DE69813793T2

DE69813793T2 - Ein verfahren zur kristallisation von lactitol

Info

Publication number: DE69813793T2
Application number: DE69813793T
Authority: DE
Inventors: Miikka Kaira; Juha Nurmi
Original assignee: Danisco Sweeteners Oy
Current assignee: Danisco Sweeteners Oy
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1998-03-02
Publication date: 2003-10-23
Anticipated expiration: 2018-03-03
Also published as: NO994263D0; EP0981533A1; NO994263L; EP0981533B1; WO1998039350A1; EE9900379A; ATE238326T1; US6407227B1; ES2193517T3; KR20000075937A; NZ337637A; JP2001527532A; HUP0001926A2; PL335606A1; PL187538B1; EE03926B1; DE69813793D1; FI970903L; HUP0001926A3; CA2283277A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einer strukturell reiner Lactitol- Kristallform. Insbesondere umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Kristallisierung von Lactitol aus einer wäßrigen Lactitol-Lösung als irgendeine der kristallinen Lactitol- Formen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactitol- Anhydrid, Lactitol-Monohydrat, Lactitol-Dihydrat und Lactitol-Trihydrat.
Lactitol ist ein Bulk-Süßungsmittel, das als vollständiger oder teilweiser Ersatz für Saccharose verwendet werden kann, jedoch beträgt sein Energiegehalt nur ungefähr die Hälfte als der von Saccharose und es verursacht keinen gesteigerten Blutglucose-Gehalt; außerdem ist es zahnfreundlich (siehe Developments in Sweeteners, Hrsg. Grenby, T. H., Bd. 3, 1987, S. 65-81).
Die Herstellung von Lactitol aus Lactose ist seit langer Zeit bekannt. Industriell wird Lactitol aus Glucose durch Hydrogenierung in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators analog zur Herstellung von Sorbitol hergestellt. Die Herstellung wird beispielsweise in Wolfrom M. I., et al., J. Am. Chem. Soc. 60, (1938) S. 571-573 beschrieben.
Von kristallinem Lactitol wird berichtet, daß es in wasserfreier Form (Anhydrid) wie auch in Form eines Monohydrats und Dihydrats vorkommt. Lactitol kristallisiert auch als Trihydrat. Es scheinen mehr als eine kristalline Ausprägungsform mindestens von dem Anhydrid und dem Monohydrat zu existieren. Bei der Kristallisierung kristallisiert jedoch die stabilere Form im allgemeinen vorzugsweise.
Kristallines Lactitol-Monohydrat wie auch das Di- und das Trihydrat sowie das Anhydrid können als Süßungsmittel, die Zucker ähneln verwendet werden. Z. B. kann kristallines Lactitol-Monohydrat in dietätischen Produkten, Konfekt, Backprodukten, Cerealien, Desserts, Marmeladen, Getränken, Schokolade, Kaugummi und Eiscreme verwendet werden. Die Lactitol-Kristalle können auch zur Herstellung von kosmetischen Produkten und bei der Herstellung von Pharmazeutika wie beispielsweise Zahnpasta verwendet werden.
Nach dem oben genannten Artikel von Wolfrom et al. kann Lactitol-Anhydrid durch Zugabe von Ethanol zu einer Lactitol- Lösung, die zu einer hohen Konzentration verdunstet wird, kristallisiert werden. Nach einer langen Kristallisierungszeit wurden Lactitol-Anhydridkristalle, die zwischen 144 und 146ºC schmelzen, erhalten.
Lactitol-Anhydrid kann auch aus einer wäßrigen Lösung kristallisiert werden, wie in WO 92/16542 beschrieben. Das Verfahren umfaßt das Abkühlen oder Verdampfen einer übersättigten Lactitol-Lösung bei einer Temperatur über 70ºC, um Lactitol-Anhydrid mit einem Schmelzbereich von 149 bis 152ºC zur Verfügung zu stellen.
Lactitol-Hydratpulver, die auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 3% entwässert wurden, sind durch das Trocknen von Lactitol-Lösung wie kristallinem Hydrat hergestellt worden. Die Hygroskopizität dieser Pulver wird zum Trocknen von Feuchtigkeitsgemischen verwendet (Europäische Patentanmeldung 0231643).
Die Kristallisierung von Lactitol-Dihydrat wurde vermutlich zum ersten Male durch Senderens, J. B., Compt. Rend 170, (1920) S. 47-50 erwähnt. Eine Lactitol-Lösung, die durch Hydrogenierung erhalten wurde, wurde langsam bei Raumtemperatur verdampft, so daß die Kristallisierung gestartet wurde. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes betrug 78ºC, und Senderens sah es fälschlicherweise als Monohydrat an. Es scheint jedoch nach Wolfrom, M. L., et al. J. Am. Chem. Soc. 74 (1952) S. 1105 offensichtlich, daß das von Senderens erhaltene Produkt ein Dihydrat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 9,5% war, bestimmt mit einer Karl Fischer-Methode, und einem Schmelzpunkt zwischen 76 und 78ºC.
Ein Versuch Lactitol-Monohydrat durch Kristallisierung herzustellen wurde 1979 unternommen, sie von Velthuijsen, J. A., J. Agric, Food Chem. 27 (1979) S. 680. Das Produkt war jedoch eine unreine Hydratstruktur, die 4,5% anderer Zucker enthielt.
Ein weiterer Versuch Lactitol-Monohydrat zu kristallisieren wurde 1981 wie in dem Europäischem Patent 0 039 981 offenbart, durchgeführt. Die Erfinder glaubten, daß sie reines Lactitol-Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123ºC erhalten haben. Die Kristallisierung wurde jedoch bei einer konstanten Temperatur von 45ºC oder 20ºC durchgeführt, welche in der Tat zur Präzipitierung eines Gemischs aus Lactitol-Wasserstrukturen führte. Dieses Produkt wurde dann getrocknet, um Kristalle, die zwischen 110ºC und 125ºC schmelzen, zur Verfügung zu stellen. Der Temperaturbereich deutet darauf hin, daß die Produkte teilweise wasserfreie Lactitol-Hydratformen waren. Der vorstellige Anmelder hatte herausgefunden, daß es nicht möglich ist, strukturell reines Lactitol-Monohydrat durch die Verfahren, die in diesem EP- Patent offenbart sind, herzustellen.
