DE69925256T2

DE69925256T2 - Trisubstituierte 1,3,5-triazine derivate zur behandlung von hiv infektionen

Info

Publication number: DE69925256T2
Application number: DE69925256T
Authority: DE
Inventors: Frans Frederik DAEYAERT; Bart De Corte; Rene Marc DE JONGE; Jan Heeres; Yung Chih HO; Adriaan Paul JANSSEN; W. Robert KAVASH; Maria Lucien KOYMANS; Joseph Michael KUKLA; William Donald LUDOVICI
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2019-03-25
Also published as: NO20004809L; US20020115668A1; OA11493A; SK14052000A3; PL194660B1; BG64903B1; CN1157386C; EA200000993A1; PT1066269E; AP2000001913A0; CA2324921C; EP1066269A1; HRP20000621A2; EP0945447A1; CA2324921A1; HUP0101372A2; JP2002511390A; KR100593396B1; ZA200006042B; ATE295355T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft trisubstituierte 1,3,5-Triazinderivate mit die Replikation von HIV inhibierenden Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung von an einer HIV-Infektion (HIV = Human Immunodeficiency Virus) leidenden Patienten von Nutzen ist.
Substituierte 1,3,5-Triazine sind im Stand der Technik offenbart.
So offenbaren beispielsweise Zerkowski und al. in Chem. Mater. (1994), 6 (8), 1250–1257 4-[[4-Amino-6-[(4-iodphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, das zur Untersuchung der Kristallstruktur von Komplexen mit Wasserstoffbrückenbindungen verwendet wird. In der Patentschrift US 2 671 810 werden 4-cyanoanilinosubstituierte 1,3,5-Triazine offenbart, die sich als Weichmacher, Tenside und als Parfumbestandteile eignen. In der britischen Patentschrift 701 789 wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-cyanoanilinosubstituierten 1,3,5-Triazinen offenbart.
Unerwarteterweise wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) die Replikation des Human Immunodeficiency Virus (HIV) wirksam hemmen und sich somit für die Behandlung von mit HIV infizierten Individuen eignen könnten.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
eines N-Oxides, eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes, oder einer stereochemisch isomeren Form davon, wobei
A CH, CR⁴ oder N ist,
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C_1-12-Alkyl, C_1-12-Alkyloxy, C_1-12-Alkylcarbonyl, C_1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei jeder der zuvor genannten C_1-12-Alkylgruppen gegebenenfalls und jeweils unabhängig voneinander mit ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-alkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Aryl und Het, oder
R¹ und R² zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)amino-C_1-4-alkyliden bilden;
R³ Wasserstoff, Aryl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-6-Alkyl substituiert mit C_1-6-Alkyloxycarbonyl ist, und
jeder R⁴ unabhängig Hydroxy, Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalomethyl oder Trihalomethyloxy ist,
L -X-R⁵ oder -X-Alk-R⁶ ist, wobei
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Indanyl, Indolyl oder Phenyl sind, wobei jeder Indanyl, Indolyl oder Phenyl mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl, und
X -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)₂- ist;
Alk C_1-4-Alkandiyl ist,
Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl steht,
Het ein aliphatischer oder aromatischer heterocyclischer Rest ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl ausgewählt ist, wobei jeder dieser aliphatischen heterocyclischen Reste jeweils gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert ist, und wobei jeder dieser aromatischen heterocyclischen Reste ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei jeder dieser aromatischen heterocyclischen Reste gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist;
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der an einer HIV (Human Immunodeficiency Virus)-Infektion leidet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei einem Verfahren zur Behandlung von Warmblütern eingesetzt werden, die an einer HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus-Infektion) leiden. Bei diesem Verfahren verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbidnung der Formel (I) oder einer N-Oxid-Form, eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon in einer Mischung mit einem pharmazeutischen Träger.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
in welcher
die Variablen R¹, R², R³ und L wie für Formel (I) definiert sind und
A' für CH oder N steht;
R^4' für Cyano, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl steht; mit der Maßgabe, dass

– wenn R^4' für Cyano steht, R³ für Wasserstoff steht, L für -X-R⁵ steht, wobei X für NH steht und R⁵ für 4-Cyanophenyl oder 4-Iodphenyl steht, NR¹R² nicht für NH₂, NH[CH₂CH₂N(C₂H₅)₂], N(C₂H₅)₂, NHCH₃, NHC₂H₅ oder NH(4-Cyanophenyl) steht;
– wenn R^4' für Trifluormethyl steht, R³ für Wasserstoff steht, L für -X-R⁵ steht, wobei X für NH steht und R⁵ für 4-Trifluormethylphenyl steht, NR¹R² nicht für NH₂, NH[(CH₂)₆CH₃]₂ oder N[(CH₂)₅CH₃]₂ steht;

Wie in den obigen Definitionen und im folgenden verwendet steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die unter C_1-4-Alkyl definierten geradkettigen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl oder Hexyl; C_1-10-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die unter C_1-6-Alkyl definierten geradkettigen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie deren höhere Homologe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl; C_1-12-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die unter C_1-10-Alkyl definierten geradkettigen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie deren höhere Homologe mit 11 oder 12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Undecyl, Dodecyl und dergleichen; C_1-4-Alkyliden als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für geminale zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, Ethyliden, Propyliden, Butyliden und dergleichen; C_1-4-Alkandiyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die unter C_1-4-Alkyliden definierten Reste sowie andere zweiwertige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen.
Steht R⁵ für gegebenenfalls substituiertes Indanyl oder Indolyl, so ist es vorzugsweise über den kondensierten Phenylring mit dem restlichen Molekül verbunden. Beispielsweise steht R⁵ geeigneterweise für 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl.
Der Ausdruck (=O), wie oben definiert, bildet, wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Carbonylgruppe.
Kommt eine Variable (z.B. Aryl, R³, R⁴ usw.) in einer Komponente mehr als einmal vor, so sind die Definitionen jeweils unabhängig voneinander.
Von Substituenten ausgehende Linien, die in Ringsystemen enden, bedeuten, dass die Bindung zu einem beliebigen geeigneten Ringatom führen kann. So kann beispielsweise R⁴ an ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Phenyl- bzw. Pyridylrings gebunden sein.
