Ьеи Азп Ьеи 11е С1у РЬе С1у Не 15 10 15
- 192 027380
- 193 027380 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергенного белка Радоругит ЬаЬагтсит <400> 581
Азр 11е Зег ТЬг С1и С1и А1а Туг Ьуз Ьеи Ьуз Азп С1у Агд С1п С1и
Уа1 С1и Уа1 РЬе Агд Рго РЬе С1п Зег Агд Туг С1и Ьуз С1и С1и С1и 20 25 30
Ьуз С1и Агд С1и Агд 35 <210> 582 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп интерферона альфа-2 Ното зартепз <400> 582
С1и Уа1 Уа1 Агд А1а С1и 11е МеЬ Агд Зег РЬе Зег Ьеи Зег <210> 583 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа-31-казеина Воз Ьаигиз <400> 583
С1и Азр С1п А1а МеЬ С1и Азр 11е Ьуз С1п МеЬ С1и А1а С1и Зег 11е
Зег Зег Зег С1и С1и 11е Уа1 Рго Азп Зег Уа1 С1и С1п Ьуз 20 25 30 <210> 584 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа/бета-глиадина Α-ΙΙ ТггЬгсит аезЫлит <400> 584
С1п Уа1 Зег РЬе Θΐη С1п Рго Θΐη Θΐη С1п
- 194 027380
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 585 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа/бета-глиадина Α-ν Тг1Ь1сит аезЫчига
<4 0 0> 585
Ьеи А1а Ьеи С1п ТНг Ьеи Рго А1а МеЬ Суз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 586 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена альфа-1 IV типа Ното зартепз
<4 0 0> 586
Зег Агд Суз С1п Уа1 Суз МеЬ Агд Агд ТНг 15 10
<210> <211> <212> <213> 587 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы альфа 1А потенциал-зависимого кальциевого канала Ното зартепз
<4 0 0> 587
С1и Азр Зег Азр С1и Азр С1и РНе С1п 11е ТНг С1и 15 10
<210> <211> <212> <213> 588 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-2 цепи коллагена типа XI Ното зарьепз
<4 0 0> 588
С1у Зег Ьеи Азр Зег Ьеи Агд Агд С1и 11е С1и С1п МеЬ Агд Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> 589 20 РКТ
- 195 027380
- 196 027380
<211> <212> <213> 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-глиадина ТгШсига аезИчига
<4 0 0> 593
Ьеи Б1у Б1п Б1у Зег РЬе Агд Рго Зег С1п С1п Азп 15 10
<210> <211> <212> <213> 594 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-лактальбумина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 594
Ьуз Азр Ьеи Ьуз Б1у Туг Б1у С1у 1/а1 Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 595 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-лактальбумина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 595
Ьуз Суз С1и Уа1 РЬе Агд С1и Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1у Туг 15 10
<210> <211> <212> <213> 596 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-31-казеина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 596
Ьеи Азп С1и Азп Ьеи Ьеи Агд РЬе РЬе Уа1 А1а Рго РЬе Рго С1п Уа1 15 10 15
РЬе С1у Ьуз С1и 20
<210> <211> <212> <213> 597 10 РКТ Искусственная последовательность
- 197 027380
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-31-казеина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 597
А1а МеЬ С1и Азр Не Ьуз С1п МеЬ С1и А1а
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 598 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-32-казеина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 598
С1и Азп Ьеи Суз Зег ТНг РНе Суз Ьуз С1и
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 599 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина против пептида бета-амилоида Ното заргепз
<4 0 0> 599
А1а Нгз 11е Тгр Тгр Азп Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 600 24 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аквапорина-4 Ното заргепз
<4 0 0> 600
РНе Суз Рго Азр Уа1 С1и РНе Ьуз Агд Агд РНе Ьуз С1и А1а РНе Зег 15 10 15
Ьуз А1а А1а С1п С1п ТНг Ьуз С1у
20
<210> <211> <212> <213> 601 15 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 198 027380 <223> Эпитоп аллергена Ага И 2.01 АгасЫз Нуродаеа <400> 601
Суз Суз Азп С1и Ьеи Азп С1и РНе С1и Азп Азп С1п Агд Суз МеН <210> 602 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп субъединицы 2 АТФ-зависимой ДНК-хеликазы 2 Ното зартепз <400> 602
С1и С1и А1а Зег С1у Зег Зег Уа1 ТНг А1а С1и С1и А1а Ьуз Ьуз РНе 15 10 15
Ьеи А1а Рго Ьуз 20 <210> 603 <211> 28 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аутоантигена Ното зартепз <400> 603
С1и 11е Агд Уа1 Агд Ьеи С1п Зег А1а Зег Рго Зег ТНг Агд Тгр ТНг
С1и Ьеи Азр Азр Уа1 Ьуз Агд Ьеи Ьеи Ьуз С1у Зег 20 25 <210> 604 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка анионного транспорта полосы 3 Ното зартепз <400> 604
Ьеи РНе Ьуз Рго Рго Ьуз Туг Нтз Рго Азр Уа1 Рго Туг Уа1 Ьуз Агд <210> 605 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 199 027380
<220> <223> Эпитоп Βά ЗОК (34 кДа белка созревающих семян) С1ус1пе гаах
<4 0 0> 605
Б1и Азр Тгр Б1у Б1и Азр Б1у Туг Не Тгр 11е Б1п Агд Азп ТЬг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 606 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка Бенс Джонса НАБ Ното зартепз
<4 0 0> 606
А1а тгр Шз εΐη εΐη εΐη рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 607 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ВеЬ ν 4 ВеЬи1а репс1и1а
<4 0 0> 607
РЬе А1а Агд А1а Азп Агд Б1у Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 608 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Миза асипШпаЬа
<4 0 0> 608
Б1у Ьеи РЬе Туг Рго Азп Ьуз Θΐη Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 609 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканазы Нечеа Ьгаз111епз1з
<4 0 0> 609
Б1у Ьеи РЬе РЬе Рго Азр Ьуз Агд Рго Ьуз Туг Азп Ьеи Азп РЬе
- 200 027380
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 610 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-1,3-глюканаза-подобного белка О1еа еигораеа
<4 0 0> 610
А1а С1у Агд Азп Зег Тгр Азп Суз Азр РНе Зег С1п 15 10
<210> <211> <212> <213> 611 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-2-гликопротеина 1 Ното зартепз
<4 0 0> 611
Ьеи Ьуз ТНг Рго Агд Уа1 1 5
<210> <211> <212> <213> 612 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-2-гликопротеина I Ното зартепз
<4 0 0> 612
ТНг Ьеи Агд Уа1 Туг Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 613 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-казеина Воз Наигиз
<4 0 0> 613
С1п Зег Ьуз Уа1 Ьеи Рго Уа1 Рго С1п Ьуз А1а Уа1 Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 614 12 РКТ Искусственная последовательность
- 201 027380
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-казеина Воз Ьаигиз
<400> 614
Азр С1и Ьеи С1п Азр Ьуз 11е Нтз Рго РЬе А1а С1п
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 615 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<400> 615
А1а С1п Ьуз Ьуз 11е 11е А1а С1и Ьуз ТЬг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 616 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<400> 616
А1а А1а Зег Азр 11е Зег Ьеи Ьеи Азр А1а С1п Зег А1а Рго Ьеи Агд
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 617 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ботулинического нейротоксина типа Е Ното зартепз
<400> 617
Тгр Ьуз А1а Рго Зег Зег Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 618 19 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп антигена буллёзного пемфигоида Ното зартепз
<400> 618
Ьуз Зег ТЬг А1а Ьуз Азр Суз ТЬг РЬе Ьуз Рго Азр РЬе С1и МеЬ ТЬг
- 202 027380 ίο
Уа1 Ьуз Б1и <210> 619 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформ 1/2/3/4/5/8 антигена 1 буллёзного пемфигоида Ното заргепз <400> 619
Ьеи ТНг Азр ТНг Ьуз ТНг Э1у Ьеи Нгз РНе Азп 11е Азп Э1и А1а 11е 15 10 15
Б1и Б1п Б1у ТНг 20 <210> 620 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена 16 кДа ВИ Гадоругит езси1епбит <400> 620
Б1и Б1у 1/а1 Агд Азр Ьеи Ьуз Б1и 1 5 <210> 621 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 3 субъединицы альфа 1А кальциевого канала Ното заргепз <400> 621
Б1у Азп 11е Б1у 11е Азр Уа1 Б1и Азр Б1и Азр Зег Азр Б1и Азр Б1и 15 10 15
РНе <210> 622 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 203 027380
<220> <223> Эпитоп кальпастатина Ното зариепз
<4 0 0> 622
А1а Уа1 Суз Агд ТЕг Зег МеЕ Суз Зег 11е С1п Зег А1а Рго Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 623 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника калретикулина Ното зариепз
<4 0 0> 623
Ьуз С1и С1п РЕе Ьеи Азр С1у Азр С1у Тгр ТЕг Зег Агд Тгр 11е С1и 15 10 15
Зег Ьуз
<210> <211> <212> <213> 624 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Са-чувствительного рецептора Ното зариепз
<4 0 0> 624
РЕе Уа1 А1а С1п Азп Ьуз 11е Азр Зег Ьеи Азп Ьеи Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 625 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника каспазы-8 Ното зариепз
<4 0 0> 625
Азр Агд Азп С1у ТЕг Шз Ьеи Азр А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 626 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы а центромерного белка А Ното зариепз
- 204 027380
<210> 630 <211> 5 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп цепи А, кристаллической структуры гликозилированного пятидоменного человеческого бета2-гликопротеина I, очищенного из плазмы крови Ното зартепз
- 205 027380 <400> 630
Агд С1у С1у МеЕ Агд 1 5
<210> <211> <212> <213> 631 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цепи Н, трехмерной структуры человеческого иммуноглобулина с делецией в шарнирном участке Ното зартепз
<400> 631
А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 632 27 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп фермента Р450зсс (ЕС 1.14.15.67) отщепления боковой цепи холестерина Ното зартепз
<4 0 0> 632
РЕе Азр Рго С1и Азп РЕе Азр Рго ТЕг Агд Тгр Ьеи Зег Ьуз Азр Ьуз 15 10 15
Азп 11е ТЕг Туг РЕе Агд Азп Ьеи С1у РЕе С1у
<210> <211> <212> <213> 20 25 633 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитратсинтазы Ното зартепз
<4 0 0> 633
А1а Ьеи Ьуз Шз Ьеи Рго Азп Азр Рго МеЕ
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 634 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клаудина 11 Ното зартепз
<4 0 0> 634
- 206 027380
А1а Н±8 Агд С1и ТЬг
1 5
<210> <211> <212> <213> 635 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника фактора свертывания крови VIII Ното зартепз
<4 0 0> 635
А1а Рго Азр Азр Агд Зег Туг Ьуз Зег С1п Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 636 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена а2(1) ОпсогЬупсЬиз туЫзз
<4 0 0> 636
МеЬ Ьуз С1у Ьеи Агд С1у НЬз С1у С1у Ьеи С1п С1у МеЬ Рго С1у Рго 15 10 15
Азп С1у Рго Зег 20
<210> <211> <212> <213> 637 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-1(II) цепи коллагена Ното зартепз
<4 0 0> 637
А1а Агд С1у А1а С1п С1у Рго Рго С1у А1а ТЬг С1у РЬе Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 638 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника альфа-1(VII) цепи коллагена Ното зартепз
<4 0 0> 638
- 207 027380
С1у ТЬг Ьеи НЬз Уа1 Уа1 С1п Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 639 23 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-1(XVII) цепи коллагена Ното зартепз
<4 0 0> 639
Агд Зег 11е Ьеи Рго Туг С1у Азр Зег МеЬ Азр Агд 11е С1и Ьуз Азр 15 10 15
Агд Ьеи С1п С1у МеЬ А1а Рго
<210> <211> <212> <213> 20 640 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа-3(IV) цепи коллагена Ното зартепз
<4 0 0> 640
ТЬг А1а 11е Рго Зег Суз Рго С1и С1у ТЬг Уа1 Рго Ьеи Туг Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 641 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена VII Ното зартепз
<4 0 0> 641
11е 11е Тгр Агд Зег ТЬг С1п С1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 642 46 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп коллагена, тип I, альфа 2, Воз Ьаигиз
<4 0 0> 642
А1а Рго С1у Рго Азр С1у Азп Азп С1у А1а С1п С1у Рго Рго С1у Ьеи 15 10 15
- 208 027380 εΐη εΐγ νβΐ εΐη εΐγ εΐγ ьуз εΐγ Э1и εΐη εΐγ рго А1а εΐγ рго рго 20 25 30 εΐγ РЬе εΐη εΐγ Ьеи Рго εΐγ Рго А1а Э1у ТЬг А1а Э1у Э1и
<210> <211> <212> <213> 35 40 45 643 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зартепз
<4 0 0> 643
Рго Рго εΐγ Рго ТЬг εΐγ А1а Зег Э1у
1 5
<210> <211> <212> <213> 644 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 1 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зартепз
<400> 644
А1а Агд Э1у Ьеи ТЬг С1у Агд Рго Э1у Азр А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 645 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника изоформы 2 альфа 1 цепи коллагена II типа Ното зартепз
<400> 645
Ьеи Уа1 Э1у Рго Агд Э1у Э1и Агд Э1у РЬе Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 6 46 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы А субкомпонента С1д комплемента Ното зартепз
<400> 6 46
- 209 027380
Ьуз С1у С1и С1п С1у С1и Рго С1у А1а 1 5
<210> <211> <212> <213> 647 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы РЗ комплекса конденсина-2 Ното зартепз
<4 0 0> 647
Рго ТЬг Рго С1и ТЬг С1у Рго Ьеи С1п Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 648 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника конглютина-7 АгасЫз Ьуродаеа
<4 0 0> 648
А1а А1а Н±з А1а Зег А1а Агд С1п С1п Тгр С1и Ьеи С1п С1у Азр
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 649 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Сг-ΡΙΙ Рег0р1апеЬа атеЫсапа
<4 0 0> 649
11е Агд Зег Тгр РЬе С1у Ьеи Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 650 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> СосЫ1оЪо1из 1ипаЬиз СуЬосЬготе с ертЬоре
<4 0 0> 650
С1и Азп Рго Ьуз Ьуз Туг 11е Рго С1у ТЬг Ьуз
1 5 10
<210> <211> 651 10
- 210 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп цитохрома Р450 ЗА1 КаЬЬиз погледтсиз
<4 0 0> 651
Азр МеЬ Уа1 Ьеи Азп С1и ТЬг Ьеи Агд Ьеи
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 652 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы Ь цитоскелет-ассоциированного белка 5 Ното зартепз
<4 0 0> 652
Суз С1п А1а Ьеи Уа1 Агд МеЬ Ьеи А1а Ьуз Ьуз Рго С1у Тгр Ьуз
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 653 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Бег £ 2 РегтаЬорЬадотбез Тагтпае
<4 0 0> 653
11е А1а ТЬг НЬз А1а Ьуз 11е Агд Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 654 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Бег £ 7 РегтаЬорЬадотбез £аг1пае
<4 0 0> 654
Ыз 11е С1у С1у Ьеи Зег 11е Ьеи Азр Рго 11е РЬе С1у Уа1 Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 655 43 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена Рег р ТРегтаЬорЬадотбез рЬегопуззтпиз
- 211 027380 <400> 655
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РЬе С1у 11е
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз 11е Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТЬг Ыз Зег А1а 11е А1а 1/а1 35 40 <210> 656 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена-полипептида Бег р 7 РегтаЬорЬадоЫез рЬегопуззтпиз < 4 0 0 > 656
Ыз 11е С1у С1у Ьеи Зег 11е Ьеи Азр Рго 11е РЬе А1а 7/а1 Ьеи 15 10 15 <210> 657 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоглеина-1 Ното зартепз <400> 657
Агд С1и Тгр 11е Ьуз РЬе А1а А1а А1а Суз Агд С1и <210> 658 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника десмоглеина-3 Ното зартепз <400> 658
Агд С1и Тгр Уа1 Ьуз РЬе А1а Ьуз Рго Суз Агд С1и <210> 659 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 212 027380 <223> Эпитоп предшественника белка десмоглеина-3 Ното заргепз <400> 659
Зег С1п С1и Рго А1а С1у ТНг Рго МеН РНе Ьеи Ьеи Зег Агд Азп ТНг
С1у С1и Уа1 Агд ТНг Ьеи ТНг Азп Зег Ьеи Азр Агд С1и С1п 20 25 30 <210> 660 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоплакина Ното заргепз < 4 0 0 > 660
С1у Азп Зег Зег Туг Зег Туг Зег Туг Зег РНе Зег <210> 661 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп десмоплакина изоформы II Ното заргепз < 4 0 0 > 661
Ьеи Уа1 Азр Агд Ьуз ТНг С1у Зег С1п Туг Азр Не С1п Азр А1а 11е 15 10 15
Азр Ьуз С1у Ьеи 20 <210> 662 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_а дигидролипоамид-3ацетилтрансферазы (компонента Е2 пируватдегидрогеназного комплекса) Ното заргепз < 4 0 0 > 662
А1а С1и 11е С1и ТНг Азр Ьуз А1а ТНг 11е С1у РНе С1и Уа1 С1п С1и 15 10 15
С1и С1у
- 213 027380
- 214 027380 < 4 0 0 > 666
Туг Зег Рго ТНг Зег Рго Зег 1 5 <210> 667 <211> 36 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 2 ЕЗ-убиквитин-протеин лигазы ΤΚΙΜ9 Ното зартепз < 4 0 0 > 667
А1а РНе Азп Ьуз ТНг О1у Уа1 Зег Рго Туг Зег Ьуз ТНг Ьеи Уа1 Ьеи
Е1п ТНг Зег Е1и Е1у Ьуз А1а Ьеи Е1п Е1п Туг Рго Зег Е1и Агд Е1и 20 25 30
Ьеи Агд О1у 11е 35 <210> 668 <211> 39 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп энолазы 1 (2-фосфоглицерат дегидратазы) (2-фосфо-Р-глицерат гидролиазы) СапсНба а1Ысапз < 4 0 0 > 668
О1п А1а А1а Азп Азр Зег Туг А1а А1а О1у Тгр О1у Уа1 МеН Уа1 Зег
Нтз Агд Зег О1у О1и ТНг О1и Азр ТНг РНе 11е А1а Азр Ьеи Зег Уа1 20 25 30
О1у Ьеи Агд Зег О1у О1п 11е 35 <210> 669 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп варианта энолазы 1 Ното зартепз < 4 0 0 > 669
- 215 027380
<210> 673 <211> 3 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Раз ΑΜΑ Ното зартепз <400> 673
- 216 027380
<210> 677 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность
- 217 027380 <220>
<223> Эпитоп пробелка изоформы альфа альфа-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 677
Азр Зег Рго С1у Зег С1у Азп А1а Агд Рго Азп Азп Рго Азр Тгр 15 10 15 <210> 678 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника альфа-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 678
РНе Ьеи А1а С1и С1у С1у С1у Уа1 Агд С1у Рго Агд Уа1 Уа1 С1и Агд 15 10 15
Нтз <210> 679 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы альфа пробелка альфа-цепи фибриногена, Ното зартепз <400> 679
Азр Нтз С1и С1у ТНг Нтз Зег ТНг Ьуз Агд С1у Нтз А1а Ьуз Зег Агд 15 10 15
Рго Уа1 Агд С1у 20 <210> 680 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бета-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 680
Рго Агд Ьуз С1п Суз Зег Ьуз С1и Азр С1у С1у С1у Тгр Тгр Туг 15 10 15