EP 0 39 981 offenbart ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Lactitol-Dihydrat durch Initiieren einer wäßrigen Lactitol-Lösung mit Lactitol-Dihydrat und Kristallisieren bei einer konstanten Temperatur zwischen 10 und 25ºC. Die erhaltenen Dihydrate hatten einen Schmelzbereich von 78 bis 83ºC. Nach diesem Patent bietet eine Lactitol-Lösung Monohydrat bei 25ºC, wenn es mit Monohydrat initiiert wird, aber Dihydrat, wenn es mit Dihydrat initiiert wird. Das steht im Gegensatz zu Befunden der vorstelligen Erfinder. Nach J. Kivikoski et al. in Carbohydrate Research, 233 (1992) 53-59 schmilzt reines kristallines Lactitol-Dihydrat bei 70 bis 72ºC, was darauf hinweist, daß das Dihydratprodukt des EP-Patents kein strukturell reines Lactitol-Dihydrat war.
Die Herstellung von Lactitol-Trihydrat wird z. B. in der EP- Patentanmeldung 0 381 483 beschrieben. Das Verfahren umfaßt Kristallisierung einer wäßrigen oder Lösungsmittelenthaltenden Lactitol-Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC. Die Verfahren nach den Beispielen verwenden eine sehr hohe Lactitol-Konzentration und offensichtlich können sie neben Lactitol-Trihydrat auch ein Gemisch aus Dihydrat und Trihydrat präzipitiert haben. Der Schmelzbereich des Produktes betrug 52 bis 56ºC. Die Struktur des Lactitol- Trihydrats ist in Carbohydrat Research, 233 (1992), 189-195 offenbart worden.
Die Herstellung von reinem Lactitol-Monohydrat mit einer Kristallgitterzellen (Lattice-cell)-Konstanten von a = 7,815 Å, b = 12,682 Å und c = 15,927 Å; und einem Schmelzbereich zwischen 90 und 100ºC, bevorzugt zwischen 94 und 98ºC glückte zum ersten Mal nach dem Verfahren, daß im EP-Patent 0456636 beschrieben wurde. Der Schmelzbereich wurde wie in der vorliegenden Erfindung mit einem Büchi Tottol- Schmelzpunktapparat bestimmt. Der Lactitol-Gehalt des strukturell reinen Lactitol-Monohydrats betrug mehr als betrug mehr als 99,5% auf der Grundlage der Trockensubstanz, und sein Feuchtigkeitsgehalt lag zwischen 4,85 und 5,15%.
Im Kristallisierungsverfahren nach der Erfindung, die in EP 0456636 offenbart wurde, werden die Kristallisierungstemperaturen in einem Bereich von 80 bis 30ºC und die Kristallisierung wird als Abkühlungskristallisierung oder als Verdampfungskristallisierung durchgeführt. In den Beispielen dieses EP-Patents 0456636 lag war Lactitol-Monohydrat der Abkühlungskristallisierung bei ungefähr 40ºC gewonnen. Da das Abkühlen am Ende der Kristallisierung schnell war und da die Kristalle, die in der Lösung vorhanden sind, reine Lactitol- Monohydratkristalle waren, war das Produkt reines Lactitol- Monohydrat trotz der Tatsache, daß die Temperatur auf bis zu 40ºC oder weniger gesenkt wurde.
Die Kristallisierungstests dieses EP-Patents 0456636 zeigten, daß wenn die Kristallisierung von Lactitol-Monohydrat in einer kontrollierten Weise auftrat, um eine gewünschte Kristallgröße ohne eine große Kristallgrößenverteilung zu erhalten, sollte die Kristallisierung auf so eine Weise durchgeführt werden, daß die Übersättigung der Mutterflüssigkeit unter 1, 3 (bevorzugt 1, 2) hinsichtlich des Lactitols während der Kristallisierung verblieb.
Nach der JP-Anmeldung 13220/89 kann Lactitol-Monohydrat durch Kristallisieren bei einer Temperatur von 20 bis 70ºC produziert werden, um ein kristallines Produkt, das bei 102 bis 105ºC schmilzt, zu erhalten.
Die oben gemachte Beschreibung des Standes der Technik zeigt klar, daß die Kristallisierung von Lactitol eine komplexe Angelegenheit ist, wobei ein kristallines Produkt, das erhalten wird, die sowohl eine reine kristalline Verbindung in Form des reinen Anhydrids, Monohydrats, Dihydrats oder Trihydrats sein kann, aber die Kristalle können auch ein Gemisch aus verschiedenen Lactitol-Wasserstrukturen umfassen.
Da die Literatur voll von widersprüchlichen Äußerungen darüber welche Temperaturbereiche und Kristallisierungsbedingungen gleiche Kristallform hervorbringen, ist es offensichtlich, daß der Fachmann davon profitieren würde, ein exaktes Werkzeug zum Überwachen der Bedingungen, bei denen die eine oder die andere der reinen Kristallformen kristallisiert hätte, zu besitzen.
Solch ein Präzisionsgerät zum Überwachen der Kristallisierung von Lactitol zwischen 100 und 0ºC wird durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt, die in den angehängten Ansprüchen definiert ist.
Die vorliegende Erfindung bietet dem Fachmann ein Mittel das Problem zu lösen, zu wissen, wann eine spezifische kristalline Lactitol-Form leicht und mit Bestimmtheit aus einer Lactitol-Lösung kristallisiert werden kann. Sie bietet dem Experten ein Werkzeug, um die Temperatur bei jeder gegebenen Konzentration zu überwachen, so daß die Übersättigung bei einem geeigneten Niveau über dem Löslichkeitsgraph der gewünschten Lactitol-Kristallform bewahrt wird.
Der spezifische Temperaturbereich für jede der Kristallformen wird erfindungsgemäß durch die Schnittpunkte zwischen den entsprechenden Löslichkeitslinien der angrenzenden Kristallformen und der Löslichkeitslinie der gewünschten Kristallform geboten. Das Verfahren der Erfindung erlaubt dem Fachmann sicher zu sein, daß das hergestellte Produkt in der Tat strukturell reine Lactitol-Kristalle jeder spezifischen Form sind. Der Löslichkeitsgraph, der zum ersten Mal offenbart ist, zeigt auch die beschränkten Bereiche, in denen Lactitol-Monohydrat in stabiler Kristallform vorliegt.
Eine spezifische Eigenschaft der vorliegenden Erfindung ist, daß sie ein Verfahren zum Kristallisieren der kristallinen Lactitol-Form in einer reinen kristallinen Form getrennt von anderen über einen gegebenen Temperaturintervall zur Verfügung stellt, der zwischen 100ºC und 0ºC ausgewählt wird.
