DE69921147T2 - Fsh mimetika zur behandlung von infertilität - Google Patents
Fsh mimetika zur behandlung von infertilität Download PDFInfo
- Publication number
- DE69921147T2 DE69921147T2 DE69921147T DE69921147T DE69921147T2 DE 69921147 T2 DE69921147 T2 DE 69921147T2 DE 69921147 T DE69921147 T DE 69921147T DE 69921147 T DE69921147 T DE 69921147T DE 69921147 T2 DE69921147 T2 DE 69921147T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aryl
- cycloalkyl
- oxo
- alkyl
- alkoxycarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title claims description 10
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title claims description 10
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 131
- -1 hydroxy amino, amino Chemical group 0.000 claims description 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 40
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- MAUFTTLGOUBZNA-UHFFFAOYSA-N 6-n-Pentyl-alpha-pyrone Chemical compound CCCCCC1=CC=CC(=O)O1 MAUFTTLGOUBZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NPBRSLAHQSXGQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxochromene-3-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2OC1=O NPBRSLAHQSXGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQQDEIZPDOFHSF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1C(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O OQQDEIZPDOFHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 claims description 2
- ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetamide Natural products C1=CC=C2C(CC(=O)N)=CNC2=C1 ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 claims 1
- DAIYFMHHIOZGGS-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-ylpyran-2-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(=O)O1 DAIYFMHHIOZGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIYWMJFAVIYCGH-UHFFFAOYSA-N 6-propylpyran-2-one Chemical compound CCCC1=CC=CC(=O)O1 DIYWMJFAVIYCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 37
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 37
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SWXSODIZVQALAJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)NCCC2=C1 SWXSODIZVQALAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- YRSFCVUSESRDSO-UHFFFAOYSA-N CCCCCC1=CC=C(C(=O)O1)C(=O)N2CCCCC2C(=O)O Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C(=O)O1)C(=O)N2CCCCC2C(=O)O YRSFCVUSESRDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027627 Follicle-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000017357 Glycoprotein hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050005395 Glycoprotein hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 101000862396 Homo sapiens Follicle-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 102100040756 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000003911 Thyrotropin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000253 Thyrotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N nitro azanylidynemethanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C#N LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004911 positive regulation of CREB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000002805 secondary assay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft nicht-peptidische Aminoderivate, ihre therapeutische Anwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate umfassen. Insbesondere betrifft die Erfindung cyclische und acyclische alpha- und beta-Aminocarboxamide, insbesondere Tetrahydroisochinolincarboxamide, Piperidincarboxamide, Pyrrolidincarboxamide und 2-Amino-3-carboxamidopyridinderivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Aktivität als Follikel anregendes Hormon (FSH)-Agonisten und sind brauchbar bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit.
- Jährlich gibt es in den USA 2,4 Millionen Paare, die eine Unfruchtbarkeit erfahren, die potentielle Kandidaten für die Behandlung sind. Das Follikel anregende Hormon, das entweder aus Urin extrahiert wird oder durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird, ist ein parenteral zu verabreichendes Proteinprodukt, das von Spezialisten für die Ovulationsinduktion (OI) und zur kontrollierten ovarialen Hyperstimulation (COH) benutzt wird. Während OI darauf gerichtet ist, dass erreicht wird, dass ein einzelner Follikel ovuliert, betrifft COH das Ernten von vielfachen Oocyten zur Verwendung in verschiedenen in vitro-unterstützten Fortpflanzungstechnologien (z. B. zur in vitro-Befruchtung). die klinische Verwendung von Präparaten, die FSH enthalten, begann in den 60er Jahren.
- Das Follikel anregende Hormon (FSH) ist ein pituitär abgeleitetes heterodimeres Glycoproteinhormon, das strukturelle Ähnlichkeiten mit dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem Thyroid anregenden Hormon (TSH) teilt, die beide auch in der Hirnhangsdrüse hergestellt werden, und dem chorinischen Gonadotropin (CG), das in der Plazenta hergestellt wird. Die Hormone sind relativ groß (28–38 Kilodaltons) und sind aus einer gemeinsamen α-Untereinheit aufgebaut, die nicht-kovalent zu einer deutlichen β-Untereinheit gebunden ist, die die Rezeptorbindungsspezifität verleiht.
- Die zellulären Rezeptoren für diese Hormone sind als Mitglieder der G-Protein gepaarten Klasse von Membran gebundenen Rezeptoren bekannt, die, wenn sie aktiviert sind, eine Erhöhung der Aktivität von Adenylylcyclase stimulieren. Dies ergibt eine Erhöhung der Menge des intrazellulären zweiten Boten Adenosin 3'-, 5'-Monophosphat (cAMP), das wiederum eine erhöhte Steroidsynthese und Absonderung verursacht. Die Hydropathizitätsdarstellungen der Aminosäuresequenzen in diesen Rezeptoren zeigte drei allgemeine Bereiche: (1) eine hydrophile Aminoterminusregion, die als der aminoterminale extrazelluläre Bereich angesehen wird, (2) sieben hydrophobe Segmente von Membran überspannender Länge, die als der Transmembranbereich angesehen werden, und (3) eine Carboxyterminusregion, die potenielle Phosphorylationsstellen (Serin, Threonin und Tyrosinreste) enthält, die als der carboxyterminale intrazelluläre oder cytoplasmische Bereich angesehen wird. Die Glycoproteinhormonrezeptorfamilie unterscheidet sich von anderen G-Protein-gepaarten Rezeptoren, wie den β2-adrenergischen, Rhodopsin- und Substanz K-Rezeptoren, durch die hohe Größe des hydrophilen Aminoterminusbereichs, der bei der Hormonbindung eine Rolle spielt.
- Der FSH-Rezeptor wird auf testikulären Sertoli-Zellen und ovarialen Granulosa-Zellen exprimiert. Während es ein anerkanntes Bedürfnis für das zur Verfügung stellen von einem im Wesentlichen reinen humanen FSH-Rezeptor gibt, ist die Reinigung von natürlich abgleiteten Präparaten nicht praktisch und wäre wahrscheinlich unzureichend, um die Bestimmung der Aminosäurensequenz zu erlauben. Kürzlich hat eine Gruppe die cDNA kloniert, die für den Ratten-FSH-Rezeptor codiert, die Aminosäuresequenz ermittelt und sie in Säugetierzellen exprimiert (Sprengel, Mol. Endocrinol. 4: 525 (1990)). Eine andere Gruppe, die versucht hat, den TSH-Rezeptor zu klonieren, hat offensichtlich auch einen Teil der Transmembranregion des humanen FSH-Rezeptors kloniert und identifiziert (Parmentier, Science, 246: 1620 (1989)).
- Die Verwendung von FSH ist beschränkt durch seine hohen Kosten, das Fehlen einer oralen Dosierung und die Notwendigkeit von starker Bewachung durch spezialisierte Ärzte. Folglich ist die Identifikation von nicht-peptidischen kleinen Molekülen als Ersatz für FSH, die potentiell zur oralen Verabreichung entwickelt werden können, erwünscht.
- JP-A-53031669 offenbart Verbindungen der Formel Iwobei X Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist, n eine ganze Zahl von 1 und 2 ist.
- DE-A-36 36 278 offenbart Verbindungen, die eine Nicotinoylgruppe (Beispiel 8) und eine Imidazolylcarbonylgruppe (Beispiel 9) enthalten:
-
- Lasch et al., FEBS Lett. (1988), 227(2), 171–174 offenbart eine Boc-Pro-Pro-pNa-Verbindung.
- Endröczi et al., Acta Physiol. Hung. (1994), 82(2), 131–138 offenbart im Abstrakt eine Pro-Pro-4Na-Verbindung.
- Yoshimoto et al., J. Biochem. (1985), 98(4), 975–979 offenbart in Tabelle II eine Boc-Pro-Pro-2Nnap-Verbindung.
- Wir haben jetzt nicht-peptidische Verbindungen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit gefunden, die die Wirkung von FSH nachahmen. Solche Verbindungen besitzen eine überragende Annehmlichkeit der Verwendung im Vergleich zu FSH wegen ihrer oralen Bioverfügbarkeit. Sie sind geeignet zur Beschreibung durch einen Ob/Gyn, benötigen minimale Beobachtung und haben wesentlich geringere Kosten im Vergleich zur FSH-Behandlung.