- 218 027380 <210> 681 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_с1 бета-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 681
Азп Б1и Б1и Б1у РЬе РЬе Зег А1а Агд Б1у Нтз Агд Рго Ьеи Азр Ьуз
Ьуз <210> 682 <211> 24 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_т бета-цепи фибриногена Ното зартепз <400> 682
Б1и Б1и А1а Рго Зег Ьеи Агд Рго А1а Рго Рго Рго 11е Зег Б1у Б1у
Б1у Туг Агд А1а Агд Рго А1а Ьуз 20 <210>
<211>
683 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фибронектина Ното зартепз <400> 683
Ьеи ТЬг Зег Агд Рго А1а
5 <210> 684 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп филагрина Ното зартепз <400> 684
Азр Зег Б1у Нтз Агд Б1у Туг Зег Б1у Зег Б1п А1а Зег Азр Азп Б1и 15 10 15
- 219 027380
С1у Низ
<210> <211> <212> <213> 685 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп родственного фоллистатину белка 1 Нолю зариепз
<4 0 0> 685
Ьеи Ьуз РЕе Уа1 С1и С1п Азп С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 686 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ЕЗ ЕогкКеаб Ьох Ното зариепз
<4 0 0> 686
Рго ТЕг Рго А1а Рго С1у Рго С1у Агд Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 687 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигенной декарбоксилазы глутаминовой кислоты БАР65 Ното зариепз
<4 0 0> 687
А1а Рго А1а МеЕ 11е Рго Рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 688 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника гамма-глиадина ТгиЕисшп аезЕичит
<4 0 0> 688
Ьеи С1п Рго С1п С1п Рго РЕе Рго С1п С1п 15 10 <210> 689
- 220 027380 <211> 21 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глобина СТТ-ΙΙΙ СИгопотиз ПИитта ПИитта < 4 0 0 > 689
А1а Шз ТНг Азр РНе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТНг Ьеи
Азр ТНг РНе РНе С1у 20 <210> 690 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΙΙΙ СПШопотиз ПИитта ПИитта < 4 0 0 > 690
С1у Уа1 ТНг Шз Азр С1п Ьеи Азп Азп РНе Агд
10 <210> 691 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-ΐν СПШопотиз ПИитта <400> 691
Ьуз А1а Шз ТНг Азр РНе А1а С1у А1а С1и А1а А1а Тгр С1у А1а ТНг
Ьеи Азр А1а РНе РНе С1у МеН 20 <210> 692 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника глобина СТТ-νΐ СПШопотиз ПИитта ПИитта <400> 692
11е Уа1 Зег РНе Ьеи Зег С1и Уа1 11е Зег Ьеи А1а С1у Зег Азр А1а 15 10 15
- 221 027380
Азп 11е Рго А1а 20 Не С1п Азп Ьеи А1а 25 Ьуз С1и Ьеи А1а ТЕг 30 Зег Н1з
Ьуз Рго Агд 35
<210> <211> <212> <213> 693 35 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глобина СТТ-νΐΙΙ СЫгопотиз ЕЕитт1 . РЕиттЬ
<400> 693
11е Уа1 1 С1у РЕе РЕе 5 Зег С1и Уа1 11е С1у 10 Ьеи 11е С1у Азп Рго 15 С1и
Азп Агд Рго А1а 20 Ьеи Ьуз ТЕг Ьеи 11е 25 Азр С1у Ьеи А1а Зег 30 Зег Н1з
Ьуз А1а Агд 35 <210> 694 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основной вакуолярной изоформы глюкан-эндо-1,3-бета глюкозидазы Нечеа ЬгазШепзтз < 4 0 0 > 694
А1а Тгр Ьеи А1а С1п РЕе Уа1 Ьеи Рго
5 <210> 695 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы Ното зартепз <400> 695
РЕе Агд С1и Агд С1п Зег Зег Ьуз Азп Ьеи Ьеи Зег Суз С1и Азп Зег 15 10 15
Азр Агд Азр А1а 20
- 222 027380 <210> 696 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 1 Ното зартепз < 4 0 0 > 696
Меб А1а Зег Зег ТНг Рго Зег Зег Зег А1а ТНг Зег Зег Азп А1а Б1у
А1а Азр Рго Азп 20 <210> 697 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутамат-декарбоксилазы 2 Ното зартепз <400> 697
Рго Б1у Зег Б1у РНе Тгр Зег РНе Б1у Зег Б1и Азр Б1у Зег Б1у Азр
Зег Б1и Азп <210> 698 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутаматного рецептора, ионотропного, Ν-метил ϋаспартата 2А Ното зартепз < 4 0 0 > 698
Зег Уа1 Зег Туг Азр Азр Тгр Азр Туг Зег Ьеи Б1и А1а Агд Уа1 15 10 15 <210> 699 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп глутатионпероксидазы-Б1 Ното зартепз < 4 0 0 > 699
- 223 027380
Азп Б1и Нтз Рго Уа1 РНе А1а Туг Ьеи Ьуз Азр Ьуз Ьеи Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 700 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы с большим молекулярным весом РХ5 глютенина ТгтЫсит аезЫчит
<4 0 0> 700
л!а εΐη с!у εΐη εΐη рго Б1у εΐη Б1у εΐη εΐη Б1у εΐη εΐη
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 701 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы с большим молекулярным весом РХ5 глютенина ТгтЫсит аезЫчит
<4 0 0> 701
εΐη εΐη рго Б1у εΐη
1 5
<210> <211> <212> <213> 702 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника субъединицы с малым молекулярным весом глютенина ТгтЫсит аезЫчит
<4 0 0> 702
εΐη εΐη εΐη рго рго 1 5
<210> <211> <212> <213> 703 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника богатого глицином структурного белка 1.8 клеточной стенки РНазео1из чи1дагтз
<4 0 0> 703
С1у С1у Туг С1у Азр С1у С1у А1а Нтз С1у С1у С1у Туг С1у С1у 15 10 15
- 224 027380
<210> <211> <212> <213> 704 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп глицинина АгасЫз Ьуродаеа
<4 0 0> 704
А1а Ьеи Зег Агд Ьеи Уа1 Ьеи Агд Агд Азп А1а Ьеи Агд Агд Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 705 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глицинина С1 С1ус1пе гаах
<4 0 0> 705
С1у А1а 11е Уа1 ТЬг Уа1 Ьуз С1у С1у Ьеи Зег Уа1 11е
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 706 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника глицинина С2 С1ус1пе гаах
<4 0 0> 706
А1а Ьеи Зег Агд Суз ТЬг Ьеи Азп Агд Азп А1а Ьеи Агд Агд Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 707 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена группы V Но1сиз 1апаЬиз
<4 0 0> 707
А1а Азп Уа1 Рго Рго А1а Азр Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе С1и А1а А1а
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 708 38 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 225 027380 <223> Эпитоп белка Си Ното зартепз <400> 708
11е Азр А1а Рго Ьуз Рго Ьуз Ьуз МеЬ Ьуз Ьуз С1и Ьуз С1и МеЬ Азп
С1у С1и ТЬг Агд С1и Ьуз Зег Рго Ьуз Ьеи Ьуз Азп С1у РЬе Рго НЬз 20 25 30
Рго С1и Рго Азр Суз Азп 35 <210> 709 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп члена 0 семейства гистонов Н1 Ното зартепз <400> 709
Ьуз С1и 11е Ьуз Ьуз Уа1 А1а ТЬг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Ьуз Рго Ьуз
Ьуз <210> 710 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп бОкДа белка теплового шока 1 (шаперонина) Ното зартепз <400> 710
А1а Туг А1а Ьуз Азр Уа1 Ьуз РЬе С1у А1а Азр А1а
10 <210> 711 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЗР 90-бета белка теплового шока Ното зартепз <400> 711
С1у Ьеи С1и Ьеи Рго С1и 1 5
- 226 027380
<210> 715
<211> 43
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп цитоплазматической гистидил-тРНК-синтетазы Нолю зартепз
<4 0 0> 715
А1а Б1и Агд А1а А1а Ьеи Б1и (31и Ьеи Х/а1 Ьуз Ьеи Б1п Б1у Б1и Агд 15 10 15
Уа1 Агд Б1у Ьеи Ьуз Б1п Б1п Ьуз А1а Зег А1а Б1и Ьеи Не Б1и Б1и 20 25 30
- 227 027380
- 228 027380
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 720 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гистон НЗ-подобного центромерного белка А Ното зарТепз
<4 0 0> 720
Ьуз Рго С1и А1а Рго Агд Агд Агд Зег Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 721 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника В-27 альфа цепи НЬА антигена гистосовместимости I класса Ното зартепз
<4 0 0> 721
Ьуз А1а Ьуз А1а С1п ТЬг Азр Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 722 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-В27 Ното заргепз
<4 0 0> 722
А1а Ьуз А1а С1п ТЬг Азр Агд С1и Азр Ьеи Агд ТЬг Ьеи Ьеи Агд Туг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 723 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-РКЗ Ното заргепз
<4 0 0> 723
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Ьуз Агд С1у Агд 20
- 229 027380 <210> 724 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ΗΜΘ-17 Ното заргепз <400> 724
Азр С1у Ьуз А1а Ьуз Уа1 Ьуз Азр С1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а <210> 725 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ΗΝΚΝΡΑ2Β1 Ното заргепз <400> 725
С1и ТНг ТНг С1и С1и Зег Ьеи Агд Азп Туг Туг С1и С1п <210> 726 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Ното заргепз <400> 726
А1а Азп С1и Азр А1а А1а С1п С1у 11е А1а Азп Тгр Азр А1а Уа1 С1п 15 10 15
Азр 11е А1а Азп С1и Азр С1у РНе Нгз С1у 11е Азр 11е С1и Азр А1а 20 25 30
А1а С1п С1у 35 <210> 727 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп гипотетического белка Огуга заЫча группы Иаропгса <400> 727
А1а РНе Азп Нгз РНе С1у 11е С1п Ьеи Уа1 С1п Агд
- 230 027380
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 728 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области альфа-1 цепи 1д Ното зартепз
<4 0 0> 728
Рго Уа1 Рго Зег ТЬг Рго Рго ТЬг Рго Зег Рго Зег ТЬг Рго Рго ТЬг 15 10 15
Рго Зег Рго Зег 20
<210> <211> <212> <213> 729 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области гамма-1 цепи 1д Ното зартепз
<4 0 0> 729
Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 730 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области гамма-3 цепи 1д Ното зартепз
<4 0 0> 730
Азр С1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг 1 5
<210> <211> <212> <213> 731 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-ΙΙΙ области (АКТ) тяжелой цепи 1д Ното зартепз
<4 0 0> 731
Суз Зег Уа1 МеЬ Ыз С1и С1у 1 5
- 231 027380
<210> <211> <212> <213> 732 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-ΙΙ области МСС лямбда-цепи 1д Ното зартепз
<400> 732
Зег Б1у Ьеи Б1п А1а Б1и Азр б1и А1а Азр Туг Туг Суз Зег Зег Туг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 733 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области Ь-цепи 1д Ното зартепз
<400> 733
А1а Рго Зег Уа1 ТЬг Ьеи РЬе 1 5
<210> <211> <212> <213> 734 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи иммуноглобулина Ното зартепз
<400> 734
Азр Ьуз Зег Агд Тгр С1п С1и 1 5
<210> <211> <212> <213> 735 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп легкой цепи иммуноглобулина Ното зартепз
<400> 735
Ьуз А1а ТЬг Ьеи Уа1 Суз Ьеи 11е Зег Азр РЬе Туг Рго С1у А1а Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 736 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина
- 232 027380
- 233 027380
- 234 027380
25 30
Агд Ьуз Суз Азп ТЬг 35
<210> <211> <212> <213> 745 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника каппа-казеина Воз Ьаигиз
<400> 745
А1а Ьуз Туг 11е Рго 11е С1п Туг Уа1 Ьеи Зег Агд Туг Рго 15 10
<210> <211> <212> <213> 746 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп антигена Ки Ното зартепз
<4 0 0> 746
Агд С1у Азр С1у Рго РЬе Агд Ьеи С1у С1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 747 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп лейкотриенового В4 рецептора 2 Ното зартепз
<4 0 0> 747
С1у Агд С1у Азп С1у Азр Рго С1у С1у С1у МеЬ С1и Ьуз Азр С1у 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 748 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гистона Н1е печени Ното зартепз
<4 0 0> 748
11е Ьуз Ьуз Уа1 А1а ТЬг Рго Ьуз Ьуз А1а Зег Рго Ьуз Ьуз 15 10
- 235 027380 <210> 749 <211> 23 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп волчаночного белка Ьа Ното зариепз <400> 749
А1а С1п Рго С1у Зег С1у Ьуз С1у Ьуз Уа1 С1п РЕе С1п С1у Ьуз Ьуз
ТЕг Ьуз РЕе А1а Зег Азр Азр 20 <210> 750 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка гена активации лимфоцитов-3 Ното зариепз <400> 750
С1у Рго Рго А1а А1а А1а Рго С1у Низ Рго Ьеи А1а Рго С1у Рго Низ 15 10 15
Рго А1а А1а Рго Зег Зег Тгр С1у Рго Агд Рго Агд Агд Туг 20 25 30 <210> 751 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мускаринового холинергического рецептора тЗ Ното зариепз <400> 751
С1и Рго ТЕг 11е ТЕг РЕе С1у ТЕг А1а 11е 15 10 <210> 752 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена А1Е а 1 А1Еегпагиа аЮегпаба <400> 752
А1а Азр Рго Уа1 ТЕг ТЕг С1и С1у Азр Туг Уа1 Уа1 Ьуз Не Зег С1и
- 236 027380
10 15
РЬе Туг С1у Агд 20
<210> <211> <212> <213> 753 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Αηί з 1 АптзаЫз з1тр1ех
<400> 753
Суз Ьуз МеЬ Рго Азр Агд С1у А1а Суз А1а Ьеи С1у Ьуз Ьуз Рго 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 754 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 1 АзрегдШиз £ига!даЬиз
<4 0 0> 754
Ьеи Азп Рго Ьуз ТЬг Азп Ьуз Тгр С1и Азр Ьуз Агд Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 755 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Азр £ 2 АзрегдШиз £ига!даЬиз
<4 0 0> 755
А1а Ндз 11е Ьеи Агд Тгр С1у Азп С1и Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 756 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена бета-лактоглобулина Воз Ьаигиз
<4 0 0> 756
Ьеи С1п Ьуз Тгр С1и Азп Азр С1и Суз А1а С1п Ьуз Ьуз 11е 11е А1а 15 10 15
- 237 027380
С1и Ьуз ТЬг Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 757 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз
<4 0 0> 757
Азр А1а Ьуз МеЬ ТЬг С1и С1и Азр Ьуз С1и Азп А1а Ьеи Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 758 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника полипептидной цепи 2 главного аллергена I РеНз саЬиз
<4 0 0> 758
С1и Рго С1и Агд ТЬг А1а МеЬ Ьуз Ьуз Не С1п Азр Суз Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 759 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептидной цепи 1 главного аллергена I РеНз саЬиз
<4 0 0> 759
Ьеи Ьеи Азр Ьуз 11е Туг ТЬг Зег Рго Ьеи Суз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 760 29 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп главного аллергена Тиг с1-ТигЬо согпиЬиз ТигЬо согпиЬиз
<4 0 0> 760
Ьеи С1и Азр С1и Ьеи Ьеи А1а Е1и Ьуз С1и Ьуз Туг Ьуз А1а 11е Зег 15 10 15
Азр С1и Ьеи Азр С1п ТЬг РЬе А1а С1и Ьеи А1а С1у Туг
- 238 027380 <210> 761 <211> 25 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена клеща домашней пыли 0егтаЬорЬадо1с1ез рбегопуззтпиз <400> 761
Ьеи А1а Нтз Агд Азп С1п Зег Ьеи Азр Ьеи А1а С1и С1п С1и Ьеи Уа1
Азр Суз А1а Зег С1п Нтз С1у Суз Нтз 20 25 <210> 762 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного латексного аллергена Нел Ь 5 Нелеа Ьгаз111епз1з <400> 762
А1а Рго Рго А1а Зег С1и С1п С1и ТНг
5 <210> 763 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Бег ρ 1 фекалий клеща ОегтаборНадотбез рбегопуззтпиз <400> 763
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РНе С1у Т1е
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп А1а Азп Ьуз 11е Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п Рго С1п Агд Туг Суз Агд Нгз 35 40 <210> 764 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 239 027380 <220>
<223> Эпитоп главного аллергена пыльцы О1еа еигораеа <400> 764
РНе ТНг Е1и Уа1 Е1у Туг ТНг Агд А1а Е1и Е1у Ьеи <210> 765 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена ВеН ν 1-А пыльцы ВеНи1а репби1а <400> 765
Азр Е1у Азр Азп Ьеи РНе Рго Ьуз Уа1 А1а <210> 766 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена СНа о 1 пыльцы СПатаесураг1з оЬНиза < 4 0 0 > 766
Тгр Агд Зег ТНг Е1п Азр Зег РНе Азп Азп Е1у
10 <210> 767 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена Сог а 1 пыльцы Согу1из аче11апа <400> 767
Туг Уа1 Ьеи Азр Е1у Азр Ьуз Ьеи Ьеи Рго Ьуз Уа1 А1а Рго С1п А1а
Ьеи <210> 768 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 240 027380 <223> Эпитоп предшественника главного аллергена Ηοΐ 1 1 пыльцы Но1сиз 1апаЬиз <400> 768
А1а Ьуз Зег ТЬг Тгр Туг С1у Ьуз Рго ТЬг С1у А1а С1у Рго Ьуз Азр 15 10 15
Азп С1у С1у А1а Суз С1у Туг Ьуз Азр Х/а1 Азр 20 25 <210> 769 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника главного аллергена бип а 1 пыльцы биптрегиз азЬет <400> 769
А1а РЬе Азп С1п РЬе С1у Рго Азп А1а С1у С1п Агд 15 10 <210> 770 <211> 34 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп главного аллергена О1е е 1 пыльцы О1еа еигораеа <400> 770
Зег С1у Агд Ьуз Азр Суз Азп С1и Не Рго ТЬг С1и С1у Тгр Уа1 Ьуз 15 10 15
Рго Зег Ьеи Ьуз РЬе 11е Ьеи Азп ТЬг Уа1 Азп С1у ТЬг ТЬг Агд ТЬг 20 25 30
Уа1 Азп <210> 771 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп та1 б 3 Ма1из х ботезЫса <400> 771
Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд С1п ТЬг А1а 1 5
- 241 027380 <210> 772 <211> 15 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка МБР Ното заргепз <400> 772
С1и Азп Рго Уа1 Уа1 Нтз РЕе РЕе Ьуз Азп 11е Уа1 ТЕг Рго Агд <210> 773 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформа СКА_а рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона Ното заргепз <400> 773
А1а С1и Нтз А1а Зег Агд МеЕ Зег Уа1 Ьеи Агд А1а Ьуз Рго МеЕ Зег 15 10 15
Азп Зег С1п Агд Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Зег Рго С1у Зег Рго Рго 20 25 30 <210> 774 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника белка Рте1 17 меланоцитов Ното заргепз <400> 774
С1п Уа1 Рго ТЕг ТЕг С1и Уа1 Уа1 С1у ТЕг ТЕг Рго С1у С1п А1а Рго 15 10 15 <210> 775 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп НЬА-ΡΚΒΙ МНС класса II Ното заргепз <400> 775
С1и С1п Агд Агд А1а А1а 1 5
- 242 027380
<210> <211> <212> <213> 776 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп НЬА-РК1-бета МНС Ното зартепз
<4 0 0> 776
Агд Рго Азр А1а С1и Туг Тгр Азп Зег С1п Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и С1п 15 10 15
Агд Агд А1а А1а 20
<210> <211> <212> <213> 777 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп клещевого аллергена В1о £ 5 В1от1а ЬгортсаНз
<4 0 0> 777
С1и С1и А1а С1п ТЬг Ьеи Зег Ьуз 11е Ьеи Ьеи Ьуз Азр Ьеи Ьуз С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 778 5 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег £ 2 ОегтаЬорЬадотбез £агтпае
<4 0 0> 778
Азр Рго Суз 11е 11е
1 5
<210> <211> <212> <213> 779 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена группы 2 Ьег р 2 ОегтаЬорЬадогбез рЬегопуззгпиз
<4 0 0> 779
Азр С1п Уа1 Азр Уа1 Ьуз Азр Суз А1а Азп Шз С1и 11е Ьуз Ьуз
1 5 10 15
<210> 780
- 243 027380 <211> 33 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника клещевого аллергена Ьер ά 2 группы 2 Ьертс1од1урПи8 НезНгисНог <400> 780