Dadurch bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Kristallisierung von Lactitol aus einer wäßrigen Lactitol- Lösung mit einer Lactitol-Reinheit von nicht weniger als 80% (hinsichtlich des DS-Gehalts), bevorzugt 90% oder höher. Die Kristallisierung bietet strukturell reine kristalline Lactitol-Formen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus dem Anhydrid, Monohydrat, Dihydrat und Trihydrat durch Abkühlen der Lactitol-Lösung von einer Temperatur von oder leicht unter der höchsten Temperatur des Stabilitätsbereichs der entsprechenden kristallinen Lactitol-Form auf eine Temperatur bei oder leicht über der niedrigsten Temperatur des Stabilitätsbereichs der kristallinen Lactitol-Form, wobei die Stabilitätsbereiche entsprechend definiert sind, innerhalb der Temperaturgrenzen von 100ºC und 0ºC, durch die Schnittpunkte der Löslichkeitslinien, die durch die folgenden Gleichungen (1) bis (4) definiert sind:
Anhydrid: s/% = 59,6 + 0,3003 t/ºC Gleichung (1)
Monohydrat: s/% = 50,2 + 0,4346 t/ºC Gleichung (2)
Dihydrat: s/% = 39,7 + 0,6332 t/ºC Gleichung (3)
Trihydrat: s/% = 33,4 + 1,1482 t/ºC Gleichung (4)
wobei
s die prozentuale Löslichkeit (G/G) jeder entsprechenden Lactitol-Form ist, ausgerechnet aus der Masse an Lactitol und Wasser wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;
t die Temperatur in ºC;
und durch Bewahren der Übersättigung der Lactitol-Lösung auf einem Niveau von 1 bis 8% (G/G) über der Löslichkeitslinie der entsprechenden Lactitol-Form, die in diesem Bereich kristallisiert.
Die Übersättigung wird bevorzugt auf dem gewünschten Niveau von ungefähr 1 bis 8% über der Löslichkeitsgleichung bewahrt durch Überwachen der Temperatur und der Lactitol- Konzentration der Lösung. Die Übersättigung wird bevorzugt bei 7% (W/W) oder weniger gehalten. Eine Übersättigung von nur 1% stellt ein sehr reines Kristall zur Verfügung, aber die Kristallisierungsrate ist im allgemeinen für kommerzielle Zwecke bei einer solch niedrigen Übersättigung zu langsam.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die Übersättigung auf dem gewünschten Niveau durch Überwachen des Lactitol- Gehalts der Lactitol-Lösung und Einstellen der Temperatur entsprechender Weise bewahrt. Der Lactitol-Gehalt kann durch Messen des Brechungsindex der Lactitol-Lösung überwacht werden.
Um zu sichern, daß die gewünschte Kristallform vom Beginn der Kristallisierung an produziert wird, und um die Kristallisierungsrate zu erhöhen, wird die Lactitol-Lösung bevorzugt am Beginn der Kristallisierung mit Kleinkristallen der kristallinen Lactitol-Form, die zu kristallisieren ist, in dem entsprechenden Stabilitätsbereich initiiert.
Falls gewünscht kann der Abkühlungskristallisierung eine Verdampfungskristallisierung vorangehen, um die Ausbeute der gewünschten Kristallform zu erhöhen. Die Temperatur dieser Verdampfungskristallisierung sollte bevorzugt innerhalb des Stabilitätsbereichs der kristallisierenden Lactitol-Form belassen werden, am meisten bevorzugt nahe der Mitte des Stabilitätsbereichs, während die Übersättigung bei 8% (W/W) oder weniger gehalten wird.
Die vorliegende Erfindung bietet auch ein Verfahren zum Kristallisieren strukturell reinen kristallinen Lactitol- Anhydrids durch Abkühlen einer Lactitol-Lösung mit einer Lactitol-Reinheit von nicht weniger als 80% (hinsichtlich des DS-Gehalts), bevorzugt 90% oder höher von einer Temperatur bei oder leicht unter 100ºC auf eine Temperatur von oder leicht über 69ºC und durch Bewahren der Übersättigung dieser Lactitol-Lösung auf einem Niveau von 1 bis 8% (G/G) über der Löslichkeitslinie, die durch die Gleichung definiert wird;
s/% = 59,6 + 0,3003 t/ºC Gleichung (1)
wobei
s die prozentuale Löslichkeit (G/G) von Lactitol-Anhydrid ist, errechnet aus der Masse an Lactitol und Wasser wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;
t ist die Temperatur in ºC.
Die resultierende Lactitol-Anhydridkristalle werden bevorzugt bei einer Temperatur über 66ºC gewonnen, und getrocknet, um reines kristallines Lactitol-Anhydrid in einem Schmelzbereich von 146 bis 152ºC und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0 bis 0,5% zu bieten.
Die vorliegende Erfindung bietet auch ein Verfahren zum Kristallisieren strukturell reinem kristallinen Lactitol- Monohydrats durch Abkühlen einer Lactitol-Lösung mit einer Lactitol-Reinheit von nicht weniger als 80% (hinsichtlich des DS-Gehalts), bevorzugt 90% oder höher, von einer Temperatur von oder leicht unter 69ºC auf eine Temperatur von oder leicht über 53ºC, und durch Bewahren der Übersättigung der Lactitol-Lösung auf einem Niveau von 1 bis 8% (W/W) über der Löslichkeitsgeraden, die definiert wird durch die Gleichung;
s/% = 50,2 + 0,4346 t/ºC Gleichung (2)
wobei
s die Löslichkeit in % (G/G) von Lactitol-Monohydrat ist, die ausgerechnet wurde aus der Masse an Lactitol und Wasser wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;
t ist die Temperatur in ºC.
Nach der Kristallisierung sollten die in jedem entsprechenden Stabilitätsbereich erhaltenen Kristalle bevorzugt bei einer Temperatur nahe der niedrigsten Temperatur dieses Stabilitätsbereichs gewonnen werden. Wenn man beispielsweise Lactitol-Monohydrat mit einem Stabilitätsbereich von 69 bis 53ºC herstellt, werden die Kristalle bevorzugt über 50ºC entfernt. Das wird durchgeführt um es leichter zu machen, sicher zu sein, daß die gewonnenen Kristalle in der Tat Monohydrat sind, ohne zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.
Ein Fachmann weiß jedoch, daß Kristallwachstum beim Kristallisierungsverfahren bevorzugt um Kristalle herum fortgesetzt wird, die bereits in der Lösung vorhanden sind. Deswegen wird bei der Abkühlungskristallisierung, wie beispielsweise in EP 0 456 636 beschrieben, Monohydrat- Kristalle auch unter 53ºC aufgrund der Masse der reinen Monohydratkristalle in der Lösung weiter wachsen. Die Kristallisierung in diesem Stadium sollte jedoch nicht verlängert werden, und die Abkühlung sollte schnell sein.