Zu den obenerwähnten pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) bzw. (I') gebildet werden können. Die Verbindungen der Formel (I) und (I'), die basische Eigenschaften haben, können in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umgesetzt werden, indem man die Basenform mit einer geeigneten Säure behandelt. Zu den geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d.h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Unter den Ausdruck „Additionssalze" fallen auch die Hydrate und Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') bilden können. Beispiele für diese Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I) oder (I')" sind alle möglichen Verbindungen zu verstehen, die aus den gleichen Atomen, in der gleichen Abfolge von Bindungen gebunden, bestehen, jedoch unterschiedliche, nicht ineinander umwandelbare dreidimensionale Strukturen haben, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt bzw. angegeben, umfasst die chemische Bezeichnung einer Verbindung die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, die die Verbindung aufweisen kann. Diese Mischung kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) oder (I'), sowohl in reiner Form als auch in Abmischung miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Einige der Verbindungen der Formel (I) oder (I') können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit angegeben, sollen aber zum Schutzbereich der vorliegenden Erfindung gehören.
Wann immer der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" bzw. „Verbindungen der Formel (I')" im folgenden verwendet wird, schließt er auch ihre N-Oxide, ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze und alle ihre stereoisomeren Formen ein.
Geeigneterweise steht L für -X-R⁵, wobei R⁵ für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, C_1-6-Alkylcarbonyl, Nitro und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht.
Ebenfalls geeignete Substituenten sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R⁵ und R⁶ für Indanyl oder Indolyl stehen, die beide gegebenenfalls durch 1, 2, 3, 4 oder 5 jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituen ten substituiert sind, oder in denen R⁵ und R⁶ für Phenyl stehen, das durch 1, 2, 3, 4 oder 5 jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten so substituiert sind, dass sich wenigstens einer der Substituenten in der Position ortho zu -X- oder -X-Alk- befindet.
L steht insbesondere für 2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy, 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxyphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-dichlorphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methylphenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Amino-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxyphenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,3,4,5,6-Pentafluoranilino, 2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino, 2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2,6-Dimethylanilino, 2-Acetyl-5-methylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino, 2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 2-Isopropyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3- Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-Methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Difluorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio, 2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino, 2,4-Dimethoxybenzylamino, Indol-4-yloxy oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy;
ganz besonders steht L für 2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxy-phenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2,6-Dimethylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino, 2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenyl thio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Difluorphenylthio 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio, 2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy;
vorzugsweise steht L für 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-Dichloranilino, 2,6-Dimethylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino, 2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio, 2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen L für -X-R⁵ steht.
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R^4' für Cyano steht, L für -X-R⁵ steht und R⁵ nicht für 4-Cyanophenyl oder 4-Iodphenyl steht; R⁵ steht insbesondere für Phenyl, das durch zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
Eine andere spezielle Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R^4' für Aminocarbonyl steht.
Spezielle Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel (I'), in denen A' für CH steht.
Noch andere spezielle Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen L für -X-R⁵ steht, wobei X für -NR³-, -NH-NH-, -N=N- oder -O- steht und R⁵ für Indanyl, Indolyl oder Phenyl steht; wobei Indanyl, Indolyl und Phenyl jeweils durch zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können.
Noch andere spezielle Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R^4' für Cyano steht und L für -X-Alk-R⁶ steht.
Geeignete Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R^4' für Aminocarbonyl, Trifluormethyl oder Cyano steht und L für 2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy, 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxyphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6- trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-dichlorphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methylphenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Amino-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxyphenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,3,4,5,6-Pentafluoranilino, 2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino, 2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2,6-Dimethylanilino, 2-Acetyl-5-methylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino, 2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 2-Isopropyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-Methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Difluorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio, 2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino, 2,4-Dimethoxybenzylamino, Indol-4-yloxy oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy steht.
Andere geeignete Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R^4' für Nitro steht und L für 2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy, 2,3,5,6-Tetrafluor-4- hydroxyphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-dichlorphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methylphenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Amino-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxyphenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,3,4,5,6-Pentafluoranilino, 2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino, 2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2-Acetyl-5-methylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino, 2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 2-Isopropyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-Methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Difluorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio, 2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino, 2,4-Dimethoxybenzylamino, Indol-4-yloxy oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy steht.
Interessante Gruppen von Verbindungen sind die Gruppen von Verbindungen der Formel (I) oder (I'), bei denen eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

i. R¹ und R² sind jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Aryl oder Hydroxy ausgewählt; insbesondere steht R¹ für Wasserstoff und R² für Wasserstoff oder Hydroxy;
ii. R³ steht für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl;
iii. L enthält Phenyl oder Phenyl, das durch ein, zwei, drei, vier oder fünf, geeigneterweise durch zwei, drei, vier oder fünf, jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Nitro, C_1-6-Alkylcarbonyl und Formyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten insbesondere aus Fluor, Brom, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl und Acetyl ausgewählt sind;
iv. R⁵ oder R⁶ stehen für Indolyl, Indanyl, Phenyl, Indanyl, das durch zwei oder drei jeweils unabhängig voneinander aus C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkylcarbonyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder Phenyl, das durch ein, zwei, drei, vier oder fünf, geeigneterweise durch zwei, drei, vier oder fünf, jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, Methyloxy, Methyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Nitro, Methylcarbonyl und Formyl ausgewählte Substituenten substituiert ist;
v. X steht für -O-, -S-, -NR³-, -NH-NH- oder -N=N-; X steht insbesondere für -O- oder -NH-
vi. Alk steht für Methylen.

Andere interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen n für 1 steht, A für CH steht und R⁴ für Cyano oder Aminocarbonyl steht; R⁴ steht ganz insbesondere für Cyano, das in der 4-Stellung bezogen auf die NR³-Gruppe substituiert ist.
Noch andere interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für Halogen steht, das in der 4-Stellung bezogen auf die NR³-Gruppe substituiert ist, R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Hydroxy, C_1-12-Alkyl, C_1-12-Alkyloxy, C_1-12-Alkylcarbonyl, C_1-12-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)aminocarbonyl ausgewählt sind, wobei die oben erwähnten C_1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Hydroxyalkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Aryl oder Het ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder R¹ und R² zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)amino-C_1-4-alkyliden bilden können; und L für 2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy, 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxyphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-dichlorphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methylphenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Amino-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxyphenoxy, 4-Formyl-2,6- dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,3,4,5,6-Pentafluoranilino, 2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino, 2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2-Acetyl-5-methylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino, 2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 2-Isopropyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-Methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Difluorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio, 2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino, 2,4-Dimethoxybenzylamino, Indol-4-yloxy oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy steht.
Besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen R¹ für Wasserstoff steht, R² für Wasserstoff, Aryl oder Hydroxy steht, R³ für Wasserstoff steht und X für -O- oder -NH- steht.