А1а А1а Азп С1п Азр ТНг А1а Ьуз Уа1 ТНг 11е Ьуз Уа1 Ьеи А1а Ьуз 15 10 15
Уа1 А1а С1у ТНг ТНг 11е С1п Уа1 Рго С1у Ьеи С1и ТНг Азр С1у Суз 20 25 30
Ьуз <210> 781 <211> 6 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мономерного ингибитора альфа-амилазы ТгШсига аезНШит <400> 781
А1а А1а Зег Уа1 Рго С1и
5 <210> 782 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп мускаринового ацетилхолинового рецептора М1 Ното зартепз <400> 782
С1п Туг Ьеи Уа1 С1у С1и Агд ТНг Уа1 Ьеи А1а С1у С1п Суз Туг 11е 15 10 15
С1п РНе Ьеи Зег С1п 20 <210> 783 <211> 17 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз
- 244 027380 <400> 783
Азр Зег Туг ТЬг Ьеи ТЬг С1и С1и Ьеи А1а Туг А1а С1и 11е Агд Уа1
Ьуз <210> 784 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп основного белка миелина Ното зартепз <400> 784
11е Уа1 ТЬг Рго Агд ТЬг Рго Рго Рго Зег С1п С1у Ьуз <210> 785 <211> 26 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп миелин-олигодендроцит-гликопротеина Ното зартепз <400> 785
А1а Ьеи Уа1 С1у Азр С1и Уа1 С1и Ьеи Рго Суз Агд 11е Зег Рго С1у
Ьуз Азп А1а ТЬг С1у МеЬ С1и Ьеи С1у Тгр 20 25 <210> 786 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы альфа 6 предшественника миелин олигодендроцит-гликопротеина Ното зартепз <400> 786
Н1з Агд ТЬг РЬе С1и
5 <210> 787 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 245 027380 <220>
<223> Эпитоп миелинового протеолипидного белка Ното зартепз <400> 787
А1а Азр А1а Агд МеЬ
5 <210> 788 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелин-ассоциированного гликопротеина Ното зартепз <400> 788
С1у Нтз Тгр С1у А1а Тгр МеЬ Рго Зег Зег 11е Зег А1а РНе С1и С1у 15 10 15
ТНг Суз Уа1 Зег 11е 20
<210> <211> <212> <213> 789 26 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника миелин-олигодендроцитгликопротеина Ното зартепз
< 4 0 0> 789
С1у С1п РНе Агд Уа1 11е С1у Рго Агд Нтз Рго 11е Агд А1а Ьеи Уа1 15 10 15
С1у Азр С1и Уа1 С1и Ьеи Рго Суз Агд 11е 20 25 <210> 790 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника миелобластина Ното зартепз <400> 790
А1а Нтз Агд Рго Рго Зег Рго А1а
5 <210> 791 <211> 10
- 246 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миелопероксидазы Ното зартепз
<4 0 0> 791
С1у Зег А1а Зег Рго МеЬ С1и Ьеи Ьеи Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 792 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп миозина-11 Ното зартепз
<4 0 0> 792
А1а Ьеи Ьуз ТЬг С1и Ьеи С1и Азр ТЬг Ьеи Азр Зег ТЬг А1а ТЬг С1п 15 10 15
С1п С1и Ьеи Агд
<210> <211> <212> <213> 20 793 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелого полипептида нейрофиламента (ΝΡ-Η) (триплетногой Н белка нейрофиламента) (200 кДа белка нейрофиламента) Ното зартепз
<4 0 0> 793
А1а Ьуз Зег Рго С1и Ьуз А1а Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 794 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп альфа субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора|альфа субъединицы АСЬК Ното зартепз
<4 0 0> 794
С1и Уа1 Азп С1п 11е Уа1 ТЬг ТЬг Азп Уа1 Агд Ьеи Ьуз С1п С1п Тгр
1 5 10 15
<210> <211> 795 10
- 247 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп негистонного хромосомального белка НМС-17 Ното зартепз
<400> 795
Уа1 Ьуз Азр С1и Рго С1п Агд Агд Зег А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 796 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 Ргипиз агтептаса
<400> 796
Уа1 Азп Рго Азп Азп А1а А1а А1а Ьеи 1 5
<210> <211> <212> <213> 797 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги аг 3) Ргипиз агтептаса
<400> 797
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг Рго Азр Агд Агд ТЬг А1а Суз Азп Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 798 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп неспецифического липид-транспортирующего белка 1 (ЬТР 1) (главного аллергена Рги б 3) Ргипиз ботезЫса
<400> 798
Ьеи А1а Агд ТЬг ТЬг А1а Азр Агд Агд А1а А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз 15 10 15
Е1п Ьеи <210> 799
- 248 027380
<211> <212> <213> 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника неспецифического липидтранспортирующего белка (ЬТР) (аллергена Ма1 б 3) Ма1из х ботезЫса
<4 0 0> 799
А1а Азр Агд С1п ТНг А1а Суз Азп Суз Ьеи Ьуз Азп Ьеи А1а С1у 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 800 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп субъединицы ΝΚ2 рецептора ΝΜΡΑ Ното заргепз
<4 0 0> 800
Азр Тгр С1и Туг Зег Уа1 Тгр Ьеи Зег Азп 15 10
<210> <211> <212> <213> 801 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 ядерного аутоантигена Зр-100 Ното заргепз
<4 0 0> 801
С1и Уа1 РНе 11е Зег А1а Рго Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 802 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка О1е е 1 О1еа еигораеа
<4 0 0> 802
С1и Азр Уа1 Рго С1п Рго Рго А/а1 Зег С1п РНе Нгз 15 10
<210> <211> <212> <213> 803 25 РКТ Искусственная последовательность
<220>
- 249 027380 <223> Эпитоп белка О1е е 1.0102 О1еа еигораеа <400> 803
С1и Азр Уа1 Рго С1п Рго Рго Уа1 Зег С1п РЬе Ыз 11е С1п С1у С1п
Уа1 Туг Суз Азр ТЬг Суз Агд А1а С1у 20 25 <210> 804 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп запасного белка омега-глиадина ТгЫсига аезЫчит <400> 804
С1п С1п Рго С1п С1п Зег РЬе Рго С1п С1п <210> 805 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп омега-5 глиадина ТгЫсига аезЫига <400> 805
С1п С1п РЬе Ыз С1п С1п С1п 1 5 <210> 806 <211> 35 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника оризина АзрегдШиз РиЫдаЬиз <400> 806
А1а Зег Азп ТЬг Зег Рго А1а Зег А1а Рго Азп А1а Ьеи ТЬг Уа1 А1а
А1а 11е Азп Ьуз Зег Азп А1а Агд А1а Зег РЬе Зег Азп Туг С1у Зег 20 25 30
Уа1 Уа1 Азр 35 <210> 807
- 250 027380
<211> <212> <213> 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овальбумина Са11из да11из
<4 0 0> 807
Суз РЬе Азр Уа1 РЬе Ьуз С1и Ьеи Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 808 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп овомукоида Са11из да11из
<4 0 0> 808
Суз Азп РЬе Суз Азп А1а Уа1 Уа1 С1и Зег
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 809 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника овомукоида Са11из да11из
<4 0 0> 809
А1а С1и Уа1 Азр Суз Зег Агд РЬе Рго Азп А1а ТЬг Азр Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 810 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34 С1устпе шах
<4 0 0> 810
А1а Зег Тгр Азр Тгр Агд Ьуз Ьуз С1у Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 811 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Вероятный эпитоп предшественника тиоловой протеазы Р34
- 251 027380
С1у т 1 С1усипе тах <400> 811
Рго С1п С1и РЕе Зег Ьуз Ьуз ТЕг Туг εΐη
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 812 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аутоантигена р70 Ното зариепз
<4 0 0> 812
С1и А1а Ьеи ТЕг Ьуз Шз РЕе εΐη Азр
1 5
<210> <211> <212> <213> 813 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка ΡΑϋΙ-Η Ното зариепз
<4 0 0> 813
Ьуз А1а А1а Зег С1у Зег ТЕг С1у Азр εΐη Ьуз 1/а1 εΐη 11е Зег Туг 15 10 15
Туг С1у Рго Ьуз 20
<210> <211> <212> <213> 814 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Раг ] РагиеЕагиа ^ибаиса
<4 0 0> 814
С1у ТЕг Зег Зег Суз Агд Ьеи Уа1 Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 815 47 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп парамиозина В1отиа ЕгорисаНз
<4 0 0> 815
- 252 027380
С1и Ьуз Ьеи Агд Азр С1п Ьуз С1и А1а Ьеи А1а Агд С1и Азп Ьуз Ьуз 15 10 15
Ьеи А1а Азр Азр Ьеи А1а С1и А1а Ьуз Зег С1п Ьеи Азп Азр А1а Н1з 20 25 30
Агд Агд 11е Шз С1и С1п С1и 11е С1и 11е Ьуз Агд Ьеи С1и Азп 35 40 45 <210> 816 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп парвальбумина бета СаЬиз тогЬиа саНагтаз <400> 816
А1а А1а С1и А1а А1а Суз РЬе Ьуз 1 5 <210> 817 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп парвальбумин-подобного белка 1 За1то за1аг <400> 817
А1а Азр 11е Ьуз ТЬг А1а Ьеи С1и А1а Агд Ьуз А1а А1а Азр ТЬг <210> 818 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника связанного с патогенезом белка Эиптрегиз азЬет <400> 818
А1а Азр 11е Азп А1а Уа1 Суз Рго Зег С1и Ьеи Ьуз 15 10 <210> 819 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы Ы1со11апа ЬаЬасит
- 253 027380 <400> 819
А1а Туг Азп Н1з РНе С1у Ьуз Агд Ьеи Азр С1п Агд <210> 820 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп пектатлиазы 2 группы АЛА Мыза аситгпаНа <400> 820
А1а РНе Азп Нтз РНе С1у С1и С1у Ьеи 11е Е1п Агд <210> 821 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Реп а 1 РагТапНерепаеиз агНесиз <400> 821
А1а Азп 11е С1п Ьеи Уа1 С1и Ьуз Азр Ьуз А1а Ьеи Зег Азп А1а <210> 822 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пептидазы 1 (главного аллергена
Рег ρ 1 фекалий клеща) (аллергена Рег ρ I) РегтаНорИадогбез рНегопуззгпиз <400> 822
А1а Агд С1и С1п Зег Суз Агд Агд Рго Азп А1а С1п Агд РНе С1у 11е 15 10 15
Зег Азп Туг Суз С1п 11е Туг Рго Рго Азп Уа1 Азп Ьуз 11е Агд С1и 20 25 30
А1а Ьеи А1а С1п ТНг Нтз Зег А1а 11е А1а Уа1 35 40 <210> 823 <211> 3 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 254 027380 <220>
<223> Эпитоп белка перицентриолярного вещества 1 Ното зартепз <400> 823
Ьуз Азр Суз <210> 824 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп периплакина Ното зартепз <400> 824
11е Нтз Азр Агд Ьуз Зег С1у Ьуз Ьуз РЬе Зег 11е С1и С1и А1а Ьеи 15 10 15
С1п Зег С1у Агд 20 <210> 825 <211> 45 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника фосфолипазы А2 Ар1з те1Н£ега <400> 825
Ьеи 11е Азр ТЬг Ьуз Суз Туг Ьуз Ьеи С1и Нтз Рго Уа1 ТЬг С1у Суз
С1у С1и Агд ТЬг С1и С1у Агд Суз Ьеи Нтз Туг ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег 20 25 30
Ьуз Рго Ьуз Уа1 Туг С1п Тгр РЬе Азр Ьеи Агд Ьуз Туг 35 40 45 <210> 826 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника пилосулина-1 (главного аллергена Муг р 1) (Муг р I) Мугтеста рт1ози1а <400> 826
Ьуз С1и А1а 11е Рго МеЬ А1а Уа1 С1и МеЬ А1а Ьуз Зег С1п 15 10
- 255 027380
<210> <211> <212> <213> 827 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника ингибитора протеазы С1 плазмы Ното зартепз
<4 0 0 > 827
А1а Зег А1а 11е Зег Уа1 А1а Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 828 6 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп гликопротеина Ша тромбоцитов Ното зартепз
<4 0 0 > 828
Агд А1а Агд А1а Ьуз Тгр
1 5
<210> <211> <212> <213> 829 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА_Ь белка, содержащего плексиновый домен 1, Ното зартепз
<4 0 0 > 829
Азп Суз Зег Тгр Суз НЬз Уа1 Ьеи С1п Агд Суз Зег 15 10
<210> <211> <212> <213> 830 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 100кДа ядерного белка РМ/Зс1 Ното зартепз
<4 0 0 > 830
Суз 11е А1а А1а Ьуз Ьуз 11е Ьуз С1п Зег Уа1 С1у Азп Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> <211> <212> 831 8 РКТ
- 256 027380 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полкальцина ВеЕ ν 4 ВеЕи1а репби1а <400> 831
РЕе С1у Агд А1а Азп Агд С1у Ьеи
5
<210> 832
<211> 36
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп полкальцина РЕ1 р 7 (кальций-связывающего
аллергена РЕ1 р 7 пыльцы) (Р7) РЕ1еит ргаЬепзе
<4 0 0> 832
А1а Азр Азр МеЕ С1и Агд 11е РЕе Ьуз Агд РЕе Азр ТЕг Азп С1у Азр
С1у Ьуз 11е Зег Ьеи Зег С1и Ьеи ТЕг Азр А1а Ьеи Агд ТЕг Ьеи С1у 20 25 30
Зег ТЕг Зег А1а 35 <210> 833 <211> 25 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена пыльцы ЬоНит регеппе <400> 833
С1и С1у С1у ТЕг Ьуз Зег С1и Уа1 С1и Азр Уа1 11е Рго С1и С1у Тгр
Ьуз А1а Азр ТЕг Зег Туг Зег А1а Ьуз 20 25 <210> 834 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЪ а 1.4 пыльцы АтЬгозта агЕет1з!1£о11а <400> 834
А1а РЕе Азп Ьуз РЕе ТЕг Азр Азп Уа1 Азр С1п Агд
- 257 027380 <210> 835 <211> 8 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена АтЬ а 2 пыльцы АтЬгозша аг1ет1з11£о11а <400> 835
МеЬ Рго Агд Суз Агд РЬе С1у РЬе 1 5 <210> 836 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена АтЬ а 3 пыльцы АтЬгозша агЬет1з11£о11а лаг. е1аЫог <400> 836
Суз Азр 11е Ьуз Азр Рго 11е Агд Ьеи С1и Рго С1у С1у Рго Азр 15 10 15 <210> 837 <211> 31 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена ВеЬ ν 1 пыльцы ВеЬи1а репЬи1а <400> 837
Ьуз А1а С1и С1п Уа1 Ьуз А1а Зег Ьуз С1и МеЬ С1у С1и ТЬг Ьеи Ьеи
Агд А1а Уа1 С1и Зег Туг Ьеи Ьеи А1а Ыз Зег Азр А1а Туг Азп 20 25 30 <210> 838 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена КВС 60 пыльцы Роа ргаЬепзшз <400> 838
А1а А1а Азп Ьуз Туг Ьуз ТЬг РЬе Уа1 А1а ТЬг РЬе С1у А1а А1а Зег
- 258 027380
Азп Ьуз А1а РЬе 20 <210> 839 <211> 25 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 ρ 2-А пыльцы (Ьо1 ρ ΙΙ-Α) ЬоПит регеппе <400> 839
С1и Ьуз С1у МеЬ Агд Азп Уа1 РЬе Азр Азр Уа1 Уа1 Рго А1а Азр РЬе
Ьуз Уа1 С1у ТЬг ТЬг Туг Ьуз Рго С1и 20 25 <210> 840 <211> 27 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп аллергена Ьо1 р 3 пыльцы (Ьо1 ρ III) ЬоПит регеппе <400> 840
Ьуз С1у С1у МеЬ Ьуз Азп Уа1 РЬе Азр С1и Уа1 11е Рго ТЬг А1а РЬе
ТЬг Уа1 С1у Ьуз ТЬг Туг ТЬг Рго С1и Туг Азп 20 25 <210> 841 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника аллергена Ьо1 ρ νΑ пыльцы ЬоПит регеппе <400> 841
А1а А1а С1и С1у А1а ТЬг Рго С1и А1а Ьуз Туг Азр
10 <210> 842 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
- 259 027380
<210> 846 <211> 30 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
- 260 027380 <223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка РагтеЬагта ^ибатса <400> 846
С1п С1и ТЬг Суз С1у ТЬг МеЬ Уа1 Агд А1а Ьеи МеЬ Рго Суз Ьеи Рго 15 10 15
РЬе Уа1 С1п С1у Ьуз С1и Ьуз С1и Рго Зег Ьуз С1у Суз Суз 20 25 30
<210> 847
<211> 10
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп неспецифического липидтранспортирующего белка 2 Раг1еЬаг1а ^ибатса
<4 0 0> 847
А1а С1и Уа1 Рго Ьуз Ьуз Суз Азр 11е Ьуз
1 5 10
<210> 848
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вероятный эпитоп предшественника неспецифического липид-
транспортирующего белка 2 Раг1еЬаг1а ^ибатса
<4 0 0> 848
С1и А1а Суз С1у Ьуз Уа1 Уа1 С1п Азр 11е МеЬ Рго Суз Ьеи Шз РЬе 15 10 15
Уа1 Ьуз С1у С1и С1и Ьуз С1и Рго Зег Ьуз С1и Суз Суз Зег 20 25 30 <210> 849 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Вероятный эпитоп пектатлиазы Р59 5о1апит 1усорегзтсит <400> 849
А1а РЬе Азп Шз РЬе С1у Ьуз Агд Ьеи 11е С1п Агд
10 <210> 850 <211> 11
- 261 027380 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилаггрина Ното зартепз <400> 850
С1у С1у С1п С1у Зег Агд Нтз С1п С1п А1а Агд 15 10 <210> 851 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина Сиситтз те1о <400> 851
А1а РЬе Агд Ьеи С1и С1и 11е А1а А1а 11е <210> 852 <211> 56 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп профилина-1 С1ус1пе тах <400> 852
Тгр А1а С1п Зег ТЬг Азр РЬе Рго С1п РЬе Ьуз Рго С1и С1и 11е ТЬг
А1а 11е МеЬ Азп Азр РЬе Азп С1и Рго С1у Зег Ьеи А1а Рго ТЬг С1у 20 25 30
Ьеи Туг Ьеи С1у С1у ТЬг Ьуз Туг МеЬ Уа1 11е С1п С1у С1и Рго С1у 35 40 45
А1а Уа1 11е Агд С1у Ьуз Ьуз С1у 50 55 <210> 853 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника прогевеина Нечеа Ьгаз111епз1з <400> 853
С1и С1п Суз С1у Агд С1п А1а С1у С1у Ьуз Ьеи Суз Рго Азп Азп Ьеи
- 262 027380
Суз Суз Зег С1п Тгр С1у Тгр Суз С1у Зег ТНг Азр С1и Туг Суз Зег 20 25 30
Рго Азр Нтз Азп Суз С1п Зег Азп Суз Ьуз Азр
40 <210> 854 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп ядерного антигена пролиферирующих клеток Ното зартепз <400> 854
Ьеи Ьуз Туг Туг Ьеи А1а Рго Ьуз 11е С1и Азр С1и С1и С1у Зег <210> 855 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп богатого пролином трансмембранного белка 2 Ното зартепз <400> 855
Нтз Зег С1и А1а С1и ТНг С1у Рго Рго
5 <210> 856 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_а субъединицы 3 активатора протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (РА2) гамма; Кт) Ното зартепз <400> 856
Ьеи Азр С1у Рго ТНг Туг Ьуз Агд Агд Ьеи Азр С1и Суз С1и С1и 15 10 15 <210> 857 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
- 263 027380
- 264 <400> 861
Б1и Б1и Зег εΐη εΐη Зег Зег εΐη εΐη Б1у Агд Θΐη εΐη Б1и Б1п
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 862 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника прунина 2 Ргипиз би1сдз
<4 0 0> 862
Азр Зег εΐη Рго εΐη εΐη РЬе εΐη εΐη εΐη εΐη εΐη εΐη εΐη εΐη
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 863 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп аллергена бир а 1 Незрегосурагдз агдгопдса
<4 0 0> 863
Тгр Агд РЬе ТЬг Агд Азр А1а РЬе ТЬг Азп Э1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 864 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп родственной НТЬУ-1 эндогенной последовательности (р25) Ното зардепз
<4 0 0> 864
Рго ТЬг Агд А1а Рго Зег Э1у Рго Агд Рго Рго
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 865 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Предполагаемый эпитоп белка 1, подобного полипептиду Е малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зардепз
<4 0 0> 865
Э1и 11е Ндз Зег Ьуз ТЬг Ьуз Зег 1 5
- 265 027380
<210> <211> <212> <213> 866 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника рецепторной тирозин-протеинкиназы егЪВ-2 Ното зартепз
<4 0 0> 866
Рго Б1и Зег РЬе Азр Б1у Азр Рго А1а Зег Азп ТЬг А1а Рго Ьеи Б1п 15 10 15
Рго Б1и
<210> <211> <212> <213> 867 13 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника Ν-белка, подобного рецепторподобной тирозин-протеин фосфатазе Ното зартепз
<4 0 0> 867
Ьуз С1и Агд Ьеи А1а А1а Ьеи С1у Рго С1и С1у А1а Ыз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 868 11 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп тяжелой цепи рекомбинатного 1дб2 Ното зартепз
<4 0 0> 868
Б1и Рго Б1п Уа1 Уа1 ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 869 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп 32 кДа субъединицы репликационного белка А Ното зартепз
<4 0 0> 869
Агд Зег РЬе С1п Азп Ьуз Ьуз Зег Ьеи Уа1 А1а РЬе Ьуз 11е МеЬ Рго 15 10 15