-
1 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindungen der Formel XVI und Formel XVII. -
2 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindung der Formel XVIII. -
3 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindung der Formel XIX. -
4 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindung der Formel XXV. -
5 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindung der Formel XXVI. -
6 zeigt die Ergebnisse der LDR-Analyse der Verbindungen XVI, XVII und XIX, im Vergleich zu FSH. -
7 zeigt die Ergebnisse des primären Ratten-Granulosa-Zellbioassays für Verbindungen XVI und XVII, im Vergleich zu FSH. - Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel XIIund pharmazeutisch annehmbare Additionssalzen davon, wobei
n = 0 oder 1;
A und B sind -CH2- oder -CH(R10)-, wobei R10 Wasserstoff, Hydroxy Amino, Amino, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Cyan, C1-C6-Aminoalkyl oder (CH2)sNR6R7 darstellt, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie nachstehend definiert sind;
R1 ein mono- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, der nachstehend definiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird;
R5 ein C3-C7 Heterocyclus oder ein C3-C7 Heterocyclus ist, der mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten substituiert ist;
R2 ein Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist; und
die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: - (a) Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder
- (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder
- (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind;
- (a) Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxyamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder
- (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder
- (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
- Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff und A und B sind -(CH2).
- Noch bevorzugter sind die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander:
- (a) Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder
- (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder
- (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
- (a) Halogen, C1-C8-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder
- (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder
- (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
- Die Erfindung betrifft außerdem eine Verbindung der Formel IXund pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon, wobei
n = 0 oder 1;
M und L sind CH;
R9, R11, R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl oder Alkenyl oder Arylalkylimino, Azido, Mercapto, Carboxamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylester, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Benzyloxy, Benzyloxy, das substituiert ist und einen Substituenten, Aryl, Aryl, der substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist, oder NR6R7 oder -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in Abschnitt (b) der Definition der Substituenten nachstehend definiert sind; oder
R9, R11, R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander oder in Kombination ein spiro- oder kondensierter oder verbrückter Ring sind;
R1 ein mono- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das wahlweise substituiert sein kann mit mindestens einem Substituenten, der nachstehend definiert wird, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird;
R5 ein C3-C7-Heterocyclus oder C3-C7-Heterocyclus ist, der mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird;
R2 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist;
W Carbonyl (C=O) ist;
Z Carbonyl (C=O) ist; und
die Substituenten für R1, der ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: - (a) Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder
- (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder
- (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
- (a) Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxyamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder
- (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder
- (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
- Vorzugsweise sind R9, R11 R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, Azido, Mercapto, Carboxamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C1-C5-Alkyl- oder Alkenylester, C3-C7-Cycloalkyl, oder -NR6R7 oder -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und
die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: - (a) Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder
- (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder
- (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
- (a) Halogen, C1-C8-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder
- (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder
- (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
- Die Erfindung betrifft außerdem eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3-acetoxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-isopropyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-n-propyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-2-(3-indolyl)ethylamid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2-methylpyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-acetoxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-(Benzofuran-2-yl)-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-oxopyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3,4-dehydropyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-(2-Oxo-2H-chromen-3-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und
1-(1,3-Dioxo-2-isoindolinacetyl)-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon. - Vorzugsweise wird die Verbindung ausgewählt, aus der Gruppe, bestehend aus:
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon. - Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die die vorstehend genannten Verbindungen umfassen, und die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit gemäß der Ansprüche 8 bis 12. Die Zusammensetzungen und Verwendung werden im Folgenden näher erläutert.
- Besonders bevorzugte FSH-Agonisten auf der Basis der Formel IX sind cyclische alpha-Aminocarboxamide, die einen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring enthalten,wobei R1, R2, R5, R19, R11, R12, R13, n, L und M wie in Formel IX definiert sind und zusätzlich R11 und R12 zusammen einen kondensierten substituierten oder nicht-substituierten aromatischen Ring bilden können.
- Spezielle Beispiele der Verbindungen der Formel IX beinhalten die Folgenden:
3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2,2-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-methylpiperizin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
2-[1-Carboxamido-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethylcarbamoyl]-N-(2-ethyl-n-hexylamino)tetrahydroisochinolin;
3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-thiazolidin-4-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-1,1-dioxo-thiazolidin-4-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-thiazolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-methyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-trans-3-azabicyclo(3.1.0)hexan-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
2-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-7-hydroxytetrahydrochinolin-3-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
2-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2-oxo-imidazolidin-5-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-phenyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-methyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-phenyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
1-[2-Oxo-6-methyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon. - Spezielle Beispiele der Verbindungen der Formel XII beinhalten die Folgenden:
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und
1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon. - Spezielle Beispiele der Verbindungen, die durch die Formel XIII dargestellt werden, beinhalten die Folgenden: 1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVI)das in zwei enantiomeren Formen existieren kann (der Stern zeigt das chirale Zentrum); 1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVII)das in zwei enantiomeren Formen existieren kann (der Stern zeigt das chirale Zentrum); 1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XIX)1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2-methylpyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XX)oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
- Der Fachmann auf dem Gebiet wird verstehen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ein chirales Zentrum enthalten können und folglich in zwei enantiomeren Formen existieren werden. Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Verwendung von individuellen Enantiomeren und Mischungen von Enantiomeren. Enantiomere können durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, aufgelöst werden, z. B. durch die Bildung von diastereomeren Komplexen oder Derivaten, die getrennt werden können, z. B. durch Kristallisation oder chromatografische Trennung. Als Alternative können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reaktionsmitteln, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder durch Umwandlung eines Enantiomers zu dem anderen Enantiomer durch asymmetrische Umwandlung, hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen nicht-peptidischen Aminoderivate stellen kleine Moleküle als Ersatz für FSH bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit dar. Die Erfindung umfasst daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie vor stehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon.
- Die Erfindung umfasst außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit FSH.
- Die Erfindung umfasst weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit der Antiöstrogenverbindung Clomiphencitrat (Cassidenti et al. (1992) Hum. Reprod., 7: 344–348).
- Die Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit humanem chorionischem Gonadotropin (hCG) oder humanem pituitärem lutenisierendem Hormon (LH) (Breckwoldt et al. (1971) Fert. Steril., 22: 451–455; Diedrich et al. (1988) Hum. Reprod., 3: 39–44).
- Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wird, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Unfruchtbarkeit.
- Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, umfassend das Verabreichen einer wirksamen FSH agonistischen Menge von einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- Als FSH-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch brauchbare Forschungsmittel, um die Rolle von FSH und dem FSH-Rezeptor in biologischen Prozessen in vitro zu studieren.
- Chemischen Synthesen
- Die Erfindung betrifft solche Verfahren zur Herstellung der der vorstehend beschriebenen Verbindungen, wie sie nachfolgend beschrieben werden, wobei die Verfahren das Reagieren einer Verbindung der Formel XXVIIImit einer Verbindung der Formel XXIX umfassen,wobei R1, R2, R3, R4, R5, X, Y und Z wie vorstehend definiert sind, und E eine funktionelle Gruppe, wie SO2Cl, CHO, COOH, COCl, NCO, CN, N=C-Cl, CH2Cl oder CH2O-Tosylat, darstellt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Verfahren, die nachstehend und in den Beispielen 1–5 beschrieben werden, hergestellt werden. Die synthetischen Schemata, die in
1 –5 dargestellt werden, erläutern, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können. Der Fachmann wird in der Lage sein, routinemäßig die Verfahren und Schemata, die hier dargestellt werden, zu modifizieren und/oder anzupassen, um eine beliebige erfindungsgemäße Verbindung herzustellen. - Pharmazeutische Präparate
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung umfassen, wie sie vorstehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger dafür, sind auch innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung. Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch Verbindungen zur Ver wendung als ein Medikament zur Verfügung. Insbesondere stellt die Erfindung Verbindungen, wie sie vorstehend beschrieben werden, zur Verwendung als FSH-Agonisten zur Behandlung von Unfruchtbarkeit entweder allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten zur Verfügung. Es wurde herausgefunden, dass in in vitro-Assays diese Verbindungen die Wirkungen von FSH nachahmen, da sie eine positive Log-Dosis-Antwort in dem Screening-Assay (CHO-Luziferase FSHR) zeigen, und in dem Kontroll-Assay (CHO-Luziferase) negativ sind. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbare Forschungsmittel zum Studium der Rolle von FSH in biologischen Prozessen.
