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DE60132600T2 - Medikamente zur chemotherapeutischen behandlung von erkrankungen - Google Patents

Medikamente zur chemotherapeutischen behandlung von erkrankungen Download PDF

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DE60132600T2
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tissues
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Timothy Knoxville SCOTT
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Provectus Pharmatech Inc
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte chemotherapeutische Medikamente und medizinische Verwendungen von solchen Medikamenten zur Behandlung von menschlichem oder tierischem Gewebe unter Verwendung von Chemotherapie.
  • Chemotherapie wurde entwickelt, um Krebs und eine andere Erkrankung zu behandeln, mit dem Versprechen, die Invasivität des therapeutischen Eingriffs einzuschränken. Idealerweise werden in der Praxis von Chemotherapie chemische Mittel, welche in erkranktem oder anderweitig unerwünschtem Gewebe selektive Toxizität bereitstellen, an einen Patienten verabreicht. Oft werden diese Mittel systemisch verabreicht, mit der Erwartung, dass die Lebensfähigkeit von bestimmten Geweben, wie die schnell proliferierenden Gewebe eines kanzerösen Tumors, selektiv inhibiert oder zerstört wird. Unglücklicherweise stellen die meisten momentan verfügbaren chemotherapeutischen Mittel für ein solches Gewebe eingeschränkte Spezifität bereit, was in einer hohen Inzidenz von unangenehmen Nebenwirkungen, wie Immunsystemsuppression, Übelkeit und Haarverlust, resultiert. Obwohl große Fortschritte bei einer Bemühung, solche Nebenwirkungen zu verringern oder zu mildern, gemacht wurden, bleibt noch eine große Schwierigkeit bei der Steigerung der Spezifität des Arzneistoffes für Gewebe, welche behandelt werden.
  • Deshalb ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue chemotherapeutische Medikamente, neue medizinische Verwendungen für solche Medikamente, bezogen auf verbesserte Spezifität von solchen Medikamenten für das gewünschte Zielgewebe, welches behandelt wird, und Behandlungsver fahren unter Verwendung von solchen Medikamenten bereit zu stellen, was in verbesserten Behandlungsergebnissen, erhöhter Wirksamkeit und Sicherheit und verringerten Behandlungskosten resultiert.
  • WO 00/37927 A1 , WO 00/25665 , EP-A-0 175 617 offenbaren die Verwendung von halogenierten Xanthenen, einschließlich Bengalrosa als Radiosensibilisierungsmittel oder photoaktive Mittel in der Radiotherapie oder photodynamischen Therapie von Krebs.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemotherapeutische Medikamente und bestimmte medizinische Verwendungen von solchen Medikamenten, wobei eine primäre aktive Komponente von solchen Medikamenten ein halogeniertes Xanthen oder ein halogeniertes Xanthenderivat ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das halogenierte Xanthen Bengalrosa oder ein funktionelles Derivat von Bengalrosa. Die halogenierten Xanthene stellen eine Familie von äußerst nützlichen Mitteln, welche selektiv in hohen Konzentrationen an bestimmte Gewebe abgegeben werden können, bereit. Eine selektive Retention von solchen Mitteln in hohen Konzentrationen in den gewünschten Geweben resultiert in erniedrigter Lebensfähigkeit oder Tod von solchen Geweben (und stellt folglich eine chemotherapeutische Verwendung von Medikamenten, welche Mittel enthalten, bereit). Solche Medikamente sind für intrakorporale Verabreichung geeignet und sind so intrakorporale chemotherapeutische Medikamente. Solche Medikamente sind auch für topische Verabreichung geeignet und sind so topische chemotherapeutische Medikamente. Solche Medikamente können auch als pharmazeutische Zusammensetzungen oder Mittel bezeichnet werden.
  • Solche chemotherapeutischen Medikamente sind zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche die Haut und verwandte Organe, den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe, die Harn- und Fortpflanzungstrakte und verwandte Organe, den Atmungstrakt und verwandte Organe, das Kreislaufsystem und verwandte Organe, den Kopf und Hals, die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe, verschiedene andere Gewebe, wie Bindegewebe und verschiedene Gewebeoberflächen, welche während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, sowie verschiedene Gewebe, welche mikrobielle, Virus-, Pilz- oder parasitäre Infektion aufweisen, beeinflussen, nützlich. Diese Medikamente sind in verschiedenen Formulierungen verfügbar, welche flüssige, teilflüssige, feste oder Aerosolzuführungsträger einschließen können, und sind für intrakorporale Verabreichung über verschiedene herkömmliche Weisen und Wege, einschließlich intravenöse Injektion (i. v.), intraperitoneale Injektion (i. p.), intramuskuläre Injektion (i. m.), intrakraniale Injektion (i. c.), intratumorale Injektion (i. t.), intraepitheliale Injektion (i. e.), transkutane Abgabe (t. c.) und Verabreichung durch die Speiseröhre (p. o.), geeignet. Zusätzlich sind solche Medikamente für topische Verabreichung über verschiedene herkömmliche Weisen und Wege geeignet, einschließlich topische Verabreichung direkt in oder in der Nähe von bestimmten Geweben. Die Wirkstoffe in solchen chemotherapeutischen Medikamenten erzeugen eine gewünschte therapeutische Antwort, wie Zerstörung von mikrobieller Infektion, Verringerung oder Beseitigung von Gewebeirritation, Verringerung oder Beseitigung von hyperproliferativem Gewebe, Verringerung oder Beseitigung von kanzerösem oder präkanzerösem Gewebe, Verringerung oder Beseitigung von Oberflächen- oder Suboberflächenlipozyten oder Lipidablagerungen und vielen anderen ähnlichen Indikationen.