- 266 027380
Ьеи С1и Азр МеЬ
20
<210> <211> <212> <213> 870 10 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> Эпитоп предшественника рибонуклеазного митогиллина АзрегдШиз ЬиттдаЬиз <400> 870
РЬе Рго ТЬг РЬе Рго Азр С1у Ыз Азр Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 871 23 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рибосомального белка Ь7 Ното зартепз
< 4 0 0> 871
С1и Ьеи Ьуз 11е Ьуз Агд Ьеи Агд Ьуз Ьуз РЬе А1а С1п Ьуз МеЬ Ьеи 15 10 15
Агд Ьуз А1а Агд Агд Ьуз Ьеи 20
<210> <211> <212> <213> 872 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рибосомального белка Р2 Ното зартепз
< 4 0 0> 872
Зег С1и С1и Зег Азр Азр Азр МеЬ С1у РЬе С1у Ьеи РЬе Азр
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 873 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп связанной с созреванием пектатлиазы МапдШега 1псЬса
< 4 0 0> 873
- 267 027380
А1а Туг Азп Шз РЕе С1у С1и С1у Ьеи 11е С1п Агд 15 10 <210> 874 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы СКА_с аутоантигенного РНК-связывающего белка (ΕηΚΝΡ-ассоциированный с гомологом летального аллеля желтой окраски (мыши)) Ното зариепз <400> 874
С1у С1у С1у С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у 15 10 15
С1у С1у С1у Зег Зег 20 <210> 875 <211> 21 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп рибонуклеопротеина Ко Ното зариепз <400> 875
Азр С1у Туг Уа1 Тгр С1п Уа1 ТЕг Азр МеЕ Азп Агд Ьеи Низ Агд РЕе
Ьеи Суз РЕе С1у Зег 20 <210> 876 <211> 10 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка фактора элонгации резины Нечеа Ьгаз111епз1з <400> 876
А1а С1и Азр С1и Азр Азп С1п С1п С1у С1п 15 10 <210> 877 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 5-аррестина Ното зариепз
- 268 027380 <400> 877
РНе Ьеи С1у С1и Ьеи ТНг Зег Зег С1и Уа1 А1а ТНг С1и Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 878 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян Йид1апз гедта
<400> 878
Азр Азр Азп С1у Ьеи С1и С1и ТНг Не Суз ТНг Ьеи Агд Ьеи Агд 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 879 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка ЗЗР2 семян АгасЫз Нуродаеа
<4 0 0> 879
Суз С1у Ьеи Агд А1а Рго С1п Агд Суз Азр Ьеи Азр 7/а1 С1и Зег 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 880 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ингибитора сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клады В (овальбумин), члена 3 Са11из да11из
<4 0 0> 880
Агд Рго Азп А1а ТНг Туг Зег Ьеи
1 5
<210> <211> <212> <213> 881 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп сывороточного альбумина Ба11из да11из
<4 0 0> 881
С1п Зег Агд А1а ТНг Ьеи С1у 11е 1 5
- 269 027380
<210> <211> <212> <213> 882 17 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника сывороточного альбумина Воз баигиз
<400> 882
Азр Азр Зег Рго Азр Ьеи Рго Ьуз Ьеи Ьуз Рго Азр Рго Азп ТНг Ьеи 15 10 15
Суз
<210> <211> <212> <213> 883 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 883
Рго Рго Рго С1у 11е Агд С1у Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 884 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В' малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<400> 884
Рго Рго Рго С1у МеЬ Агд С1у Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 885 24 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы 1 полипептида ϋΐ малого ядерного рибонуклеопротеина Ното заргепз
<4 0 0> 885
Ьуз МеЬ ТНг Ьеи Ьуз Азп Агд С1и Рго 1/а1 С1п Ьеи С1и ТНг Ьеи Зег 15 10 15
- 270 027380
11е Агд Б1у Азп Агд 11е Агд Туг 20 <210> 886 <211> 23 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп изоформы 1 полипептида Р2 малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз ;400;
886
С1у Ьуз Ьуз Ьуз Зег Ьуз Рго Уа1 Азп Ьуз Азр Агд Туг 11е Зег Ьуз 15 10 15
МеЬ РЬе Ьеи Агд Б1у Азр Зег 20 <210> 887 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида Г малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз <400> 887
Б1и Б1и Б1и Б1и Азр Б1у Б1и МеЬ
5 <210> 888 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида б малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз <400> 888
Тгр Зег Ьуз А1а Нтз Рго Рго б1и
5 <210> 889 <211> 9 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп полипептида А малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз <400> 889
- 271 027380
А1а МеЬ Ьуз 11е Зег РЬе А1а Ьуз Ьуз
1 5
<210> <211> <212> <213> 890 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В малого ядерного рибонуклеопротеина Нолю зартепз
<400> 890
Рго Рго Б1у МеЬ Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 891 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы В полипептида В/В' малого ядерного рибонуклеопротеина Нолю зартепз
<400> 891
МеЬ Б1у Агд Б1у А1а Рго Рго Рго Б1у МеЬ МеЬ Б1у 15 10
<210> <211> <212> <213> 892 7 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА_Ь полипептида С малого ядерного рибонуклеопротеина Нолю зартепз
<4 0 0> 892
А1а Рго Б1у МеЬ Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 893 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида РЗ малого ядерного рибонуклеопротеина Нолю зартепз
<400> 893
А1а А1а Агд Б1у Агд Б1у Агд С1у МеЬ Е1у Агд Б1у Азп 11е РЬе 15 10 15
- 272 027380
<210> <211> <212> <213> 894 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп варианта полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз
<4 0 0> 894
Уа1 С1у Агд А1а ТНг Рго Рго Рго С1у 11е МеН А1а 15 10
<210> <211> <212> <213> 895 23 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина 5т ϋΐ Ното зартепз
<4 0 0> 895
С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд С1у Агд 15 10 15
С1у Агд С1у С1у Рго Агд Агд 20
<210> <211> <212> <213> 896 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп малого ядерного рибонуклеопротеина 5т Ό2 Ното зартепз
<4 0 0> 896
С1и С1и Ьеи С1п Ьуз Агд С1и С1и
1 5
<210> <211> <212> <213> 897 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белков В и В', ассоциированных с малым ядерным рибонуклеопротеином Ното зартепз
<4 0 0> 897
Агд С1у Уа1 С1у С1у Рго Зег С1п
- 273 027380
1 5
<210> <211> <212> <213> 898 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белка малых частиц резины Нечеа Ьгаз111епз1з
<4 0 0> 898
А1а С1и С1и Уа1 С1и С1и С1и Агд Ьеи Ьуз
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 899 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп смутелина Ното зартепз
<4 0 0> 899
С1у Зег ТЕг МеЕ МеЕ С1п ТЕг Ьуз ТЕг РЕе Зег Зег Зег Зег Зег Зег 15 10 15
Ьуз Ьуз МеЕ С1у 20
<210> <211> <212> <213> 900 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп полипептида В зпКИР Ното зартепз
<4 0 0> 900
Рго Рго С1у МеЕ Агд Рго Рго МеЕ С1у Рго МеЕ С1у 11е Рго Рго
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 901 14 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп изоформы СКА_е неэритроцитарного альфа-спектрина 1 (альфа-фодрина), Ното зартепз
<4 0 0> 901
РЕе С1п РЕе РЕе С1п Агд Азр А1а С1и С1и Ьеи С1и Ьуз Тгр 15 10
- 274 027380 <210> 902 <211> 43 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп стероид-17-альфа-гидроксилазы/17,20 лиазы Ното заршепз <400> 902
С1и Уа1 Рго Азр Азр С1у С1п Ьеи Рго Зег Ьеи С1и С1у 11е Рго Ьуз
Уа1 Уа1 РЬе Ьеи 11е Азр Зег РЬе Ьуз Уа1 Ьуз 11е Ьуз Уа1 Агд С1п 20 25 30
А1а Тгр Агд С1и А1а С1п А1а С1и С1у Зег ТНг 35 40 <210> 903 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп кишечной сахаразы-изомальтазы Ното заршепз <400> 903
Азр РЬе ТНг Туг Азр С1п Уа1 А1а РНе Азп С1у Ьеи Рго С1п РНе <210> 904 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника основного белка суги СгурЬотеЫа 4 аропшса <400> 904
Азр А1а Ьеи ТНг Ьеи Агд ТНг А1а ТНг Азп 11е Тгр
10 <210> 905 <211> 48 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп супероксиддисмутазы АзрегдШиз ЬитшдаЬиз <400> 905
- 275 027380
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Ьеи Рго Туг Рго Туг Азр А1а Ьеи С1п Рго Туг 15 10 15
11е Зег С1п С1п 11е МеЬ С1и Ьеи Шз Шз Ьуз Ьуз Шз Шз С1п ТЬг 20 25 30
Туг Уа1 Азп С1у Ьеи Азп А1а А1а Ьеи С1и А1а С1п Ьуз Ьуз А1а А1а 35 40 45 <210> 906 <211> 11 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области 20 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз < 4 0 0 > 906
Агд Зег Ьеи Азр РЬе С1п А1а ТЬг ТЬг МеЬ РЬе
10 <210> 907 <211> 18 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп вариабельной области 5 бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз <400> 907
А1а Ьеи С1у С1п С1у Рго С1п РЬе 11е РЬе С1п Туг Туг С1и С1и С1и
С1и Агд <210> 908 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Тах1-связывающего белка 1 Ното зартепз <400> 908
С1и РЬе Ьуз Ьуз Агд РЬе Зег Азр А1а ТЬг Зег Ьуз А1а Нтз С1п <210> 909 <211> 16 <212> РКТ
- 276 027380
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<4 0 0> 909
С1п Рго Ьеи Ьуз С1и С1п Рго А1а Ьеи Азп Азр Зег Агд Туг Суз Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 910 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп С-области бета цепи Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<4 0 0> 910
Зег А1а ТНг РНе Тгр С1п Азп Рго Агд Азп Нтз РНе Агд Суз С1п Уа1
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 911 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-области бета цепи ΥΤ35 Т-клеточного рецептора Ното зартепз
<4 0 0> 911
Суз Ьуз Рго 11е Зег С1у Нтз Азп Зег Ьеи РНе Тгр Туг Агд С1п ТНг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 912 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника бета-цепи Т-клеточного рецептора (νΐ-Ρ-ιΙ-С) Ното зартепз
<4 0 0> 912
Зег Рго Агд Зег С1у Азр Ьеи Зег Уа1 Туг
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 913 21 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп ν-бета 6.1 ТСК Ното зартепз
- 277 027380
<210> 917 <211> 15
- 278 027380
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рецептора тиреотропного гормона Ното зартепз
<4 0 0> 917
С1и 11е 11е С1у РЬе С1у Θΐη С1и Ьеи Ьуз Азп Рго С1п С1и С1и
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 918 16 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп варианта рецептора тиреотропного гормона Ното зартепз
<4 0 0> 918
С1и С1и С1п С1и Азр С1и 11е 11е С1у РЬе С1у С1п С1и Ьеи Ьуз Азп
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 919 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп рецептора тиреотропина Ното зартепз
<4 0 0> 919
С1у Б1п С1и Ьеи Ьуз Азп Рго С1п С1и С1и ТЬг Ьеи С1п А1а РЬе Азр 15 10 15
Зег Ыз Туг Азр
<210> <211> <212> <213> 20 920 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп трансальдолазы 1 Ното зартепз
<4 0 0> 920
А1а А1а А1а С1п МеЬ Рго А1а Туг С1п С1и Ьеи Уа1 С1и С1и А1а
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 921 20 РКТ Искусственная последовательность
- 279 027380 <220>
<223> Эпитоп аллергена Тгт г 2 ТгтсЬорЬуЬоп гиЪгита <400> 921
Азр Суз Азп С1у Нтз С1у ТЬг Нтз Уа1 А1а С1у ТЬг Уа1 С1у С1у ТЬг 15 10 15
Ьуз Туг С1у Ьеи 20 <210> 922 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СКА_Ъ, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното зартепз <400> 922
А1а РЬе Ьеи Зег Уа1 Азр Нтз Ьеи С1у С1у С1у С1у С1и Зег МеЬ 15 10 15 <210> 923 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 6А изоформы СКА_ с, ген которого содержит тринуклеотидные повторы, Ното зартепз <400> 923
Тгр С1у Зег Зег Зег Уа1 С1у Рго С1п А1а Ьеи Зег Ьуз Зег С1у 15 10 15 <210> 924 <211> 36 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка 67, содержащего трехчленный МОТИВ, Ното
зартепз
<400> 924
Ьеи С1у С1у С1у А1а С1у С1у С1у С1у Азр Нтз А1а Азр Ьуз Ьеи Зег
1 5 10 15
Ьеи Туг Зег С1и ТЬг Азр Зег С1у Туг С1у Зег Туг ТЬг Рго Зег Ьеи
20 25 30
- 280
- 281 027380 <210> 929 <211> 10 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп лиганда фактора некроза опухоли члена суперсемейства 6 Ното зартепз <400> 929
С1и Тгр С1и Азр ТЕг Туг С1у 11е 1/а1 Ьеи
10 <210> 930 <211> 20 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп альфа 2 цепи коллагена 1 типа РагаНсЕЕЕуз о11часеиз <400> 930
МеЕ Ьуз С1у Ьеи Агд С1у Нтз Рго С1у Ьеи С1п С1у МеЕ Рго С1у Рго 15 10 15
Зег С1у Рго Зег 20
<210> <211> <212> <213> 931 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника неспецифического липид-
транспортирующего белка 1 типа ТгтЕтсит аезЕтчит
<4 0 0> 931
А1а Агд С1у ТЕг Рго Ьеи Ьуз Суз С1у 1/а1 15 10 <210> 932 <211> 5 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп 70 кДа Ш-малого ядерного рибонуклеопротеина Ното зартепз <400> 932
С1и Агд Ьуз Агд Агд
5
- 282 027380
<210> <211> <212> <213> 933 26 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Ш-малого ядерного рибонуклеопротеина А Ното заргепз
<4 0 0> 933
А1а С1у А1а А1а Агд Азр А1а Ьеи С1п С1у РНе Ьуз 11е ТНг С1п Азп 15 10 15
Азп А1а МеН Ьуз 11е Зег РНе А1а Ьуз Ьуз
<210> <211> <212> <213> 20 25 934 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп Ш-малого ядерного рибонуклеопротеина С Ното заргепз
<4 0 0> 934
Рго А1а Рго С1у МеН Агд Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 935 18 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп аллергена, распознаваемого ЫАЗ, Апгзакгз згтр1ех
<4 0 0> 935
МеН Суз С1п Суз Уа1 С1п Ьуз Туг С1у ТНг С1и РНе Суз Ьуз Ьуз Агд 15 10 15
Ьеи А1а
<210> <211> <212> <213> 936 9 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп белкового продукта без названия Ното заргепз
<4 0 0> 936
- 283 027380
А1а РЬе Б1п εΐη εΐγ Ьуз Не Рго Рго
1 5
<210> <211> <212> <213> 937 8 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп запасного белка семян вицилина Ьид1апз птдга
<4 0 0 > 937
Зег РЬе 31и Азр εΐη εΐγ Агд Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 938 15 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп вицилин-подобного белка АпасагсЪига осс1бепЬа1е
<400> 938
А1а 11е МеЬ Э1у Рго Рго ТЬг Ьуз РЬе Зег РЬе Зег Ьеи РЬе Ьеи
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 939 10 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп предшественника вицилин-подобного белка Ьид1апз гедта
<400> 939
Азр εΐη Агд Зег εΐη Э1и Э1и Агд Э1и Агд
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 940 20 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> Эпитоп виментина Ното зартепз
<4 0 0> 940
Агд Ьеи Агд Зег Зег Уа1 Рго Э1у А/а1 Агд Ьеи Ьеи εΐη Азр Зег Уа1 15 10 15
Азр РЬе Зег Ьеи 20
- 284 027380 <210> 941 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп фактора фон Виллебранда Ното зартепз <400> 941
Нтз Суз С1п 11е Суз Нтз Суз Азр Уа1 Уа1 Азп Ьеи ТЬг Суз С1и <210> 942 <211> 45 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп предшественника протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, Ното зартепз
<4 0 0> 942
Рго Зег Нтз РЬе С1п С1п Зег Суз Ьеи С1п А1а Ьеи С1и Рго С1п А1а
1 5 10 15
Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Зег Рго С1у А1а Рго Ьеи Ьуз С1у Агд Рго Рго
20 25 30
Зег Рго С1у РЬе С1п Агд С1п Агд С1п Агд С1п Агд Агд
<210> 943 <211> 15 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп белка ХКСС4 Ното зартепз <400> 943
Уа1 Зег Ьуз Азр Азр Зег 11е 11е Зег Зег Ьеи Азр Уа1 ТЬг Азр <210> 944 <211> 8 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Эпитоп Ολ/Α <400> 944
Зег 11е 11е Азп РЬе С1и Ьуз Ьеи 1 5
- 285 027380

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция, содержащая:
    (ί) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса, для применения в способе, включающем:
    (a) введение пациенту композиции в количестве, эффективном для обеспечения вырабатывания СИ8+ Т-регуляторных клеток у пациента; или (b) обеспечение вырабатывания антиген-специфических СИ8+ Т-регуляторных клеток у пациента путем введения указанной композиции; или (c) введение пациенту указанной композиции согласно протоколу, который, как было показано ранее, обеспечивает вырабатывание антиген-специфических СИ8+ Т-регуляторных клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что:
    (a) способ дополнительно включает:
    (ί) предоставление или выявление пациента; и/или (ίί) оценку вырабатывания антиген-специфических СИ8+ Т-регуляторных клеток у пациента перед и/или после введения композиции; и/или (ίίί) введение пациенту пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка; и/или (ίν) введение пациенту одной или нескольких поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (b) антиген представляет собой терапевтический белок, аутоантиген или аллерген или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью трансплантат против хозяина; и/или (c) пациент:
    (ί) имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина; и/или (ίί) перенес или ему предстоит перенести трансплантацию; и/или (ίίί) имеет или существует риск развития у него нежелательного иммунного ответа на терапевтический белок, который вводят или будут вводить пациенту; и/или (б) введение:
    (ί) синтетических наноносителей и/или эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения, например путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения; и/или (ίί) пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка, когда терапевтический белок представлен в виде одной или более клеток путем парентерального, внутриартериального, интраназального или внутривенного введения, или путем инъекций в лимфатические узлы или переднюю камеру глаза, или путем местного введения в орган или ткань, представляющие интерес; и/или (е) иммунодепрессанты включают статин, ингибитор тТОК, где ингибитор тТОК является, например, рапамицином, ТОР-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, ΝΕ-κβ ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор НЭАС или ингибитор протеасомы; и/или (ί) внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10%, где внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом множестве синтетических наноносителей необязательно составляет по меньшей мере 2, но не более 25% (вес./вес.).