- Die repräsentativen Verbindungen zeigen auch eine Aktivität in dem primären Ratten-Granulosa-Zellbio-Assay, das verwendet wird, um die Umwandlung von Testosteron zu Östradiol in Gegenwart von FSH oder einem FSH-Agonisten nachweisen. Das CHO-Luziferase-Assay und das Ratten-Granulosa-Zellbio-Assay werden nachfolgend beschrieben.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger können in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und in dieser Form können sie als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, die damit gefüllt sind, jeweils zur oralen Verwendung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Anwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzlichen Wirkstoffen oder Wirkprinzipien umfassen und solche Einheitsdosierungsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend des beabsichtigten täglichen Dosierungsbereichs, der eingesetzt wird, enthalten. Tabletten, die 10 mg des Wirkstoffes oder allgemeiner 0,1 bis 100 mg pro Tablette enthalten, sind demzufolge geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
- Definitionen
- Die folgenden Absätze liefern Definitionen der verschiedenen chemischen Reste, die die erfindungsgemäßen Verbindungen ausmachen, und es ist beabsichtigt, dass sie gleichmäßig innerhalb der Anmeldung und Ansprüche anzuwenden sind, wenn es nicht ausdrücklich anders erwähnt wird.
- Der Begriff "substituiert" bezieht sich auf einen Rest, der mit mindestens einem Substituent substituiert ist.
- Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen einwertigen C1- bis C8-gesättigten geraden, verzweigten oder cyclischen Alkanrest und beinhaltet insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und 2,3-Dimethylbutyl. Die Alkylgruppe kann wahlweise mit einer geeigneten Gruppe substituiert sein, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, mindestens einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Nitro, Cyan, Sulfonsäure, Sulfat, Phosphonsäure, Phosphat oder Phosphonat, entweder ungeschützt oder, falls notwendig, geschützt, wie es dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, oder wie es z. B. in Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, zweite Auflage, 1991, gelehrt wird.
- Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen monocyclischen C3-C7-Ring.
- Die Begriffe "Arylalkyl" und "Alkylaryl" beziehen sich auf Gruppen, bei denen das Alkyl aus 1 bis 3 Kohlenstoffen besteht.
- Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen Alkylrest mit einem endständigen -O- mit einer freien Valenz, z. B. CH3CH2-O-.
- Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf einen einwertigen C2-C6 geradkettigen, verzweigten oder, im Fall von C5-C6, cyclischen Kohlenwasserstoff mit wenigstens einer Doppelbindung, die wahlweise substituiert ist, wie vorstehend beschrieben wird.
- Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf einen einwertigen C2-C6 geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit wenigstens einer Dreifachbindung (der wahlweise, wie vorstehend beschrieben, substituiert ist) und beinhaltet insbesondere Acetylenyl, Propinyl und -C≡C-CH2(Alkyl), einschließlich -C≡C-CH2(CH3).
- Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf ein mono- oder bi- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann.
- Der Begriff "Heteroatom" bedeutet N, O oder S.
- Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich auf einen cyclischen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, wobei mindestens ein Ring-Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist; ein Cm-Cn-Heterocyclus ist ein Ring, der m- bis n-Mitglieder enthält, wobei mindestens eins der Mitglieder ein Heteroatom ist.
- Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen Arylrest, wobei mindestens ein Ring-Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist.
- Der Begriff "Halo" bezieht sich auf Chlor, Fluor, Iod oder Brom.
- Wenn ein Substituent, der als ein einwertiger Rest definiert ist, in einen Ring eingebracht wird (z. B. R2 und R3 in Formel III), wird dies so verstanden, dass die Substituenten die jeweiligen zweiwertigen Reste werden.
- Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze oder Komplexe" bezieht sich auf Salze oder Komplexe, die die gewünschte biologische Wirksamkeit der vorstehend genannten Verbindungen beibehalten und minimale oder keine unerwünschten toxikologischen Wirkungen zeigen. Beispiele solcher Salze beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Ähnliche) und Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoasäure, Algininsäure, Polyglutaminsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Polygalacturonsäure. Die Verbindungen kön nen als auch pharmazeutisch annehmbare quaternäre Salze, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, verabreicht werden, die insbesondere das quaternäre Ammoniumsalz der Formel -NR + Z- beinhalten, wobei R Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist, und Z ein Gegenion, einschließlich Chlorid, Bromid, Iodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Maleat, Malat, Citrat, Tartrat, Ascorbat, Benzoat, Cinnamoat, Mandeloat, Benzyloat und Diphenylacetat) ist.
- Der Begriff "pharmazeutisch aktives Derivat" bezieht sich auf eine beliebige Verbindung, die durch Aufnahme durch einen Empfänger in der Lage ist, die Verbindungen, die hier offenbart werden, direkt oder indirekt zu liefern.
- Beispiele
- Die folgenden Beispiele erläutern spezifische Aspekte der vorliegenden Erfindung näher. Es sollte jedoch so verstanden werden, dass diese Beispiele nur für erläuternde Zwecke beigefügt sind, und es nicht beabsichtigt ist, dass sie den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken, und sie sollte nicht so ausgelegt werden.
- Beispiel 1: Synthese von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVI) (
1 ; Schema 1) - Schritt A. Synthese von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-t-butylester
- Zu einer Lösung von Boc-L-Prolin (5 mmol, Advanced ChemTech, Louisville, USA) in Dichlormethan (20 ml), das auf 0°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von Diisopropylcarbodiimid (DIC, 2,5 mmol) zugefügt. Nachdem die Lösung bei 0°C 30 min lang gerührt worden war, wurde das feste Nebenprodukt (DIC-Harnstoff) abgefiltert. Zu dem Filtrat wurde 3-Amino-9-Ethylcarbazol (5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) in DMF und Triethylamin (5 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 16 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mittels TLC bezüglich des Abschlusses beobachtet. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) aufgelöst und nacheinander mit 10%igem wässri gem Natriumcarbonat, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und Ethylacetat wurde verdampft, um ein öliges Produkt 1-(t-Butoxycarbonyl)-N-[3-(9-ethylcarbazolyl)]-2-pyrrolidincarboxamid (75% Ausbeute) zu erhalten; HPLC-Reinheit: 90%; Masse: erwartetes M + H gefunden (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF). Diese Verbindung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
- Schritt B. Bildung von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVI)
- Das N-Boc-Pyrrolidincarboxamid, das in Schritt A erhalten wurde, wurde in 50%iger Trifluoressigsäure/Dichlormethan (25 ml) aufgelöst und 30 min lang bei Zimmertemperatur gerührt. die TFA-Lösung wurde im Vakuum abgedampft. Der trockene Rückstand wurde in DMF gelöst und zwei Äquivalente von Triethylamin wurden hinzugefügt, gefolgt von einem Äquivalent eines symmetrischen Anhydrids (erzeugt in situ aus 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure und Diisopropylcarbodiimid), und die Lösung wurde 14 h lang gerührt. DMF wurde im Hochvakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit 10%igem wässrigen Natriumcarbonat, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Die organische Schicht wurde mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum verdampft, um ein hellbraunes gummiartiges Material zu erhalten. Dieses Rohmaterial wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 1%igem TFA-Acetonitril und Wasser als der mobilen Phase gereinigt. HPLC-Reinheit > 95%; Masse: berechnet für C30H33N3O4: 499,6; gefunden: 500,6 (M + H) (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF).
- Die Synthese von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVII) wurde erreicht unter Verwendung der gleichen Methode, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung von N-Boc-Pipicolinsäure, die hergestellt wurde aus dl-Pipecolinsäure (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) anstelle von Boc-L-Prolin.
- Referenzbeispiel 2: Synthese von 2-(2-Ethyl-n-hexyl)-N-[(carboxamido-2-terazolyl)ethyl]-3-isochinolincarboxamid (Formel XVIII) (
2 ; Schema 2) - Schritt A. Synthese des Amids aus dem Rink-Amidharz und N-Fmoc-D-Histidin
- Fmoc-Amino-Rink-Amidharz (1,0 g, 0,45 mmol/g Substitution), erhältlich von NovaBiochem (San Diego, USA), wurde mit Dichlormethan 10 min lang gequellt. Das Harz wurde weiterhin mit Dimethylformamid dreimal gewaschen. Die Fmoc-Gruppe wurde mit 20%igem Piperidin in DMF 30 min lang entfernt. Weiteres wiederholtes Waschen wurde mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (DCM, 3 × 2 min), DMF (1 × 1 min) durchgeführt. Danach wurden N-Fmoc-d-Histidin (erhältlich von Advanced ChemTech, Louisville, USA) in DMF [10 ml, 2,0 mmol (4 Äquivalente im Hinblick auf die Harzbeladung)], 2 mmol von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und 4 mmol von Diisopropylethylamin (DIEA, 640 μl) zu dem Harz hinzugefügt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Diese Aufschlämmung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Eine kleine Harzprobe wurde dem Sarin-Kaiser-Test für den Abschluss der Reaktion unterzogen. Das Harz wurde danach gefiltert und mit DMF (3 × 2 min), MeOH (2 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und DMF (2 × 2 min) gewaschen.
- Schritt B. Synthese von N-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethyl]-3-isochinolincarboxamid, das an das Rink-Amidharz gebunden ist
- Bei der Verbindung, die in Schritt A erhalten wurde, wurde die Schutzgruppe entfernt durch Entfernung der Fmoc-Gruppe mit 20% Piperidin in DMF 30 min lang. Weiteres Harzwaschen wurde durchgeführt mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (DCM, 3 × 2 min), DMF (1 × 1 min). Danach wurden (S)-(–)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure (erhältlich von Advanced ChemTech, Louisville, USA) in DMF [10 ml, 2,0 mmol (4 Äquivalente im Hinblick auf die Harzbeladung)], 2 mmol (HATU) und 4 mmol Diisopropylethylamin (DIEA, 640 μl) zu dem Harz hinzugefügt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Diese Aufschlämmung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Eine kleine Harzprobe wurde dem Sarin-Kaiser-Test für den Abschluss der Reaktion unterzogen. Das Harz wurde danach gefiltert und mit DMF (3 × 2 min), MeOH (2 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und DMF (2 × 2 min) gewaschen.
- Schritt C. Synthese von 2-(2-Ethyl-n-hexyl)-N-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethyl]-3-isochinolincarboxamid, das zu dem Harz gebunden ist
- Die Fmoc-Gruppe an dem Tetrahydroisochinolinstickstoff wurde entfernt durch Behandlung mit 20%igem Piperidin in DMF 30 min lang. Das Harz wurde danach mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (3 × 2 min), DMF (1 × 1 min) gewaschen. Danach wurde eine 0,2 M Stammlösung von 2-Ethylhexanal (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) in 2%iger Essigsäure in Trimethylorthoformiat (TMOF) (10 ml/g des Harzes) zugefügt und die Reaktion wurde 2 h lang durchgeführt, um ein Iminderivat in situ zu bilden. Danach wurde eine 0,2 M Stammlösung von Natriumcyanborhydrid (NaCNBH3) in TMOF zu dem vorstehend genannten Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Endkonzentration auf 0,1 M zu bringen, und die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur 14 h lang fortgesetzt. Das Harz wurde gewaschen mit TMOF (3 × 2 min), DMF (3 × 2 min), MeOH (3 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und im Vakuum 4 h lang getrocknet.
- Schritt D. Bildung von 2-(2-Ethyl-n-hexyl)-N-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethyl]-3-isochinolincarboxamid (Formel XVIII)
- Das vorgekühlte Abspaltungsreagens (Trifluoressigsäure : Dimethylsulfid : Triisopropylsilan : H2O; 90 : 2,5 : 2,5 : 5; v/v) wurde zu dem getrockneten Harz hinzugefügt (10 ml/g) und 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der TFA-Cocktail wurde in ein 20 ml Röhrchen gefiltert und TFA wurde an einem Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft. Diethylether wurde hinzugefügt, um die Verbindung zusammen mit Tritylalkohol auszufällen. Das Gemisch wurde vor der Reinigung mit Umkehrphasen-HPLC in 20%igem Acetonitril gelöst.
- Schritt E. Reinigung der Verbindung XVIII
- Die Rohverbindung von Schritt D wurde in 10%igem wässrigem Acetonitril gelöst und auf eine C18-Säule an Delta präparativer HPLC geladen. Ein linearer Gradient mit 1% TFA-Acetonitril und Wasser wurde als mobile Phase verwendet. HPLC-Reinheit > 95%; Masse (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF): berechnet für C24H35N5O2: 425,6; gefunden: 426,6 (M + H).
- Beispiel 3: Synthese von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XIX) (
3 ; Schema 3) - Schritt A. Synthese von 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-[3-(9-ethylcarbazolyl)amid
- Zu einer Lösung von N-Boc-trans-Hydroxy-L-Prolin (5 mmol, Sigma Chemical Company, St. Louis, USA) in Dichlormethan (20 ml) bei Zimmertemperatur wurden in 5 min Intervallen 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU, 5 mmol), Diisopropylethylamin (DIEA, 10 mmol), gefolgt von 3-Amino-9-ethylcarbazol (5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) hinzugefügt. Nachdem 1 h lang gerührt wurde, wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) gelöst und nacheinander mit 10%igem wässrigem Natriumcarbonat, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und Ethylacetat wurde verdampft, um ein öliges Produkt 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-[3-(9-ethylcarbazolyl)]carboxamid zu erhalten (85% Ausbeute); HPLC-Reinheit: 90%. Diese Verbindung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
- Schritt B. Bildung von 1-[3-(2-Oxo-6-pentylpyran)carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid
- Das 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin-2-[3-(9-ethylcarbazolyl)]carboxamid, das in Schritt A erhalten wurde, wurde in 50%iger Trifluoressigsäure/Dichlormethan (25 ml) gelöst und 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die TFA-Lösung wurde im Vakuum verdampft. Der trockene Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und zu dem aktivierten Ester von 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure hinzugefügt (erzeugt in situ aus 5 mmol 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure, 5 mmol HBTU und 10 mmol Diisopropylethylamin) und die Lösung wurde 1 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Diese organische Schicht wurde mit 10%igem wässrigem Natriumcarbonat, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wur de über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach im Vakuum verdampft, um ein hellbraunes gummiartiges Material zu ergeben. Dieses Rohmaterial wurde an präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 1%igem TFA-Acetonitril und Wasser als der mobilen Phase gereinigt. HPLC-Reinheit > 95%; Masse: berechnet für C30H33N3O5: 415,6; gefunden: 516 (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF).
- Referenzbeispiel 4: Synthese von 2-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethylcarbamoyl]-(D,L)-2-(2-ethyl-n-hexylamino)tetralin (Formel XXV) (
4 ; Schema 4) - Schritt A. Synthese des Amids des Rink-Amidharzes und N-Fmoc-D-Histidin
- Das Fmoc-Amino-Rink-Amidharz (1,0 g, 0,45 mmol/g Substitution), erhältlich von Nova-Biochem (San Diego, USA), wurde mit Dichlormethan 10 min lang gequellt. Das Harz wurde weiterhin mit Dimethylformamid dreimal gewaschen. Die Fmoc-Gruppe wurde entfernt mit 20% Piperidin in DMF 30 min lang. Weiteres wiederholtes Waschen wurde mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (DCM, 3 × 2 min), DMF (1 × 1 min) durchgeführt. Danach wurden N-Fmoc-d-Histidin (erhältlich von Advanced ChemTech, Louisville, USA) in DMF [10 ml, 2,0 mmol (4 Äquivalente im Hinblick auf die Harzbeladung)], 2 mmol O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und 4 mmol Diisopropylethylamin (DIEA, 640 μl) zu dem Harz hinzugefügt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Diese Aufschlämmung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Die kleine Harzprobe wurde dem Sarin-Kaiser-Test für den Abschluss der Reaktion unterzogen. Das Harz wurde dann gefiltert und mit DMF (3 × 2 min), MeOH (2 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und DMF (2 × 2 min) gewaschen.
- Schritt B. Synthese von 2-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethylcarbamoyl]-(D,L)-2-aminotetralin, gebunden zu dem Rink-Amidharz
- Von der Verbindung, die in Schritt A erhalten wurde, wurde die Schutzgruppe entfernt durch Entfernung der Fmoc-Gruppe mit 20% Piperidin in DMF 30 min lang. Weiteres Harzwaschen wurde durchgeführt mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (DCM, 3 × 2 min), DMF (1 × 1 min). Danach wurden Fmoc-(D,L)-2-Aminotetralin-2-carbonsäure (erhältlich von Acros) in DMF [10 ml, 2,0 mmol (4 Äquivalente im Hinblick auf die Harzbeladung)], 2 mmol HATU und 4 mmol Diisopropylethylamin (DIEA, 640 μl) zu dem Harz hinzuge fügt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Diese Aufschlämmung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Die kleine Harzprobe wurde dem Sarin-Kaiser-Test für den Abschluss der Reaktion unterzogen. Das Harz wurde danach gefiltert und mit DMF (3 × 2 min), MeOH (2 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und DMF (2 × 2 min) gewaschen.
- Schritt C. Synthese von 2-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethylcarbamoyl]-(D,L)-2-(2-ethyl-n-hexylamino)tetralin, das zum Harz gebunden ist
- Die Fmoc-Gruppe an dem Aminotetralinstickstoff wurde entfernt durch Behandlung mit 20%igem Piperidin in DMF 30 min lang. Das Harz wurde danach mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (3 × 2 min) und DMF (1 × 1 min) gewaschen. Danach wurde eine 0,2 M Stammlösung von 2-Ethylhexanal (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) in 2%iger Essigsäure in Trimethylorthoformiat (TMOF) (10 ml/g des Harzes) zugefügt und die Reaktion wurde 2 h lang durchgeführt, um ein Iminderivat in situ zu bilden. Danach wurde eine 0,2 M Stammlösung von Natriumcyanborhydrid (NaCNBH3) in TMOF zu dem vorstehend genannten Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Endkonzentration von 0,1 M zu erhalten und die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur 14 h lang fortgesetzt. Das Harz wurde mit TMOF (3 × 2 min), DMF (3 × 2 min), MeOH (3 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) gewaschen und im Vakuum 4 h lang getrocknet.
- Schritt D. Bildung von 2-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethylcarbamoyl]-(D,L)-2-(2-ethyl-n-hexylamino)tetralin (Formel XXV)
- Ein vorgekühltes Abspaltungsmittel (Trifluoressigsäure : Dimethylsulfid : Triisopropylsilan : H2O; 90 : 2,5 : 2,5 : 5; v/v) wurde zu dem getrockneten Harz hinzugefügt (10 ml/g) und 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der TFA-Cocktail wurde in ein 20 ml Röhrchen gefiltert und TFA wurde an einem Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft. Diethylether wurde hinzugefügt, um die Verbindung zusammen mit Tritylalkohol auszufällen. Das Gemisch wurde vor der Reinigung mit Umkehrphasen-HPLC in 20%igem Acetonitril gelöst.
- Schritt E. Reinigung der Verbindung XXV
- Die Rohverbindung aus Schritt D wurde in 10%igem wässrigem Acetonitril gelöst und auf die C18-Säule an Delta präparativer HPLC geladen. Ein linearer Gradient mit 1% TFA Acetonitril und Wasser wurde als die mobile Phase verwendet. HPLC-Reinheit > 95%; Masse (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF): berechnet für C25H37N5O2: 439,6; gefunden: 440,6 (M + H).
- Referenzbeispiel 5: Synthese von 3-(9-Ethylcarbazolyl)amino-pyridin-2-yl-3-(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carboxamid) (Formel XXVI) (
5 ; Schema 5) - Schritt A. Synthese von 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-nitropyridin
- Zu einer Lösung von 2-Chlor-3-nitropyridin (5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) in Toluol (10 ml) bei Zimmertemperatur, wurde 3-Amino-9-ethylcarbazol (5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für einen Zeitraum von 16 h erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen Die organische Schicht wurde gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein öliges Produkt zu ergeben. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie über Kieselgel (Eluent: 1 : 1 Ethylacetat : Hexan) gereinigt, um 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-nitropyridin (68% Ausbeute) zu erhalten; HPLC-Reinheit: 95%. Diese Verbindung wurde danach in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
- Schritt B. Synthese von 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-aminopyridin
- Zu einer methanolischen Lösung von 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-nitropyridin, das in Schritt A erhalten wurde, wurde 10% Palladium über Kohlenstoff (10% w/w) zugefügt und das Gemisch wurde einer Hydrierung unter Verwendung eines Parr-Hydrierapparats bei 40 psi für einen Zeitraum von 12 h unterzogen. Danach wurde die Aufschlämmung über Kieselgur gefiltert, um den Katalysator zu entfernen, und das methanolische Filtrat wurde zu Trockne verdampft, um ein öliges Produkt 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-aminopyridin zu ergeben. Dieses wurde als solches im nächsten Schritt verwendet.
- Schritt C. Bildung von 3-(9-Ethylcarbazolyl)amino-pyridin-2-yl-3-(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carboxamid) (Formel XXVI)
- Zu einer Lösung von 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure (3 mM, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) und 10 ml Dichlormethan bei Umgebungstemperatur wurden 2-1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU; 3 mM; Advanced ChemTech, Louisville, USA), gefolgt von 6 mM Diisopropylethylamin (DIEA; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) hinzugefügt. Nach 10 min wurde eine Lösung von 3 mM von 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-aminopyridin (erhalten in Schritt B) in 10 ml Dichlormethan tropfenweise hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Das Rohproduktgemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel chromatografiert (Eluent: 1 : 1 Ethylacetat : Hexan bis 100% Ethylacetat), um 71% der reinen Verbindung XXVI zu ergeben. HPLC-Reinheit > 95%; Masse: berechnet für C30H30N4O3: 495; gefunden: 496 (M + H) (Finnigan LCQ).
- Beispiel 6: FSH Assay-Verfahren
- Allgemeiner Überblick
- Alle Verbindungen wurden in 96-well-Platten mit großen Vertiefungen in DMSO bei einer nominalen Konzentration von 10 mM (unter der Voraussetzung der perfekten Synthese und Ausbeuten) gelagert. Die Verbindungen wurden für eine Agonistenwirksamkeit bei dem FSH-Rezeptor gescreent unter der Verwendung des rekombinanten FSH-Rezeptors, der stabil in chinesischen Hamster-Ovarienzellen (CHO-Zellen) infiziert und exprimiert wurde, wie es im Wesentlichen in der Arbeit von Kelton, et al. beschrieben wird (Molecular and Cellular Endocrinology, 1992, 89, 141–151). Da der FSH-Rezeptor dafür bekannt ist, dass er über ein G-Protein (Gs) wirkt, um Adenylylcyclase zu aktivieren und damit das intrazelluläre Niveau von cAMP zu erhöhen, benutzte das High Throughput Screening (HTS)-Assay ein Genreportersystem, das aus dem cAMP-Antwortelement bestand, das vorgeschaltet zu dem Reportergen gebunden ist, das in diesem Fall für das Enzym Luciferase codiert. Ein Agonist bei dem FSH-Rezeptor erhöht cAMP in der Zelle, was zu einer Aktivierung von CREB führt (cAMP-Antwortelement bindendes Protein). Dieses Molekül wechselwirkt mit dem CRE-Element, das dem Gen nachgeschaltet ist, und ergibt eine erhöhte Transkription der Gene, die dem Element vorgeschaltet sind. Das Substrat für Luciferase (Packard Instrument Company, Meriden, CT, USA) wurde zu den Zellen nach geeigneter Inkubation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder FSH (das als eine positive Kontrolle verwendet wird) hinzugefügt. Die Menge an exprimierter Luciferase wurde gemessen durch Quantifizierung der Lumineszenz, die durch das Enzym produziert wurde, unter Verwendung eines TopCount-Szintillations-/Lumineszenz-Zählers, der mit einem Einzelphoton-Zählmodus läuft. Eine Verbindung, die als ein Agonist bei dem Rezeptor wirkt, sollte Licht von den behandelten Zellen in Proportion zu der Konzentration innerhalb der Inkubation erzeugen. Lumineszenz sollte bei hohen Konzentrationen der Verbindung sättigbar sein.
- HTS-Primär-Assay im Einzelnen
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Platten mit großen Vertiefungen (Meisterplatten) wurden auf das automatische Deck zusammen mit der geeigneten Anzahl von Assayplatten und Tochterplatten gebracht. Ein 10 μl Aliquot von jeder Meisterplatte wurde zu der entsprechenden Tochterplatte übertragen und 90 μl von DME/F12 wurden zu jeder Vertiefung hinzugefügt und vermischt. 20 μl wurden danach von der Tochterplatte entfernt und in die Assayplatte gebracht. Nach dem Hinzufügen eines Aliquots von FSH (äquivalent zu einer EC100-Antwort für dieses Hormon [Endkonzentration von 5e–11 M]) zu jeder von drei Vertiefungen auf der Platte wurden 80 μl Medium (DME/F12 + 2% Serum) und 100 μl Aliquot von Zellen (4 × 105/ml) in dem gleichen Medium) hinzugefügt und die Platte wurde bei 37°C 3 h 30 min lang inkubiert. Nach diesem Zeitpunkt wurde die Platte von dem Inkubator entfernt und die Medien in jeder Vertiefung wurden belüftet und die Zellen, die an dem Boden der Platte hafteten, wurden mit 300 μl PBS, das 1 mM Ca2+ und 1 mM Mg2+ enthielt, gewaschen. Das PBS wurde belüftet und 100 μl PBS wurden zu jeder Platte hinzugefügt. 100 μl Luclite (hergestellt, wie von dem Hersteller beschrieben) wurden zu jeder Vertiefung hinzugefügt und die Platte wurde vorsichtig 40 s lang geschüttelt, bevor sie in den Topcount-Plattenleser gebracht wurde. Nachdem die Platte 3,5 min lang sich an die Dunkelheit innerhalb der Maschine gewöhnen konnte, wurde die Menge der erzeugten Lumineszenz unter Verwendung des Einzelphoton-Zählmodus quantifiziert. Die Daten wurden elektronisch von dem Topcount zu dem automatischen Verarbeitungscomputerterminal übertragen und wurden mit einem ID neu bezeichnet, der dem ID der ursprünglichen Meisterplatte entspricht. Die Daten wurden unter Verwendung von einem Excelmakro beurteilt und die Verbindungen, die eine Aktivität zeigten, die vergleichbar war mit der, die durch den EC100 von FSH selbst erzeugt wurde, wurden in dem gleichen Assay bei unterschiedlichen Konzentrationen weiter analysiert. LDR (Log-Dosis-Antwort)-Diagramme wurden für diese Verbindungen in CHO-Zellen, enthaltend den FSH-Rezeptor, erzeugt und diese Diagramme wurden verglichen mit jenen in Zellen, die einen anderen Gs gebundenen Rezeptor exprimieren, oder in Zellen, die keinen beliebigen infizierten Rezeptor enthielten, verglichen (um die Rezeptorspezifität zu bestätigen).
- Die Verbindungen, die eine Rezeptorspezifität und eine Wirksamkeit bei geringen Konzentrationen zeigten, wurden zu sekundären Assays weitergeführt, die Dosisantwort-Diagramme in Y1-Zellen, die den humanen FSH-Rezeptor coexprimieren, oder in isolierten Ratten-Granulosa-Zellen beinhalteten.
-
6 zeigt die Ergebnisse des FSH-Assays für Verbindungen XVI, XVII und XIX. Zum Vergleich werden die Ergebnisse auch für FSH gezeigt. Die Dosisantwort-Diagramme für jede Verbindung wurden erzeugt und werden gezeigt. Anhang des Diagramms besitzt FSH einen EC50 von 1,47 pM, die Verbindung XVI besitzt einen EC50 von 38,8 nM, die Verbindung XVII besitzt einen EC50 von 3,9 nM und die Verbindung XIX besitzt einen EC50 von 1,12 μM. Eine beste passende Linie wurde für FSH gezeichnet. Die Ergebnisse des Assays, bei dem nur Medien und Forskolin verwendet wurden, werden auch gezeigt. Das Assay wurde unter Verwendung von Doppelproben für jede Verbindung durchgeführt. - Beispiel 7: Ratten-Granulosa-Zellassay
- Das erstes Ratten-Granulosa-Zellbioassay für FSH wurde im Wesentlichen durchgeführt wie beschrieben (Dahl, et al. (1989) Methods Enzymol., 168: 414–423). Die Umwandlung von Testosteron zu Östradiol in Gegenwart von geringen nanomolaren Konzentrationen von FSH wurde durch die Verwendung dieses Assays nachgewiesen. In diesem in vitro-Assay wurde die Umwandlung von Androstendion zu Östrogen durch Granulosazellen in Gegenwart von FSH für die Verbindungen XVI und XVII gemessen. Zum Vergleich wurde auch FSH in diesem Assay getestet.
- Zellen wurden mit 5000, 8000, 10000 und 20000 Zellen/Vertiefung/200 μl von GAB-Medium auf Poly-D-Lysin beschichteten 96-well-Gewebekulturplatten gebracht. Die Platten wurden bei 37°C in einem 5% CO2/95% Luftinkubator 3 Tage lang inkubiert. Die Kulturen wurden vor der Stimulierung mit FSH oder LH gewaschen. 50 μl von 4 ×-Konzentrationen von rhFSH, rhLH oder Forskolin wurden zu den Kulturen hinzugefügt. Um den Bereich der Dosisantwortkurve zu definieren, wurde das rhFSH verdünnt, so dass die Endkonzentration der Zellen zwischen 10–7 bis 10–15 M mit drei Dosen pro Log bei 1, 2 und 5 lag. Forskolin wurde verdünnt, so dass die Endkonzentration auf den Zellen 1 μM war. Die Zellen wurden bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. Nach drei Tagen wurden die Zellüberstände gesammelt und 1 : 100 in GAB-Medium verdünnt zur Messung von Östradiol durch RIA. Das RIA wurde gemäß der Anweisungen des Herstellers durchgeführt, außer dass ein Östradiol-Standard hergestellt wurde in absolutem Ethanol bei 100 ng/ml und danach weiter in GAB-Medium anstelle von dem Kitpuffer verdünnt wurde. Die Konzentration des Hormons wurde auf der X-Achse als Funktion der Menge von erzeugtem Östradiol durch die Zellen auf der Y-Achse unter Verwendung von Origin Graphics-Software dargestellt.
- Wie in
7 gezeigt wird, zeigen die Verbindungen XVI und XVII eine erhöhte Östradiolproduktion mit einer erhöhten Dosis bei Konzentrationen zwischen 200 nM und 5 μM. Oberhalb dieser Konzentration zeigte die Verbindung eine Verringerung in der Produktion, voraussichtlich daher, da sie eine Desensibilisierung der FSH-Rezeptoren gegenüber weiterer Stimulierung verursachte. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen XVI und XVII die Östradiolproduktion mit EC50 mit 1,4 μM und 1,2 μM jeweils stimulierten. Die Ergebnisse des Assays, die nur die Medien verwenden, werden auch gezeigt.
Claims (12)
- Verbindung der Formel XIIund pharmazeutisch annehmbare Additionssalzen davon, wobei n = 0 oder 1; A und B sind -CH2- oder -CH(R10)-, wobei R10 Wasserstoff, Hydroxy Amino, Amino das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Cyan, C1-C6-Aminoalkyl oder (CH2)sNR6R7 darstellt, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie nachstehend definiert sind; R1 ein mono- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, der nachstehend definiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird; R5 ein C3-C7 Heterocyclus oder ein C3-C7 Heterocyclus ist, der mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten substituiert ist; R2 ein Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist; und die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: (a) Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; die Substituenten für A, B, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyc lisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind: (a) Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r-, ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
- Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff ist und A und B -(CH2) sind.
- Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: (a) Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und die Substituenten für A, B, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind: (a) Halogen, C1-C8-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Alkyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
- Verbindung der Formel IXund pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon, wobei n = 0 oder 1; M und L sind CH; R9, R11, R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl oder Alkenyl oder Arylalkylimino, Azido, Mercapto, Carboxamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C1-C5-Alkyl- oder Alkinyl- oder Arylalkylester, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Benzyloxy, Benzyloxy, das substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, Aryl, Aryl, der substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist oder -NR6R7 oder -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in Abschnitt (b) der Definition der Substituenten nachstehend definiert sind; oder R9, R11, R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander oder in Kombination ein Spiro- oder kondensierter oder verbrückter Ring sind; R1 ein mono- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das wahlweise substituiert sein kann mit mindestens einem Substituenten, der nachstehend definiert wird, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird; R5 ein C3-C7-Heterocyclus oder C3-C7-Heterocyclus ist, der mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird; R2 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist; W Carbonyl (C=O) ist; Z Carbonyl (C=O) ist; und die Substituenten für R1, der ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: (a) Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder He terocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)-, oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und die Substituenten für R9, R11, R12, R13, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind: (a) Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)-, oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
- Verbindung nach Anspruch 4, wobei R9, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, Azido, Mercapto, Carboxamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C1-C5-Alkyl- oder Alkenylester, C3-C7-Cycloalkyl, oder -NR6R7 oder -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: (a) Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und die Substituenten für R9, R11, R12, R13, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind: (a) Halogen, C1-C8-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
- Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3-acetoxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-isopropyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-n-propyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-2-(3-indolyl)ethylamid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2-methylpyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-acetoxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-(Benzofuran-2-yl)-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-oxopyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3,4-dehydropyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-((2-Oxo-2H-chromen-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und 1-(1,3-Dioxo-2-isoindolinacetyl)-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
- Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit FSH.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit Clomiphencitrat.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger in Kombination mit menschlichem chorionischem Gonadotropin (hCG) oder menschlichem pituitärem luteinisierendem Hormon (LH).
- Verwendung einer Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Unfruchtbarkeit.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9571298P | 1998-08-07 | 1998-08-07 | |
| US95712P | 1998-08-07 | ||
| PCT/US1999/017755 WO2000008015A2 (en) | 1998-08-07 | 1999-08-05 | Fsh mimetics for the treatment of infertility |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69921147D1 DE69921147D1 (de) | 2004-11-18 |
| DE69921147T2 true DE69921147T2 (de) | 2005-02-24 |
Family
ID=22253270
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69931975T Expired - Lifetime DE69931975T2 (de) | 1998-08-07 | 1999-08-05 | FSH Mimetika zur Behandlung von Infertilität |
| DE69921147T Expired - Lifetime DE69921147T2 (de) | 1998-08-07 | 1999-08-05 | Fsh mimetika zur behandlung von infertilität |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69931975T Expired - Lifetime DE69931975T2 (de) | 1998-08-07 | 1999-08-05 | FSH Mimetika zur Behandlung von Infertilität |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6235755B1 (de) |
| EP (1) | EP1102763B1 (de) |
| JP (1) | JP4511042B2 (de) |
| AR (1) | AR021755A1 (de) |
| AT (2) | ATE279407T1 (de) |
| AU (1) | AU772373B2 (de) |
| CA (1) | CA2339018A1 (de) |
| DE (2) | DE69931975T2 (de) |
| ES (2) | ES2228084T3 (de) |
| IL (1) | IL141063A (de) |
| PT (2) | PT1102763E (de) |
| WO (1) | WO2000008015A2 (de) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6025355A (en) * | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| EP1156803A4 (de) | 1999-02-09 | 2004-03-17 | Bristol Myers Squibb Co | LACTAM INHIBITOREN DES FXa UND METHODE |
| HK1054031B (zh) * | 2000-03-27 | 2007-05-04 | Merck Serono Sa | 具有药物活性的吡咯烷衍生物 |
| PT1268418E (pt) * | 2000-03-27 | 2006-08-31 | Applied Research Systems | Derivados da pirrolidina farmacologicamente activos com inibidores bax |
| GB0010757D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
| IL156811A0 (en) * | 2001-01-19 | 2004-02-08 | Pharmacopeia Inc | Bisaryl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6900213B2 (en) | 2001-01-19 | 2005-05-31 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Bisaryl derivatives having FSH modulatory activity |
| DE60210944T3 (de) | 2001-02-23 | 2015-07-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten |
| JP2005511478A (ja) | 2001-04-03 | 2005-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬 |
| CA2446396A1 (en) * | 2001-05-05 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-aroyl cyclic amines |
| GB0115862D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| JP4523273B2 (ja) | 2001-07-02 | 2010-08-11 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | テトラヒドロキノリン誘導体 |
| GB0121941D0 (en) | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| IL161235A0 (en) * | 2001-10-22 | 2004-09-27 | Applied Research Systems | Fsh composition, its preparation and use |
| US7754722B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-07-13 | Merck Serono Sa | Piperazine derivatives and methods of use |
| CN100386318C (zh) * | 2002-12-20 | 2008-05-07 | 欧加农股份有限公司 | 四氢喹啉衍生物及其作为fsh受体调节剂的用途 |
| TWI306855B (en) * | 2002-12-20 | 2009-03-01 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| TWI322012B (en) * | 2002-12-20 | 2010-03-21 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| CN100404508C (zh) * | 2002-12-20 | 2008-07-23 | 欧加农股份有限公司 | 四氢喹啉衍生物 |
| UA88879C2 (en) * | 2003-09-02 | 2009-12-10 | Эплайд Рисерч Системз Эрс Холдинг Н.В. | Fsh glycosylation mutant |
| EP1711610A2 (de) * | 2004-01-28 | 2006-10-18 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Heterodimere follikel-stimulierendes-hormon-fc (fsh-fc)-fusionsproteine zur behandlung von unfruchtbarkeit |
| US7691848B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-04-06 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
| JPWO2006095922A1 (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | 京都薬品工業株式会社 | テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬用途 |
| UA92008C2 (en) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| UA92009C2 (ru) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия |
| UA92007C2 (ru) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности |
| PT1879866E (pt) | 2005-05-04 | 2011-06-01 | Organon Nv | Derivados de di-hidropiridina |
| MX2007014085A (es) | 2005-05-12 | 2008-02-07 | Wyeth Corp | Pirrolobenzodiazepinas y derivados de carboxamida heterociclica como antagonistas de receptor de hormona estimulante del foliculo. |
| WO2006135687A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
| US20090018142A9 (en) * | 2006-05-02 | 2009-01-15 | Zhengping Zhuang | Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR |
| AU2007254165A1 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Forschungsverbund Berlin E.V. | Pyrimidine low molecular weight ligands for modulating hormone receptors |
| JP5448164B2 (ja) | 2006-07-28 | 2014-03-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を変調する化合物 |
| AU2008214299B2 (en) * | 2007-02-06 | 2014-01-09 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| MX2010003417A (es) * | 2007-10-01 | 2010-09-10 | Lixte Biotechnology Inc | Inhibidores de histona desacetilasa. |
| WO2009061652A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| TW200944523A (en) * | 2008-02-08 | 2009-11-01 | Organon Nv | (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| WO2010005782A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor |
| EP2318005B1 (de) | 2008-08-01 | 2017-11-01 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotektive mittel zur verhinderung und behandlung von neurodegenerativen erkrankungen |
| US8227473B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-07-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| WO2010147612A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53 |
| AP2011005674A0 (en) | 2008-09-25 | 2011-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor. |
| WO2010083328A2 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for screening and compounds that protect against amyloid diseases |
| WO2010096371A2 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor |
| US8071587B2 (en) | 2009-05-27 | 2011-12-06 | N. V. Organon | (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines |
| TWI461426B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-11-21 | Merck Sharp & Dohme | （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類 |
| US8299103B2 (en) | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| US8383615B2 (en) | 2009-06-16 | 2013-02-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor |
| TW201116531A (en) | 2009-07-29 | 2011-05-16 | Organon Nv | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| US8431564B2 (en) | 2009-07-29 | 2013-04-30 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines |
| TW201116515A (en) | 2009-07-31 | 2011-05-16 | Organon Nv | Dihydrobenzoindazoles |
| SG178948A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-04-27 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
| USRE46608E1 (en) | 2009-09-01 | 2017-11-14 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
| US8383651B2 (en) | 2009-09-22 | 2013-02-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| EP2523936A1 (de) | 2010-01-15 | 2012-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cb2 rezeptor-modulierende verbindungen |
| US8329735B2 (en) | 2010-03-05 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| EP2595959B1 (de) | 2010-07-22 | 2015-11-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonylverbindungen zur modulierung des cb2-rezeptors |
| ES2796774T3 (es) * | 2011-07-01 | 2020-11-30 | Merck Patent Gmbh | Dihidropirazoles, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso para el tratamiento de trastornos de fertilidad |
| CA2834199C (en) | 2011-07-18 | 2020-01-07 | Merck Patent Gmbh | Benzamides as allosteric modulators of the fsh receptor |
| CN104080784B (zh) * | 2012-01-10 | 2017-07-18 | 默克专利有限公司 | 用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍生物 |
| BR112014019351A8 (pt) | 2012-02-08 | 2017-07-11 | Merck Patent Gmbh | Análogos de tiazolidinona deuterados como agonistas para o receptor do hormônio folículo estimulante |
| EP2983661B1 (de) | 2013-04-09 | 2024-05-29 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulierungen von oxabicycloheptanen und oxabicycloheptenen |
| EP2803668A1 (de) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neuartige (Cyano-dimethyl-methyl)-isoxazole und -[1,3,4]-thiadiazole |
| CA2912921C (en) | 2013-06-24 | 2021-05-18 | Merck Patent Gmbh | Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof |
| EP3013823B1 (de) | 2013-06-24 | 2017-11-01 | Merck Patent GmbH | Imidazolverbindungen als modulatoren von fshr und verwendungen davon |
| US11433047B2 (en) | 2015-10-09 | 2022-09-06 | Neurotheryx Canada Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising one or more pyrone compounds, and their use for treating inflammatory and neurodegenerative diseases |
| WO2018107004A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes for modulation of immune response |
| WO2019084037A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | University Of Puerto Rico | NOVEL CARBAZOLE EHOP-016 DERIVATIVES AS ANTICANCER AGENTS AND ANTI-MIGRATORY AGENTS |
| PH12022550932A1 (en) | 2019-10-25 | 2023-06-14 | Gilead Sciences Inc | Glp-1r modulating compounds |
| KR102863043B1 (ko) | 2020-01-29 | 2025-09-23 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Glp-1r 조절 화합물 |
| WO2022109182A1 (en) | 2020-11-20 | 2022-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds |
| US12091404B2 (en) | 2021-03-11 | 2024-09-17 | Gilead Sciences, Inc. | GLP-1R modulating compounds |
| WO2022192430A1 (en) | 2021-03-11 | 2022-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Glp-1r modulating compounds |
| PH12023552860A1 (en) | 2021-04-21 | 2024-05-20 | Gilead Sciences Inc | Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds |
| KR20250157379A (ko) | 2023-03-08 | 2025-11-04 | 훼링 비.브이. | 소분자 fsh 수용체 조절제 |
| CN117510475A (zh) * | 2023-11-01 | 2024-02-06 | 江苏缘龙医院管理有限责任公司 | 干扰RNA-蛋白相互作用的Musashi蛋白抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947569A (en) * | 1972-04-12 | 1976-03-30 | American Home Products Corporation | Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone (LH) and of follicle stimulating hormone (FSH), salts and compositions thereof, and intermediates therefor |
| JPS5331669A (en) * | 1976-09-06 | 1978-03-25 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Novel n-acylpiperidinecaroxyanilide derivatives and their preparation |
| US4800432A (en) * | 1986-10-24 | 1989-01-24 | The Grass Valley Group, Inc. | Video Difference key generator |
| DE3636278A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-05-05 | Hoechst Ag | Herbizide mittel auf der basis von cyclischen (alpha)-iminocarbon-saeureaniliden sowie neue (alpha)-iminocarbonsaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5071823A (en) | 1988-10-12 | 1991-12-10 | Mitsubishi Paper Mills Limited | Image-receiving sheet for transfer recording |
| DE3842010A1 (de) * | 1988-12-14 | 1990-06-21 | Hoechst Ag | Kompetitive gonadoliberin-antagonisten |
| EP0610487B1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5455229A (en) * | 1992-12-23 | 1995-10-03 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing and containing ischemic and reperfusion injury |
| PE45195A1 (es) * | 1994-03-03 | 1996-01-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene |
| JP2002505318A (ja) * | 1998-03-05 | 2002-02-19 | アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 非ペプチドＧｎＲＨ因子 |
-
1999
- 1999-08-05 CA CA002339018A patent/CA2339018A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-05 US US09/369,222 patent/US6235755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-05 IL IL14106399A patent/IL141063A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-05 EP EP99939686A patent/EP1102763B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-05 WO PCT/US1999/017755 patent/WO2000008015A2/en not_active Ceased
- 1999-08-05 DE DE69931975T patent/DE69931975T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-05 ES ES99939686T patent/ES2228084T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-05 ES ES03023514T patent/ES2261844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-05 DE DE69921147T patent/DE69921147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-05 AT AT99939686T patent/ATE279407T1/de active
- 1999-08-05 JP JP2000563648A patent/JP4511042B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-05 PT PT99939686T patent/PT1102763E/pt unknown
- 1999-08-05 AT AT03023514T patent/ATE329911T1/de active
- 1999-08-05 AU AU53931/99A patent/AU772373B2/en not_active Ceased
- 1999-08-06 AR ARP990103937A patent/AR021755A1/es active IP Right Grant
- 1999-08-08 PT PT03023514T patent/PT1380582E/pt unknown
-
2000
- 2000-11-28 US US09/723,495 patent/US6423723B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-28 US US10/156,431 patent/US6653338B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6653338B2 (en) | 2003-11-25 |
| DE69921147D1 (de) | 2004-11-18 |
| JP4511042B2 (ja) | 2010-07-28 |
| IL141063A0 (en) | 2002-02-10 |
| CA2339018A1 (en) | 2000-02-17 |
| US6235755B1 (en) | 2001-05-22 |
| JP2002522433A (ja) | 2002-07-23 |
| EP1102763B1 (de) | 2004-10-13 |
| AU5393199A (en) | 2000-02-28 |
| US6423723B1 (en) | 2002-07-23 |
| WO2000008015A2 (en) | 2000-02-17 |
| AU772373B2 (en) | 2004-04-22 |
| DE69931975T2 (de) | 2006-10-05 |
| ES2261844T3 (es) | 2006-11-16 |
| ATE329911T1 (de) | 2006-07-15 |
| AR021755A1 (es) | 2002-08-07 |
| PT1102763E (pt) | 2005-01-31 |
| DE69931975D1 (de) | 2006-07-27 |
| EP1102763A2 (de) | 2001-05-30 |
| PT1380582E (pt) | 2006-08-31 |
| US20020147345A1 (en) | 2002-10-10 |
| IL141063A (en) | 2005-06-19 |
| ES2228084T3 (es) | 2005-04-01 |
| WO2000008015A3 (en) | 2000-05-11 |
| ATE279407T1 (de) | 2004-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69921147T2 (de) | Fsh mimetika zur behandlung von infertilität | |
| DE69922676T2 (de) | N-aralkylaminotetraline als neuropeptid-y-y5-rezeptorliganden | |
| DE602004009294T2 (de) | Benzimidazol- und imidazopyridin-derivate mit einer affinität zur melanocortin-rezeptoren zur verwendung als medikamente | |
| DE69636670T2 (de) | Benzimidazolverbindungen und ihre verwendung als gaba a receptor komplex modulatoren | |
| DE69626660T2 (de) | 2-alkylpyrrolidine | |
| DE69025952T2 (de) | Antithrombotische peptide und pseudopeptide | |
| DE60023148T2 (de) | Amine and amide als ligande für den neuropeptid-y y5 rezeptor, und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen | |
| DE3342164C2 (de) | ||
| DE60015173T2 (de) | Verbindung mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften | |
| DE69315699T2 (de) | Inhibitoren gegen die aggregation von blutplättchen | |
| EP0221376B1 (de) | N-substituierte Diphenylpiperidine | |
| DE60128587T2 (de) | Lactamverbindungen | |
| DE69922528T2 (de) | N-imidazolyl-alkyl substituierte cyklische amine als histamin-h3 agonisten oder antagonisten | |
| DE69933135T2 (de) | Benzimidazolderivate mit vitronectinrezeptor antagonistischer wirkung | |
| DE2718405A1 (de) | Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung | |
| DE602004006268T2 (de) | Substituierte diketopiperazine und deren verwendung als oxytocynantagonisten | |
| DE69826881T2 (de) | Neue indolcarboxamide, pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur hemmung von calpain | |
| EP1513811B1 (de) | Nicht-peptidische brs-3-agonisten | |
| DE69805002T2 (de) | Kv2.1 antagonisten | |
| DE69512313T2 (de) | Pseudopeptidderivate der Neurokinine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE69921141T2 (de) | Lk6-a-derivate | |
| AU2004202858B2 (en) | FSH mimetics for the treatment of infertility | |
| DE69724000T2 (de) | Indan- oder dihydroindol-derivate | |
| EP1380582B1 (de) | FSH Mimetika zur Behandlung von Infertilität |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: LABORATOIRES SERONO S.A., COINSINS, VAUD, CH |