  • Gemäß der Erfindung werden solche chemotherapeutischen Medikamente zur chemotherapeutischen Behandlung von Krebs verwendet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden solche chemotherapeutischen Medikamente in verschiedenen Formulierungen, welche flüssige, teilflüssige, feste oder Aerosolzuführungsträger einschließen, sowie in Tabletten-, Kapsel-, Zäpfchen- oder anderen ähnlichen Formen hergestellt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Bei der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen wird auf die angefügten Zeichnungen Bezug genommen, wobei:
  • 1(a) eine verallgemeinerte chemische Struktur der halogenierten Xanthene zeigt;
  • 1(b) die chemische Struktur von Bengalrosa zeigt;
  • 2 ein Beispiel für pharmakokinetisches Verhalten von Bengalrosa über intraperitoneale Injektion in Nacktmäuse mit einem implantierten menschlichen MCF-7-Brustkrebstumor zeigt;
  • 3 zytotoxische Wirkungen in Bakterien über Einwirkung von entweder Bengalrosa oder Erythrosin B als eine Funktion der Mittelkonzentration zeigt;
  • 4 die zytotoxischen Wirkungen des Einwirkens von entweder Bengalrosa oder Erythrosin B als eine Funktion der Einwirkungsdauer zeigt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER VORLIEGEND BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemotherapeutische Medikamente und bestimmte medizinische Verwendungen von solchen chemotherapeutischen Medikamenten zur Behandlung von menschlichem oder tierischem Gewebe, wobei eine primäre aktive Komponente von solchen Medikamenten ein halogeniertes Xanthen oder halogeniertes Xanthenderivat ist. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben entdeckt, dass solche halogenierten Xanthene, wie nachstehend detaillierter erörtert, wünschenswerte chemotherapeutische Wirkungen aufweisen, wenn sie in bestimmte humane oder tierische Gewebe verabreicht oder anderweitig abgegeben werden. Die wünschenswerten Wirkungen schließen Verringerung oder Beseitigung von Erkrankung oder erkranktem Gewebe oder anderen unerwünschten Zuständen, einschließlich Vernichtung von kanzerösen oder präkanzerösen Tumoren und infektiösen Mitteln, ein. Die Behandlung kann bei einer Vielzahl von Zuständen, welche die Haut und verwandte Organe, den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe, die Harn- und Fortpflanzungstrakte und verwandte Organe, den Atmungstrakt und verwandte Organe, das Kreislaufsystem und verwandte Organe, den Kopf und Hals, die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe, verschiedene andere Gewebe, wie Gewebe, welche während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, beeinflussen, verwendet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente in verschiedenen Formulierungen, welche für intrakorporale oder topische Verabreichung geeignet sind, einschließlich in verschiedenen flüssigen, teilflüssigen, festen oder Aerosolzuführungsträgern, sowie in Tabletten-, Kapsel-, Zäpfchen- und anderen ähnlichen Formen hergestellt. Solche Medikamentformulierungen sind zur Abgabe über verschiedene herkömmliche Weisen und Wege (hier nachstehend als Verabreichung definiert) geeignet, einschließlich intravenöse Injektion (i. v.), intraperitoneale Injektion (i. p.), intramuskuläre Injektion (i. m.), intrakraniale Injektion (i. c.), intratumorale Injektion (i. t.), intraepitheliale Injektion (i. e.), transkutane Abgabe (t. c.), Verabreichung durch die Speiseröhre (p. o.) und topische Verabreichung; zusätzliche Verabreichungsweisen und -wege schließen intraabdominale, intraapendiculäre, intraarterielle, intraartikuläre, intrabronchiale, intrabukkale, intrakapsuläre (wie zum Beispiel die Kapsel in Knie, Ellenbogen und Auge), intrakardiale, intrakartilaginäre, intrakavitäre, intrakephali sche, intrakolische, intrakutane, intracystische, intradermale, intraduktale, intraduodenale, intrafaszikuläre, Intrafett-, intrafibrilläre, intrafissuale, intragastrale, intraglanduläre, intrahepatische, intraintestinale, intralamelläre, intraläsionale, intraligamentöse, intralinguale Verabreichung, Verabreichung in die Brust, intramedulläre, intrameningeale, intramyokardiale, intranasale, intraokulare, intraoperative, intraorale, intraossäre Verabreichung, Verabreichung in die Ovarien, Verabreichung in die Bauchspeicheldrüse, intraparietale, intrapelvine, intraperikardiale, intraperineale, intraperitoneale Verabreichung, Verabreichung in die Plazenta, intrapleurale, intrapontine Verabreichung, Verabreichung in die Prostata, intrapulmonare Verabreichung, Verabreichung in die Wirbelsäule, intrarektale, intrarenale, intrasklerale, intraskrotale, intrasegmentale, intrasellare, intraspinale Verabreichung, Verabreichung in die Milz, intrasternale, intrastromale, intrasynoviale, intratarsale, intratestikuläre, intrathoracale, intratonsilläre, intratracheale, intratubale, intratympanale, intraureterische, intraurethrale Verabreichung, Verabreichung in den Uterus, intravaginale, intravaskuläre, intraventrikuläre, intravertebrale, intravesikale und intravitröse Verabreichung ein.
  • 1. Eigenschaften von bevorzugten aktiven Komponenten und Medikamentformulierungen.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine Klasse von Mitteln entdeckt, welche in einer umfassenden Art zur Herstellung von chemotherapeutischen Medikamenten zur Behandlung von Erkrankung in bestimmten menschlichen oder tierischen Geweben verwendbar sind. Diese Mittel werden als halogenierte Xanthene bezeichnet und sind in 1a gezeigt, wobei die Symbole X, Y und Z verschiedene Elemente, welche an den gezeigten Positionen vorhanden sind, darstellen und die Symbole R1 und R2 verschiedene Funktionen, welche an den gezeigten Positionen vorhanden sind, darstellen.
  • Ausgewählte Eigenschaften (wie chemische Bestandteile an den Positionen X, Y und Z und Funktionen R1 und R2) von repräsentativen halogenierten Xanthenen sind in der angefügten Tabelle 1 zusammengefasst. Bestimmte allgemeine Eigenschaften dieser Klasse von Mittel werden detaillierter in USSN 09/130,041, eingereicht am 06. August 1998, USSN 09/184,388, eingereicht am 02. November 1998, USSN 09/216,787, eingereicht am 21. Dezember 1998, USSN 09/635,276, eingereicht am 09. August 2000, USSN 09/799,785, eingereicht am 06. März 2001 und USSN 09/817,448, eingereicht am 26. März 2001, erörtert. Im Allgemeinen sind die halogenierten Xanthene durch eine niedrige Zytotoxizität (Toxizität für Zellen) bei niedriger Konzentration, eine Neigung zur selektiven Konzentrierung oder Retention in bestimmten Geweben und Zellen, eine hohe Zytotoxizität durch eine solche Konzentrierung oder Retention und durch chemische und physikalische Eigenschaften, welche im Wesentlichen durch die lokale chemische Umgebung oder durch das Anbinden von funktionellen Derivaten an den Positionen R1 und R2 nicht beeinflusst werden, gekennzeichnet. Solche Faktoren machen diese chemischen Mittel und insbesondere chemotherapeutischen Medikamente, welche aus solchen Mitteln formuliert wurden, für die Behandlung einer Erkrankung in menschlichen und tierischen Geweben ausgezeichnet.
  • So wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein chemotherapeutisches Medikament hergestellt, welches als einen Wirkstoff mindestens ein halogeniertes Xanthen in einer Konzentration von größer als etwa 0,001% bis kleiner als etwa 20% enthält.
  • Es ist bevorzugt, dass dieses Medikament das halogenierte Xanthen Bengalrosa (4,5,6,7-Tetrachlor-2',4',5',7'-tetraiodfluorescein, in 1b gezeigt) einschließt.
  • Beispiele von anderen halogenierten Xanthenen, welche in den Medikamenten der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein oder mehr der folgenden Fluoresceinderivate ein: 4',5'-Dichlorfluorescein; 2',7'-Dichlorfluorescein; 4,5,6,7-Tetrachlorfluorescein; 2',4',5',7'-Tetrachlorfluorescein; Dibromfluorescein; Solvent Red 72; Diiodfluorescein; Ethyleosin; Erythrosin B; Phloxin B; Bengalrosa; 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin; Mono-, Dioder Tribromerythrosin; Mono-, Di- oder Trichlorerythrosin; Mono-, Di- oder Trifluorerythrosin; 2',7'-Dichlor-4,5,6,7-tetrafluorfluorescein; 2',4,5,6,7,7'-Hexafluorfluorescein; 4,5,6,7-Tetrafluorfluorescein.
  • Als ein Beispiel dieser wünschenswerten chemischen, biochemischen und physikalischen Eigenschaften haben die Erfinder gefunden, dass das prototypische halogenierte Xanthen, Bengalrosa, bevorzugt in (z. B. zielrichtet) einigen Tumoren und anderen Geweben und pathogenen Einheiten akkumuliert und in solchen Tumoren, Geweben und pathogenen Einheiten hohe Zytotoxizität aufweist, während vernachlässigbare systemische Zytotoxizität oder lokale Zytotoxizität in umgebunden gesunden Geweben gezeigt wird. Solche Mittel weisen auch das Vermögen, schnell aus gesundem Gewebe im Körper auszuscheiden, auf. Darüber hinaus weisen solche Mittel relativ niedrige Kosten auf.
  • Zum Beispiel kann für eine erste Nahrung ein Potential eines Mittels für Gewebeakkumulation bezogen auf den Verteilungskoeffizienten Kp abgeschätzt werden. Es wird behauptet, dass dieser in vitro-Parameter einen Voraussagewert bezüglich der in vivo-Abgabe des Mittels auf dem zellulären Level aufweist. Insbesondere nimmt man an, dass ein Wert von höher als Eins Mittel anzeigt, welche zum Lokalisieren in Tumor- oder anderem erkrankten Gewebe in der Lage sind und dabei in der Lage sind, gesteigerte chemotherapeutische Wirksamkeit in einem solchen Gewebe aufzuweisen. Kp wird durch Messen des Verhältnisses von Gleichgewichtskonzentrationen eines Mittels in einer lipophilen Phase (n-Octanol) in Kontakt mit einer wässrigen Phase (Phosphat gepufferte Salzlösung, PBS, pH-Wert = 7,4) bestimmt. Vergleichswerte von Kp sind in Tabelle 2 gezeigt. Die hohen Kp Werte für die halogenierten Xanthene schlagen vor, dass die halogenierten Xanthene eine Bevorzugung für Konzentrierung oder Akkumulation in Tumor- oder anderem erkrankten Gewebe aufweisen werden und dabei in der Lage sein sollten, hervorragende chemotherapeutische Wirksamkeit in einem solchen Gewebe aufzuweisen. Jedoch haben die Erfinder, wie nachstehend erläutert, entdeckt, dass halogenierte Xanthene eine viel höhere chemotherapeutische Wirksamkeit in einem solchen Gewebe aufweisen, als nur mit den in Tabelle 2 gezeigten Kp-Werten vorausgesagt werden konnte.
  • Die folgenden Beispiele zeigen diese Bevorzugung für Akkumulation der halogenierten Xanthene in Tumorgewebe:
    Tumorzellsuspensionen (z. B. Melanom, Brusttumor, Lebertumor, Nierenkarzinom, Gallenblasentumor oder Prostatatumor) wurden subkutan in die Flanken von Nacktmäusen injiziert und resultierten in der Bildung von primären Tumoren mit einem Volumen von 0,25 cm3 innerhalb von einigen Wochen an der Injektionsstelle. Eine Lösung von Bengalrosa (50 bis 100 μl von 0,5% Bengalrosa in Salzlösung) wurde dann durch intraperitoneale Injektion (i. p.) in die Tumor-tragenden Mäuse verabreicht und die Mäuse, in welche injiziert wurde, wurden in Zeitintervallen nach der Injektion getötet. Gewebeproben (Leber, Bauchdecke und Tumor) wurden unmittelbar von den getöteten Mäusen erhalten, homogenisiert, für 10 Minuten bei 1520 × g zentrifugiert und der resultierende Überstand wurde gesammelt und fluorometrisch analysiert. Dies ermöglichte, dass die Pharmakokinetiken des verabreichten Bengalrosa einfach beobachtet wurden, wie in 2 gezeigt. Die Daten in 2 zeigen, dass Bengalrosa schnell aus normalem Gewebe (z. B. Bauchwand) diffundiert und wirksam durch die Leber eingefangen und ausgeschieden wird, wobei sich Konzentrationen in diesen Geweben auf nicht messbare Levels innerhalb 24 Stunden erniedrigen.
  • Zur selben Zeit findet eine persistente Akkumulation in Tumorgewebe statt, wobei eine gemessene Konzentration des Mittels von höher als 50% des Maximalwerts in solchen Geweben für Zeiträume von länger als 24 Stunden aufrechterhalten werden.
  • Wenn in solche implantierten Tumore direkt Bengalrosa injiziert wird, findet eine ähnliche selektive, persistente Akkumulation statt.
  • Zum Beispiel resultierten BNL/SV40-Leberzelltumorzellen, welche in die Flanken von Nacktmäusen injiziert worden waren, wie vorstehend beschrieben, in der Bildung von primären Tumoren mit einem Volumen von ungefähr 0,25 cm3 innerhalb ein paar Wochen an der Injektionsstelle. Intratumorale (i. t.) und peritumorale (p. t.) Injektion einer 10%igen Lösung von Bengalrosa (50 μl von 10% Bengalrosa in Salzlösung) resultierte in merklicher Rot-Anfärbung des Tumors und der umgebenden Flanke. Innerhalb von 7 Tagen wurde dieses Bengalrosa aus normalem Gewebe ausgeschieden, aber das Tumorgewebe blieb gefärbt. Über einen Zeitraum von mehreren Wochen wies der früher schnell wachsende Tumor Stasis auf ohne eine signifikante Änderung des Tumorvolumens und eine kennzeichnende Abwesenheit von Mitosefiguren (z. B. nur nichthyperproliferative Zellen aufweisend).
  • Ferner zeigte eine peritumorale Injektion (z. B. Injektion in normales Gewebe um die äußeren Begrenzungen des Tumors) des vorstehenden Bengalrosa alleine keine nachweisbare Retention in normalem Gewebe nach 24 Stunden. Bemerkenswerterweise wurde keine signifikante Wirkung bei normalem Gewebe noch beim benachbarten Tumorgewebe durch peritumorale Injektion alleine beobachtet.
  • Folglich zeigte das verabreichte Bengalrosa in diesen Beispielen nicht nur eine selektive, persistente Akkumulation in Tumorgewebe, sondern dieses akkumulierte Mittel zeigte auch chemotherapeutische Wirksamkeit mit minimalen oder nicht messbaren Nebenwirkungen in gesundem Gewebe.
  • Diese chemotherapeutische Wirkung von Bengalrosa wird ferner durch das folgende Beispiel gezeigt. Ein erwachsener, weiblicher Hund mit einem natürlich auftretenden wiederkehrenden aggressiven Sarkom (mit einem Volumen von etwa 25 cm3) wurde durch Injektion von etwa 5 cm3 einer 10%igen Lösung von Bengalrosa an mehreren Orten überall im Tumorvolumen behandelt. Nach einer Dauer von fünf Tagen zeigte eine Nachuntersuchung des Tiers eine messbare Abnahme der Tumordichte, zusammen mit einem signifikanten Ödem und einer offensichtlichen Nekrose von großen Abschnitten des Tumors. Eine weitere Nachuntersuchung nach 19 Tagen zeigte eine weitere messbare Abnahme der Tumorgröße. Eine solche Antwort zeigt chemotherapeutische Aktivität des injizierten Bengalrosa in der Tumormasse an. Es ist auch bemerkenswert, dass keine wesentlichen Nebenwirkungen im gesunden Gewebe, welches den Tumor umgab, beobachtet wurden.
  • Hingegen zeigte Lt.-Verabreichung einer unterschiedlichen Klasse eines Mittels, Indocyaningrün (Kp = 99), in verschiedenen Mäusetumoren, dass dieses Mittel innerhalb von 24 Stunden im Wesentlichen aus den Tumoren migriert, wobei das verbleibende Mittel zu Akkumulation in peritumoralen Geweben neigt. Darüber hinaus wurde keine chemotherapeutische Wirkung durch eine solche Verabreichung eines solchen Mittels nachgewiesen. Weil der Kp Wert von Indocyaningrün nahezu zehnmal höher ist als der von Bengalrosa (und so erwartet wird, dass Indocyaningrün nach dem herkömmlichen Modell, welches nur auf K basiert, stark in Tumorgewebe akkumuliert wird), sind folglich die Gewebelokalisierungseigenschaften der zwei Mittel offensichtlich vollständig unterschiedlich. Darüber hinaus wurde gefunden, dass sogar bei den relativ hohen Konzentrationen in der unmittelbaren Umgebung der Injektionsstelle Indocyaningrün keine chemotherapeutische Aktivität aufweist.
  • Folglich weisen die halogenierten Xanthene und insbesondere Bengalrosa eine unerwartet starke Bevorzugung für selektive Akkumulation und Retention in Tumor- und anderem erkrankten Gewebe über Verabreichung auf, und wenn in einem solchen Gewebe vorhanden, können die halogenierten Xanthene als potente, hoch Gewebe- oder Erkrankungs-spezifische chemotherapeutische Mittel verwendet werden.
  • Die in Tabelle 2 gezeigten Toxikologiedaten weisen daraufhin, dass die halogenierten Xanthene relativ untoxisch sind, und dass sie dennoch im Gegensatz zu Mitteln wie Indocyaningrün unerwartete chemotherapeutische Eigenschaften aufweisen. Eine mögliche Erklärung dafür kann sein, dass solche chemotherapeutischen Eigenschaften der halogenierten Xanthene und insbesondere von Bengalrosa das Ergebnis ihrer speziellen Kombination von moderater intrinsischer Zytotoxizität und merklicher Neigung zu persistenter, selektiver Akkumulation in bestimmten Zellen, wie kanzerösen Zellen, sind: bezogen zum Beispiel auf einfache Kinetiken erster Ordnung sollten solche moderat zytotoxischen Mittel über Auftreten in Zellen in hohen lokalen Konzentrationen für ausgedehnte Zeiträume chemotherapeutische Eigenschaften aufweisen.
  • Die Erfinder testeten diese Hypothese durch Bewerten der chemotherapeutischen Eigenschaften von Bengalrosa und Erythrosin B in Kulturen des Bakteriums Staphylococcus aureus. Diese Daten sind in den 3 und 4 gezeigt. In beiden Veranschaulichungen wurden Testkulturen den gezeigten Mitteln in den gezeigten Konzentrationen für die gezeigten Zeiten ausgesetzt; wobei die Zytotoxizität anschließend durch Reihenverdünnung (10X-Verdünnung pro Schritt) der behandelten Zeltkulturen in Platten mit 96 Vertiefungen, welche frisches Kulturmedium enthielten, abgeschätzt wurde; wobei diese Proben dann unter Standardbedingungen inkubiert wurden. Die Lebensfähigkeit (z. B. Log des Wachstums) von jeder Testkultur wurde dann durch Zählen der Anzahl der Verdünnungsschritte, welche in positivem Zeltwachstum resultieren, abgeschätzt. Die Zytotoxizität durch das Einwirken auf ein besonderes Mittel wird dabei durch die Verringerung der Lebensfähigkeit, relativ zu (z. B. Kontroll-) Kulturen ohne Einwirkung, abgeschätzt. 3 zeigt die zytotoxischen Wirkungen eines Einwirkens von 90 Minuten von S. aureus auf entweder Bengalrosa oder Erythrosin B. In dieser Figur zeigt Bengalrosa eine starke chemotherapeutische Antwort, welche konzentrationsabhängig ist, während Erythrosin B keine signifikante chemotherapeutische Antwort für diese kurze Einwirkungsdauer über den getesteten Konzentrationsbereich zeigt. 4 zeigt die cytotoxischen Wirkungen auf S. aureus für verschiedene Einwirkungsdauern auf Bengalrosa oder Erythrosin B (jeweils in einer Konzentration von 0,5 mg/ml verabreicht). Diese Daten zeigen, dass die chemotherapeutischen Eigenschaften der halogenierten Xanthene von der Einwirkungszeit abhängig sind. Bemerkenswerterweise weisen die negativen Steigungen der Trendlinien von beiden Mitteln auf kumulative Zytotoxizität, welche zeitabhängig ist, hin. Die flachere Steigung für Erythrosin B zeigt niedrigere Zytotoxizität in diesem Modell (z. B. S. aureus), was mit den Ergebnissen, welche in 3 gezeigt sind, im Einklang steht. Folglich sollten bestimmte Mittel, welche eine moderate, aber nichtsdestoweniger endliche Zytotoxizität aufweisen, (wie zum Beispiel die halogenierten Xanthene, wobei aber nicht darauf eingeschränkt ist) eine chemotherapeutische Modalität aufweisen, wenn sie an bestimmte Gewebe verabreicht werden, wobei eine solche Verabreichung in einer ausreichenden lokalen Konzentration von solchen Mitteln für eine ausreichende Dauer resultiert, um so lokale zytotoxische Wirkungen (z. B. Chemotherapie) in solchen Geweben zu verursachen.
  • Zusätzlich zur hervorragenden Eignung für direkte Verabreichung in gewünschtes Empfängergewebe, welches behandelt wird, wie einen lokalen Tumor, stellt die Bevorzugung der halogenierten Xanthene für eine Akkumulation in bestimmten Gewebetypen eine Grundlage für eine hoch selektive, syste mische Abgabe der halogenierten Xanthene an solche Gewebe bereit. Zum Beispiel weist der relativ hohe Verteilungskoeffizient von Bengalrosa auf eine Bevorzugung für eine Akkumulation in lipophilem Gewebe, wie kutanen Lipozyten, hin. Systemische Verabreichung von Bengalrosa, zum Beispiel als eine wässrige Lösung, die über intraperitoneale Injektion (i. p.) oder Verabreichung durch die Speiseröhre (p. o.) verabreicht wird, resultierte in hoch selektiver Akkumulation des Mittels in bestimmten Geweben, wie in den kutanen Fettablagerungen von fettleibigen Labormäusen. Eine histologische Untersuchung von Hautproben von solchen Tieren zeigte, dass das akkumulierte Mittel im Wesentlichen auf kutane Lipozyten eingeschränkt war.
  • Darüber hinaus kann die Einrichtung, mit welcher die halogenierten Xanthene auf spezielle Gewebe oder andere Stellen zielgerichtet werden, ferner durch Anbinden von speziellen funktionellen Derivaten an den Positionen R1 und R2 optimiert werden, um so die chemische Verteilung und/oder biologische Aktivität des Mittels zu verändern. Zum Beispiel kann das Anbinden von einer Empfängereinheit oder mehr an den Positionen R1 oder R2 verwendet werden, um das Zielrichten auf spezielle Gewebe, wie kanzeröse Tumorgewebe oder Stellen von lokalisierter Infektion, zu verbessern. Ein Beispiel davon ist Veresterung an Position R1 mit einem kurzen aliphatischen Alkohol, wie n-Hexanol, wobei ein derivatisiertes Mittel hergestellt wird, welches gesteigerte Verteilung in Lipid-reichen Tumorgeweben aufweist.
  • Es ist folglich eine weitere bevorzugte Ausführungsform, dass mindestens einer der mindestens einen halogenierten Xanthen-Wirkstoffe mindestens eine Empfängereinheit einschließt, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, die Desoxyribonukleinsäure (DNA), Ribonukleinsäure (RNA), Aminosäuren, Proteine, Antikörper, Liganden, Haptene, Kohlenhydrat-Rezeptoren oder -Komplexierungsmittel, Lipid-Rezeptoren oder -Komplexierungsmittel, Protein-Rezeptoren oder -Komplexierungsmittel, Chelatbildner, einkapselnde Vehikel, kurzkettige oder langkettige aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, einschließlich jene, welche Aldehyde, Ketone, Alkohole, Ester, Amide, Amine, Nitrile, Azide oder andere hydrophile oder hydrophobe Einheiten einschließen, einschließt. Ein weiteres Beispiel dieser Ausführungsform ist Derivatisierung von Bengalrosa mit einem Lipid (an Position R1, über Veresterung), um so die Lipophilie von Bengalrosa zu erhöhen und dabei seine Empfängereigenschaften in einem Patienten zu modifizieren. Ein zusätzliches weiteres Beispiel dieser Ausführungsform ist Derivatisierung von Bengalrosa mit Folat (an Position R1, über Veresterung oder andere Anbindungsweisen), um so das selektive Zielrichten auf Krebs- und andere Zellen, welche eine gesteigerte Folatrezeptoraktivität oder Folatmetabolismus aufweisen, zu erhöhen.
  • Als ein weiteres Beispiel der wünschenswerten chemischen, biochemischen und physikalischen Eigenschaften der halogenierten Xanthene und halogenierten Xanthenderivate haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass diese Mittel leicht von gesunden Geweben innerhalb von mehreren Stunden ausgeschieden werden und in Gallenflüssigkeit, Urin und Fäzes schnell ausgeschieden werden ohne in gesundem Gewebe Schaden anzurichten, während sie im Körper sind. Weitere Beispiele der wünschenswerten Eigenschaften der halogenierten Xanthene und halogenierten Xanthenderivate sind, dass die halogenierten Xanthene und halogenierten Xanthenderivate einfach unter Verwendung von einfachen kostengünstigen synthetischen Verfahren synthetisiert werden, leicht gereinigt werden können und ausgezeichnete Stabilität aufweisen (wie eine lange Haltbarkeit ohne Notwendigkeit für Einfrieren oder Lagerung unter einer Intertatmosphäre).
  • Da die halogenierten Xanthene und ihre Derivate im Allgemeinen feine feste Pulver in ihrer reinen Form sind, ist es bevorzugt, dass für eine passende Abgabe an gewünschte Gewebe solche Mittel in geeigneten Zuführungsträgern formuliert werden. Speziell sind solche Formulierungen bevorzugt, um so eine Mittelabgabe in den Körper und anschließenden Kontakt mit und Abgabe an gewünschte Gewebe, welche behandelt werden, zu ermöglichen. Vorgehensweisen für eine solche Formulierung werden dem Fachmann im Allgemeinen bekannt sein.
  • Es ist folglich eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, dass mindestens ein halogeniertes Xanthen oder halogeniertes Xanthenderivat als ein Medikament in einer Form formuliert wird, welche zur intrakorporalen oder topischen Verabreichung über verschiedene herkömmliche Weisen und Wege geeignet ist. Solche geeignete Formen schließen zum Beispiel Medikamente ein, welche in einem flüssigen, teilflüssigen, festen oder Aerosolzuführungsträger formuliert sind, einschließlich in Trägern der folgenden Arten: wässrige, nichtwässrige oder teilchenförmige Suspensionen, Lösungen, Cremes, Salben, Gele, Sirupe, Mikrotröpfchen-Sprays, Zäpfchen, Tabletten und Kapseln. Das mindestens eine halogenierte Xanthen oder halogenierte Xanthenderivat kann in einem solchen Zuführungsträger gelöst oder suspendiert sein, wobei dieser Träger zusätzlich zu dem mindestens einen halogenierten Xanthen oder halogenierten Xanthenderivat verschiedene Gerüststoffe, Stabilisatoren, emulgierende Mittel oder dispergierende Mittel, Konservierungsstoffe, Puffer, Elektrolyte und gewebepenetrierende oder -erweichende Mittel einschließen kann. Solche Komponenten des Zuführungsträgers können als die Hauptkomponente (bezogen auf das Gewicht oder Volumen) des Medikaments oder als eine Nebenbestandteilkomponente, welche die Aufgabe eines Zusatzstoffes bei der Mittelabgabe erfüllt, ohne nachteilige Wirkung auf das Gewebe oder Behandlungsergebnis vorhanden sein.
  • Beispiele von geeigneten Gerüststoffen schließen Cellulose und Cellulosederivate, wie Stärke, und Alginate ein.
  • Beispiele von geeigneten Stabilisatoren, emulgierenden Mitteln oder dispergierenden Mitteln schließen Liposomen, Nanoteilchen und Nanodispersionen, Mikroteilchen und Mikrodispersionen sowie verschiedene Lipide, Detergenzien und andere grenzflächenaktive Stoffe ein.
  • Beispiele von geeigneten Konservierungsstoffen schließen Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, quartäre Amine und Harnstoff ein.
  • Beispiele von geeigneten Puffern schließen monobasische oder dibasische Phosphatsalze, Citratsalze, Bicarbonatsalze und Ethanolamin ein.
  • Beispiele von geeigneten Elektrolyten schließen Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumchloride, -phosphate und -nitrate ein.
  • Beispiele von geeigneten gewebepenetrierenden, -erweichenden oder -solvatisierenden Mitteln und Zusatzstoffen schließen ein:
    • • verschiedene Sulfoxide, wie DMSO und Decylmethylsulfoxid;
    • • verschiedene aliphatische und Fettalkohole, wie Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol, Benzylalkohol, Decylalkohol, Laurylalkohol und Stearylalkohol;
    • • verschiedene lineare und verzweigte, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, wie Laurinsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Isovaleriansäure, Neopentansäure, Trimethylhexansäure, Neodecansäure und isostearinsäure;
    • • verschiedene aliphatische und Alkylfettsäureester, wie Isopropyl-n-butyrat, Isopropyl-n-hexanoat, Isopropyl-n-decanoat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Octyldodecylmyristat, Ethylacetat, Butylacetat, Methylacetat, Methylvalerat, Methylpropionat, Diethylsebacat und Ethyloleat;
    • • verschiedene Polyole, wie Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Dipropylenglykol, Glycerol, Propandiol, Butandiol, Pentandiol und Hexantriol;
    • • verschiedene Amide, wie Harnstoff, Dimethylacetamid, Diethyltoluamid, Dimethylformamid, Dimethyloctamid, Dimethyldecamid; bioabbaubarer cyclischer Harnstoff, wie 1-Alkyl-4-imidazolin-2-on; Pyrrolidonderivate, wie 1-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, 1-Lauryl-2-pyrrolidon, 1-Methyl-4-carboxy-2-pyrrolidon, 1-Hexyl-4-carboxy-2-pyrrolidon, 1-Lauryl-4-carboxy-2-pyrrolidon, 1-Methyl-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidon, 1-Methyl-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidon, 1-Lauryl-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidon, N-Cyclohexylpyrrolidon, N-Dimethylaminopropylpyrrolidon, N-Cocoalkylpyrrolidon, N-Talg-alkylpyrrolidon; bioabbaubare Pyrrolidonderivate, wie Fettsäureester von N-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidon; cyclische Amide, wie 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone®), 1-Geranylazacycloheptan-2-on, 1-Farnesylazacycloheptan-2-on, 1-Geranylgeranylazacycloheptan-2-on, 1-(3,7-Dimethyloctyl)azacycloheptan-2-on, 1-(3,7,11-Trimethyldodecyl)azacycloheptan-2-on, 1-Geranylazacyclohexan-2-on, 1-Geranylazacyclopentan-2,5-dion, 1-Farnesylazacyclopentan-2-on; Hexamethylenlauramid und seine Derivate; und Diethanolamin und Triethanolamin;
    • • verschiedene grenzflächenaktive Mittel, wie anionische grenzflächenaktive Mittel, einschließlich Natriumlaurat und Natriumlaurylsulfat; kationische grenzflächenaktive Mittel, einschließlich Cetyltrimethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Benzalkoniumchlorid, Octadecyltrimethylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumchlorid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid; nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel, wie Polaxamer (231, 182, 184), Brij (30, 93, 96, 99), Span (20, 40, 60, 80, 85), Tween (20, 40, 60, 80), Myrj (45, 51, 52), Miglyol 840; verschiedene Gallensalze, wie Natriumcholat, Natriumsalze von Taurochol-, Glychol-, Desoxycholsäuren; Lecithin;
    • • verschiedene Terpene, einschließlich Kohlenwasserstoffe, wie D-Limonen, α-Pinen, β-Caren; verschiedene Terpenalkohole, einschließlich α-Terpineol, Terpinen-4-ol, Carvol; verschiedene Terpenketone, einschließlich Carvon, Pulegon, Piperiton, Menthon; verschiedene Terpenoxide, einschließlich Cyclohexanoxid, Limonenoxid, α-Pinenoxid, Cyclopentenoxid, 1,8-Cineol; verschiedene Terpenöle, einschließlich Ylang ylang, Anis, Chenopodium, Eukalyptus;
    • • verschiedene Alkanone, wie N-Heptan, N-Octan, N-Nonan, N-Decan, N-Undecan, N-Dodecan, N-Tridecan, N-Tetradecan, N-Hexadecan;
    • • verschiedene organische Säuren, wie Salicylsäure und Salicylite (einschließlich ihre Methyl-, Ethyl- und Propylglykolderivate), Zitronen- und Bernsteinsäure.
  • Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die vorstehend aufgeführten Beispiele eingeschränkt, da andere Formulierungen, welche dem Fachmann vertraut sind, einschließlich verschiedene einfache oder komplexe Kombinationen von Trägern und Zusatzstoffen, auch zur Verbesserung der Abgabe der photoaktiven Komponente des Medikaments an Empfängergewebe nützlich sein kann.
  • 2. Medizinische Verwendung des vorliegenden Medikaments für die chemotherapeutische Behandlung von Zuständen, welche die Haut und verwandte Organe beeinflussen.
  • Die hier offenbarten Medikamente können in einer umfassenden Art zur verbesserten chemotherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche die Haut und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen oder topischen Verabreichungsarten, direkt oder indirekt an, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene der Haut, Nägel und Kopfhaut, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.
  • Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: maligne proliferative Störungen, wie prämaligne und maligne Epitheltumore, einschließlich aktinische Keratose, Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom und Keratoakanthom; maligne Adnexaltumore; Tumore von Pigment-herstellenden Zellen, einschließlich malignes Melanom; Sarkome; Lymphome. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die aufgeführten Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließt.
  • 3. Medizinische Verwendung des vorliegenden Medikaments für die chemotherapeutische Behandlung von Zuständen, welche den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe beeinflussen.
  • Die hier offenbarten Medikamente können in einer umfassenden Art zur verbesserten chemotherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen oder topischen Verabreichungsarten, direkt oder indirekt an, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene des Mundes, Zahnfleischs, der Zunge, des Kehlkopfes, Rachens, der Speiseröhre, des Magens, der Eingeweide und des Darms, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.
  • Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Speisenröhrenkrebs, einschließlich Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, Carsinosarkom, Pseudosarkom und Sarkom; Leiomyoma, Neoplasmen, Lymphom und Pseudolymphom, Adenokarzinom, primäres Lymphom, Leiomyosarkom; Mundhöhlen- und Oropharynxkrebs und Prämalignome, Geschwüre und entzündliche Läsionen, einschließlich Plattenepithelkarzinom, Lymphom, Zahnfleisch- oder andere periodontale Erkrankung, einschließlich Neoplasmen; kolorektales Karzinom. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die aufgeführten Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließt.
  • 4. Medizinische Verwendung des vorliegenden Medikaments für die chemotherapeutische Behandlung von Zuständen, welche die Harn- und Fortpflanzungstrakte und verwandte Organe beeinflussen.
  • Die hier offenbarten Medikamente können in einer umfassenden Art zur verbesserten chemotherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche die Harn- und Fortpflanzungstrakte und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen oder topischen Verabreichungsarten, direkt oder indirekt an, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene der Harnröhre, Blase, des Harnleiters, der Nieren, Vulva, Vagina, des Gebärmutterhalses, Uterus, der Eileiter, Ovarien, des Penis, der Hoden, des Samenleiters, der Prostata und des Nebenhodens, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder systemische Abgabe des Medika ments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.
  • Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Harntrakterkrankung, einschließlich kanzeröse und präkanzeröse Hyperplasie und Neoplasmen, Tumore der Blase, des Harnleiters, der Harnröhre und Niere; kanzeröse und präkanzeröse Hyperplasie und Neoplasmen, Tumore des Gebärmutterhalses, Endometriums, Myometriums, der Ovarien, Eileiter, des Uterus, der Vulva und Vagina; kanzeröse und präkanzeröse Hyperplasie und Neoplasmen, Tumore der Prostata und Hoden; kanzeröse und präkanzeröse Hyperplasie und Neoplasmen, Tumore der Brust. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die aufgeführten Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließt.
  • 5. Medizinische Verwendung des vorliegenden Medikaments für die chemotherapeutische Behandlung von Zuständen, welche den Atmungstrakt und verwandte Organe beeinflussen.
  • Die hier offenbarten Medikamente können in einer umfassenden Art zur verbesserten chemotherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche den Atmungstrakt und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen oder topischen Verabreichungsarten, direkt oder indirekt an, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene der Lunge und Lungenbläschen, Bronchien, Luftröhre, des Hypopharynx, Larynx, Nasopharynx, der Tränendrüsen, Stirnhöhlen und Nasenhöhlen, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder systemische Abgabe des Medi kaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.
  • Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Hyperplasie und Neoplasie, Krebs der Nasenhöhle, paranasalen Stirnhöhlen, Tränendrüsen, Ohrtrompeten, des Nasopharynx, Hypopharynx, Larynx, der Luftröhre, Bronchien, Lunge und Lungenbläschen. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die aufgeführten Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließt.
  • 6. Medizinische Verwendung des vorliegenden Medikaments für die chemotherapeutische Behandlung von Zuständen, welche den Kopf und Hals beeinflussen.
  • Die hier offenbarten Medikamente können in einer umfassenden Art zur verbesserten chemotherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche den Kopf und Hals von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen oder topischen Verabreichungsarten, direkt oder indirekt an, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene des Kopfes, Halses, Gehirns, der Augen und Ohren, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.
  • Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Tumore oder resektierte Tumorbetten von intrakranialen und anderen Kopf- und Halstumoren; ophthalmische Tumore und andere Erkrankungen, einschließlich Makuladege neration und diabetische Retinopathie; metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren auf der Haut des Kopfes oder Halses. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die aufgeführten Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließt.
  • 7. Medizinische Verwendung des vorliegenden Medikaments für die chemotherapeutische Behandlung von Zuständen, welche die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe beeinflussen.
  • Die hier offenbarten Medikamente können in einer umfassenden Art zur verbesserten chemotherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen oder topischen Verabreichungsarten, direkt oder indirekt an, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene der Schilddrüse, des Thalamus und Hypothalamus, der Hypophyse, Lymphknoten und des lymphoretikulären Systems, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.
  • Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Hyperplasie und Neoplasie, Krebs der Schilddrüse, des Thalamus und Hypothalamus, der Hypophyse, Lymphknoten und des lymphoretikulären Systems. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die aufgeführten Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließt.
  • 8. Medizinische Verwendung des vorliegenden Medikaments für die chemotherapeutische Behandlung von Zuständen, welche verschiedene andere Gewebe, wie Bindegewebe und verschiedene Gewebeoberflächen, welche während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, beeinflussen.
  • Die hier offenbarten Medikamente können in einer umfassenden Art zur verbesserten chemotherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche verschiedene andere interne oder externe Gewebe von Menschen und Tieren, wie Bindegewebe und verschiedene Gewebeoberflächen, welche während eines chirurgischen Eingriffs exponiert werden, beeinflussen, verwendet werden. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen oder topischen Verabreichungsarten, direkt oder indirekt an, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene von Gewebeoberflächen, welche während einem chirurgischen Eingriff, einschließlich endoskopischen chirurgischen Eingriff oder anderen endoskopischen Verfahren, exponiert sind, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.
  • Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: resektierte Tumorbetten von Thorax-, Abdominal- oder anderen Tumoren; metastatische Tumore, wie Metastasen von Brusttumoren auf der Haut; Tumore des Rippenfells, Bauchfells oder Perikard; und verschiedene andere im Wesentlichen ähnliche Indikationen. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die aufgeführten Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließt. Tabelle 1. Physikalische Eigenschaften von Fluorescein und einigen halogenierten Beispielxanthenen
    Verbindung Substitution MW (g)
    X Y Z R1 R2
    Fluorescein H H H Na Na 376
    4',5'-Dichlorfluorescein Cl H H Na Na 445
    2',7'-Dichlorfluorescein H Cl H Na Na 445
    4,5,6,7-Tetrachlorfluorescein H H Cl H H 470
    2',4',5',7'-Tetrachlorfluorescein Cl Cl H Na Na 514
    Dibromfluorescein Br H H Na Na 534
    Solvent Red 72 H Br H H H 490
    Diiodfluorescein I H H Na Na 628
    Ethyleosin Br Br H C2H5 K 714
    Erythrosin B I I H Na Na 880
    Phloxin B Br Br Cl Na Na 830
    Bengalrosa I I Cl Na Na 1018
    4,5,6,7-Tetrabromerythrosin I I Br Na Na 1195
    Tabelle 2. Verteilungskoeffizienten und Toxikologiedaten für mehrere halogenierte Xanthene (d. h. Bengalrosa, Erythrosin B und Phloxin B) und andere ausgewählte therapeutische Mittel. Verteilungskoeffizient K ist das Verhältnis von Gleichgewichtskonzentrationen eines Mittels in einer lipophilen Phase (n-Octanol) in Kontakt mit einer wässrigen Phase (Phosphat-gepufferte Salzlösung, PBS, pH-Wert = 7,4). Toxikologiedaten (LD50) für intravenöse (i. v.) oder orale (p. o.) Verabreichung in Mäuse.
    Mittel Kp LD50 (mg/kg)
    i. v. p. o.
    Phloxin B 1,1 310 310
    Erythrosin B 1,9 370 > 1.000
    Bengalrosa 11,5 >> 1.000
    Indocyaningrün 99 60
    Porphyrin HpIX 1,5 > 1.000
  • Diese Beschreibung wurde nur zu veranschaulichenden Zwecken bereitgestellt und es ist nicht damit beabsichtigt, die Erfindung dieser Anmeldung einzuschränken.
  • Was als neu und wünschenswert beansprucht wird, um es patentrechtlich zu schützen, ist in den angefügten Patentansprüchen dargelegt.

Claims (9)

  1. Verwendung eines halogenierten Xanthens ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4',5'-Dichlorfluorescein; 2',7'-Dichlorfluorescein; 4,5,6,7-Tetrachlorfluorescein; 2',4',5',7'-Tetrachlorfluorescein; Dibromfluorescein; Solvent Red 72; Diiodfluorescein; Ethyleosin; Erythrosin B; Phloxin B; Bengalrosa; 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin; Mono-, Di- oder Tribromerythrosin; Mono-, Di- oder Trichlorerythrosin; Mono-, Di- oder Trifluorerythrosin; 2',7'-Dichlor-4,5,6,7-tetrafluorfluorescein; 2',4,5,6,7,7'-Hexafluorfluorescein und 4,5,6,7-Tetrafluorfluorescein zur Herstellung eines Medikaments für die chemotherapeutische Krebsbehandlung, wobei das halogenierte Xanthen in einer Konzentration von größer als etwa 0,001% bis kleiner als etwa 20% enthalten ist.
  2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei dieses Medikament ein Medikament umfasst, welches wirksam ist, wenn es zur chemotherapeutischen Behandlung in oder in die Nähe von menschlichem oder tierischem Gewebe verabreicht wird.
  3. Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei dieses halogenierte Xanthen Bengalrosa aufweist.
  4. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei dieses Medikament für einen Verabreichungsweg formuliert wird, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus intravenöser Injektion, intraperitonealer Injektion, intramuskulärer Injektion, intrakranialer Injektion, intratumoraler Injektion, intraepithelialer Injektion, transkutaner Abgabe, Verabreichung durch die Speiseröhre, intraabdominaler Verabreichung, intraapendiculärer Verabreichung, intraarterieller Verabreichung, intraartikulärer Verabreichung, intrabronchialer Verabreichung, intrabukkaler Verabreichung, intrakapsulärer Verabreichung, intrakardialer Verabreichung, intrakartilaginärer Verabreichung, intrakavitärer Verabreichung, intrakephalischer Verabreichung, intrakolischer Verabreichung, intrakutaner Verabreichung, intracystischer Verabreichung, intradermaler Verabreichung, intraduktaler Verabreichung, intraduodenaler Verabreichung, intrafaszikulärer Verabreichung, Intrafettverabreichung, intrafibrillärer Verabreichung, intrafissualer Verabreichung, intragastraler Verabreichung, intraglandulärer Verabreichung, intrahepatischer Verabreichung, intraintestinaler Verabreichung, intralamellärer Verabreichung, intraläsionaler Verabreichung, intraligamentöser Verabreichung, intralingualer Verabreichung, Verabreichung in die Brust, intramedullärer Verabreichung, intrameningealer Verabreichung, intramyokardialer Verabreichung, intranasaler Verabreichung, intraokularer Verabreichung, intraoperativer Verabreichung, intraoraler Verabreichung, intraossärer Verabreichung, Verabreichung in die Ovarien, Verabreichung in die Bauchspeicheldrüse, intraparietaler Verabreichung, intrapelviner Verabreichung, intraperikardialer Verabreichung, intraperinealer Verabreichung, intraperitonealer Verabreichung, Verabreichung in die Plazenta, intrapleuraler Verabreichung, intrapontiner Verabreichung, Verabreichung in die Prostata, intrapulmonarer Verabreichung, Verabreichung in die Wirbelsäule, intrarektaler Verabreichung, intrarenaler Verabreichung, intraskleraler Verabreichung, intraskrotaler Verabreichung, intrasegmentaler Verabreichung, intrasellarer Verabreichung, intraspinaler Verabreichung, Verabreichung in die Milz, intrasternaler Verabreichung, intrastromaler Verabreichung, intrasynovialer Verabreichung, intratarsaler Verabreichung, intratestikulärer Verabreichung, intrathoracaler Verabreichung, intratonsillärer Verabreichung, intratrachealer Verabreichung, intratubaler Verabreichung, intratympanaler Verabreichung, intraureterischer Verabreichung, intraurethraler Verabreichung, Verabreichung in den Uterus, intravaginaler Verabreichung, intravaskulärer Verabreichung, intraventrikulärer Verabreichung, intravertebraler Verabreichung, intravesikaler Verabreichung und intravitröser Verabreichung.
  5. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei mindestens eine Empfängereinheit an das halogenierte Xanthen gekuppelt ist.
  6. Die Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Empfängereinheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Desoxyribonukleinsäure (DNA), Ribonukleinsäure (RNA), Aminosäuren, Proteinen, Antikörpern, Liganden, Haptenen, Kohlenhydrat-Rezeptoren, Kohlenhydrat-Komplexierungsmitteln, Lipid-Rezeptoren, Lipid-Komplexierungsmitteln, Protein-Rezeptoren, Protein-Komplexierungsmitteln, Chelatbildnern, einkapselnden Vehikeln, kurzkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffen, langkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Aldehyden, Ketonen, Alkoholen, Estern, Amiden, Aminen, Nitrilen, Aziden, hydrophilen Einheiten und hydrophoben Einheiten.
  7. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei dieses Medikament in einem Zuführungsträger formuliert ist, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Flüssigkeiten, Stoffen im teilflüssigen Zustand, Feststoffen und Aerosolen.
  8. Die Verwendung nach Anspruch 7, wobei dieser Träger ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus wässrigen Suspensionen, nichtwässrigen Suspensionen, Lösungen, Cremes, Salben, Gelen, Sirupen, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln und Mikrotröpfchen-Sprays.
  9. Die Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das halogenierte Xanthen in einem Zuführungsträger vorliegt, welcher einen Zusatzstoff einschließt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gerüststoffen, Stabilisatoren, emulgierenden Mitteln, Dispersantmitteln, Konservierungsstoffen, Puffern, Elektrolyten, gewebepenetrierenden Mitteln und gewebeerweichenden Mitteln.
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