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы, при этом необязательно:
    (a) синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, например синтетические наноносители первого множества включают липосомы;
    (b) синтетические наноносители первого множества включают металлические наночастицы, например металлические наночастицы включают наночастицы золота;
    (c) синтетические наноносители первого множества включают полимерные наночастицы, например, такие, где (ί) полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий
    - 286 027380 концевую метоксигруппу плюрониевый полимер; и/или (ίί) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, например сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон, и/или полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где простой полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что:
    (a) среднее значение распределения по размеру частиц синтетических наноносителей первого множества, полученное с применением динамического рассеяния света, представляет собой диаметр, составляющий (ί) более 100 нм; (ίί) более 150 нм; (ίίί) более 200 нм; (ίν) более 250 нм или (ν) более 300 нм; и/или (b) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества составляет более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что способ дополнительно включает сбор выработанных антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток и необязательно дополнительно включает:
    (a) получение лекарственной формы, содержащей собранные антиген-специфические СЭ8' Трегуляторные клетки; и/или (b) обеспечение доступности собранных антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток или лекарственной формы для введения пациенту; и/или (c) включение пересаживаемого трансплантируемого материала или терапевтического белка вместе с собранными антиген-специфическими СЭ8' Т-регуляторными клетками или лекарственной формой.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей первой популяции имеют минимальный размер или максимальный размер, составляющий 5, 10 или 20% среднего диаметра синтетических наноносителей.
  7. 7. Композиция, содержащая выделенные антиген-специфические СЭ8' Т-регуляторные клетки, полученные согласно способу по любому из предшествующих пунктов, при этом необязательно:
    (a) содержащаяся в лекарственной форме; и/или (b) дополнительно содержащая (ί) фармацевтически приемлемый наполнитель и/или (ίί) пересаживаемый трансплантируемый материал или терапевтический белок; и/или (c) предназначенная для применения в терапии или профилактике, например в способе вырабатывания антиген-специфических СЭ8' Т-регуляторных клеток у пациента, в лечебной терапии или профилактике аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни трансплантат против хозяина или в способе, как определено в любом из пп.1-6.
  8. 8. Способ, включающий (ί) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) получение эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, при этом необязательно:
    (a) способ дополнительно включает получение лекарственной формы, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (b) способ дополнительно включает получение композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, или лекарственной формы, доступной пациенту для введения; и/или (c) способ дополнительно включает оценку вырабатывания антиген-специфических СЭ8+ Трегуляторных клеток с помощью композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (б) композиция присутствует в количестве, эффективном для вырабатывания у пациента СЭ8' Трегуляторных клеток; и/или (е) получаемое первое множество синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, определено в любом из пп.1-7.
  9. 9. Способ получения композиции или лекарственной формы, включающий стадии:
    (ί) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;
    (ίί) предоставление эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, необязательно включающий стадии, которые определены в способе по п.8.
  10. 10. Композиция или лекарственная форма по любому из пп.1-7, которая может быть получена по- 287 027380 средством способа по п.8 или 9.
  11. 11. Лекарственная форма, которая может быть получена посредством способа по п.8 или 9.
  12. 12. Композиция по п.10, которая:
    (a) содержится в лекарственной форме и/или (b) предназначена для применения в лечебной терапии или профилактике.
  13. 13. Применение композиции, содержащей выделенные антиген-специфические СЭ8+ Трегуляторные клетки, в лечебной терапии или профилактике, причем указанные выделенные антигенспецифические СЭ8+ Т-регуляторные клетки могут быть получены способом, включающим стадии:
    (a) обеспечение вырабатывания антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток у пациента путем введения композиции, которая содержит (ι) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса; и (b) сбор выработанных антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток.
  14. 14. Применение стандартной лекарственной формы, содержащей выделенные антигенспецифические СЭ8+ Т-регуляторные клетки, в лечебной терапии или профилактике, причем указанные выделенные антиген-специфические СЭ8+ Т-регуляторные клетки могут быть получены способом, включающим стадии:
    (a) обеспечение вырабатывания антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток у пациента путем введения композиции, которая содержит (ι) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса; и (b) сбор выработанных антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток.
  15. 15. Применение композиции, содержащей (ι) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, в терапии или профилактике.
  16. 16. Применение по п.15, где композиция определена в любом из пп.1-6.
  17. 17. Применение стандартной лекарственной формы, содержащей (ι) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ίί) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, в терапии или профилактике.
  18. 18. Применение композиции по любому из пп.1-7, 10 и 15 для стимуляции толерантного иммунного ответа или вырабатывания антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток у пациента.
  19. 19. Применение лекарственной формы по п.11 для стимуляции толерантного иммунного ответа или вырабатывания антиген-специфических СЭ8+ Т-регуляторных клеток у пациента.
EA201391610A 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток EA027380B1 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161480946P 2011-04-29 2011-04-29
US201161513514P 2011-07-29 2011-07-29
US201161531194P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531215P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531209P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531175P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531168P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531204P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531147P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531164P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531180P 2011-09-06 2011-09-06
US201161531153P 2011-09-06 2011-09-06
PCT/US2012/035405 WO2012149282A2 (en) 2011-04-29 2012-04-27 Tolerogenic synthetic nanocarriers for generating cd8+regulatory t cells

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391610A1 EA201391610A1 (ru) 2014-09-30
EA027380B1 true EA027380B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=47068065

Family Applications (16)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов
EA201391610A EA027380B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391602A EA201391602A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Контролируемое высвобождение иммунодепрессантов из синтетических наноносителей
EA201391608A EA027259B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201790043A EA201790043A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8+ регуляторных т-клеток
EA201391601A EA027410B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических t-лимфоцитов

Family Applications After (11)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391597A EA027103B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки
EA201791679A EA201791679A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители
EA201790030A EA201790030A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции цитотоксических т-лимфоцитов
EA201391599A EA028807B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Композиции, содержащие толерогенные синтетические наноносители, и их применение
EA201391600A EA026880B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201391611A EA201391611A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Вызывающие иммунную толерантность синтетические наноносители для терапевтического лечения аллергии
EA201391609A EA027379B1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных b-клеток
EA201790045A EA201790045A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вырабатывающие имунную толерантность, для антиген-специфического удаления т-эффекторных клеток
EA201692374A EA201692374A3 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Наноносители, вызывающие иммунную толерантность, для снижения ответной реакции антител
EA201790044A EA201790044A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители для индукции регуляторных в-клеток
EA201790109A EA201790109A1 (ru) 2011-04-29 2012-04-27 Толерогенные синтетические наноносители, уменьшающие иммунный ответ на терапевтические белки

Country Status (15)

Country Link
US (34) US8652487B2 (ru)
EP (15) EP2704693A4 (ru)
JP (32) JP6490964B2 (ru)
KR (26) KR20230079465A (ru)
CN (34) CN104623666A (ru)
AU (34) AU2012249567B2 (ru)
BR (5) BR112013027500A2 (ru)
CA (12) CA2834527A1 (ru)
DK (1) DK2701739T3 (ru)
EA (16) EA201391602A1 (ru)
ES (1) ES2806268T3 (ru)
HU (1) HUE050142T2 (ru)
IL (15) IL228932B2 (ru)
MX (13) MX377068B (ru)
WO (12) WO2012149268A1 (ru)

Families Citing this family (552)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6993506B2 (en) 2000-12-05 2006-01-31 Jgr Acquisition, Inc. Method and device utilizing polymorphic data in e-commerce
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US11998198B2 (en) 2004-07-28 2024-06-04 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument incorporating a two-piece E-beam firing mechanism
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
US11896225B2 (en) 2004-07-28 2024-02-13 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a pan
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
DK2347775T3 (da) 2005-12-13 2020-07-13 Harvard College Skabeloner til celletransplantation
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US20110295295A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument having recording capabilities
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US11980366B2 (en) 2006-10-03 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US8840603B2 (en) 2007-01-10 2014-09-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US8827133B2 (en) 2007-01-11 2014-09-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling device having supports for a flexible drive mechanism
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US20090001121A1 (en) 2007-03-15 2009-01-01 Hess Christopher J Surgical staple having an expandable portion
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US11564682B2 (en) 2007-06-04 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical stapler device
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
US10328133B2 (en) 2008-02-13 2019-06-25 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
JP5410110B2 (ja) 2008-02-14 2014-02-05 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド Ｒｆ電極を有する外科用切断・固定器具
US11986183B2 (en) 2008-02-14 2024-05-21 Cilag Gmbh International Surgical cutting and fastening instrument comprising a plurality of sensors to measure an electrical parameter
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
US9615826B2 (en) 2010-09-30 2017-04-11 Ethicon Endo-Surgery, Llc Multiple thickness implantable layers for surgical stapling devices
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
JP2012517287A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド 被駆動式手術用ステープラの改良
AU2010239689A1 (en) * 2009-04-21 2011-11-03 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics providing a Th1-biased response
EP2435094A2 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Selecta Biosciences, Inc. Targeted synthetic nanocarriers with ph sensitive release of immunomodulatory agents
EP3311833A3 (en) * 2009-08-26 2018-07-25 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce t cell help
US8220688B2 (en) 2009-12-24 2012-07-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument with electric actuator directional control assembly
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
CA2798323A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers
US20130202576A1 (en) 2010-07-12 2013-08-08 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of histidyl-trna synthetases
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US8740038B2 (en) 2010-09-30 2014-06-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising a releasable portion
US9839420B2 (en) 2010-09-30 2017-12-12 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising at least one medicament
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US12213666B2 (en) 2010-09-30 2025-02-04 Cilag Gmbh International Tissue thickness compensator comprising layers
US9861361B2 (en) 2010-09-30 2018-01-09 Ethicon Llc Releasable tissue thickness compensator and fastener cartridge having the same
US11849952B2 (en) 2010-09-30 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US9386988B2 (en) 2010-09-30 2016-07-12 Ethicon End-Surgery, LLC Retainer assembly including a tissue thickness compensator
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
ES3005233T3 (en) 2010-10-01 2025-03-14 Modernatx Inc Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
EP2624873B1 (en) 2010-10-06 2019-12-04 President and Fellows of Harvard College Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
MX358598B (es) 2010-11-12 2018-08-27 Cour Pharmaceuticals Dev Company Partículas inmuno-moduladoras modificadas.
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
US9675561B2 (en) 2011-04-28 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof
CN104623666A (zh) 2011-04-29 2015-05-20 西莱克塔生物科技公司 用于诱导调节性b细胞的致耐受性合成纳米载体
RU2606493C2 (ru) 2011-04-29 2017-01-10 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Кассета со скобками, содержащая скобки, расположенные внутри ее сжимаемой части
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
MX2014001142A (es) 2011-07-29 2014-02-27 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sinteticos que generan respuestas inmunitarias humorales y de linfocitos t citotoxicos (ctl).
EP2750662A4 (en) 2011-08-31 2015-06-24 Univ Georgia NANOPARTICLES OBTAINING APOPTOSIS
MX351226B (es) 2011-09-08 2017-10-05 Yeda Res & Dev Celulas t con memoria central anti tercera parte, metodos para producirlas y uso de las mismas en transplante y tratamiento de enfermedades.
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
RU2648950C2 (ru) 2011-10-03 2018-04-02 Модерна Терапьютикс, Инк. Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение
EP2591801A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
AU2012352180A1 (en) 2011-12-16 2014-07-31 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US20150004189A1 (en) 2012-02-07 2015-01-01 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Epitopes from allergen proteins and methods and uses for immune response modulation
AU2013221317B2 (en) 2012-02-16 2017-07-06 Pangu Biopharma Limited Histidyl-tRNA synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
JP6356614B2 (ja) 2012-02-17 2018-07-11 ユニバーシティ・オブ・ジョージア・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 薬剤のミトコンドリア輸送のためのナノ粒子
CA2868066C (en) * 2012-03-23 2019-11-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Method for monitoring hiv specific t cell responses
BR112014024098B1 (pt) 2012-03-28 2021-05-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. cartucho de grampos
JP6305979B2 (ja) 2012-03-28 2018-04-04 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 複数の層を含む組織厚さコンペンセーター
MX353040B (es) 2012-03-28 2017-12-18 Ethicon Endo Surgery Inc Unidad retenedora que incluye un compensador de grosor de tejido.
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
WO2013151663A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of membrane proteins
AU2013243949A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
LT2838515T (lt) 2012-04-16 2020-03-10 President And Fellows Of Harvard College Mezoporinės silico dioksido kompozicijos, skirtos imuninio atsako moduliavimui
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9334319B2 (en) 2012-04-20 2016-05-10 Abbvie Inc. Low acidic species compositions
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
WO2013163176A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
US10201596B2 (en) 2012-06-21 2019-02-12 Northwestern University Peptide conjugated particles for the treatment of allergy
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
US12383267B2 (en) 2012-06-28 2025-08-12 Cilag Gmbh International Robotically powered surgical device with manually-actuatable reversing system
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
RU2636861C2 (ru) 2012-06-28 2017-11-28 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Блокировка пустой кассеты с клипсами
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
US9282974B2 (en) 2012-06-28 2016-03-15 Ethicon Endo-Surgery, Llc Empty clip cartridge lockout
US11197671B2 (en) 2012-06-28 2021-12-14 Cilag Gmbh International Stapling assembly comprising a lockout
US9408606B2 (en) 2012-06-28 2016-08-09 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically powered surgical device with manually-actuatable reversing system
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
EP3964232A1 (en) 2012-10-30 2022-03-09 Aravax Pty Ltd Novel immunotherapeutic molecules and uses thereof
US20150283235A1 (en) * 2012-11-05 2015-10-08 Regimmune Corporation Immune-tolerance inducer
HRP20220607T1 (hr) 2012-11-26 2022-06-24 Modernatx, Inc. Terminalno modificirana rna
BR112015021098B1 (pt) 2013-03-01 2022-02-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc Cobertura para uma junta de articulação e instrumento cirúrgico
RU2669463C2 (ru) 2013-03-01 2018-10-11 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Хирургический инструмент с мягким упором
EP2830651A4 (en) 2013-03-12 2015-09-02 Abbvie Inc HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS
CN105263476A (zh) 2013-03-13 2016-01-20 库尔制药开发公司 用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9351726B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Articulation control system for articulatable surgical instruments
EP2971010B1 (en) 2013-03-14 2020-06-10 ModernaTX, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
CN105378075B (zh) 2013-03-15 2022-04-05 Atyr 医药公司 组氨酰-trna合成酶-fc缀合物
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP2979094B1 (de) 2013-03-28 2018-08-29 Protagen AG Verfahren zur diagnose von neuromyelitis optica
AU2014248090B2 (en) 2013-04-03 2018-08-02 N-Fold Llc Novel nanoparticle compositions
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
US9867612B2 (en) 2013-04-16 2018-01-16 Ethicon Llc Powered surgical stapler
CA2910579C (en) * 2013-05-03 2023-09-26 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
MX380164B (es) 2013-05-03 2025-03-12 Selecta Biosciences Inc Uso de una macromolécula terapéutica y una composición que comprende nanoportadores sintéticos que se unen a inmunosupresores para reducir la hipersensibilidad tipo i y tipo iv en un sujeto.
ES2834129T3 (es) * 2013-06-04 2021-06-16 Selecta Biosciences Inc Administración repetida de agentes inmunoterapéuticos específicos de antígeno no inmunosupresores
EP2813242A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-17 PLS-Design GmbH Low molecular weight immune-modulators as adjuvants for specific immunotherapy
ME03590B (me) * 2013-08-13 2020-07-20 Univ Northwestern Čestice konjugovane peptidom
BR112016003329B1 (pt) 2013-08-23 2021-12-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico
US20150053746A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Torque optimization for surgical instruments
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015039017A1 (en) * 2013-09-16 2015-03-19 Allertin Therapeutics, Llc Managing immune responses in transplantation
EP3049098A4 (en) 2013-09-25 2017-08-16 Aravax Pty Ltd Novel immunotherapeutic composition and uses thereof
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
KR20160067219A (ko) 2013-10-03 2016-06-13 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
EP3985118A1 (en) 2013-11-22 2022-04-20 MiNA Therapeutics Limited C/ebp alpha short activating rna compositions and methods of use
KR101483378B1 (ko) * 2013-12-24 2015-01-15 이영환 금 나노 입자를 함유하는 물을 이용한 금 나노 입자를 포함하는 달걀 제조방법
MX376783B (es) * 2014-01-17 2025-03-07 Fundacio Inst Dinvestigacio En Ciencies De La Salut Germans Trias I Pujol Liposomas que encapsulan un autoantígeno y su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
EP2918262B1 (en) * 2014-03-10 2023-08-09 PLS-Design GmbH Induction of antigen-specific tolerance by peripheral phagocytosis
WO2015138992A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US20150272557A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Modular surgical instrument system
US10201364B2 (en) 2014-03-26 2019-02-12 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a rotatable shaft
US12232723B2 (en) 2014-03-26 2025-02-25 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a segmented circuit
US9733663B2 (en) 2014-03-26 2017-08-15 Ethicon Llc Power management through segmented circuit and variable voltage protection
CN106456176B (zh) 2014-04-16 2019-06-28 伊西康内外科有限责任公司 包括具有不同构型的延伸部的紧固件仓
JP6532889B2 (ja) 2014-04-16 2019-06-19 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 締結具カートリッジ組立体及びステープル保持具カバー配置構成
US9801627B2 (en) 2014-09-26 2017-10-31 Ethicon Llc Fastener cartridge for creating a flexible staple line
US20150297222A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
CN106456158B (zh) 2014-04-16 2019-02-05 伊西康内外科有限责任公司 包括非一致紧固件的紧固件仓
US9877721B2 (en) 2014-04-16 2018-01-30 Ethicon Llc Fastener cartridge comprising tissue control features
WO2015168379A2 (en) 2014-04-30 2015-11-05 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
CN104028745A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 浙江大学 一种利用丝素蛋白调控金纳米颗粒自组装的方法
US20150359865A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
US9757128B2 (en) 2014-09-05 2017-09-12 Ethicon Llc Multiple sensors with one sensor affecting a second sensor's output or interpretation
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
IL292574A (en) * 2014-09-07 2022-06-01 Selecta Biosciences Inc Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector immune responses
CN107073066B (zh) 2014-09-11 2021-09-17 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
MX380639B (es) 2014-09-26 2025-03-12 Ethicon Llc Refuerzos de grapas quirúrgicas y materiales auxiliares.
CA2962214A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Seqirus UK Limited Vaccination of immunocompromised subjects
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
US20180015101A1 (en) 2014-10-28 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions and methods for antigen-specific tolerance
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
EA201790977A1 (ru) * 2014-11-05 2017-10-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Способы и композиции, относящиеся к применению поверхностно-активных веществ с низким показателем гидрофильно-липофильного баланса (hlb) при получении синтетических наноносителей, включающих рапалог
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
US9943309B2 (en) 2014-12-18 2018-04-17 Ethicon Llc Surgical instruments with articulatable end effectors and movable firing beam support arrangements
MX389118B (es) 2014-12-18 2025-03-20 Ethicon Llc Instrumento quirurgico con un yunque que puede moverse de manera selectiva sobre un eje discreto no movil con relacion a un cartucho de grapas.