Die erhaltenen Lactitol-Monohydratkristalle werden bevorzugt getrocknet, um reines kristallines Lactitol-Monohydrat mit einem Schmelzbereich von 90 bis 100ºC und einem Feuchtigkeitsgehalt von 4,9 bis 5,1% zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zum Kristallisieren strukturell reinen kristallinen Lactitol- Dihydrats durch Abkühlen einer Lactitol-Lösung mit einer Lactitol-Reinheit von nicht weniger als 80% (hinsichtlich des DS-Gehalts), bevorzugt 90% oder höher von einer Temperatur von oder leicht unter 53ºC auf eine Temperatur von oder leicht über 12ºC und durch Bewahren der Übersättigung der Lactitol-Lösung auf ein Niveau von 1 bis 8% (G/G) über der Löslichkeitslinie, die durch die Gleichung definiert ist, zur Verfügung;
s/% = 39.7 + 0,6332 t/ºC Gleichung (3)
wobei
s die Löslichkeit in % (G/G) von Lactitol-Dihydrat ist, errechnet aus der Masse an Lactitol und Wasser wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;
t ist die Temperatur in ºC.
Die erhaltenen Lactitol-Dihydratkristalle werden bevorzugt bei einer Temperatur über 12ºC gewonnen und getrocknet, um reines kristallines Lactitol-Dihydrat mit einem Schmelzbereich von 72 bis 75ºC zu Verfügung zu stellen und einem Feuchtigkeitsgehalt von 9,4 bis 9,6%.
Die vorliegende Erfindung bietet außerdem ein Verfahren zum Kristallisieren strukturell reinem kristallinem Lactitol- Dihydrat durch Abkühlen einer Lactitol-Lösung mit einer Lactitol-Reinheit von nicht weniger als 80% (hinsichtlich des DS-Gehalts), bevorzugt 90% oder höher von einer Temperatur von oder leicht unter 12ºC auf eine Temperatur von oder leicht über 0ºC, und durch Bewahren der Übersättigung der Lactitol-Lösung auf ein Niveau von 1 bis 8% G/G über der Löslichkeitslinie, die durch die Gleichung definiert ist:
s/% = 33,4 + 1,1482 t/ºC Gleichung (4)
wobei
s die Löslichkeit in % (G/G) von Lactitol-Trihydrat ist, errechnet aus der Masse an Lactitol und Wasser wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;
t ist die Temperatur in ºC.
Die erhaltenen Lactitol-Trihydratkristalle werden bevorzugt bei einer Temperatur leicht über 0ºC gewonnen und getrocknet, um reines kristallines Lactitol-Trihydrat mit einem Schmelzbereich von 38 bis 45ºC und einen Feuchtigkeitsgehalt von 13,4 bis 13,8% zur Verfügung zu stellen.
Der Wassergehalt der Kristalle wird bevorzugt durch die Karl- Fischer-Methode gemessen. Der Schmelzbereich wird bevorzugt mit Hilfe eines Schmelzpunktmikroskops gemessen.
Eine akkurate Bestimmung des Schmelzbereichs der Lactitol- Kristalle kann am erfolgreichsten durch Einführen von Proben von sanft zerstoßenen Kristallen in verschiede Kapillarröhren und im Verschmelzen der offenen Enden der Röhrchen vor dem Messen durchgeführt werden. Die Messungen werden mit einem konventionellen Schmelzpunktapparat bei verschiedenen konstanten Temperaturen unter Verwendung einer Kapillarröhre je Messung durchgeführt, bis die unteren Punkte des Schmelzbereichs gefunden worden sind.
Wenn der Schmelzpunkt bestimmt wird, muß man berücksichtigen, daß z. B. geschmolzenes Lactitol-Monohydrat sehr hohe Viskosität bei seiner Schmelztemperatur hat, weswegen es Zeit in Anspruch nimmt (sogar 2 Minuten) bevor die Probe gleichmäßig auf den Wänden der Kapillarröhre verteilt ist.
Aufgrund seiner herausragenden technischen und physiologischen Eigenschaften ist reines Lactitol-Monohydrat besonders als Substitut für gezuckerte diabetische, diätische oder zahnfreundliche Produkte geeignet. Durch das Kombinieren von Lactitol-Monohydrat mit anderen Bulk- oder Intensivsüßungsmittel, wie beispielsweise Saccharin, Aspartam, Acesulfam K, Alitan, Sucralose, Steviosid oder Xylitol kann ein Produkt hergestellt werden, das Zucker stark ähnelt, aber dennoch einen niedrigeren Energiegehalt und das außerdem zahnfreundlich ist, hergestellt werden. Dieses Produkt kann anstelle von Zucker verwendet werden, z. B. in Zuckerprodukten, Konfekt, Marmeladen, Backprodukten, Süßungsmitteln bei Tisch, Cerealien, Desserts, Schokolade, Getränken, chewing gum und Eiscreme wie auch in pharmazeutischen und kosmetischen Produkten, wie beispielsweise Zahnpasta.
Kristallines wasserfreies Lactitol ist auch geeignet als Substitut für Zucker in Nahrungsmitteln und Süßigkeiten. Das wasserfreie Lactitol kann auch mit anderen Süßungsmitteln wie beispielsweise Saccharin und Xylitol kombiniert werden. Das wasserfreie Lactitol ist besonders geeignet zur Herstellung von Schokolade.
Lactitol-Dihydrat kann auch als Süßungsmittel in Nahrungsmitteln verwendet werden, zumeist auf die gleiche Weise wie Lactitol-Monohydrat und wasserfreies Lactitol. Aufgrund seines früheren Wassergehalts, ist Lactitol-Dihydrat leicht weniger hygroskopisch als Lactitol-Monohydrat. Ein niedrigerer Schmelzpunkt macht es jedoch in einigen Anwendungen nützlich, während Lactitol-Monohydrat oder Lactitol-Anhydrid bei anderen Verwendungen besser geeignet sein kann.
Der Schmelzpunkt von Lactitol-Trihydrats ist sogar niedriger als der von Lactitol-Dihydrat, was die Verwendungen für dieses Süßungsmittels reduziert. Wenn jedoch niedrigschmelzendes nicht-hygroskopisches kristallines Lactitol benötigt wird, kann das Trihydrat die richtige Wahl sein.
Die vorliegende Erfindung bietet ein Werkzeug zu wissen, wann jede spezifische Lactitol-Kristallform aus einer gegebenen Lactitol-Lösung in einem spezifischen Temperaturbereich kristallisiert wird. Sie gibt dem Fachmann die Stabilitätsbereiche an, die es dem Experten möglich machen, reine Kristalle der gewünschten Lactitol-Arten herzustellen. Es bietet ein Werkzeug für den Fachmann, um die Temperatur bei jeder gegebenen Konzentration zu überwachen, um die Übersättigung auf einem geeigneten Niveau über dem Löslichkeitsgraphen jeder der Lactitol-Hydrat und -Anhydridformen zu bewahren.
Die Bestimmung der Löslichkeit und Stabilität von Lactitol- Kristallen in Wasser wurde wie folgt durchgeführt:

Löslichkeitstest 1

Material und Methoden

Das in den Tests verwendete Lactitol war hochgradiges Lactitol-Monohydrat Lactitol MC (Batch 21769) hergestellt von Xyrofin OY, Finnland nach dem EP-Patent 0456636. Dieses Monohydrat wurde ebenfalls als Initiatorkristall verwendet. Wenn Lactitol-Dihydrat bei 45 und 55ºC untersucht wurde, wurde Lactitol-Dihydrat, das im Labor des Anmelders am 20. Dezember 1994 (Kristallisierung Nr. 3) hergestellt wurde, sowohl für die Lösung und auch als Initiator Kristalle verwendet. Der Wassergehalt des Lactitol-Dihydrats betrug 9,42 Gew.-% in einem coulometrischen Karl-Fischer-Verfahren. Das verwendete Wasser war destilliertes Wasser.
Zur Bestimmung der Löslichkeit wurde eine Lösung mit einer Übersättigung von 5 g/100 g Lösung hergestellt3. Bei 35ºC betrug die Übersättigung 10 g/100 g. Auch bei Temperaturen von 5ºC, 10ºC und 15ºC war die Übersättigung 10 g/100 g, da die Übersättigung höher sein muß als die Löslichkeit des Monohydrats, das zum Initiieren verwendet wurde. Die Lösungen wurden durch Lösen des Monohydrats in Wasser bei einer Temperatur über der Löslichkeitstemperatur hergestellt. Die Lösung, die bei 65ºC und 75ºC verwendet wurden, wurden durch Verdampfen mit einem Vakuumrotationsröhrenverdampfer verdampft. Die Konzentrationen wurden durch Brechungsindizes (RI) bestimmt. Die Gewichte der Lösungen werden in Tabelle 1 gezeigt. Bei Temperaturen von 5ºC, 10ºC und 15ºC wurden die Lösungen in einem 2-Liter-Zylinder-Gefäß hergestellt. Die andere Lösungen wurden in 200 ml oder 250 ml Meßflaschen hergestellt.
Sobald sich das Lactitol gelöst hatte, wurde die Lösung auf die Testtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit vorsichtig zerstoßenen Monohydratkristallen initiiert (2 Tests mit Dihydratkristallen). Die Gewichte der Initiatorkristalle werden in Tabelle 1 gezeigt. In den Meßflaschen wurden die Lösungen mit einem Magnetrührer gerührt und in dem Zylinder- Gefäß mit einem motorbetriebenen Rührer. Tabelle 1 Die Gewichte der Lösungsbestandteile
h = verdampft entsprechend dem RI
dih = Dihydrat
Die Kristallisierung von Lactitol und die Äquilibrierung der Lösung wurde durch Messen des Brechungsindex (RI) der Ausgangsflüssigkeit überwacht. Bevor eine Probe entnommen wurde, wurden die Kristalle am Boden des Gefäßes absetzen gelassen, so daß die Messung des RI so exakt wie möglich ist. Das Absetzen der Kristalle war gering aufgrund der hohen Viskositäten der Lactitol-Lösungen. D. h., daß die RI der Ausgangsflüssigkeit von einer Suspension von Kristallen und Lösung gemessen wurde. Zum Schlußpunkt der Messung war die Wartezeit so lang, daß die Ausgangsflüssigkeit klar getrennt war und nach dem wurde der RI der Ausgangsflüssigkeit gemessen. Die RIs wurden unter 55ºC gemessen, mit einem Index-Instruments GPR-11-37-Refraktometer und über 55ºC mit einem Zeiß-Refraktometer, die beide kalibriert waren.
Die Äquilibrierung der Lösung wurde allgemeinhin für 7...14 Tage überwacht, aber nur für 3 Tage, wenn Dihydrat als Initiatorkristalle verwendet wurden. Am Ende der Messung wurde die Temperatur der Lösung mit einem Quecksilberthermometer gemessen, das einen Meßbereich von 0...150ºC hatte und eine Ablesegenauigkeit von 0,2ºC. Die Genauigkeit dieses Thermometers wurde gegen ein kalibriertes Thermometer gechecked.
Nachdem die Kristallsuspension ein Äquilibrium erreicht hatte, wurden die Kristalle durch Zentrifugieren für 15 Minuten bei 5000 upm unter Verwendung eines dicken Stoffes getrennt. Ein Teil der Kristalle wurde bei 60ºC in einer drying cabinet für eine Nacht getrocknet. Die Wassergehalte von sowohl dem nicht-getrockneten und den getrockneten Kristallen wurden mit der Karl-Fischer-Methode oder durch ein coulometrisches Karl-Fischer-Verfahren analysiert. Außerdem wurden die Schmelzverhalten analysiert.