Andere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen R⁵ oder R⁶ für eine 2,4-disubstituierte, 2,5-disubstituierte, 2,6-disubstituierte, 2,3,6-trisubstituierte, 2,4,6-trisubstituierte, 2,3,4,6-tetrasubstituierte, 2,4,5,6-tetrasubstituierte oder 2,3,4,5,6-pentasubstituierte Phenylgruppe steht; insbesondere eine 2,3,4,5,6-Pentahalogen-, 2,3,5,6-Tetrahalogen-4-hydroxy-, 2,3,6-Trihalogen-, 2,4,5-Trihalogen-, 2,4,6-Trihalogen-3,5-diC₁-C₄-alkyl-, 2,4,6-TriC₁-C₄-alkyl-, 2,4,6-TriC₁-C₄-alkyloxy-, 2,4-Dihalogen- 3,5,6-triC₁-C₄-alkyl-, 2,4-Dihalogen-6-C₁-C₄-alkyl-, 2,4-Dihalogen-6-trifluormethyl-, 2,4-Dihalogen-, 2,4-DiC₁-C₄-alkyl-, 2,5-DiC₁-C₄-alkyl-, 2,6-Dihalogen-4-C₁-C₄-alkyl-, 2,6-Dihalogen-4-C₁-C₄-alkyl-, 2,6-Dihalogen-4-trifluormethyl-, 2,6-Dihalogen-, 2,6-DiC₁-C₄-alkyloxy-, 2,6-DiC₁-C₄-alkyl-4-nitro-, 2,6-DiC₁-C₄-alkyl-2-acetyl-4,6-dihalogen-, 2-Acetyl-4,6-dihalogen-, 2-Acetyl-5-C₁-C₄-alkyl-, 2-Amino-4,6-dihalogen-5-C₁-C₄-alkyl-, 2-Halogen-4,6-diC₁-C₄-alkyl-, 2,4-Dihalogen-5-C₁-C₄-alkyl-, 2-Halogen-6-C₁-C₄-alkyl-, 2,6-DiC₁-C₄-alkyl-, 3-Amino-2,4,6-triC₁-C₄-alkyl-, 3-Halogen-2,4,6-triC₁-C₄-alkyl-, 3-Halogen-2,6-diC₁-C₄-alkyl-, 4-Acetyl-2,6-diC₁-C₄-alkyl-, 4-Amino-2,6-diC₁-C₄-alkyl-, 4-Halogen-2,6-diC₁-C₄-alkyl-, 4-Halogen-2,3,6-triC₁-C₄-alkyl-, 4-Cyano-2-C₁-C₄-alkyloxy-, 4-Formyl-2,6-diC₁-C₄-alkyl-, 4-C₁-C₄-Alkyl-, oder 2,3,4-TriC₁-C₉-alkyloxy-6-C₁-C₄-alkyloxycarbonylphenylgruppe; ganz insbesondere stehen R⁵ oder R⁶ für eine 2,3,4,5,6-Pentachlor-, 2,3,4,5,6-Pentafluor-, 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxy-, 2,3,6-Trichlor-, 2,4,5-Trichlor-, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethyl-, 2,4,6-Tribrom-, 2,4,6-Trichlor-, 2,4,6-Trifluor-, 2,4,6-Trimethyl-, 2,4,6-Trimethoxy-, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethyl-, 2,4-Dichlor-6-methyl-, 2,4-Dichlor-6-trifluormethyl-, 2,4-Dichlor-, 2,4-Difluor-, 2,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethyl-, 2,6-Dibrom-4-isopropyl-, 2,6-Dibrom-4-methyl-, 2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-, 2,6-Dichlor-4-fluor-, 2,6-Dichlor-, 2,6-Dimethoxy-, 2,6-Dimethyl-4-nitro-, 2,6-Dimethyl-, 2,6-Diethyl-, 2-Acetyl-4,6-dichlor-, 2-Acetyl-4,6-difluor-, 2-Acetyl-5-methyl-, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methyl-, 2-Brom-4,6-difluor-, 2-Chlor-4,6-dimethyl-, 2-Chlor-4-fluor-5-methyl-, 2-Chlor-4-fluor-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Ethyl-6-methyl-, 2-Isopropyl-6-methyl-, 3-Amino-2,4,6-trimethyl-, 3-Brom-2,4,6-trimethyl-, 3-Chlor-2,6-dimethyl-, 4-Acetyl-2,6-dimethyl-, 4-Amino-2,6-dimethyl-, 4-Brom-2,6-diethyl-, 4-Brom-2,6-dimethyl-, 4-Brom-2-chlor-6-methyl-, 4-Chlor-2,3,6-trimethyl-, 4-Chlor-2,6-dimethyl-, 4-Cyano-2-methoxy-, 4-Formyl-2,6-dimethyl-, 4-Iod-2,6-dimethyl-, 4-Methyl- oder eine 2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)phenylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen A' für CH steht, R^4' für Cyano steht, X für -O- oder -NH- steht und R⁵ oder R⁶ für durch zwei oder drei jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, Nitro oder Cyano ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht.
Am meisten bevorzugt sind
4-[[4-Amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2-ethyl-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril-Trifluoracetat (1:1);
4-[[4-(4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(2,4,6-tribromphenoxy)-1,3,5-triazin-2- yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[[2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[methyl(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
deren N-Oxide, deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze und deren stereochemisch isomeren Formen.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I') lassen sich insbesondere aus Intermediaten der Formel (II), in denen W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, mit einem Aminoderivat der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Propanol, N-Methylpyrrolidinon und ähnlichen, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumhydrid, Triethylamin oder N,N- Diisopropylethylamin oder ähnlichen darstellen.
In dieser und den folgenden Darstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter nach allgemein im Stand der Technik bekannten Methoden wie beispielsweise Extraktion, Kristallisation, Destillation, Verreiben und Chromatographie gereinigt werden.
Enthält R² eine Hydroxylguppe, so kann es angebracht sein, die obige Umsetzung mit einer geschützten Form des Intermediats (III) durchzuführen, wobei die Hydroxylgruppe eine geeignete Schutzgruppe P trägt, bei der es sich beispielsweise um eine Trialkylsilylgruppe handelt, und die Schutzgruppe anschließend nach im Stand der Technik bekannten Methoden zu entfernen.
Die Verbindungen der Formel (I') lassen sich auch leicht durch Festphasensyntheseverfahren darstellen. Im Allgemeinen setzt man bei einer Festphasensynthese ein Intermediat in einer Synthese mit einem Polymerträger um. Dieses polymergeträgerte Intermediat kann eine Reihe von Syntheseschritten durchlaufen. Nach jedem Schritt werden Verunreinigungen entfernt, indem man das Harz abfiltriert und mehrere Male mit verschiedenen Lösungsmitteln wäscht. In jedem Schritt kann man das Harz aufteilen und im nächsten Schritt mit verschiedenen Intermediaten umsetzen, was die Synthese einer großen Anzahl von Verbindungen ermöglicht. Nach dem letzten Schritt in der Vorschrift wird das Harz mit einem Reagens oder durch ein Verfahren behandelt, mit dem bzw. bei dem das Harz von der Probe abgespalten wird.
Als Polymerträger eignet sich beispielsweise Rink-Amidharz (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornien).
So wurden beispielsweise durch die Formel (I'-a) wiedergegebenene Verbindungen der Formel (I'), in denen NR¹R² für NH₂ steht, nach der in Schema 1 gezeigten Vorschrift dargestellt.
Schema 1
In Schema 1 wird das Rink-Amidharz in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Piperidin umgesetzt, wodurch man das primäre Amin der Formel (IV-a) erhält, das dann in Gegenwart einer Base wie beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid weiter mit einem Intermediat der Formel (V) umgesetzt werden kann, in dem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht. Verunreinigungen lassen sich durch mehrmaliges Waschen mit verschiedenen Lösungsmitteln wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und ähnlichen entfernen. Das so erhaltene polymergebundene Intermediat der Formel (IV-b) wurde dann weiter mit L-H (VI) umgesetzt. Zur leichteren Durchführung dieser Umwandlung kann man Silbertriflat, Natriumhexamethyldisilazid oder Cäsiumcarbonat verwenden. Das Harz wird abschließend mit einem Spaltreagens wie beispielsweise Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran behandelt, was Verbindungen der Formel (I') liefert, in denen NR¹R² für NH₂ steht.
Die Verbindungen der Formel (I') lassen sich weiterhin darstellen, indem man Verbindungen der Formel (I') nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsreaktionen ineinander umwandelt.
Die oben angeführten Reaktionsvorschriften für die Darstellung von Verbindungen der Formel (I') bzw. Untergruppen davon lassen sich auch auf die Darstellung von Verbindungen der Formel (I) anwenden.
Einige der obenerwähnten Intermediate sind im Handel erhältlich, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften dargestellt werden. Von einigen ist die Herstellung unten beschrieben.
Intermediate der Formel (II) lassen sich darstellen, indem man ein Intermediat der Formel (VII), in dem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder ähnlichen, in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Triethylamin mit einem Aminderivat der Formel (VIII) umsetzt; und anschließend das so erhaltene Intermediat der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, 1,4-Dioxan oder ähnlichen in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen mit einem Intermediat der Formel (VI) umsetzt.
Die Reihenfolge im obigen Reaktionsschema läßt sich auch umkehren, d.h. man setzt zunächst ein Intermediat der Formel (VII) mit einem Intermediat der Formel (VI) um und kann dann das so erhaltene Intermediat der Formel (IX) weiter mit einem Aminderivat der Formel (VIII) umsetzen; wodurch ein Intermediat der Formel (II) gebildet wird.
Besondere Intermediate sind die Intermediate der Formel (II), in denen R⁴ wie für die Verbindungen der Formel (I') definiert ist, R³ für Wasserstoff steht, A' für CH steht, W¹ für ein Halogen wie Chlor oder Brom steht und L wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist, mit der Maßgabe, dass R⁵ nicht für p-Cyanophenyl, p-Nitrophenyl, p-Methoxyphenyl und p-Aminocarbonylphenyl steht und R⁶ nicht für 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino steht; ganz insbesondere sind R³, A' und W¹ wie oben definiert, R^4' steht für Cyano und L steht für -X-R⁵ oder -X-Alk-R⁶; wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Indanyl, Indolyl oder Phenyl stehen; Indanyl, Indolyl oder Phenyl können jeweils unabhängig voneinander durch zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C_1-6-Rlkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sein.
Verbindungen der Formel (I') und einige der Intermediate können ein oder mehrere stereogene Zentren in ihrer Struktur aufweisen, die in der R- oder der S-Konfiguration vorliegen.
Die in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I') können als eine Mischung stereoisomerer Formen, insbesondere in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, die nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander getrennt werden können, synthetisiert werden. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigchromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, die Reaktion verläuft stereospezifisch. Wird ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so synthetisiert man die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren. Für diese Verfahren werden vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien verwendet.
Die Verbindungen der Formel (I) und (I') und die Intermediate der Formel (II) zeigen antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegen das Human Immunodeficiency Virus (HIV), bei dem es sich um den Erreger der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) bei Menschen handelt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört diese Zellen oder beeinträchtigt ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Als Folge davon nimmt die Anzahl der T-4-Zellen eines infizierten Patienten immer weiter ab, und zusätzlich verhalten sich die noch verbliebenen Zellen anormal. Das immunologische Abwehrsystem ist somit nicht mehr dazu in der Lage, Infektionen und krebsartige Erkrankungen zu bekämpfen, und ein mit HIV infizierter Patient stirbt normalerweise an opportunistischen Infektionen wie Lungenentzündung oder an Krebs. Andere mit HIV-Infektionen assoziierte Leiden sind beispielsweise Thrombozytopänie, Kaposi-Sarcom und eine durch fortschreitenden Myelinverlust gekennzeichnete Infektion des zentralen Nervensystems, die zu Demens und Symptomen wie progressiver Dysarthrie, Ataxie und Orientierungslosigkeit führt. HIV-Infektionen sind weiter mit peripherer Neuropathie, progressiver generalisierter Lymphadenopathie (PGL) und dem AIDS-related-Complex (ARC) assoziiert.
Die vorliegenden Verbindungen zeigen auch gegen HIV-1-Stämme, die gegen im Stand der Technik bekannte Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase resistent geworden sind, Wirkung. Darüber hinaus haben sie eine wenn überhaupt nur geringe Bindungsaffinität zum humanen α-1-Säureglykoprotein.
Aufgrund ihrer antiretroviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer Anti-HIV-Eigenschaften, vor allem ihrer Anti-HIV-1-Wirkung, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I') oder irgendeiner Untergruppe davon, deren N-Oxide, pharmazeutisch verträgliche Salze und stereochemisch isomere Formen davon zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten und zur Prophylaxe dieser Patienten. Im Allgemeinen können sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von warmblütigen Tieren eignen, die durch Viren infiziert sind, deren Existenz durch das Enzym Reverse Transkriptase vermittelt wird bzw. davon abhängig ist. Zu den Leiden, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindert bzw. behandelt werden können, insbesondere zu den mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Leiden, gehören AIDS, AIDS-related-Complex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL), sowie durch Retroviren verursachte chronische ZNS-Erkrankungen wie beispielsweise HIV-vermittelte Demens und Multiple Sklerose.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon, wie die Verbindungen der Formel (I'), können daher als Medikamente gegen die oben aufgeführten Leiden verwendet werden. Diese Verwendung als Medikament bzw. Behandlungsmethode umfasst die systemische Verabreichung einer zur Bekämpfung der mit HIV und anderen pathogenen Retroviren, insbesondere HIV-1, assoziierten Leiden wirksame Menge an HIV-infizierte Patienten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon können für Verabreichungszwecke in verschiedenen galenischen Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die gewöhnlich zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln Anwendung finden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignen. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixiren und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Hierunter fallen auch Zubereitungen in fester Form, die dafür gedacht sind, unmittelbar vor der Anwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt zu werden. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben.
Aufgrund der einfachen Verabreichung und der einheitlichen Dosierung ist es besonders günstig, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Der hier verwendete Ausdruck „Einzeldosisform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einzeldosis eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, dass sie gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung ausübt. Solche Einzeldosisformen sind beispielsweise Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen und dergleichen, sowie deren abgeteilten Mehrfachen.
Aufgrund der hier angeführten Testergebnisse sollte es dem Fachmann der Behandlung von HIV-Infektionen möglich sein, die wirksame Tagesmenge zu bestimmen. Im Allgemeinen wird als wirksame Tagesmenge eine Menge von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, angesehen. Es kann angebracht sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in bestimmten Abständen über den Tag verteilt zu verabreichen. Die Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert werden, die beispielsweise von 1 bis 1000 mg und insbesondere von 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
Die genaue Dosierung und die Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweils verwendeten Verbindung der Formel (I), der jeweils behandelten Erkrankung, dem Schweregrad der behandelten Erkrankung, dem Alter, Gewicht, und dem allgemeinen physischen Zustand des jeweiligen Patienten sowie anderen Medikamenten, die der Patient möglicherweise einnimmt, ab, und ist dem Fachmann gut bekannt. Weiterhin leuchtet ein, dass die wirksame Tagesmenge je nachdem wie der behandelte Patient auf die Behandlung anspricht, und/oder je nach der Einschätzung des die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes herabgesetzt oder erhöht werden kann. Die obenerwähnten Bereiche für die wirksamen Tagesmengen sind daher lediglich Richtlinen.
Weiterhin kann man eine Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer Verbindung der Formel (I) bzw. (I') oder irgendeiner Untergruppe davon als Medizin verwenden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) bzw. (I') oder irgendeiner Untergruppe davon und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei einer anti-HIV-Behandlung enthält. Die verschiedenen Arzneimittel können in einem Einzelpräparat zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern kombiniert sein. Bei den anderen antiretroviralen Verbindungen kann es sich um bekannte antiretrovirale Verbindungen wie Nukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase, z.B. Zidovudin (3'-Azido-3'-desoxythymidin, AZT), Didanosin (Didesoxyinosin; ddI), Zalcitabin (Didesoxycytidin, ddC) oder Lamivudin (3'-Thia-2'-3'-didesoxycytidin, 3TC) und dergleichen; Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase wie Suramin, Foscarnet-Natrium (Trinatriumphosphonoformiat), Nevirapin (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), Sustiva (Efavirenz), Tacrin (Tetrahydroaminoacridin) und dergleichen; Verbindungen des TIBO- (Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on und -thion)-Typs, z.B. (S)-8-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion; Verbindungen des α-APA-(α-Anilinophenylacetamid)-Typs, z.B. α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid und dergleichen; TAT-Inhibitoren, z.B. RO-5-3335 und dergleichen; Proteaseinhibitoren, z.B. Indinavir, Ritanovir, Saquinovir und dergleichen, NMDA-Rezeptorinhibitoren, z.B. Pentamidin; α-Glycosidaseinhibitoren, z.B. Castanospermin und dergleichen; RNAse-H-Inhibitoren, z.B. Dextran (Dextransulfat) und dergleichen; oder immunmodulierende Mittel, z.B. Levamisol, Thymopentin und dergleichen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Experimenteller Teil
Α. Darstellung der Intermediate
Beispiel Α.1

a) 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin (0,07440 mol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden zusammengegeben und unter einer Ar-Atmosphäre auf –75°C abgekühlt. 4-Aminobenzonitril (0,07440 mol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei –75°C gerührt. Triethylamin (0,07440 mol) wurde zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Tage lang gerührt. Nach Zugabe von 1,4-Dioxan (100 ml) wurde der so erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wodurch man 12,74 g 4-[(4,6-Dichlor-1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitril (Intermediat 1) erhielt.
b) NaH (0,0113 mol), CH₃CN (30 ml) und 2,6-Dichlorphenol wurden zusammengegeben und 15 Minuten lang unter einer Ar-Atmosphäre gerührt. Dann wurde das Intermediat (1) (0,0113 mol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser (30 ml) gequencht und filtriert. Im Filtrat bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde mit H₂O und CH₃CN gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 0,62 g (14%) 4-[[4-Chlor-6-(2,6-dichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Intermediat 2) erhielt.
c) N,N-Diisopropylethylamin (0,00714 mol) wurde unter einem Ar-Strom zu einer Lösung von 2-Chlor-6-methylbenzolamin (0,00714 mol) in 1,4-Dioxan (20 ml) gegeben. Eine Lösung von Intermediat (1) (0,00714 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und es wurde mit CH₂Cl₂ versetzt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Lösung gewaschen und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 0,56 g (21,1%) 4-[[4-Chlor-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Intermediat 3) erhielt.

Beispiel A.2

a) 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin (0,0266 mol) wurde unter einer Ar-Atmosphäre zu 1,4-Dioxan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde bis zur Homogenität gerührt und dann mit 2,6-Dichlorbenzolamin (0,0266 mol) und K₂CO₃ (0,0362 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde abgedampft, wodurch man 7,52 g (91,2%) N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,6-dichlor-1,3,5-triazin-2-amin (Intermediat 4) erhielt.
b) 1,4-Dioxan (50 ml), 4-Cyano-anilin (0,0243 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,0243 mol) wurden unter einer Ar-Atmosphäre zu Intermediat (4) (0,0243 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1 Woche lang auf Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde abgekühlt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von CH₂Cl₂ und einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 2,26 g (23,8%) 4-([4-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Intermediat 5) erhielt.

Beispiel A.3
Rink-Amidharz (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornien; Pruduktnr. 01-64-0013) wurde im Reaktionsgefäß mit CH₂Cl₂ (100 ml) und N,N-Dimethylformamid (200 ml) gewaschen und mit einer Mischung von N,N-Dimethylformamid:Piperidin (150 ml:50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und mit N,N-Dimethylformamid, CH₂Cl₂ und Dimethylsulfoxid gewaschen. Intermediat (1) (0,06 mol), N,N-Diisopropylethylamin (10,5 ml) und Dimethylsulfoxid (200 ml) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde drei Tage lang gerührt und dann mit N,N-Dimethylformamid und CH₂Cl₂ gewaschen, wodurch man das harzgebundene Intermediat (1) erhielt.
In Tabelle 1 sind Intermediate aufgeführt, die nach einem der obigen Beispiele dargestellt wurden.
Tabelle 1
B. Darstellung von Verbindungen der Formel (I')
Beispiel B.1

a) Eine Mischung von Intermediat (8) (0,00137 mol) und NH₃ in 1,4-Dioxan (0,5 M; 0,00548 mol) wurde in einem Druckgefäß 6 Tage lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0, 99/1 und 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,29 g (61,4%) 4-([4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 9) erhielt.
b) Bei einer alternativen Darstellung der Verbindung (9) wurde eine Mischung von Intermediat (8) (0,0230 mol) in NH₃ in 2-Propanol (2,0 M; 60 ml) und NH₃ in 1,4-Dioxan (0,5 M; 20 ml) 21 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 5,25 g (66,1%) der Verbindung (9) erhielt.
c) Intermediat (21) (0,00150 mol) und 0,5 M NH₃ in 1,4-Dioxan (0,015 mol) wurden in einen Druckkolben gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 40°C erhitzt. Nach 5 Tagen wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt. 2,0 M NH₃ in 2-Propanol (0,015 mol) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde wieder auf 40°C erwärmt. Der Ansatz wurde mit Diethylether verdünnt und mit kalter 1 M NaOH extrahiert. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, der das meiste Material ins Filtrat löste. Das Filtrat wurde mit den organischen Phasen vereinigt, diese Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH₂Cl₂:Diethylether 4:1 bis 100% Diethylether aufgereinigt. Das so erhaltene Material wurde in Tetrahydrofuran/CH₃CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,36 g (67%) 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)azo]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 69) erhielt.

Beispiel B.2
O-(Trimethylsilyl)-hydroxylamin (0,0282 mol) wurde zu Intermediat (5) (0,00282 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit 1 N HCl gewaschen, mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel ((I) Laufmittelgradient: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2 bis 96/4 und (II) Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0, 99/1 und 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,32 g (29,2%) 4-[[[6-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-(hydroxylamino)]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 4) erhielt.
Beispiel B.3
Tetrahydrofuran (10 ml) und 2,5-Dimethyl-phenol (0,00818 mol) wurden zu NaH (0,00859 mol) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung des Intermediats (1) (0,00818 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und mit NH₃ in 1,4-Dioxan (50 ml) versetzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde mit H₂O/CH₂Cl₂ versetzt, gerührt und filtriert. Im Filtrat bildete sich ein Niederschlag, das abfiltriert wurde, was 0,42 g Fraktion 1 lieferte. Das so erhaltene Filtrat wurde über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₃OH/CH₂Cl₂ 2,5/97,5) aufge reinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 2,89 g Fraktion 2 lieferte. Die Fraktionen 1 und 2 wurden vereinigt und aus CH₃CN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,16 g (42,7%) 4-[[4-Amino-6-(2,5-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 2) erhielt.
Beispiel B.4
Unter Ar wurden das harzgebundene, wie in Beispiel A.3 hergestellte Intermediat (1) (0,00015 mol), eine Lösung von Silbertriflat (0,075 g) in Dimethylsulfoxid (1 ml), 4-Brom-2-chlor-6-methyl-phenol (0,0027 mol), Dimethylsulfoxid (3 ml), 1,0 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Disilazan (1,1,1-Trimethyl-N-(trimethylsilyl)silanamin-Natriumsalz) (3 ml) in ein Reaktionsgefäß gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Die Probe wurde filtriert, und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3 ×), CH₂Cl₂, N,N-Dimethylformamid, CH₃OH und CH₂Cl₂ (3 ×) gewaschen. Die Probe wurde zweimal mit 10%iger Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ (5 ml, dann 3 ml) gespalten. Das Lösungsmittel wurde unter N₂ abgedampft. Aufreinigung durch Umkehrphasen-HPLC lieferte 0,0055 g 4-[[4-Amino-6-(4-brom-2-chlor-6-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 33).
Beispiel B.5
Unter Ar wurden das harzgebundene, wie in Beispiel A.3 hergestellte Intermediat (1) (0,00015 mol), CsCO₃ (0,975 g), 4-Chlor-2,6-dimethyl-phenol (0,0038 mol), Dimethylsulfoxid (2 ml) und 1 ml einer Lösung von Silbertriflat (0,075 g) in Dimethylsulfoxid (1 ml) in einen Kolben gegeben. Ar wurde 1 Minute lang durch die Reaktionsmischung geleitet. Der Kolben wurde 20 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Die Probe wurde anschließend filtriert und mit N,N-Dimethylformamid (2 ×), Wasser (3 ×), N,N-Dimethylformamid (2 ×), CH₃OH (1 ×) und CH₂Cl₂ (3 ×) gewaschen. Die Probe wurde dann mit 10%iger Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ (3 ml) gespalten, wodurch man 0,0043 g 4-[[4-Amino-6-(4-chlor-2,6-dimethyl-phenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 36) erhielt.
Beispiel B.6
Intermediat (1) (0,00752 mol), N-2,4,6-Trimethylbenzolamin (0,00752 mol) in 1,4-Dioxan (20 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,00752 mol) wurden unter Ar in einen Kolben gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in ein Druckgefäß mit 0,5 M NH₃ in 1,4-Dioxan (0,005 mol) und 2,0 M NH₃ in 2-Propanol (0,040 mol) überführt, und diese Mischung wurde 24 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,0 g (37%) 4-[[4-Amino-6-[methyl(2,4,6-(trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 73) erhielt.
Beispiel B.7
4,6-Dichlor-N-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-1,3,5-triazin-2-amin (0,00651 mol) wurde in 1,4-Dioxan (30 ml) gelöst. 4-Amino-benzonitril (0,0066 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,0066 mol) wurden nacheinander zugesetzt, und die klare Lösung wurde 4 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit kalter 1 M NaOH behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde nochmals mit frischem 1 M NaOH extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit festem NaOH versetzt, um den pH-Wert > 10 zu halten und mit Essigsäureethylester rückextrahiert (2 ×). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, mit CH₃CN versetzt, mit CH₃CN verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,30 g (8,0%) N,N-[6-[(2,6-Dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[4-amino-benzonitril] (Verbindung 74) erhielt.
Beispiel B.8
Intermediat (1), 1-(2,3-Dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1H-inden-5-yl)-ethanon, Cs₂CO₃ und 1,4-Dioxan wurden unter Ar in ein Reaktionsgefäß gegeben und 48 Stunden lang auf 100°C erhitzt, wobei die Probe leicht gevortext wurde. Die Probe wurde abgekühlt und mit NH₃ in Isopropanol versetzt. Der Ansatz wurde in einem geschlossenen Röhrchen 48 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Der Ansatz wurde wieder abgekühlt und mit Wasser (3 ml) versetzt, um das Cs₂CO₃ aufzulösen, und die Probe wurde filtriert und durch HPLC aufgereinigt, wodurch man 4-[[4-[(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 84) erhielt.
In den Tabellen 2 und 3 sind Verbindungen der Formel (I) aufgeführt, die analog einem der obigen Beispiele dargestellt wurden.
Tabelle 2
Tabelle 3
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1
Für die in-vitro-Bewertung von Anti-HIV-Mitteln wurde ein schnelles, empfindliches und automatisiertes Testverfahren angewendet. Eine HIV-1-transformierte (Wildtyp IIIB) T4-Zellinie, MT-4, von der bereits gezeigt wurde (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445–451, 1985), dass sie hochempfindlich und permissiv gegenüber einer Infektion mit HIV ist, diente als Target-Zellinie. Als Endpunkt wurde die Inhibierung des HIV-induzierten cytopathischen Effekts genommen. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV- als auch scheininfizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die in-situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) bewertet. Die 50% cytotoxische Konzentration (CC₅₀ in μM) wurde als die Konzentration der Verbindung definiert, bei der die Extinktion der scheininfizierten Kontrollprobe um 50% vermindert war. Der durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erzielte prozentuale Schutz wurde über die folgende Formel berechnet:
wobei (OD_T)_HIV für die optische Dichte steht, die bei einer gegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (ODC)_HIV für die optische Dichte steht, die für die Kontrolle mit unbehandelten HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (OD_C)_SCHEIN für die optische Dichte steht, die für die Kontrolle mit unbehandelten, scheininfizierten Zellen gemessen wurde; und alle Werte für die optische Dichte bei 540 nm bestimmt wurden. Die Dosis, bei der gemäß der obigen Formel ein 50%iger Schutz erzielt wurde, wurde als die 50% Inhibitionskonzentration (IC₅₀ in μM) definiert. Das Verhältnis von CC₅₀ zu IC₅₀ wurde als Selektivitätsindex (SI) definiert. Es wurde gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) HIV-1 wirksam hemmen. Einzelne IC₅₀-, CC₅₀- und SI-Werte sind unten in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich für die systemische Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung an tierische und menschliche Patienten eignen.
In diesen Beispielen bezieht sich „aktive Substanz" (A.S.) durchweg auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon.
Beispiel D.1: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung von 100 g A.S., 570 g Laktose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
Überzug
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension zugesetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel
eines N-Oxids, eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon, wobei A CH, CR⁴ oder N ist, n 0,1, 2, 3 oder 4 ist, R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C_1-12-Alkyl, C_1-12-Alkyloxy, C_1-12-Alkylcarbonyl, C_1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C_1-12-Alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-12-Alkyl)aminocarbonyl, wobei jede der zuvor genannten C_1-12-Alkylgruppen gegebenenfalls und jeweils unabhängig voneinander mit ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C_1-6-Alkyl)amino, Aryl und Het, oder R¹ und R² zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C_1-12-Alkyl)amino-C_1-4-alkyliden bilden, R³ Wasserstoff, Aryl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-6-Alkyl substituiert mit C_1-6-Alkyloxycarbonyl ist, und jeder R⁴ unabhängig Hydroxy, Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalomethyl oder Trihalomethyloxy ist, L -X-R⁵ oder -X-Alk-R⁶ ist, wobei R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Indanyl, Indolyl oder Phenyl sind, wobei jeder Indanyl, Indolyl oder Phenyl mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl, X -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)₂- ist, und Alk C_1-4-Alkandiyl ist, Aryl Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, Het ein aliphatischer oder aromatischer heterocyclischer Rest ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, wobei jeder dieser aliphatischen heterocyclischen Reste gegebenenfalls mit einer Oxo-Gruppe substituiert ist, und wobei jeder dieser aromatischen heterocyclischen Reste ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei jeder dieser aromatischen heterocyclischen Reste gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sein kann, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der an einer HIV (Humanes Immunodefizienzvirus)-Infektion leidet.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei L -X-R⁵ ist, wobei R⁵ Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, C_1-6-Alkyl-carbonyl, Nitro und Trifluormethyl ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei n 1 ist und R⁴ Cyano substituiert in der 4-Position relativ zu dem NR³-Anteil ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei L Phenyl substituiert mit zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Nitro, C_1-6-Alkylcarbonyl und Formyl enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Aryl oder Hydroxy.
Verbindung der Formel
wobei die Variablen R¹, R², R³ und L wie in Formel (1) von Anspruch 1 definiert sind, und A' CH oder N ist, R^4' Cyano, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl ist, mit der Maßgabe, dass – wenn R^4' Cyano, R³ Wasserstoff, L -X-R⁵, wobei X NH ist, und R⁵ 4-Cyanophenyl oder 4-Jodphenyl ist, NR¹R² dann nicht NH₂, NH[CH₂CH₂N(C₂H₅)₂), N(C₂H₅)₂, NHCH₃, NHC₂H, oder NH(4-Cyano-phenyl) ist, – wenn R^4' Trifluormethyl, R³ Wasserstoff, L -X-R⁵, wobei X NH ist, und R⁵ 4-Trifluormethylphenyl ist, NR¹R² dann nicht NH₂, N[(CH₂)₆CH₃]₂ oder N[(CH₂)₅CH₃]₂ ist, ein N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Eine Verbindung nach Anspruch 6, wobei L -X-R⁵ ist, wobei R⁵ Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Cyano, C_1-6-Alkylcarbonyl, Nitro oder Trifluormethyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, wobei R^4' Aminocarbonyl, Trifluormethyl oder Cyano ist, und L 2,3,4,5,6-Pentachlor-phenoxy, 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxy-phenoxy, 2,3,6-Trichlor-phenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethyl-phenoxy, 2,4,6-Tribrom-phenoxy, 2,4,6-Trichlor-phenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethyl-phenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethyl-phenoxy, 2,4-Dichlor-6-methyl-phenoxy, 2,4-Dichlor-phenoxy, 2,4-Dimethyl-phenoxy, 2,5-Dimethly-phenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethyl-phenoxy, 2,6-Dibrom-4-methyl-phenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluor-phenoxy, 2,6-Dichlor-phenoxy, 2,6-Dimethoxy-phenoxy, 2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy, 2,6-Dimethyl-phenoxy, 2-Acetyl-4,6-dichlor-phenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluor-phenoxy, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methyl-phenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethyl-phenoxy, 4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy, 4-Brom-2,6-dimethyl-phenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methyl-phenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethyl-phenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethyl-phenoxy, 4-Cyano-2-methoxy-phenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethyl-phenoxy, 4-Jod-2,6-dimethyl-phenoxy, 2,3,4,5,6-Pentafluor-anilino, 2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino, 2,4,6-Tribrom-anilino, 2,4,6-Trichlor-anilino, 2,4,6-Trimethoxy-anilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methyl-anilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethyl-anilino, 2,6-Dibrom-4-isopropyl-anilino, 2,6-Dibrom-4-methyl-anilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-anilino, 2,6-Dichlor-anilino, 2,6-Diethyl-anilino, 2,6-Dimethyl-anilino, 2-Acetyl-5-methyl-anilino, 2-Brom-4,6-difluor-anilino, 2-Chlor-4,6-dimethyl-anilino, 2-Chlor-4-fluor-5-methyl-anilino, 2-Chlor-6-methyl-anilino, 2-Ethyl-6-methyl- anilino, 2-Isopropyl-6-methyl-anilino, 3-Amino-2,4,6-trimethyl-anilino, 3-Brom-2,4,6-trimethyl-anilino, 3-Chlor-2,6-dimethyl-anilino, 4-Brom-2,6-diethyl-anilino, 4-Brom-2,6-dimethyl-anilino, 4-Brom-2-chlor-6-methyl-anilino, 4-Methyl-anilino, N-Methyl-2,4,6-trimethyl-anilino, 2,4,5-Trichlor-phenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlor-phenylthio, 2,4-Difluor-phenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlor-phenylthio, 2-Chlor-4-fluor-phenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlor-phenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methyl-benzylamino, 2,4-Dimethoxy-benzylamino, Indol-4-yl-oxy oder 5-Acetyl-7-methyl-indan-4-yl-oxy ist.
Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei R^4' Cyano ist, L -X-R⁵ ist und R⁵ nicht 4-Cyanophenyl oder 4-Jodphenyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei L Phenyl substituiert mit zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Nitro, C_1-6-Alkylcarbonyl und Formyl enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei L -X-R⁵ ist, wobei X -NR³-, -NH-NH-, -N=N- oder -O- ist und R⁵ Indanyl, Idolyl oder Phenyl ist, wobei jeder der Indanyl, Indolyl oder Phenyl mit zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein kann.
Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei A' CH ist, R^4' Cyano ist, X -O- oder -NH- ist und R⁵ oder R⁶ Phenyl substituiert mit zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, Nitro oder Cyano ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung 4-[[4-Amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Nydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[(2-ethyl-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-(Nydroxyamino)-6-(2,4,6-trichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril-trifluoracetat (1:1), 4-[[4-(4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-(2,4,6-tribromphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoritril, 4-[[4-[(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[(4-Amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[[2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[methyl(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril, ein N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 13 zur Verwendung als Medikament.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 13.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 13 innig mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch a) Umsetzung eines Intermediats der Formel (II) mit einem Aminoderivat der Formel (III) in einem inerten Reaktionslösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base
wobei W¹ eine geeignete Abgangsgruppe ist und R¹, R², R³, R^4', L und A' wie in Anspruch 6 definiert sind, b) Spaltung eines Intermediats der Formel (IV-c)
wobei R³, R^4', L und A' wie in Anspruch 6 definiert sind und ^® einen Teil des Ring-Amid-Flarzes darstellt, unter Verwendung eines geeigneten Spaltreagenzes, wodurch Verbindungen der Formel (I'-a) erhalten werden, oder, falls gewünscht, Überführung von Verbindungen der Formel (I') ineinander nach im Stand der Technik bekannten Transformationen und ferner, falls gewünscht, Überführung der Verbindungen der Formel (I') in ein therapeutisch wirksames nicht-toxisches saures Additionssalz durch Behandlung mit einer Säure oder in ein therapeutisch wirksames, nicht-toxisches basisches Additionssalz durch Behandlung mit einer Base, oder umgekehrte Umsetzung des sauren Additionssalzes in die freie Base durch Behandlung mit Alkali, oder Umsetzung des basischen Additionssalzes in die freie Säure durch Behandlung mit Säure, und, falls gewünscht, Erzeugung stereochemisch isomerer Formen oder N-Oxide davon.
Kombination einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert ist, und einer weiteren antiretroviralen Verbindung.
Kombination einer Verbindung der Formel (I'), wie in Anspruch 6 definiert, und einer weiteren antiretroviralen Verbindung.
Verbindung nach Anspruch 18 oder 19 zur Verwendung als Medikament.
Produkt, enthaltend (a) eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der Anti-HIV-Behandlung.
Produkt, enthaltend (a) eine Verbindung der Formel (I'), wie in Anspruch 6 definiert, und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der Anti-HIV-Behandlung.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als Wirkstoffe (a) eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als Wirkstoffe (a) eine Verbindung der Formel (I'), wie in Anspruch 6 definiert, und (b) einer weiteren antiretroviralen Verbindung.
Verbindung der Formel (II)
wobei R^4' wie in Anspruch 6 definiert ist, R³ Wasserstoff ist, A' CH ist, W¹ ein Halogen, ist und L wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass R⁵ nicht p-Cyano-phenyl, p-Nitro-phenyl, p-Methoxy-phenyl und p-Aminocarbonyl-phenyl ist und -X-Alk-R⁶ nicht 2-[(4-Hydroxyphenyl)ethyl)amino ist.