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
HK1247861A1 (zh) 2015-01-30 2018-10-05 President And Fellows Of Harvard College 用於癌症治疗的肿瘤周围和肿瘤内部材料
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US9808246B2 (en) 2015-03-06 2017-11-07 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of operating a powered surgical instrument
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
US10548504B2 (en) 2015-03-06 2020-02-04 Ethicon Llc Overlaid multi sensor radio frequency (RF) electrode system to measure tissue compression
US10433844B2 (en) 2015-03-31 2019-10-08 Ethicon Llc Surgical instrument with selectively disengageable threaded drive systems
CN107708756A (zh) 2015-04-10 2018-02-16 哈佛学院院长等 免疫细胞捕获装置及其制备和使用方法
CN104758261A (zh) * 2015-04-30 2015-07-08 中国医学科学院生物医学工程研究所 淫羊藿苷plga纳米粒子及制备方法及用途
CA2986072C (en) 2015-06-01 2023-05-02 California Institute Of Technology Compositions and methods for screening t cells with antigens for specific populations
WO2016204896A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inorganic controlled release particles with fast drug loading
EP3322404A4 (en) * 2015-07-15 2019-03-20 Celator Pharmaceuticals, Inc. IMPROVED NANOPARTICLE RELIEF SYSTEMS
WO2017009852A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of anti third party central memory t cells
WO2017019214A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Musc Foundation For Research Development Donor organ pre-treatment formulation
US11058425B2 (en) 2015-08-17 2021-07-13 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
US10947350B2 (en) 2015-09-13 2021-03-16 The Research Foundation For The State University Of New York Functional, segregated, charged telodendrimers and nanocarriers and methods of making and using same
ES2910425T3 (es) 2015-09-17 2022-05-12 Modernatx Inc Compuestos y composiciones para la administración intracelular de agentes terapéuticos
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
KR102514116B1 (ko) 2015-09-24 2023-03-23 삼성전자주식회사 반도체 나노결정 입자 및 이를 포함하는 소자
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US20170086829A1 (en) 2015-09-30 2017-03-30 Ethicon Endo-Surgery, Llc Compressible adjunct with intermediate supporting structures
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
US10172620B2 (en) 2015-09-30 2019-01-08 Ethicon Llc Compressible adjuncts with bonding nodes
WO2017096262A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Jomoco, Corp. Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates
AU2016366978B2 (en) 2015-12-10 2022-07-28 Modernatx, Inc. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
SMT202200252T1 (it) 2015-12-22 2022-07-21 Modernatx Inc Composti e composizioni per il rilascio intracellulare di agenti
HRP20220525T1 (hr) 2015-12-23 2022-05-27 Modernatx, Inc. Postupci uporabe polinukleotida koji kodiraju ligand ox40
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
MA43587A (fr) 2016-01-10 2018-11-14 Modernatx Inc Arnm thérapeutiques codant pour des anticorps anti-ctla-4
CN115487351A (zh) 2016-02-06 2022-12-20 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
BR112018016098B1 (pt) 2016-02-09 2023-02-23 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
CN109152819A (zh) * 2016-03-11 2019-01-04 西莱克塔生物科技公司 聚乙二醇化尿酸酶的制剂和剂量
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
US10426469B2 (en) 2016-04-18 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a primary firing lockout and a secondary firing lockout
EP3251662A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-06 Tolerogenics S.à.r.l. Matrix-embedded tolerance-promotion adjuvants for subcutaneous immunotherapy
NL2017204B1 (en) 2016-06-08 2017-12-18 Kei International Ltd Solid substrate comprising antigens immobilised thereto, biosensor comprising said solid substrate and method for detecting the presence of mycobacterial material in a sample
US11472856B2 (en) 2016-06-13 2022-10-18 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
JP2018012694A (ja) * 2016-07-12 2018-01-25 日本化薬株式会社 ラパマイシン類結合ブロック共重合体
ES3032115T3 (en) 2016-07-13 2025-07-15 Harvard College Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same
WO2018026884A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 President And Fellows Of Harvard College Biomaterials for modulating immune responses
US10548673B2 (en) 2016-08-16 2020-02-04 Ethicon Llc Surgical tool with a display
WO2018067477A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Wang tian xin Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20190008900A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Tian Xin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US20210363220A1 (en) * 2016-10-05 2021-11-25 Tianxin Wang Methods and reagents to treat autoimmune diseases and allergy
US10398732B2 (en) 2016-10-13 2019-09-03 Marshall University Research Corporation Compositions and methods for treating striated muscle injury, treating striated muscle atrophy and/or for promoting striated muscle growth
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
EP3551230A1 (en) 2016-12-08 2019-10-16 CureVac AG Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease
CN110087565A (zh) 2016-12-21 2019-08-02 爱惜康有限责任公司 外科缝合系统
US10675026B2 (en) 2016-12-21 2020-06-09 Ethicon Llc Methods of stapling tissue
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
CN110114003A (zh) 2016-12-21 2019-08-09 爱惜康有限责任公司 外科缝合系统
US10898186B2 (en) 2016-12-21 2021-01-26 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangements comprising primary sidewalls and pocket sidewalls
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
CN110099619B (zh) 2016-12-21 2022-07-15 爱惜康有限责任公司 用于外科端部执行器和可替换工具组件的闭锁装置
US10568625B2 (en) 2016-12-21 2020-02-25 Ethicon Llc Staple cartridges and arrangements of staples and staple cavities therein
US10517595B2 (en) 2016-12-21 2019-12-31 Ethicon Llc Jaw actuated lock arrangements for preventing advancement of a firing member in a surgical end effector unless an unfired cartridge is installed in the end effector
US10617414B2 (en) 2016-12-21 2020-04-14 Ethicon Llc Closure member arrangements for surgical instruments
US10779823B2 (en) 2016-12-21 2020-09-22 Ethicon Llc Firing member pin angle
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
US10624635B2 (en) 2016-12-21 2020-04-21 Ethicon Llc Firing members with non-parallel jaw engagement features for surgical end effectors
US10758230B2 (en) 2016-12-21 2020-09-01 Ethicon Llc Surgical instrument with primary and safety processors
JP7086963B2 (ja) 2016-12-21 2022-06-20 エシコン エルエルシー エンドエフェクタロックアウト及び発射アセンブリロックアウトを備える外科用器具システム
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
US11191539B2 (en) 2016-12-21 2021-12-07 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a manually-operable retraction system for use with a motorized surgical instrument system
JP7010957B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー ロックアウトを備えるシャフトアセンブリ
US10835247B2 (en) 2016-12-21 2020-11-17 Ethicon Llc Lockout arrangements for surgical end effectors
JP7174492B2 (ja) * 2017-01-04 2022-11-17 ウォルグ ファーマシューティカルズ （ハンジョウ） カンパニー，リミテッド Ｓ－アレスチンペプチドおよびその治療的使用
BR112019013862A2 (pt) * 2017-01-07 2020-04-14 Selecta Biosciences Inc dosagem padrão de imunossupressores acoplados a nanocarreadores sintéticos
EP3571295A1 (en) 2017-01-18 2019-11-27 Yeda Research and Development Co. Ltd Genetically modified veto cells and use of same in immunotherapy
US10751368B2 (en) 2017-01-18 2020-08-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
US12258613B2 (en) 2017-03-08 2025-03-25 California Institute Of Technology Pairing antigen specificity of a T cell with T cell receptor sequences
WO2018169811A1 (en) 2017-03-11 2018-09-20 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
SI3596041T1 (sl) 2017-03-15 2023-02-28 Modernatx, Inc. Spojina in sestavki za intracelično dostavljanje terapevtskih sredstev
CA3056133A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
CA3055653A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
MA48047A (fr) 2017-04-05 2020-02-12 Modernatx Inc Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée
US11767520B2 (en) 2017-04-20 2023-09-26 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
EP3638678B1 (en) 2017-06-14 2025-12-03 ModernaTX, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
EP3638215A4 (en) 2017-06-15 2021-03-24 Modernatx, Inc. RNA FORMULATIONS
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
USD879809S1 (en) 2017-06-20 2020-03-31 Ethicon Llc Display panel with changeable graphical user interface
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US12490980B2 (en) 2017-06-20 2025-12-09 Cilag Gmbh International Surgical instrument having controllable articulation velocity
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US10888321B2 (en) 2017-06-20 2021-01-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US10631859B2 (en) 2017-06-27 2020-04-28 Ethicon Llc Articulation systems for surgical instruments
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
US11058424B2 (en) 2017-06-28 2021-07-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an offset articulation joint
US10588633B2 (en) 2017-06-28 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical instruments with open and closable jaws and axially movable firing member that is initially parked in close proximity to the jaws prior to firing
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
EP4070740B1 (en) 2017-06-28 2025-03-26 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
WO2019010471A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Wang tian xin METHODS AND REAGENTS FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ALLERGY
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11974742B2 (en) 2017-08-03 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical system comprising an articulation bailout
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
WO2019046809A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Modernatx, Inc. METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES
KR20210032924A (ko) 2017-09-05 2021-03-25 토크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 치료용 단백질 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
EP4219715A3 (en) 2017-09-08 2023-09-06 MiNA Therapeutics Limited Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use
US11447773B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Mina Therapeutics Limited Stabilized HNF4A saRNA compositions and methods of use
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US10743872B2 (en) 2017-09-29 2020-08-18 Ethicon Llc System and methods for controlling a display of a surgical instrument
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
US20220025015A1 (en) * 2017-10-03 2022-01-27 Tianxin Wang Methods, compositions and therapeutical vaccine for autoimmune diseases and allergy treatment
CA3077084A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Epivax, Inc. Regulatory t cell epitopes
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US10869666B2 (en) 2017-12-15 2020-12-22 Ethicon Llc Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US10779825B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
US10682134B2 (en) 2017-12-21 2020-06-16 Ethicon Llc Continuous use self-propelled stapling instrument
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
US12336705B2 (en) 2017-12-21 2025-06-24 Cilag Gmbh International Continuous use self-propelled stapling instrument
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
KR20200139679A (ko) 2018-02-26 2020-12-14 안톨알엑스, 인크. 면역관용성 리포솜 및 그의 사용 방법
WO2019197845A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
CN108841774B (zh) * 2018-05-02 2021-11-26 南开大学 一种双响应型纳米仿生界面的制备及其在细胞捕获与应需无损释放中的应用
CN108753716A (zh) * 2018-06-14 2018-11-06 杭州启澜生物医学技术有限公司 一种体外扩增人外周血cd3+t细胞的方法
NL2021443B1 (en) 2018-08-08 2020-02-20 Kei International Ltd Synthetic antigens for tuberculosis detection
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
CN118033116A (zh) * 2018-08-15 2024-05-14 苏州尔生生物医药有限公司 用于抗原特异性t细胞含量检测的检测纳米颗粒、检测方法及试剂盒
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
US20200054321A1 (en) 2018-08-20 2020-02-20 Ethicon Llc Surgical instruments with progressive jaw closure arrangements
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
KR20210052389A (ko) 2018-08-27 2021-05-10 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 다운스트림 정제에서의 라만 분광법의 사용
MA53650A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg et leurs utilisations
AU2019345067A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
WO2020061129A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for labeling and modulation of cells in vitro and in vivo
US12263248B2 (en) 2018-09-19 2025-04-01 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2020061457A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Modernatx, Inc. Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof
CN109439626B (zh) * 2018-11-09 2022-10-14 复旦大学附属中山医院 一种有助于体外获得Th22细胞的组合物及其用途
DE102018220631A1 (de) * 2018-11-29 2020-06-04 B. Braun Melsungen Ag Wässrige Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Schleimhaut und/oder Wunden
CN111388679A (zh) * 2019-01-03 2020-07-10 北京大学 蛋白质-螺旋聚氨基酸偶联物、其制备方法及用途
CN111574590B (zh) * 2019-02-18 2022-04-22 常州市第一人民医院 一种具有抗肿瘤功能的多肽及其应用
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US20220211740A1 (en) 2019-04-12 2022-07-07 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
CN114341175A (zh) * 2019-05-23 2022-04-12 乌第有限合伙公司 包含非经典mhc的纳米颗粒及其用途
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US12004740B2 (en) 2019-06-28 2024-06-11 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information decryption protocol
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11350938B2 (en) 2019-06-28 2022-06-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
WO2021041991A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Diomics Corporation Hydrophilic biopolymer medicament delivery mechanism
CN120423969A (zh) 2019-09-19 2025-08-05 摩登纳特斯有限公司 用于治疗剂的细胞内递送的支链尾端脂质化合物和组合物
JP2022548399A (ja) 2019-09-23 2022-11-18 オメガ セラピューティクス， インコーポレイテッド 肝細胞核因子４－アルファ（ＨＮＦ４α）遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法
AU2020355000A1 (en) 2019-09-23 2022-03-17 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein B (APOB) gene expression
JP2022553345A (ja) * 2019-10-21 2022-12-22 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 肝疾患および肝障害を処置するための方法および組成物
WO2021096972A1 (en) * 2019-11-11 2021-05-20 The Regents Of The University Of California Polymeric nanoparticles that target liver sinusoidal endothelial cells to induce antigen-specific immune tolerance
US12162953B2 (en) * 2019-12-06 2024-12-10 Yale University Enhanced targeting platform
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
US12035913B2 (en) 2019-12-19 2024-07-16 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a deployable knife
CA3173734A1 (en) * 2020-02-26 2021-09-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions using synthetic nanocarriers comprising immunosuppressant
JP2023517326A (ja) 2020-03-11 2023-04-25 オメガ セラピューティクス， インコーポレイテッド フォークヘッドボックスｐ３（ｆｏｘｐ３）遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法
IL297274A (en) * 2020-04-14 2022-12-01 Selecta Biosciences Inc Methods and compositions for inducing autophagy
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US12064107B2 (en) 2020-07-28 2024-08-20 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with articulation joints comprising flexible exoskeleton arrangements
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
US12053175B2 (en) 2020-10-29 2024-08-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a stowed closure actuator stop
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
WO2022098122A1 (ko) * 2020-11-09 2022-05-12 주식회사 스카이테라퓨틱스 고상의 사이클로스포린 a 및 이를 포함하는 분산 조성물
JP2023548965A (ja) * 2020-11-09 2023-11-21 スカイ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド 固相の物質及びこれを含む分散組成物
CN112480244A (zh) * 2020-11-24 2021-03-12 华科同济干细胞基因工程有限公司 一种抗过敏性纳米抗体组合物、抗体测定方法及喷雾剂
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
US12471982B2 (en) 2020-12-02 2025-11-18 Cilag Gmbh International Method for tissue treatment by surgical instrument
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CA3201103C (en) * 2020-12-18 2023-12-12 Simon BEAUDOIN Covalently modified antigens for improved immune response and/or stability
CN112807425A (zh) * 2021-01-14 2021-05-18 南方医科大学深圳医院 一种tTIM融合蛋白疫苗、制备方法及应用
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US12324580B2 (en) 2021-02-26 2025-06-10 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11980362B2 (en) 2021-02-26 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising a power transfer coil
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US12108951B2 (en) 2021-02-26 2024-10-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a sensing array and a temperature control system
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US12102323B2 (en) 2021-03-24 2024-10-01 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising a floatable component
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
EP4314292A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 MiNA Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
JP2024515626A (ja) 2021-04-16 2024-04-10 アスクレピオス バイオファーマシューティカル， インコーポレイテッド 血液脳関門を横断し低減された液性応答を惹起する合理的ポリプロイドａａｖビリオン
US11723662B2 (en) 2021-05-28 2023-08-15 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising an articulation control display
CN113425702B (zh) * 2021-06-25 2022-08-26 中国药科大学 应用微流控技术制备纳米颗粒、制备方法及装置和用途
EP4367242A2 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
US20240342206A1 (en) 2021-07-30 2024-10-17 CureVac SE mRNAS FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF LIVER DISEASES
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US12239317B2 (en) 2021-10-18 2025-03-04 Cilag Gmbh International Anvil comprising an arrangement of forming pockets proximal to tissue stop
US11980363B2 (en) 2021-10-18 2024-05-14 Cilag Gmbh International Row-to-row staple array variations
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US12432790B2 (en) 2021-10-28 2025-09-30 Cilag Gmbh International Method and device for transmitting UART communications over a security short range wireless communication
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments
US12089841B2 (en) 2021-10-28 2024-09-17 Cilag CmbH International Staple cartridge identification systems
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
US20250327041A1 (en) 2022-02-24 2025-10-23 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
CN116919970A (zh) * 2022-04-11 2023-10-24 北京大学 3-甲基腺嘌呤作为制备预防或治疗术后组织黏连药物的用途
CN115475255B (zh) * 2022-06-14 2025-04-04 澳门科技大学 一种酶响应型二氧化硅纳米制剂、制备方法及应用
AU2023385067A1 (en) * 2022-11-23 2025-05-15 Ahead Therapeutics, S.L. Tolerogenic composition
WO2024125597A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Providence Therapeutics Holdings Inc. Compositions and methods for infectious diseases
WO2024134199A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Mina Therapeutics Limited Chemically modified sarna compositions and methods of use
WO2024243438A2 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing cxcl9, cxcl10, and cxcl11 gene expression
EP4520345A1 (en) 2023-09-06 2025-03-12 Myneo Nv Product
KR102714037B1 (ko) * 2023-11-30 2024-10-07 주식회사 지엔티파마 자가면역 질환 치료용 조성물 및 방법
KR102863096B1 (ko) * 2024-09-05 2025-09-22 주식회사 지엔티파마 건선 치료용 조성물 및 방법
WO2025123147A1 (en) * 2023-12-14 2025-06-19 Integrated Nanotherapeutics Inc. Tolerizing immunomodulatory combination
CN118852345A (zh) * 2024-04-30 2024-10-29 岭南现代农业科学与技术广东省实验室河源分中心 一种米酵菌酸模拟表位肽及其应用
WO2025256977A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Bayer Aktiengesellschaft Novel igm and igg cleaving enzymes
WO2025256978A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Bayer Aktiengesellschaft Variants of igm and igg cleaving enzymes
CN120241799B (zh) * 2025-06-04 2025-08-29 滨州医学院 一种用于抗肿瘤的大肠杆菌制剂及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
US20100055189A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Hubbell Jeffrey A Nanoparticles for immunotherapy
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
US20100151000A1 (en) * 2006-10-12 2010-06-17 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
WO2010138192A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release

Family Cites Families (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1995A (en) 1841-03-03 Latch of door and other locks
US934897A (en) 1907-08-08 1909-09-21 Frank Dutcher Fusee-cap.
US927297A (en) 1908-02-24 1909-07-06 Charles Tuckfield Engine.
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5804178A (en) 1986-11-20 1998-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
ATE81467T1 (de) 1987-02-24 1992-10-15 Xoma Corp Immunosuppression bei der auf immunotoxin basierten behandlung von menschen.
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5268455A (en) * 1989-05-25 1993-12-07 Genentech, Inc. Process for making biologically active polypeptides based on transforming growth factor-βsequences
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5679347A (en) 1992-12-10 1997-10-21 Brigham And Women's Hospital Methods of isolating CD1-presented antigens, vaccines comprising CD1-presented antigens, and cell lines for use in said methods
ATE180407T1 (de) 1993-01-11 1999-06-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Induktion der antworten zytotoxischer t- lymphozyten
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5468729A (en) 1993-10-26 1995-11-21 Alpha 1 Biomedicals Method for treatment of autoimmune hepatitis
WO1995022963A1 (en) 1994-02-28 1995-08-31 Medinova Medical Consulting Gmbh Drug targeting system, method for preparing same and its use
DE69518838T2 (de) * 1994-05-18 2001-05-03 The Protein Engineering Network Of Centres Of Excellence (Pence), Inc. Heterodimere trägerzusammensetzung von immunogenen polypeptiden und verfahren zu deren verwendung
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
EP0804076A4 (en) 1994-10-19 1998-10-21 Genetic Therapy Inc GENTHERAPY THROUGH SIMULTANEOUS AND REPEATED ADMINISTRATION OF ADENOVIRUS AND IMMUNE SUPPRESSIVES
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
JPH10511957A (ja) 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
US6251957B1 (en) 1995-02-24 2001-06-26 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of reducing an immune response to a recombinant virus
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
JP3462313B2 (ja) 1995-08-24 2003-11-05 キッコーマン株式会社 変異型ウリカーゼ、変異型ウリカーゼ遺伝子、新規な組み換え体ｄｎａ及び変異型ウリカーゼの製造法
US5916597A (en) 1995-08-31 1999-06-29 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method using solid-phase particles for sustained in vivo release of a biologically active agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EP0889954A1 (en) 1996-09-03 1999-01-13 Health Research, Inc. Treatment of antigen presenting cells to modulate antigen presenting cell function
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
DE69840600D1 (de) 1997-09-16 2009-04-09 Univ Oregon Health & Science Rekombinante mhc-moleküle welche nützlich sind für die manipulation von antigen-spezifischen t-zellen
ES2319341T3 (es) 1997-10-30 2009-05-06 Laboratorios Leti, S.L. Fragmentos tolerogenicos de alergenos naturales.
US6018817A (en) 1997-12-03 2000-01-25 International Business Machines Corporation Error correcting code retrofit method and apparatus for multiple memory configurations
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
EP1042494A1 (en) 1997-12-23 2000-10-11 Introgene B.V. Adeno-associated virus and adenovirus chimeric recombinant viruses useful for the integration of foreign genetic information into the chromosomal dna of target cells
AU2064899A (en) 1998-01-09 1999-07-26 Circassia Limited Methods and compositions for desensitisation
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
SE9801288D0 (sv) 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US6436392B1 (en) 1998-05-20 2002-08-20 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors
DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
ES2222728T3 (es) 1998-10-05 2005-02-01 Pharmexa A/S Procedimiento de vacunacion terapeutica.