Ergebnisse

Die finalen Löslichkeiten bei den untersuchten Temperaturen werden in den Tabellen 2 und 3 zusätzlich zu den Kristallformen gezeigt. Die Kristallform wurde aus den Wassergehalten der nicht-getrockneten Kristalle und von den Schmelzbereichen abgeleitet. Die Wassergehalte sind in den Tabellen 4 und 5 und das Schmelzverhalten in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 2 Die Gleichgewichtslöslichkeit von Lactitol und den Lactitol-Kristallformen, wenn Lactitol-Monohydrat als Initiatorkristalle verwendet wurde Tabelle 3 Die Gleichgewichtslöslichkeiten von Lactitol und den Lactitol-Kristallformen wenn Lactitol-Dihydrat als Initiatorkristalle verwendet wurde Tabelle 4 Wassergehalte von Kristallen in % Gewicht wen Lactitol-Monohydrat als Initiatorkristalle verwendet wurde Tabelle 5 Wassergehalt der Kristall in Gew.-%, wenn Lactitol-Dihydrat als Initiatorkristalle verwendet wurde Tabelle 6 Der Schmelzpunkt (Mp.) der Proben des Löslichkeitstests
Die Löslichkeitsdaten der Tabelle 2 wurden mit einigen früheren Löslichkeitsmeßdaten kombiniert. Die Kurvenanpassung der Löslichkeitspunkte wurden als lineare Gleichungen gemacht, wenn Gew.-% als Konzentrationseinheit verwendet wird. Die Löslichkeiten der Hydratformen in den Kristallisierungsbereichen wurden als fast linear ermittelt. Die Anpassungen wurden mit Hilfe des Tabellenkalkulationsprogramms Excel 5,0® durchgeführt. Die Löslichkeitsgeraden der verschiedenen Hydratformen sind in den Gleichungen (I) bis (IV) gezeigt:
wasserfrei:
Monohydrat:
Dihydrat:
Trihydrat:
Die Gleichung des Trihydrats kann nicht als absolut exakt betrachtet werden, da nur drei Meßpunkte zum Anpassen verwendet wurden: ein exakter Punkt, ein unklarer Punkt und ein errechneter Punkt.
Schlußfolgerungen Löslichkeitspunkte und die Kurvenanpassungen sind im Graph in Fig. 1 gezeigt. Es wurde herausgefunden, daß die Kurvenanpassungen den Löslichkeitspunkten gut entsprechen. Von den Schnittpunkten der Löslichkeitskurven ist es möglich die Stabilitätsbereiche der verschiedenen Lactitol-Formen abzuleiten. Die Stabilitätsbereiche der verschiedenen Lactitol-Formen sind:
Trihydrat: Temperatur < 12ºC (nicht akkurat)
Dihydrat: 12ºC < Temperatur < 53ºC
Monohydrat: 53ºC < Temperatur < 69ºC
Wasserfrei: Temperatur > 69ºC
Wenn Initiatorkristalle verwendet werden, haben die Menge der Ausgangskristalle und die Kristallisierungs-Velocity Auswirkung auf die Kristallisierungstemperaturbereiche, insbesondere bei niedrigeren Grenzen der Stabilitätsbereiche.
Die folgenden instruktiven Beispiele dienen nur um die Arbeit der Erfindung darzustellen und sollten nicht als Begrenzung davon angesehen werden.

Beispiel 1

Abkühlungskristallisierung: Lactitol-Monohydrat

Eine Kristallisierung wird für reines Lactitol-Monohydrat, ausgehend von einer gefilterten und deionisierten Lactitol- Lösung durchgeführt. Die Lactitol-Lösung wird aus einer Lactose-Lösung, die durch konventionelle Techniken hydrogeniert wurde, hergestellt.
Die Kristallisierung wird nach den folgenden Schritten durchgeführt: Eine Lactitol-Lösung mit einer Reinheit von ungefähr 98% Lactitol in Trockengewicht wird auf 82 Gew.-% bei einer Temperatur über 70ºC verdampft, und in einen konventionellen horizontal zylindrischen Batch-operierten Abkühlungskristallisator, der mit einem Mixer ausgerüstet ist und einem Recycling-Wasser-Zylinder, dessen Temperatur mit Hilfe eines Mikroprozessors kontrolliert ist, überführt. Die Kristallisierung wird durch Kontrollieren der Abkühlungsrate durchgeführt, so daß die Übersättigung der Mutterflüssigkeit nicht 8% überschreitet.
In den Kristallisator wird die Temperatur der Lösung auf 69ºC eingestellt, worauf die Lösung mit zerstoßenen Lactitol- Monohydratkristallen initiiert wird. Die Initiatorkristallgröße beträgt 0,02 bis 0,05 min und die Menge daran beträgt 0,004 Gew.-% des Lactitols im Batch. Nach dem Initiieren wird die Masse 10 Stunden auf 53ºC bei einer konstanten Abkühlungsrate abgekühlt, während die Übersättigung durch Messen des Brechungsindex überwacht wird. Die Übersättigung wird nicht höher als 5 bis 7% über der Gleichung 2 bewahrt gleich s/% = 50,2 + 0,43 t/ºC.
Die Kristalle werden von der Mutterflüssigkeit bei einer Temperatur über 50ºC getrennt mit Hilfe einer konventionellen Korbzentrifuge, wobei die Kristalle auch unter Verwendung von ungefähr 5% an Wasser je erhaltenen Menge an Kristallprodukt gewaschen werden. Die zentrifugierten Kristalle werden mit einem Trommeltrockner unter Verwendung konventioneller Techniken getrocknet. Die Ausbeute an Lactitol-Monohydrat beträgt ungefähr 40 Gew.-% des Lactitols in dem Batch.
Die erhaltenen Lactitol-Monohydratkristalle haben einen Schmelzpunkt von 94 bis 98ºC und einen Wassergehalt (Karl Fischer) von 5,0%.
Kristallisierungsbeispiel 1 beabsichtigt die Praktikabilität des erfindungsgemäßen Verfahrens zur illustrieren, aber die Kristallisierung kann auch durch Modifizieren davon in einer Weise, die in einer normalen wirksamen Produktionsarbeitsform benötigt wird. D. h., daß die Kristallisierung auch ohne Zugabe von Initiatorkristallen durchgeführt werden kann, d. h. indem der Lösung erlaubt wird, spontan Initiatoren zu bilden. Außerdem kann die Kristallisierung in Kombination mit einer Verdampfungskristallisierung wie im Beispiel 2 demonstriert, durchgeführt werden. Die Kristallisierung kann auch in einem kontinuierlichen Arbeitsverfahren durchgeführt werden, solange die Temperatur im Bereich von 69 bis 53ºC bewahrt wird und die Übersättigung der Mutterflüssigkeit unter 8% (G/G) bewahrt wird.

Beispiel 2

Abkühlungskristallisierung kombiniert mit Verdampfungskristallisierung

Die Kristallisierung von Lactitol-Monohydrat wird ausgehend von einer Lactitol-Lösung, die durch Hydrogenierung wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, durchgeführt. Die Lösung wird durch Verdampfen kristallisiert für ungefähr 4 Stunden bei 59 bis 63ºC, worauf die Kristallisierungsmasse eine Abkühlungskristallisierung von ungefähr 63ºC bis 53ºC wie in Beispiel 1 beschrieben unterworfen wird.
Für die Verdampfungskristallisierung für die Lactitol-Lösung in einem konventionellen Verdampfungskristallisator bei einem Druck von ungefähr 180 mbar auf einen Trockensubstanzgehalt von ungefähr 81 Gew.-% konzentriert worden. Die Lösung wird dann mit leicht zerstoßenen Lactitol-Monohydratkristallen initiiert. Nach dem Initiieren wird mehr Ausgangslösung in den Kristallisator eingeleitet und die Verdampfung wird bei 59 bis 63ºC für ungefähr 4 Stunden fortgesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden bei 50,5ºC getrennt und wie in Beispiel 1 beschrieben, getrocknet.
Die Kristallisierung wird durch das Kontrollieren der Verdampfung und Abkühlen durchgeführt, um eine Übersättigung der Mutterflüssigkeit von weniger als 8% zu bewahren.
Die Ausbeute an Lactitol-Monohydrat beträgt ungefähr 60 Gew.-% des Lactitols im Batch. Das Lactitol-Monohydrat hat einen Schmelzpunkt von 94 bis 98ºC und einen Wassergehalt von 5,0%.

Beispiel 3

Abkühlungskristallisierung; wasserfreies Lactitol

Eine Lactitol-Lösung enthaltend ungefähr 91% an Lactitol an trockenen Feststoffen wird auf eine Konzentration von ungefähr 91 Gew.-% bei einer Temperatur von ungefähr 95ºC verdampft, und in einen konventionellen horizontalen zylindrischen Batch-betriebenen Abkühlungskristallisator, der mit einem Mixer und einem Recycling-Wasser-Zylinder ausgerüstet ist, dessen Temperatur mit Hilfe eines Mikroprozessors kontrolliert wird, überführt.
Die Abkühlung des Sirups wird mit einer Rate von 10ºC/15 Stunden unter Rühren gestartet und nach einiger Zeit bilden sich Kristalle. Die Abkühlung wird fortgesetzt, bis auf eine Temperatur von 75ºC, worauf die Kristalle abzentrifugiert werden, schnell mit Wasser gewaschen werden und mit einem Fluidisierungs-Trockner bei ungefähr 65ºC getrocknet werden. Die getrockneten Kristalle werden mit einer Ausbeute von ungefähr 30% erhalten. Der Schmelzpunkt der Kristalle beträgt 149ºC bis 152ºC, der Wassergehalt ist 0,2%.
Die Kristallisierung kann auch in mehreren Schritten durchgeführt werden, wobei eine bessere Ausbeute erreicht wird.
Während der Abkühlung wird die Übersättigung überwacht, indem der FI gemessen wird, um sicherzustellen, daß die Übersättigung nicht unter die Löslichkeitsgleichung (Gleichung 1) beim wasserfreien Lactitol fällt. Die Übersättigung wird nicht höher als ungefähr 6 bis 8% (G/G) über der Gleichung gehalten.

Beispiel 4

Abkühlungskristallisierung; Lactitol-Dihydrat

Lactitol-Dihydrat wird aus hydrogeniertem 98,5%igem reinem Lactitol-Sirup durch Abkühlen kristallisiert. Zerstoßene Lactitol-Dihydratkristallinitiatoren werden bei 50ºC hinzugegeben und die Abkühlung wird bis auf 15ºC fortgesetzt. Die Kristalle werden zentrifugiert, um eine Ausbeute von 52% zu ergeben und eine Kristallgröße von 0,9 mm. Die Kristalle werden bei einer Temperatur von ungefähr 50ºC getrocknet.
Die Lactitol-Dihydratkristalle, die sich gebildet haben, haben einen Schmelzpunkt von 70 bis 72ºC und einen Wassergehalt von 9,5%.
Die Übersättigung der Ausgangslösung wie auch die Übersättigung während der Abkühlung wird durch das Messen des RI gemacht, um sicherzustellen, daß die Übersättigung nicht unter die Löslichkeitsgleichung (Gleichung 3) für Lactitol- Dihydrat fällt. Die Übersättigung wird auf nicht höher als ungefähr 6 bis 8% (G/G) über der Gleichung gehalten.

Beispiel 5

Abkühlungskristallisierung; Lactitol-Trihydrat

Lactitol-Trihydrat wird aus einer Lactitol-Lösung mit einer Reinheit von ungefähr 98 Gew.-% kristallisiert. Zerstoßene Lactitol-Trihydratkristallinitiatoren werden bei 10ºC hinzugegeben und die Abkühlung wird bis auf 0ºC fortgesetzt. Die Kristalle werden zentrifugiert, um eine Ausbeute von 30% zu ergeben. Die Kristalle werden über MgSO&sub4; getrocknet und es wurde herausgefunden, daß sie bei 40 bis 43ºC schmelzen. Der Wassergehalt beträgt 13,6%.
Die Konzentration der Lactitol-Ausgangslösung wie die der Lösung während des Abkühlens wird durch Messen der RI überwacht, um sicherzustellen, daß die Übersättigung nicht unter die Löslichkeitsgleichung (Gleichung 4) für Lactitol- Trihydrat fällt. Die Übersättigung wird bei nicht höher als ungefähr 6 bis 8% (G/G) über der Gleichung bewahrt.
Um die Ausbeute zu erhöhen, wird die oben beschriebene Abkühlungskristallisierung in mehreren Schritten wiederholt, während die Übersättigung überwacht wird.

Claims

1. Verfahren zur Kristallisierung von Lactitol aus einer wäßrigen Lactitol-Lösung mit einer Lactitol-Reinheit von nicht weniger als 80% (des DS-Gehalts), bevorzugt 90% oder mehr, umfassend das Kristallisieren strukturell reiner kristalliner Lactitol-Formen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anhydrid, Monohydrat, Dihydrat und Trihydrat durch Abkühlen der Lactitol-Lösung von einer Temperatur bei oder wenig unter der höchsten Temperatur des Stabilitätsbereichs der entsprechenden kristallinen Lactitol-Form auf eine Temperatur von oder wenig über der niedrigsten Temperatur des Stabilitätsbereichs der kristallinen Lactitol-Form, wobei die Stabilitätsbereiche innerhalb der Temperaturgrenzen von 100ºC bzw. 0ºC definiert sind durch die Schnittpunkte der Löslichkeitsgraden, definiert durch die folgenden Gleichungen (1) bis (4):

Anhydrid: s/% = 59,6 + 0,3003 t/ºC Gleichung (1)

Monohydrat: s/% = 50,2 + 0,4346 t/ºC Gleichung (2)

Dihydrat: s/% = 39,7 + 0,6332 t/ºC Gleichung (3)

Trihydrat: s/% = 33,4 + 1,1482 t/ºC Gleichung (4)

wobei

s die %-Löslichkeit (G/G) jeder entsprechenden Lactitol- Form ist, die errechnet wird aus der Masse an Lactitol und Wasser wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;

t die Temperatur in ºC ist;

und durch Aufrechterhalten der Übersättigung der Lactitol-Lösung auf einem Niveau von 1 bis 8% (G/G) über der Löslichkeitsgeraden der entsprechenden Lactitol-Form, die in diesem Bereich kristallisiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Übersättigung durch Überwachung des Lactitol-Prozentsatzes der Lactitol-Lösung und entsprechendes Einstellen der Temperatur auf dem gewünschten Niveau gehalten wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei der Lactitol-Gehalt durch Messen des Brechungsindex der Lactitol-Lösung überwacht wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lactitol-Lösung zu Beginn der Kristallisierung mit kleinen Kristallen der kristallinen Lactitol-Form, die in dem entsprechenden Stabilitätsbereich kristallisiert werden soll, initiiert wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Abkühlungskristallisierung eine Verdampfungskristallisierung vorangeht.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Kristalle, die aus der Kristallisierung in jedem entsprechenden Stabilitätsbereich hervorgehen bei einer Temperatur nahe der niedrigsten Temperatur des Stabilitätsbereichs gewonnen werden und getrocknet werden.

7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, umfassend das Kristallisieren strukturell reinen kristallinen Lactithol-Anhydrids, das Kristallisieren strukturell reinen kristallinen Lactitol-Anhydrids durch Abkühlen der Lactitol-Lösung von einer Temperatur von oder leicht unter 100ºC auf eine Temperatur von oder leicht über 69ºC und durch Beibehalten der Übersättigung der Lactitol-Lösung auf einem Niveau von 1 bis 8% (G/G) über der Löslichkeitsgeraden, definiert durch die Gleichung;

s/% = 59,6 + 0,3003 t/ºC Gleichung (1)

wobei

s die Löslichkeit in % (G/G) von Lactitol-Anhydrid ist, errechnet von der Masse an Lactitol und Wasser wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols ü Gewicht des Wassers) · 100%;

t die Temperatur in ºC ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, umfassend das Gewinnen der erhaltenen Lactitol-Anhydridkristalle bei einer Temperatur über 66ºC, und dem Trocknen davon, um reines kristallines Lactitol-Anhydrid mit einem Schmelzbereich von von 146-152ºC und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0- 0,5% hervorzubringen.

9. Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 6, umfassend Kristallisieren von strukturell reinem kristallinem Lactitol-Monohydrat durch Abkühlen der Lactitol-Lösung von einer Temperatur von oder leicht unter 69ºC auf eine Temperatur von oder leicht über 53ºC und durch Beibehalten der Übersättigung der Lactitol- Lösung auf einem Niveau von 1 bis 8% (G/G) über der Löslichkeitsgeraden, die durch die Gleichung definiert wird:

s/% = 50,2 + 0,4346 t/ºC Gleichung (2)

wobei

s die Löslichkeit in % (G/G) von Lactitol-Monohydrat ist, aus der Masse an Lactitol und Wasser errechnet wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;

t die Temperatur in ºC ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9 umfassend das Gewinnen der resultierenden Lactitol-Monohydratkristalle bei einer Temperatur über 50ºC und deren Trocknen, um reines kristallines Lactitol-Monohydrat mit einem Schmelzbereich von 90-100ºC und einem Feuchtigkeitsgehalt von 4,9-5,1% hervorzubringen.

11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, umfassend das Kristallisieren von strukturell reinem kristallinem Lactitol-Dihydrat durch Abkühlen der Lactitol-Lösung von einer Temperatur bei oder leicht unter 53ºC auf eine Temperatur bei oder leicht über 12ºC und durch Beibehalten der Übersättigung der Lactitol- Lösung auf einem Niveau von 1 bis 8% (G/G) über der Löslichkeitsgerade, definiert durch die Gleichung:

s/% = 39,7 + 0,6332 t/ºC Gleichung (3)

wobei

s die Löslichkeit in % (G/G) von Lactitol-Dihydrat ist, ausgerechnet aus der Masse an Lactitol und Wasser wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;

t die Temperatur in ºC ist.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, umfassend das Gewinnen der resultierenden Lactitol-Dihydratkristalle bei einer Temperatur über 12ºC und deren Trocknen, um reines kristallines Lactitol-Dihydrat mit einem Schmelzbereich von 72 bis 75ºC und einem Feuchtigkeitsgehalt von 9,4- 9,6% hervorzubringen.

13. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, umfassend das Kristallisieren von strukturell reinem kristallinem Lactitol-Trihydrat durch Abkühlen der Lactitol-Lösung von einer Temperatur von oder leicht unter 12ºC auf eine Temperatur von oder leicht über 0ºC und durch Beibehalten der Übersättigung der Lactitol- Lösung auf einem Niveau von 1 bis 8% (G/G) über der Löslichkeitsgeraden, definiert durch die Gleichung:

s/% = 33,4 + 1,1482 t/ºC Gleichung (4)

wobei

s die Löslichkeit in % (G/G) von Lactitol-Trihydrat ist, aus der Masse aus Lactitol und Wasser errechnet wie folgt: Gewicht des Lactitols/(Gewicht des Lactitols + Gewicht des Wassers) · 100%;

t die Temperatur in ºC ist.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, umfassend das Rückgewinnen der erhaltenen Lactitol-Trihydratkristalle bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC, und deren Trocknen, um reines kristallines Lactitol-Trihydrat mit einem Schmelzbereich von 38-45ºC und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,4-13,8% hervorzubringen.