US6759237B1 (en) 1998-11-05 2004-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
WO2000032626A1 (en) 1998-11-25 2000-06-08 Regents Of The University Of Minnesota Methods of using epitope peptides of human pathogens
US6153217A (en) 1999-01-22 2000-11-28 Biodelivery Sciences, Inc. Nanocochleate formulations, process of preparation and method of delivery of pharmaceutical agents
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
IL146055A0 (en) 1999-04-23 2002-07-25 Alza Corp Conjugate having a cleavable linkage for use in a liposome
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
DE19951970A1 (de) * 1999-10-28 2001-05-03 Bionetworks Gmbh Arzneimittel für die Toleranzinduktion
HK1048772A1 (zh) 2000-02-28 2003-04-17 Genesegues, Inc. 纳米胶囊包封系统与方法
US20010055593A1 (en) 2000-03-14 2001-12-27 Joseph Sypek Use of rapamycin and agents that inhibit B7 activity in immunomodulation
EP1278542A2 (en) 2000-05-05 2003-01-29 Cytos Biotechnology AG Molecular antigen arrays and vaccines
US20060057553A1 (en) 2000-05-30 2006-03-16 Estuardo Aguilar-Cordova Chimeric viral vectors for gene therapy
CA2410828C (en) 2000-06-01 2012-01-24 University Of North Carolina At Chapel Hill Duplexed parvovirus vectors
US20020095135A1 (en) 2000-06-19 2002-07-18 David Meeker Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20040204379A1 (en) 2000-06-19 2004-10-14 Cheng Seng H. Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020014242A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Abraham Scaria Use of rapamycin to inhibit immune response and induce tolerance to gene therapy vector and encoded transgene products
CA2319928A1 (en) 2000-09-18 2002-03-18 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
AU2002338571A1 (en) 2001-04-11 2002-11-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for suppressing immune responses
US6913915B2 (en) 2001-08-02 2005-07-05 Phoenix Pharmacologics, Inc. PEG-modified uricase
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
CN1294268C (zh) 2001-09-03 2007-01-10 上海三维生物技术有限公司 可在肿瘤细胞内特异性复制并扩散的重组腺病毒载体
PT1436321E (pt) * 2001-10-19 2006-10-31 Isotechnika Inc Sintese de analogos de ciclosporina
JP4810062B2 (ja) 2001-12-17 2011-11-09 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア アデノ随伴ウイルス（ａａｖ）血清型８の配列
GB0207440D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Ppl Therapeutics Scotland Ltd Tolerogenic antigen-presenting cells
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7485314B2 (en) 2002-05-06 2009-02-03 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Induction of antigen specific immunologic tolerance
WO2003099330A1 (en) 2002-05-22 2003-12-04 The Cleveland Clinic Foundation Induction and maintenance of tolerance to composite tissue allografts
ES2346646T5 (es) 2002-05-30 2018-02-15 The Scripps Research Institute Ligación catalizada con cobre de azidas y acetilenos
BR0305018A (pt) 2002-06-04 2004-09-21 Univ Pittsburgh Células dendrìticas tolerogênicas e usos terapêuticos para as mesmas
CA2494508A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US20060121029A1 (en) * 2002-08-30 2006-06-08 Hiroshi Shiku Method and composition for regulating the activity of regulatory t cells
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
ATE404196T1 (de) 2002-11-29 2008-08-15 Maria Grazia Roncarolo Rapamycin und il-10 zur behandlung von autoimmunerkrankungen
WO2004071493A1 (en) 2003-02-17 2004-08-26 Peter Burkhard Peptidic nanoparticles as drug delivery and antigen display systems
WO2004075861A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Children's Hospital, Inc. Recombinant adeno-associated virus production
WO2004083249A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Wyeth Antibodies against human il-21 receptor and uses therefor
MXPA05009289A (es) 2003-03-26 2005-10-18 Cytos Biotechnology Ag Conjugados de particulas tipo virus del analogo del peptido melan-a.
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
US20060251711A1 (en) 2003-08-28 2006-11-09 Vgsk Technologies, Inc. Sterically stabilized carrier for aerosol therapeutics, compositions and methods for treating diseases of the respiratory tract of a mammal
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
KR20060130057A (ko) 2003-11-21 2006-12-18 알자 코포레이션 절단가능한 ｐｅｇ 표면 변형을 갖는 리포좀-ｄｎａ복합체에 의해 매개되는 유전자 송달
JP2008504216A (ja) 2003-12-02 2008-02-14 サイトイミューン サイエンシズ インコーポレイテッド モノクローナル抗体の生成のための方法および組成物
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
KR101376715B1 (ko) 2003-12-19 2014-03-27 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 소프트 또는 임프린트 리소그래피를 이용하여 분리된 마이크로- 및 나노- 구조를 제작하는 방법
KR20060134198A (ko) * 2004-04-08 2006-12-27 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. Ｊｎｋ 저해제 및 시클로스포린을 포함하는 조성물
JP2008509654A (ja) 2004-06-01 2008-04-03 イノジェネティックス・ナムローゼ・フェンノートシャップ Ｃ型肝炎ウイルスに対するｃｔｌおよび／またはｈｔｌ応答を誘導するためのペプチド
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
CA2571899A1 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
FR2874384B1 (fr) 2004-08-17 2010-07-30 Genethon Vecteur viral adeno-associe pour realiser du saut d'exons dans un gene codant une proteine a domaines dispensables
GB0421296D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
CN101432019A (zh) 2004-10-05 2009-05-13 泰勒公司 用抗IgE抗体治疗和预防接受替代治疗的患者体内的超敏反应和/或过敏症
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
JP2008524239A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミティド ナノ粒子のタクロリムス製剤
CN104083342A (zh) 2004-12-31 2014-10-08 伊休蒂卡有限公司 纳米微粒组合物及其合成方法
GB0504206D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Combination therapy
BRPI0608573A2 (pt) * 2005-03-08 2017-07-25 Lifecycle Pharma As Composição farmacêutica, e, método para a preparação de uma composição farmacêutica.
CA2601312A1 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
CA2603987A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelle composition of polymer and passenger drug
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
CA2608086A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
TW200711649A (en) 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
MX2007016039A (es) * 2005-06-17 2008-10-27 Univ North Carolina Metodos, sistemas y materiales de fabricacion de nanoparticulas.
US9290617B2 (en) 2005-07-06 2016-03-22 Molly S. Shoichet Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
CN101247826A (zh) 2005-08-25 2008-08-20 大鹏药品工业株式会社 固定或内包t细胞识别抗原表位肽的生物降解性纳米粒子
CN1979166A (zh) 2005-11-30 2007-06-13 北京有色金属研究总院 一种制备免疫检测用纳米胶体金的工艺方法及其反应装置
CA2631760A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Robert A. Brodsky Use of high-dose oxazaphosphorine drugs for treating immune disorders
US20070128289A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Zhao Jonathon Z Nano-and/or micro-particulate formulations for local injection-based treatment of vascular diseases
CA2633161A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for expanding t regulatory cells
RU2451523C2 (ru) 2005-12-14 2012-05-27 Цитос Биотехнологи Аг Упакованные иммуностимулирующей нуклеиновой кислотой частицы, предназначенные для лечения гиперчувствительности
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US20100028450A1 (en) 2006-01-25 2010-02-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi S Tolerogenic biodegradable artificial antigen presenting system
ES2551306T3 (es) 2006-02-13 2015-11-17 Oncolytics Biotech Inc. Uso de inmunosupresión local de baja dosis para potenciar una terapia viral oncolítica
US8021689B2 (en) * 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
CA2643322C (en) 2006-02-24 2015-07-21 Novartis Ag Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions
US8568487B2 (en) 2006-02-27 2013-10-29 Biomet Manufacturing, Llc Patient-specific hip joint devices
MX2008012392A (es) 2006-03-27 2008-12-17 Globeimmune Inc Mutacion de ras, y composiciones y metodos relacionados con la misma.
JP2009534309A (ja) 2006-03-31 2009-09-24 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 治療剤の標的化送達のためのシステム
WO2007127377A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Combinations comprising omega-3 fatty acid compounds for the treatment of cardiovascular disease
EP2019691B1 (en) 2006-05-15 2020-08-12 Massachusetts Institute of Technology Polymers for functional particles
US20110052697A1 (en) 2006-05-17 2011-03-03 Gwangju Institute Of Science & Technology Aptamer-Directed Drug Delivery
JP5437797B2 (ja) 2006-06-12 2014-03-12 サイトス バイオテクノロジー アーゲー Ｒｎａバクテリオファージのウイルス様粒子にオリゴヌクレオチドをパッケージ化するための方法
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
EP1880729A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of soluble CD160 to suppress immunity
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080171059A1 (en) 2006-08-07 2008-07-17 Shanshan Wu Howland Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
CN101500937A (zh) 2006-08-11 2009-08-05 万能药生物有限公司 用于递送活性成分的粒子及其制备方法和组合物
MX2008015395A (es) 2006-08-18 2008-12-15 Argos Therapeutics Inc Uso de cd83 en terapias de combinacion.
WO2008036374A2 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Medistem Laboratories, Inc. Allogeneic stem cell transplants in non-conditioned recipients
CA2665343C (en) 2006-10-05 2014-12-16 The Johns Hopkins University Water-dispersible oral, parenteral, and topical formulations for poorly water soluble drugs using smart polymeric nanoparticles
CN101646418B (zh) * 2006-10-12 2013-07-17 昆士兰大学 调节免疫应答的组合物和方法
US20100112077A1 (en) 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
US20100303723A1 (en) 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
WO2008064357A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Florida Research Foundation, Inc. Nanoparticles for protection of cells from oxidative stress
WO2008069942A2 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Biogen Idec Ma Inc. Novel methods of enhancing delivery of a gene therapy vector using steroids
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
EP2118309B1 (en) 2006-12-29 2015-01-28 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Diagnostic and therapeutic target for autoimmune diseases and uses thereof
CA2678618C (en) 2007-02-21 2019-03-12 Vaccinex, Inc. Modulation of nkt cell activity with antigen-loaded cd1d molecules
KR20080078204A (ko) 2007-02-22 2008-08-27 크레아젠 주식회사 면역억제능이 증가된 간엽줄기세포-매개 자가유래수지상세포
CN101730526A (zh) 2007-03-07 2010-06-09 阿布拉科斯生物科学有限公司 作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
MX380318B (es) 2007-03-07 2025-03-12 Abraxis Bioscience Llc Nanoparticula que comprende rapamicina y albumina como agente anticancer.
US8354110B2 (en) 2007-03-07 2013-01-15 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
WO2008122966A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Sigmoid Pharma Limited A pharmaceutical composition of tacrolimus
EP2134740A2 (en) 2007-04-09 2009-12-23 Chimeros, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
EP2146747A1 (en) 2007-04-12 2010-01-27 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
US20080311140A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 Baylor College Of Medicine Antigen specific immunosuppression by dendritic cell therapy
WO2008150868A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods for inducing therapeutic t cells for immune diseases
WO2008147187A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Hpv epitopes targeted by t cells infiltrating cervical malignancies for use in vaccines
WO2008148761A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Novartis Ag Induction of tolerogenic phenotype in mature dendritic cells
US20090004259A1 (en) 2007-06-14 2009-01-01 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Conicet) Methods of preparing a therapeutic formulation comprising galectin-induced tolerogenic dendritic cells
EP2176238B1 (en) 2007-07-09 2012-04-18 AstraZeneca AB Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mtor kinase and/or pi3k
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
PT2083856E (pt) 2007-08-15 2010-12-23 Circassia Ltd Péptidos para a dessensibilização contra alergénios
US8563738B2 (en) 2007-09-18 2013-10-22 The Scripps Research Institute Ligands for copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions
CA2700378A1 (en) 2007-09-21 2009-03-29 Cytimmune Sciences, Inc. Nanotherapeutic colloidal metal compositions and methods
CA2917512C (en) * 2007-10-12 2025-08-05 President And Fellows Of Harvard College VACCINE NANOTECHNOLOGY
WO2009062502A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Dandrit Biotech A/S Method for generating tolerogenic dendritic cells employing decreased temperature
US20090142318A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Therakos, Inc. METHOD TO EXPAND nTREG CELLS USING p70 S6 KINASE ANTAGONIST
EP2225002A4 (en) 2007-12-31 2011-06-22 Nanocor Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE FOR THE TREATMENT OF CARDIAC SUFFICIENCIES
JP5474831B2 (ja) 2008-02-08 2014-04-16 テルモ株式会社 生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置およびその作成方法
WO2009106999A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
WO2009111588A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Liquidia Technologies, Inc. Immunomodulator particles and methods of treating
US9669057B2 (en) 2008-04-25 2017-06-06 Duke University Regulatory B cells and their uses
AU2009246169B2 (en) 2008-05-15 2015-01-22 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
WO2009145238A1 (ja) 2008-05-27 2009-12-03 国立大学法人名古屋大学 免疫調節剤及びその利用
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
WO2010005726A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
EP2309990B2 (en) 2008-06-16 2017-03-15 Pfizer Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
CA2733743A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
EP2326646B1 (en) 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US20120034156A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
JP5705113B2 (ja) 2008-08-15 2015-04-22 サーカッシア リミテッド Ｉｌ−１０産生の刺激のためのアレルゲン由来のｔ細胞抗原
US9216188B2 (en) 2008-09-04 2015-12-22 The General Hospital Corporation Hydrogels for vocal cord and soft tissue augmentation and repair
CN101676291B (zh) 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
US8889124B2 (en) 2008-09-25 2014-11-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Tolerogenic populations of dendritic cells
US10369204B2 (en) 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) * 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
JP5552630B2 (ja) * 2008-10-24 2014-07-16 学校法人 聖マリアンナ医科大学 Ｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびｈｔｌｖ−ｉ関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
WO2010056143A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Instituto De Medicina Molecular The use of adjuvant to facilitate the induction of immune tolerance
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
US20100160089A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Tzu-Wei Lin Appapatus and method for providing golfing information
JP2012515722A (ja) 2009-01-20 2012-07-12 ノースウェスタン ユニバーシティ 抗原特異的寛容の誘導のための組成物および方法
EP2620447B1 (en) 2009-02-04 2015-09-09 Universität Leipzig Vector(s) containing an inducible gene encoding a CDK4/CDK6 inhibitor useful for treating neurodegenerative disorders
JP5746053B2 (ja) * 2009-02-05 2015-07-08 サーカッシア リミテッド ワクチン用ペプチド
KR20100099849A (ko) 2009-03-04 2010-09-15 동국대학교 산학협력단 면역억제제와 트랜스글루타미나제 2의 억제제를 함유한 아토피 피부염 치료용 조성물
US8679837B2 (en) 2009-04-02 2014-03-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Inducible system for highly efficient production of recombinant Adeno-associated virus (rAAV) vectors
GB0906159D0 (en) 2009-04-09 2009-05-20 Summit Corp Plc Drug combination for the treatment of proteostatic diseases
AU2010239689A1 (en) 2009-04-21 2011-11-03 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics providing a Th1-biased response
US20100273220A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
BRPI1014774A2 (pt) 2009-04-27 2019-04-16 Immuron Limited preparacao de imunoglobulina enriquecida anti-lps para uso no tratamento e/ou na profilaxia de um disturbio patologico
NZ597089A (en) 2009-06-25 2014-05-30 Savient Pharmaceuticals Inc Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy
EP3058953A1 (en) 2009-07-07 2016-08-24 The Research Foundation Of State University Of New York Lipidic compositions for induction of immune tolerance
EP3311833A3 (en) 2009-08-26 2018-07-25 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce t cell help
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2305277A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 Forskarpatent I Syd AB Use of tolerogenic dendritic cells in treatment and prevention of atherosclerosis
CN101703781A (zh) * 2009-10-28 2010-05-12 陕西北美基因股份有限公司 一种免疫抑制剂的磁性载药方法
KR101267813B1 (ko) 2009-12-30 2013-06-04 주식회사 삼양바이오팜 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물
US20110171248A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
US9228171B2 (en) 2010-02-05 2016-01-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Regulatory B cells (tBREGS) and their use
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US8927514B2 (en) 2010-04-30 2015-01-06 City Of Hope Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment
CN102883748A (zh) 2010-05-07 2013-01-16 爱克索马技术有限公司 治疗IL-1β相关状况的方法
CA2798323A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers
US20140155344A1 (en) 2010-06-07 2014-06-05 Neil P. Desai Combination therapy methods for treating proliferative diseases
US10131875B2 (en) 2010-08-04 2018-11-20 Duke University Regulatory B cells and their uses
US9518087B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
WO2012024629A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising proteins obtained or derived from human influenza a virus hemagglutinin
AU2011293508A1 (en) 2010-08-23 2013-01-24 Selecta Biosciences, Inc. Targeted multi-epitope dosage forms for induction of an immune response to antigens
CA2810842C (en) 2010-09-09 2018-06-26 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
JP2013540162A (ja) 2010-10-22 2013-10-31 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド 抗原特異的な寛容を誘導する微粒子およびその使用
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
US20120171229A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
KR20140052963A (ko) 2011-02-08 2014-05-07 더 샬롯테-맥클렌버그 하스피털 오쏘러티 디/비/에이 카롤리나스 헬스케어 시스템 안티센스 올리고뉴클레오티드
CA2827375C (en) 2011-02-14 2022-07-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Improved aav8 vector with enhanced functional activity and methods of use thereof
US8654487B2 (en) 2011-03-11 2014-02-18 Siemens Industry, Inc. Methods, systems, and apparatus and for detecting parallel electrical arc faults
EP2694040A4 (en) 2011-03-25 2014-09-03 Selecta Biosciences Inc SYNTHETIC NANOTRACKERS WITH OSMOTICALLY MEDIATED RELEASE
WO2012145509A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 The Research Foundation Of State University Of New York Adeno-associated-virus rep sequences, vectors, and viruses
EP2699688A1 (en) 2011-04-20 2014-02-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regimens and compositions for aav-mediated passive immunization of airborne pathogens
CN104623666A (zh) 2011-04-29 2015-05-20 西莱克塔生物科技公司 用于诱导调节性b细胞的致耐受性合成纳米载体
EP3824890A1 (en) 2011-05-16 2021-05-26 Genzyme Corporation Induction of immune tolerance using methotrexate
MX2014001142A (es) 2011-07-29 2014-02-27 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sinteticos que generan respuestas inmunitarias humorales y de linfocitos t citotoxicos (ctl).
WO2013036298A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Allergen-specific induced tolerogenic dendritic cells for allegy therapy
WO2013036914A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for modulating immune responses
US8865487B2 (en) 2011-09-20 2014-10-21 General Electric Company Large area hermetic encapsulation of an optoelectronic device using vacuum lamination
WO2013058812A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 President And Fellows Of Harvard College Targeted delivery to pancreatic islet endothelial cells
EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
JP6348064B2 (ja) 2011-11-22 2018-06-27 ザ チルドレンズ ホスピタル オブ フィラデルフィア 効率の高いトランスジーン送達のためのウイルスベクター
BR112014020325A2 (pt) 2012-02-17 2017-08-08 Childrens Hospital Philadelphia composições de vetor do aav e métodos para a transferência de gene para as células, órgãos e tecidos
AU2013249202B2 (en) 2012-04-18 2018-08-09 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and methods for highly efficient gene transfer using AAV capsid variants
US9005665B2 (en) 2012-04-24 2015-04-14 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for treating and preventing porcine reproductive and respiratory syndrome
CN102871966B (zh) 2012-10-19 2013-11-20 东南大学 用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法
WO2014145524A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Haplomics, Inc. Compositions and methods for immune tolerance induction to factor viii replacement therapies in subjects with hemophilia a
AU2014251099B2 (en) 2013-04-08 2019-01-17 The University Of Kansas Chimeric adeno-associated virus/ bocavirus parvovirus vector
MX380164B (es) 2013-05-03 2025-03-12 Selecta Biosciences Inc Uso de una macromolécula terapéutica y una composición que comprende nanoportadores sintéticos que se unen a inmunosupresores para reducir la hipersensibilidad tipo i y tipo iv en un sujeto.
CA2910579C (en) 2013-05-03 2023-09-26 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
ES2834129T3 (es) 2013-06-04 2021-06-16 Selecta Biosciences Inc Administración repetida de agentes inmunoterapéuticos específicos de antígeno no inmunosupresores
CA2926215A1 (en) 2013-10-06 2015-04-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modified pseudomonas exotoxin a
US9276815B2 (en) 2013-12-27 2016-03-01 Dell Products L.P. N-node virtual link trunking (VLT) systems management plane
EP2916319A1 (en) 2014-03-07 2015-09-09 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Concept for encoding of information
MX377804B (es) 2014-03-09 2025-03-11 Univ Pennsylvania Composiciones utiles en el tratamiento de deficiencia de la ornitina transcarbamilasa (otc).
GB201407322D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Ospedale San Raffaele Gene therapy
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
US20150374815A1 (en) 2014-06-25 2015-12-31 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
IL292574A (en) 2014-09-07 2022-06-01 Selecta Biosciences Inc Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector immune responses
EP3204503A1 (en) 2014-10-06 2017-08-16 Arthrogen BV Aav-based gene therapy
EA201790977A1 (ru) 2014-11-05 2017-10-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Способы и композиции, относящиеся к применению поверхностно-активных веществ с низким показателем гидрофильно-липофильного баланса (hlb) при получении синтетических наноносителей, включающих рапалог
WO2017139212A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Cyta Therapeutics, Inc. Particle delivery of rapamycin to the liver
CN108697815A (zh) 2016-02-10 2018-10-23 辉瑞公司 具有egfr配体的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法
CN109152819A (zh) 2016-03-11 2019-01-04 西莱克塔生物科技公司 聚乙二醇化尿酸酶的制剂和剂量
US20180071394A1 (en) 2016-08-25 2018-03-15 Selecta Biosciences, Inc. Polyester polymer matrices for the delivery of allergens
CA3038089A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Selecta Biosciences, Inc. Recombinant immunotoxins for use in the treatment of cancer
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018127382A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Ethris Gmbh Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof
BR112019013862A2 (pt) 2017-01-07 2020-04-14 Selecta Biosciences Inc dosagem padrão de imunossupressores acoplados a nanocarreadores sintéticos
WO2018169811A1 (en) 2017-03-11 2018-09-20 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
KR20200086670A (ko) 2017-10-13 2020-07-17 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항바이러스 전달 벡터 IgM 반응을 약화시키기 위한 방법 및 조성물
CN112004524B (zh) 2018-02-26 2024-09-10 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 药物递送系统
AU2019265632A1 (en) 2018-05-09 2021-01-07 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
US20200038462A1 (en) 2018-07-16 2020-02-06 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions of otc constructs and vectors
EP3823676A1 (en) 2018-07-16 2021-05-26 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions of mma constructs and vectors
KR20220004121A (ko) 2019-04-28 2022-01-11 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 바이러스 전달 벡터에 대한 기존의 면역을 갖는 대상체의 치료 방법
CN114206396A (zh) 2019-05-28 2022-03-18 西莱克塔生物科技公司 用于减弱抗病毒转移载体免疫应答的方法和组合物
EP3980784A1 (en) 2019-06-04 2022-04-13 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
JP2022553345A (ja) 2019-10-21 2022-12-22 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 肝疾患および肝障害を処置するための方法および組成物
CA3160642A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
CA3173734A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions using synthetic nanocarriers comprising immunosuppressant
IL296326A (en) 2020-03-11 2022-11-01 Selecta Biosciences Inc Methods and compositions related to synthetic nanocarriers
JP2023548601A (ja) 2020-11-04 2023-11-17 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 免疫グロブリンプロテアーゼに対する免疫応答を低減するための組成物
US20220323607A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant in combination with high affinity il-2 receptor agonists to enhance immune tolerance

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
US20100151000A1 (en) * 2006-10-12 2010-06-17 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
US20100055189A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Hubbell Jeffrey A Nanoparticles for immunotherapy
US20100129439A1 (en) * 2008-10-12 2010-05-27 Frank Alexis Adjuvant Incorporation in Immunonanotherapeutics
WO2010138192A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019232931A1 (en) 2019-10-10
AU2012249540A1 (en) 2013-10-24
AU2022204392A1 (en) 2022-07-14
EP3848030A1 (en) 2021-07-14
WO2012149411A1 (en) 2012-11-01
AU2017245402A1 (en) 2017-11-02
US11779641B2 (en) 2023-10-10
CN118078979A (zh) 2024-05-28
KR20230006042A (ko) 2023-01-10
EA027259B1 (ru) 2017-07-31
US20120276134A1 (en) 2012-11-01
MX2013012599A (es) 2014-08-21
JP7491669B2 (ja) 2024-05-28
AU2017245278A1 (en) 2017-11-02
AU2022211839A1 (en) 2022-08-25
EA201391602A1 (ru) 2014-04-30
EA201391610A1 (ru) 2014-09-30
US20120294888A1 (en) 2012-11-22
JP2018111687A (ja) 2018-07-19
US20120301498A1 (en) 2012-11-29
AU2017225163A1 (en) 2017-10-05
CN117065050A (zh) 2023-11-17
AU2017225163B2 (en) 2019-10-17
KR20230106708A9 (ko) 2024-03-25
KR20200115655A (ko) 2020-10-07
US10420835B2 (en) 2019-09-24
AU2019232938A1 (en) 2019-10-10
KR20140029468A (ko) 2014-03-10
IL283728B1 (en) 2023-09-01
AU2019232935A1 (en) 2019-10-17
JP6833625B2 (ja) 2021-02-24
BR112013027514A2 (pt) 2017-02-14
US20150320884A1 (en) 2015-11-12
US20160279234A1 (en) 2016-09-29
WO2012149247A3 (en) 2013-01-03
KR20140027360A (ko) 2014-03-06
AU2019232934A1 (en) 2019-10-10
MX377068B (es) 2025-03-07
WO2012149247A2 (en) 2012-11-01
KR20230104990A (ko) 2023-07-11
CN113018452A (zh) 2021-06-25
CN103501786A (zh) 2014-01-08
CN105999295A (zh) 2016-10-12
CN114306638A (zh) 2022-04-12
WO2012149282A2 (en) 2012-11-01
WO2012149405A2 (en) 2012-11-01
AU2017204814B2 (en) 2019-10-24
CA2834534A1 (en) 2012-11-01
WO2012149255A2 (en) 2012-11-01
BR112013027500A2 (pt) 2017-01-10
US10004802B2 (en) 2018-06-26
CA2834519A1 (en) 2012-11-01
CN117298266A (zh) 2023-12-29
JP2019065035A (ja) 2019-04-25
AU2017203655A1 (en) 2017-06-15
AU2012249419A1 (en) 2013-10-24
IL228937A0 (en) 2013-12-31
US20160030554A1 (en) 2016-02-04
WO2012149252A3 (en) 2013-03-14
AU2022204381A1 (en) 2022-07-14
KR20200055145A (ko) 2020-05-20
BR112013027541A2 (pt) 2017-01-10
AU2012249550A1 (en) 2013-10-24
JP2019001810A (ja) 2019-01-10
CA2834532A1 (en) 2012-11-01
IL305229A (en) 2023-10-01
AU2017203588A1 (en) 2017-06-22
EA201790030A1 (ru) 2017-09-29
EP2704693A4 (en) 2015-01-28
MX2013012591A (es) 2014-08-21
IL228939A0 (en) 2013-12-31
AU2019232931B2 (en) 2022-04-14
US20150335762A1 (en) 2015-11-26
WO2012149454A3 (en) 2013-01-17
JP2024022587A (ja) 2024-02-16
US9289476B2 (en) 2016-03-22
JP2014513092A (ja) 2014-05-29
WO2012149265A3 (en) 2012-12-27
JP2023085278A (ja) 2023-06-20
WO2012149301A2 (en) 2012-11-01
AU2022204820A1 (en) 2022-07-28
AU2017204814A1 (en) 2017-07-27
EP2701738B1 (en) 2020-04-15
JP2014517828A (ja) 2014-07-24
CN103501820B (zh) 2016-07-06
AU2019232928A1 (en) 2019-10-10
AU2012249540B2 (en) 2017-07-13
JP2021183613A (ja) 2021-12-02
AU2012249401A1 (en) 2013-10-24
CN107693799A (zh) 2018-02-16
MX2013012595A (es) 2014-08-27
US20240156955A1 (en) 2024-05-16
US11717569B2 (en) 2023-08-08
KR20250020688A (ko) 2025-02-11
JP2017114904A (ja) 2017-06-29
US20150320728A1 (en) 2015-11-12
CN107670054A (zh) 2018-02-09
US20160030555A1 (en) 2016-02-04
US20120276157A1 (en) 2012-11-01
CN107029213A (zh) 2017-08-11
US20120301510A1 (en) 2012-11-29
CN103491957A (zh) 2014-01-01
KR20190123796A (ko) 2019-11-01
WO2012149265A2 (en) 2012-11-01
WO2012149405A3 (en) 2013-03-21
JP6737725B2 (ja) 2020-08-12
AU2020200254A1 (en) 2020-02-06
US20160256401A1 (en) 2016-09-08
AU2012249493A1 (en) 2013-10-24
JP2023002542A (ja) 2023-01-10
JP2021183616A (ja) 2021-12-02
IL228932B2 (en) 2023-03-01
KR20220026601A (ko) 2022-03-04
EA201791679A1 (ru) 2018-09-28
KR20210045525A (ko) 2021-04-26
US20120276160A1 (en) 2012-11-01
US11235057B2 (en) 2022-02-01
ES2806268T3 (es) 2021-02-17
MX2020004906A (es) 2020-08-06
AU2020200446B2 (en) 2022-05-19
US20200101154A1 (en) 2020-04-02
KR20230106708A (ko) 2023-07-13
EA201391611A1 (ru) 2014-09-30
US20160243253A1 (en) 2016-08-25
KR102112002B1 (ko) 2020-05-18
KR102344744B1 (ko) 2021-12-30
US20120276156A1 (en) 2012-11-01
AU2019232934B2 (en) 2022-04-14
HUE050142T2 (hu) 2020-11-30
JP2021183612A (ja) 2021-12-02
JP6422773B2 (ja) 2018-11-14
EP3679933A1 (en) 2020-07-15
JP2014514335A (ja) 2014-06-19
WO2012149252A2 (en) 2012-11-01
CN107252487A (zh) 2017-10-17
WO2012149393A9 (en) 2013-01-24
IL283728B2 (en) 2024-01-01
EP2701738A2 (en) 2014-03-05
EA201790045A1 (ru) 2017-09-29
AU2019232935B2 (en) 2022-04-21
CN103501812A (zh) 2014-01-08
AU2020200252A1 (en) 2020-02-06
DK2701739T3 (da) 2020-07-13
EP2701737B8 (en) 2024-05-01
CN103517716A (zh) 2014-01-15
KR20210090745A (ko) 2021-07-20
AU2012249544A1 (en) 2013-10-24
US20230310593A1 (en) 2023-10-05
JP2017222668A (ja) 2017-12-21
MX2019013118A (es) 2019-12-16
AU2019240565A1 (en) 2019-10-17
EP2704715A2 (en) 2014-03-12
JP2017193568A (ja) 2017-10-26
US20230321225A1 (en) 2023-10-12
CN107343959A (zh) 2017-11-14
BR112013027541B1 (pt) 2023-10-03
US20140199340A1 (en) 2014-07-17
MX374963B (es) 2025-03-06
US9289477B2 (en) 2016-03-22
KR20140034202A (ko) 2014-03-19
MX373641B (es) 2020-05-04
US9265815B2 (en) 2016-02-23
AU2012249493B2 (en) 2017-06-15
MX2013012592A (es) 2014-08-27
US20120276155A1 (en) 2012-11-01
WO2012149255A3 (en) 2013-01-03
US20120276109A1 (en) 2012-11-01
MX2013012593A (es) 2014-08-21
EP3682877A1 (en) 2020-07-22
IL283253A (en) 2021-07-29
WO2012149301A3 (en) 2013-01-31
US20160022650A1 (en) 2016-01-28
EA201391608A1 (ru) 2014-09-30
AU2012249550B2 (en) 2017-07-13
MX2013012596A (es) 2014-08-21
EP2704715A4 (en) 2015-03-04
EA201692374A3 (ru) 2017-08-31
JP2017122110A (ja) 2017-07-13
CA3249285A1 (en) 2025-06-17
BR112013027508A2 (pt) 2017-03-14
US20200101155A1 (en) 2020-04-02
EA201391597A1 (ru) 2014-09-30
EA201391601A1 (ru) 2014-09-30
EA027103B1 (ru) 2017-06-30
AU2017245402B2 (en) 2019-10-17
KR102457513B1 (ko) 2022-10-24
WO2012149393A3 (en) 2013-03-14
KR102536881B1 (ko) 2023-05-26
EA201692374A2 (ru) 2017-06-30
EP2701737A4 (en) 2015-01-21
AU2022204439A1 (en) 2022-07-14
CA2834514C (en) 2023-04-25
JP6490964B2 (ja) 2019-03-27
US9987354B2 (en) 2018-06-05
IL283728A (en) 2021-07-29
JP7303627B2 (ja) 2023-07-05
KR102283951B1 (ko) 2021-08-02
CN107126552A (zh) 2017-09-05
JP2014514331A (ja) 2014-06-19
US20240261396A1 (en) 2024-08-08
IL228934A0 (en) 2013-12-31
JP2020050658A (ja) 2020-04-02
JP6491879B2 (ja) 2019-03-27
JP6422774B2 (ja) 2018-11-14
AU2022202396A1 (en) 2022-05-05
MX2013012597A (es) 2014-08-27
CN103517707A (zh) 2014-01-15
IL283252A (en) 2021-07-29
IL283730A (en) 2021-07-29
AU2012249553A1 (en) 2013-10-24
AU2017244514A1 (en) 2017-11-02
EP2701705A2 (en) 2014-03-05
CA2834527A1 (en) 2012-11-01
CN103501813A (zh) 2014-01-08
US8652487B2 (en) 2014-02-18
KR20140033065A (ko) 2014-03-17
CN107837402A (zh) 2018-03-27
EP3682878A1 (en) 2020-07-22
CN103501820A (zh) 2014-01-08
CN117018224A (zh) 2023-11-10
EP2704693A1 (en) 2014-03-12
CN107320734A (zh) 2017-11-07
CN117205331A (zh) 2023-12-12
JP6336900B2 (ja) 2018-06-06
US20120276158A1 (en) 2012-11-01
IL297146A (en) 2022-12-01
WO2012149282A3 (en) 2013-03-14
CA2834619A1 (en) 2012-11-01
EA201790043A1 (ru) 2017-09-29
US20150320856A1 (en) 2015-11-12
CN107970440A (zh) 2018-05-01
US10039822B2 (en) 2018-08-07
AU2017203656A1 (en) 2017-06-15
JP2014513093A (ja) 2014-05-29
KR20220147697A (ko) 2022-11-03
EA201391600A1 (ru) 2014-09-30
EP2701739B1 (en) 2020-04-01
AU2017204317A1 (en) 2017-07-13
WO2012149259A1 (en) 2012-11-01
JP6602536B2 (ja) 2019-11-06
KR102674640B1 (ko) 2024-06-13
KR20220002713A (ko) 2022-01-06
WO2012149454A2 (en) 2012-11-01
US10441651B2 (en) 2019-10-15
EP2704750A4 (en) 2015-01-07
EA028807B1 (ru) 2018-01-31
IL228935A0 (en) 2013-12-31
IL228932B (en) 2022-11-01
CN118078980A (zh) 2024-05-28
EP2701739A1 (en) 2014-03-05
CN103501787A (zh) 2014-01-08
JP7018689B2 (ja) 2022-02-14
EP2701739A4 (en) 2015-03-04
JP2020073496A (ja) 2020-05-14
AU2020200446A1 (en) 2020-02-13
MX2019011890A (es) 2019-11-21
JP7389544B2 (ja) 2023-11-30
AU2022204395A1 (en) 2022-07-14
CA2834571A1 (en) 2012-11-01
EA201790044A1 (ru) 2017-09-29
EP3871691A1 (en) 2021-09-01
JP2014514332A (ja) 2014-06-19
AU2012249537A1 (en) 2013-10-24
CN107670030A (zh) 2018-02-09
EA201790109A1 (ru) 2017-09-29
EP2701737B1 (en) 2024-03-27
KR20140051171A (ko) 2014-04-30
CN107261151A (zh) 2017-10-20
CA2834532C (en) 2025-10-07
JP2014514333A (ja) 2014-06-19
KR20140041505A (ko) 2014-04-04
CN107261123A (zh) 2017-10-20
US20150328333A1 (en) 2015-11-19
WO2012149268A8 (en) 2012-12-13
JP2014514334A (ja) 2014-06-19
EP2704750A2 (en) 2014-03-12
JP6422775B2 (ja) 2018-11-14
EP2704750B1 (en) 2023-11-01
EA201391599A1 (ru) 2014-09-30
JP2022003032A (ja) 2022-01-11
IL284303A (en) 2021-07-29
EP2701737A1 (en) 2014-03-05
KR20190112211A (ko) 2019-10-02
CN107693798A (zh) 2018-02-16
JP2018008929A (ja) 2018-01-18
EA027410B1 (ru) 2017-07-31
EA201391609A1 (ru) 2014-09-30
US20190076522A1 (en) 2019-03-14
CN104623666A (zh) 2015-05-20
BR112013027517A2 (pt) 2017-02-07
US20220354947A1 (en) 2022-11-10
JP2020002140A (ja) 2020-01-09
EP2701705A4 (en) 2015-01-28
JP2017122111A (ja) 2017-07-13
JP6673893B2 (ja) 2020-03-25
JP2019065033A (ja) 2019-04-25
JP2017122113A (ja) 2017-07-13
BR112013027514B1 (pt) 2021-09-28
KR20140027361A (ko) 2014-03-06
CN107252481A (zh) 2017-10-17
IL228936A0 (en) 2013-12-31
EP2704714A4 (en) 2015-01-07
US20150320870A1 (en) 2015-11-12
JP6529531B2 (ja) 2019-06-12
KR20240116583A (ko) 2024-07-29
EA027379B1 (ru) 2017-07-31
AU2012249567A1 (en) 2013-10-31
MX2013012594A (es) 2014-08-21
EA026880B1 (ru) 2017-05-31
EP2704715B1 (en) 2020-04-01
JP7242519B2 (ja) 2023-03-20
JP2017122112A (ja) 2017-07-13
JP6401609B2 (ja) 2018-10-10
AU2019232928B2 (en) 2022-04-21
IL228932A0 (en) 2013-12-31
IL285736A (en) 2021-09-30
JP7389549B2 (ja) 2023-11-30
KR20230104990A9 (ko) 2024-11-13
KR20230079465A (ko) 2023-06-07
CA3182519A1 (en) 2012-11-01
US9295718B2 (en) 2016-03-29
CN103533935A (zh) 2014-01-22
EP2701738A4 (en) 2015-03-04
CN107261154A (zh) 2017-10-20
KR20210097810A (ko) 2021-08-09
US20120276159A1 (en) 2012-11-01
WO2012149268A1 (en) 2012-11-01
IL228938A0 (en) 2013-12-31
CA2834514A1 (en) 2012-11-01
US20120276133A1 (en) 2012-11-01
EP2701706A2 (en) 2014-03-05
MX2013012598A (es) 2014-08-18
WO2012149393A2 (en) 2012-11-01
CA2834599C (en) 2025-10-07
AU2012249567B2 (en) 2017-07-27
EP2701706A4 (en) 2015-01-28
KR20140033066A (ko) 2014-03-17
KR20140029469A (ko) 2014-03-10
MX374700B (es) 2025-03-06
KR20200057789A (ko) 2020-05-26
CA3192054A1 (en) 2012-11-01
JP2019167350A (ja) 2019-10-03
US20230321224A1 (en) 2023-10-12
CA2834599A1 (en) 2012-11-01
AU2019232938B2 (en) 2022-04-21
CA2834533A1 (en) 2012-11-01
EP3760201A1 (en) 2021-01-06
MX2019013515A (es) 2020-01-20
JP2014513102A (ja) 2014-05-29
EP2704714A2 (en) 2014-03-12
US9993548B2 (en) 2018-06-12
CA3251686A1 (en) 2025-11-29
AU2017203588B2 (en) 2019-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027380B1 (ru) Наноносители, вырабатывающие иммунную толерантность, для вырабатывания cd8регуляторных т-клеток
ES2842206T3 (es) Métodos y composiciones para potenciar linfocitos T reguladores CD4+
BR112015027280B1 (pt) Uso de composição ou kit para a fabricação de um medicamento para reduzir ou prevenir anafilaxia a um antígeno não alergênico

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU