DE60018186T2

DE60018186T2 - Arzneimittel zur vorbeugung / behandlung / inhibierung des fortschritts für einfache oder preproliferative retinopathie

Info

Publication number: DE60018186T2
Application number: DE60018186T
Authority: DE
Inventors: Shizue Osaka-shi NAKAGAWA; Yasutaka Higashiosaka-shi NAGISA; Hitoshi Higashiosaka-shi IKEDA
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-27
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2020-04-28
Also published as: CA2371554C; KR20020015315A; BR0010084A; EP1197223A1; KR100865059B1; ZA200108527B; PL196895B1; HU226948B1; AU774799B2; NZ514855A; CN1172719C; RU2239454C2; US20060189669A1; DK1197223T3; AU4143400A; DE60018186D1; WO2000066161A1; ATE289204T1; EP1197223A4; PL350554A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung einer einfachen Retinopathie und einer präproliferativen Retinopathie, die eine Verbindung mit einer Angiotensin-II-antagonistischen Aktivität oder ein Salz davon als aktiven Inhaltsstoff enthält.
Hintergrund und Stand der Technik
Diabetische Retinopathie ist eine diabetische Komplikation, die durch Mikroangiopathie aufgrund von Hyperglykämie verursacht wird und die Anzahl von Diabetes-Patienten, die unter komplizierter diabetischer Retinopathie leiden, steigt an, während die Dauer der Diabetes zunehmend länger wird. Es wird berichtet, dass nicht weniger als 80% der Diabetespatienten unter einer Retinopathie, die mit der Diabetes einhergeht, leiden, wenn zwei Jahrzehnte seit der Entwicklung der Diabetes vergangen sind. Diabetische Retinopathie entwickelt sich zu einer einfachen Retinopathie, präproliferativen Retinopathie und proliferativen Retinopathie. Bei der einfachen Retinopathie werden zunehmende Gefäßpermeabilität, Netzhautödem, Verdickung der Basalmembran, Störungen der Gefäßendothelzellen, Ausfallen von Perizyten etc. beobachtet. Wenn eine Zerstörung des Netzhautpotenzials (Sehfunktion) gefolgt von einer Gefäßverengung beobachtet wird, wird eine präproliferative Retinopathie diagnostiziert, die sich schließlich zu einer proliferativen Retinopathie entwickelt, bei der Bindegewebemembranproliferation und Neugefäßbildung beobachtet werden. Eine proliferative Retinopathie wird in einigen Fällen begleitet von einer Netzhautablösung. Die Patienten fühlen keine subjektiven Symptome bei der proliferativen Retinopathie. Daher ist es, wenn sie eine Anomalität in den Augen spüren, häufig zu spät. Es ist daher wichtig, eine Retinopathie zu verhüten oder zu behandeln oder die Entwicklung davon in einem frühen Zustand zu hemmen. Die diabetische Retinopathie ist außerdem die Hauptursache für eine bei Erwachsenen einsetzende Blindheit und induziert ein ernstes soziales Problem im Hinblick auf ein angenehmes soziales Leben.
Die Hauptbehandlungen für diabetische Retinopathie sind derzeit eine Fotokoagulation unter Verwendung von Laser, wenn eine Neugefäßbildung bei der Funduskopie beobachtet wird, oder eine Vitrektomie, wenn Diabetes sich entwickelt hat mit einer Fibroblastenmembranproliferation und beobachteter Netzhautablösung. Die Behandlung durch Fotokoagulation oder Vitrektomie ist jedoch in einigen Fällen unmöglich je nach der von der Krankheit betroffenen Stelle und in anderen Fällen wird das Sehvermögen nicht wiederhergestellt, sogar wenn eine chirurgische Behandlung erfolgreich ist. Unter diesen Umständen ist die Entwicklung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die diabetische Retinopathie in einem frühen Zustand behandeln kann, erwünscht.
Verbindungen mit einer Angiotensin-II-antagonistischen Aktivität sind bekannt als Mittel zur Behandlung von Kreislaufkrankheiten, wie Bluthochdruck, Herzkrankheiten (z.B. Kardiomegalie, Herzversagen, Herzinfarkt etc.), Hirnblutung, Nephritis etc. (siehe Japanische nicht geprüfte Patentschrift Nr. 4-364171/1992 etc.). Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus einer solchen Verbindung betätigt wird, indem die Bindung von Angiotensin II mit einer starken gefäßverengenden Wirkung an einen Angiotensin-II-Rezeptor gehemmt wird.
WO-A1-92/10183 offenbart die Verwendung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von diabetischer Retinopathie.
Diabetespatienten haben häufiger als Nichtdiabetespatienten komplizierten Bluthochdruck und Bluthochdruck ist einer der wichtigen kritischen Faktoren, die das Einsetzen und die Entwicklung der Retinopathie verursachen. Diabetespatienten mit komplizierter Retinopathie haben höhere Blutpegel an Angiotensin umwandelnden Enzymen, die Angiotensin II mit starker Gefäßverengung erzeugen können, als Nichtdiabetespatienten und von den Diabetespatienten haben Patienten mit proliferativer Retinopathie eher höhere Blutpegel von solchen Enzymen als Patienten ohne proliferative Retinopathie.
Kürzlich waren Forscher darin erfolgreich, die Pathologie der diabetischen Retinopathie zu beleuchten und es wird angenommen, dass ein Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF), der eine potenzielle Wirkung auf das Endothelzellwachstum und eine die Gefäßpermeabilität erhöhende Wirkung ausübt, eine proliferative Retinopathie induzieren könnte, die das letzte Symptom der diabetischen Retinopathie ist, aufgrund ihrer physiologischen Wirkungen, einem Anstieg des VEGF-Pegels im Glaskörper der Patienten mit proliferativer Retinopathie und einem Anstieg der Expression von VEGF auf der Netzhaut von Tiermodellen. VEGF hat auch eine potenzielle die Gefäßpermeabilität erhöhende Wirkung und es wird angenommen, dass VEGF das bei einfacher Retinopathie oder präproliferativer Retinopathie beobachtete Netzhautödem verursacht. Es wird berichtet, dass ein individuelles Renin-Angiotensin-System in der Netzhaut gefunden wurde und es wird offensichtlich, dass Angiotensin II die Erzeugung von VEGF im Netzhautgewebe beschleunigt. Diese Fakten deuten darauf hin, dass das Renin-Angiotensin-System an der diabetischen Retinopathie beteiligt ist.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimttels zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung einer einfachen Retinopathie oder präproliferativen Retinopathie.
Unter den vorher angegebenen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensiv pharmazeutische Zusammensetzungen erforscht, die nützlich sind zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung einer einfachen Retinopathie oder präproliferativen Retinopathie und fanden als Ergebnis, dass die Verwendung einer Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität, insbesondere einer Verbindung mit einer Angiotensin-II-antagonistischen Aktivität einer spezifischen Formel sehr wirksam darin ist, nicht nur das Netzhautpotenzial (Sehfunktion) und Netzhautödem (Störung im Gewebe) zu verbessern, sondern auch eine einfache Retinopathie oder präproliferative Retinopathie zu verhindern, behandeln oder deren Entwicklung zu hemmen. Sie haben fortschreitend auf Basis der obigen Erkenntnisse geforscht und die vorliegende Erfindung fertig gestellt. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Folgendes:

(1) Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung einer einfachen Retinopathie oder präproliferativen Retinopathie, die die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität (Verbindung mit Angiotensin-II-Rezeptor-antagonistischer Aktivität) oder ein Prodrug davon oder ein Salz davon enthält;
(2) die Verwendung wie oben unter (1), wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine Nichtpeptidverbindung ist;
(3) die Verwendung wie oben unter (1), wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine Verbindung mit einem Sauerstoffatom im Molekül ist;
(4) die Verwendung wie oben unter (1), wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine Verbindung ist, die entweder eine Etherbindung oder eine Carbonylgruppe enthält;
(5) die Verwendung wie oben unter (1), wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine Verbindung der Formel (I):
ist, worin R¹ eine Gruppe ist, die ein Anion bilden kann oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann, X zeigt, dass die Phenylengruppe und die Phenylgruppe direkt oder über einen Spacer mit einer Atomkettenlänge von 2 oder weniger miteinander verbunden sind, n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, der Ring A ein Benzolring ist mit einer fakultativen Substitution zusätzlich zu der Gruppe R², R² eine Gruppe ist, die ein Anion bilden kann, oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann, und R³ ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, der über ein Heteroatom gebunden sein kann;
(6) Verwendung wie oben in (1), wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan oder Tasosartan ist;
(7) die Verwendung wie oben in (1), wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure ist;
(8) die Verwendung wie oben in (1), wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester ist;
(9) die Verwendung wie oben in (1), wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]bemimidazol-7-carbonsäure ist und
(10) die Verwendung wie oben in (1), wobei die Zusammensetzung dazu dient, das Netzhautpotenzial oder ein Netzhautödem zu verbessern.

In der vorliegenden Beschreibung ist die Angiotensin-II-antagonistische Aktivität die kompetitive Hemmung oder nichtkompetitive Bindung von Angiotensin II an Angiotensin-II-Rezeptoren auf der Zellmembran, um die starke gefäßverengende Wirkung oder Proliferationswirkung auf die glatten Muskeln der Gefäße, die durch Angiotensin II induziert wird, zu vermindern und die Symptome von Bluthochdruck zu verbessern.
Die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität, die erfindungsgemäß zu verwenden ist, kann entweder eine Peptidverbindung oder eine Nichtpeptidverbindung sein. Im Hinblick auf den Vorteil der langandauernden Wirkung ist eine Nichtpeptidverbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität bevorzugt. Als Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität ist eine Verbindung mit einem Sauerstoffatom im Molekül bevorzugt, eine Verbindung mit einer Etherbindung oder einer Carbonylgruppe (diese Carbonylgruppe kann durch Resonanz eine Hydroxylgruppe bilden) ist bevorzugter, eine Verbindung mit einer Etherbindung oder ein Ketonderivat ist noch weiter bevorzugt und ein Etherderivat ist besonders bevorzugt.
Jede Nichtpeptidverbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität kann für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Beispiele für diese Verbindungen schließen Imidazolderivate, die in der Japanischen nicht geprüften Patentschrift Nr. 71073/1981, der Japanischen nicht geprüften Patentschrift Nr. 71074/1981, der Japanischen nicht geprüften Patentschrift Nr. 98270/1982, der Japanischen nicht geprüften Patentschrift Nr. 157768/1983, USP 4 355 040, USP 4 340 598 etc. offenbart werden; modifizierte Imidazolderivate, die in EP-253310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, WO-9100277, der Japanischen nicht geprüften Patentschrift Nr. 23868/1988, der Japanischen nicht geprüften Patentschrift Nr. 117876/1989 etc. offenbart werden; Pyrrol-, Pyrazol- und Triazolderivate, die in USP 5 183 899, EP-323841, EP-409332, der Japanischen nicht geprüften Patentschrift Nr. 287071/1989 etc. offenbart werden; Benzimidazolderivate, die in USP 4 880 804, EP-0392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136, der Japanischen nicht geprüften Patentschrift Nr. 63264/1991 etc. offenbart werden; Azaindenderivate, die in EP-399731 etc. offenbart werden; Pyrimidonderivate, die in EP-407342 etc. offenbart werden; Chinazolinderivate, die in EP-411766 etc. offenbart werden; Xanthinderivate, die in EP-430300 etc. offenbart werden; fusionierte Imidazolderivate, die in EP-434038 etc. offenbart werden; Pyrimidindionderivate, die in EP-442473 etc. offenbart werden; Thienopyridonderivate, die in EP-443568 etc. offenbart werden; heterocyclische Verbindungen, die in EP-445811, EP-483683, EP-518033, EP-520423, EP-588299, EP-603712 etc. offenbart werden, ein. Außerdem werden repräsentative Verbindungen in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 39, Nr. 3, Seiten 625–656 (1996) beschrieben. Als Nichtpeptidverbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität kann jede zusätzlich zu den in den oben erwähnten Literaturstellen beschriebene Verbindung angewendet werden, soweit sie Angiotensin-II-antagonistische Aktivität aufweist. Unter anderen sind Losartan (DuP753), Eprosartan (SK&F108566), Candesartan cilexetil (TCV-116), Valsartan (CGP-48933), Telmisartan (BIBR277), Irbesartan (SR47436), Tasosartan (ANA-756), deren aktive Metaboliten (Candesartan etc.) bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele für Nichtpeptidverbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität schließen z.B. ein Benzimidazolderivat der Formel (I):
ein, worin R¹ eine Gruppe ist, die ein Anion bilden kann oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann, X zeigt, dass die Phenylengruppe und die Phenylgruppe direkt oder über einen Spacer mit einer Atomkettenlänge von 2 oder weniger miteinander verbunden sind, n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, der Ring A ein Benzolring ist mit einer fakultativen Substitution zusätzlich zu der Gruppe R², R² eine Gruppe ist, die ein Anion bilden kann, oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann, und R³ ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, der über ein Heteroatom gebunden sein kann (bevorzugt ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist), oder ein Salz davon.
In der obigen Formel (I) ist die Gruppe, die ein Anion bilden kann (eine Gruppe mit einem Wasserstoffatom, das als Proton abgehen kann) als R¹ unter anderem z.B. (1) eine Carboxylgruppe, (2) eine Tetrazolylgruppe, (3) eine Trifluormethansulfonsäureamidogruppe (-NHSO₂CF₃), (4) eine Phosphonogruppe, (5) eine Sulfogruppe, (6) ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger (bevorzugt 5- bis 6-gliedriger) monocyclischer heterocyclischer Ringrest, der ein oder mehrere N-, S- und O-Atome enthält.
Beispiele für den obigen "gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen (bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen) monocyclischen heterocyclischen Ringrest, der ein oder mehrere N-, S- und O-Reste enthält", schließen ein:
Die chemische Bindung zwischen dem heterocyclischen Ringrest, der durch R¹ dargestellt wird, und der Phenylgruppe, an die der heterocyclische Ringrest bindet, kann eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung sein, wie oben gezeigt, oder eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung über eines der verschiedenen Stickstoffatome, wenn das Symbol g -NH- ist etc. in den obigen Formeln.
Wenn R¹ z.B. durch die Formel
dargestellt wird, sind spezifische Ausführungsformen
Andere Beispiele für R¹, wobei über ein Stickstoffatom gebunden ist, schließen ein:
In der obigen Formel ist g -CH₂-, -NH-, -O- oder -S(O)_m-; >=Z, >=Z' und >=Z" sind unabhängig eine Carbonylgruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom (z.B. S, S(O), S(O)₂) (bevorzugt eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe, bevorzugter eine Carbonylgruppe); und m ist eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2.
Bevorzugte Beispiele des heterocyclischen Ringrestes, der durch R¹ dargestellt ist, schließen einen heterocyclischen Ringrest ein, der gleichzeitig eine -NH- oder -OH-Gruppe als Protonendonator und eine Carbonylgruppe, eine Thiocarbonylgruppe, eine Sulfinylgruppe etc. als Protonenakzeptor aufweist, z.B. einen Oxadiazolonring, einen Oxadiazolothionring oder einen Thiadiazolonring.
Während der heterocyclische Ringrest, der durch R¹ dargestellt wird, einen kondensierten Ring bilden kann durch Verknüpfung der Substituenten am heterocyclischen Ring, ist es bevorzugt ein 5- bis 6-gliedriger Ringrest, bevorzugter ein 5-gliedriger Ringrest.
Bevorzugte Beispiele des heterocyclischen Ringrestes, der durch R¹ dargestellt wird, schließen eine Gruppe der Formel
ein, worin i -O- oder -S- ist, j>=O, >=S oder >=S(O)_m, ist und m wie oben definiert ist (bevorzugt 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-5-thioxo-1-2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl; bevorzugter 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl).
Der oben erwähnte heterocyclische Ringrest (R¹) hat die folgenden tautomeren Isomeren. Z.B. existieren bei
wenn Z O ist und g 0 ist,
die die drei tautomeren Isomeren a', b' und c' und eine Gruppe der Formel
schließt alle obigen Formen a', b' und c' ein.
Die Gruppe, die ein Anion bilden kann, als R¹ kann mit einer gegebenenfalls substituierten Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe, einer Acylgruppe (z.B. Niedrig-(C₂-C₅)-alkanoyl, Benzoyl, etc.) an der möglichen Position geschützt werden.
Beispiele für gegebenenfalls substituierte Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppen schließen ein: (1) eine Niedrig(C₁-C₄)-alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Phenylgruppen substituiert ist, die Halogenatome, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy aufweisen können (z.B. Methyl, Triphenylmethyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl); (2) eine Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxyniedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl etc.); (3) eine Gruppe der Formel: -CH(R⁴)-OCOR⁵, worin R⁴ (a) Wasserstoff, (b) eine geradkettige oder verzweigte Niedrig-(C₁-C₆)-alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl), (c) eine geradkettige oder verzweigte Niedrig-(C₂-C₆)-alkenylgruppe oder (d) eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl) ist und R⁵ (a) eine geradkettige oder verzweigte Niedrig-(C₁-C₆)-alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl), (b) eine geradkettige oder verzweigte Niedrig-(C₂-C₆)-alkenylgruppe, (c) eine Niedrig-(C₁-C₃)-alkylgruppe, die mit einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl) oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe etc., gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Nitro-, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl-, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxygruppe) substituiert ist, wie Benzyl, p-Chlorbenzyl, Phenethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, (d) eine Niedrig-(C₂-C₃)-alkenylgruppe, die mit einer C₃-C₈-Cycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert ist (z.B. einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy), wie Cinnamyl, mit einem Alkenylanteil, wie Vinyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl, (e) eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy), wie Phenyl, p-Tolyl, Naphthyl, (f) eine geradkettige oder verzweigte Niedrig-(C₁-C₆)-alkoxygruppe (z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy), (g) eine geradkettige oder verzweigte Niedrig-(C₂-C₈)-alkenyloxygruppe (z.B. Allyloxy, Isobutenyloxy), (h) eine C₃-C₈-Cycloalkyloxygruppe (z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy), (i) eine Niedrig-(C₁-C₃)-alkoxygruppe, die mit einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl) oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe (z.B. einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, gegebenen falls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy) substituiert ist, wie Benzyloxy, Phenethyloxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy mit einem Alkoxyanteil, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy etc.), (j) eine Niedrig-(C₂-C₃)-alkenyloxygruppe, die mit einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl) oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe (z.B. einer Phenylgruppe oder Naphthylgruppe, gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy) substituiert ist, wie Cinnamyloxy mit einem Alkenyloxyanteil, wie Vinyloxy, Propenyloxy, Allyloxy, Isopropenyloxy oder (k) eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe (z.B. eine Phenoxygruppe, Naphthoxygruppe, gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy), wie Phenoxy, p-Nitrophenoxy, Naphthoxy ist.
R¹ als Gruppe, die ein Anion bilden kann, kann zusätzlich zu der obigen Schutzgruppe, wie z.B. einer gegebenenfalls substituierten Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe oder einer Acylgruppe (z.B. Niedrig-(C₂-C₅)-alkanoyl, Benzoyl etc.), substituiert sein mit einer gegebenenfalls substituierten Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe (z.B. eine gegebenenfalls subsitutierte Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe wie die "gegebenenfalls substituierte Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe", die beispielhaft als Schutzgruppe angegeben ist für R¹ als die obige Gruppe, die ein Anion bilden kann), einem Halogenatom, Nitro, Cyano, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy, einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppen an der möglichen Position substituiert ist.
In der obigen Formel kann R¹ als die Gruppe, die in eine Gruppe umwandelbar ist, die ein Anion bilden kann (eine Gruppe mit einem Wasserstoffatom, das als Proton abgehen kann) eine Gruppe sein, die in eine Gruppe umwandelbar ist, die unter biologischen oder physiologischen Bedingungen ein Anion bilden kann (z.B. in-vivo-Reaktion, wie Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, durch in-vivo-Enzym) [so genanntes Prodrug] oder die Gruppe, die in eine Gruppe umwandelbar ist, die ein Anion bilden kann, die durch R¹ dargestellt wird, kann eine Gruppe sein, die chemisch in eine Gruppe umwandelbar ist, die ein Anion bilden kann, wie eine Cyano-, N-Hydroxycarbamimidoylgruppe (-C(=N-OH)-NH₂), eine Gruppe ausgewählt aus der Klasse bestehend aus (1) einer Carboxylgruppe, (2) einer Tetrazolylgruppe, (3) einer Trifluormethansulfonsäureamidogruppe (-NHSO₂CF₃), (4) einer Phosphonogruppe, (5) einer Sulfogruppe und (6) einem gegebenenfalls substituierten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen (bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen) monocyclischen heterocyclischen Ringrest, der ein oder mehrere N-, S- und O-Atome enthält, die jeweils mit einer gegebenenfalls substituierten Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe oder einer Acylgruppe geschützt sind [so genanntes Synthesezwischenprodukt].
Als Gruppe R¹ sind Carboxyl, Tetrazolyl oder 4,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl (bevorzugt Tetrazolyl), die jeweils geschützt sein können mit gegebenenfalls geschütztem Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl (z.B. Methyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl) oder einer Acylgruppe (z.B. Niedrig-(C₂-C₅)-alkanoyl, Benzoyl) oder Cyano oder N-Hydroxycarbamimidoyl (bevorzugt Cyano) bevorzugt. Unter anderem ist Cyano bevorzugt.
In der obigen Formel zeigt X, dass die Phenylengruppe an die benachbarte Phenylgruppe direkt oder über einen Spacer mit einer Atomkettenlänge von 2 oder weniger gebunden ist (bevorzugt direkt). Beispiele für den Spacer mit einer Atomkettenlänge von 2 oder weniger schließen jede divalente Kette ein, in der die Anzahl der Atome, die die gerade Kette bilden, 1 oder 2 ist und die eine Seitenkette haben kann und insbesondere Niedrig- (C₁-C₄)-alkylen, worin die Anzahl der Atome, die die gerade Kette bilden, 1 oder 2 ist, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH=CH-.
In der obigen Formel ist n eine ganze Zahl von 1 oder 2 (bevorzugt 1).
In der obigen Formel kann der Ring A zusätzlich zu der Gruppe R² einen weiteren Substituenten aufweisen, z.B. (1) Halogen (z.B. F, Cl, Br), (2) Cyano, (3) Nitro, (4) gegebenenfalls substituiertes Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, (5) Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy, (6) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z.B. Amino, N-Niedrig-(C₁-C₄)-alkylamino (z.B. Methylamino), N,N-Diniedrig-(C₁-C₄)-alkylamino (z.B. Dimethylamino), N-Arylamino (z.B. Phenylamino), alicyclisches Amino (z.B. Morpholino, Piperidino, Piperazino, N-Phenylpiperazino etc.), (7) eine Gruppe der Formel: -CO-D', worin D' eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxygruppe ist, deren Alkylanteil mit einer Hydroxylgruppe, einer Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy-, Niedrig-(C₂-C₆)-alkanoyloxy- (z.B. Acetoxy, Pivaloyloxy etc.), einer Niedrig-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy- (z.B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy) oder Niedrig-(C₃-C₆)-cycloalkyloxycarbonyloxygruppe (z.B. Cyclohexyloxycarbonyloxy) substituiert sein kann, oder (8) Tetrazolyl, Trifluormethansulfonsäureamidgruppe, Phosphonogruppe oder Sulfogruppe, die jeweils mit gegebenenfalls substituiertem (C₁-C₄)-Alkyl ("gegebenenfalls substituierte Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe" wie die, die beispielhaft als Schutzgruppe für die obige Gruppe, die ein Anion bilden kann, die durch R¹ dargestellt wird, beispielhaft ausgeführt ist) oder Acyl (z.B. Niedrig-(C₂-C₅)-alkanoyl, Benzoyl etc.) geschützt sein können.
Von diesen Substituenten können ein oder zwei gleichzeitig an jeder möglichen Position am Benzolring zusätzlich zu der Gruppe R² vorhanden sein und bevorzugte Beispiele der Substituenten für den Benzolring, der durch A dargestellt wird, schließen gegebenenfalls substituiertes Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl (z.B. Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl etc. gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Halogen etc.), und Halogen ein. Als Ring A ist ein Benzolring ohne Substituenten zusätzlich zu der Gruppe R² bevorzugt.
In der obigen Formel sind Beispiele für R² als die Gruppe, die ein Anion bilden kann (eine Gruppe, die ein Wasserstoffatom aufweist, das als Proton abgespalten werden kann) (1) eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, (2) eine Tetrazolylgruppe, (3) eine Trifluormethansulfonsäureamidogruppe (-NHSO₂CF₃), (4) eine Phosphonogruppe, (5) eine Sulfogruppe, die jeweils mit einer gegebenenfalls substituierten Niedrigalkylgruppe (z.B. einer gegebenenfalls substituierten Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe, wie der "gegebenenfalls substituierten Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe", die beispielhaft als Schutzgruppe für R¹ als Gruppe, die ein Anion bilden kann, angegeben ist) oder einer Acylgruppe (z.B. Niedrig-(C₂-C₅)-alkanoyl, Benzoyl) oder irgendeiner der Gruppen, die dazu unter biologischen oder physiologischen Bedingungen (z.B. in-vivo-Reaktion etc., wie Oxidation, Reduktion, Hydrolyse etc. durch ein in-vivo-Enzym) oder chemisch umgewandelt werden können, geschützt sein können.
Beispiele für gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl als R² schließen eine Gruppe der Formel: -CO-D ein, worin D (1) eine Hydroxylgruppe, (2) gegebenenfalls substituiertes Amino (z.B. Amino, N-Niedrig-(C₁-C₄)-alkylamino, N,N-Diniedrig-(C₁-C₄)-alkylamino) oder (3) gegebenenfalls substituiertes Alkoxy ist [z.B. (i) eine Niedrig-(C₁-C₆)-alkoxygruppe, deren Alkylanteil gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (z.B. Amino, N-Niedrig-(C₁-C₄)-alkylamino, N,N-Diniedrig-(C₁-C₄)-alkylamino, Piperidino, Morpholino), Halogen, Niedrig-(C₁-C₆)-alkoxy, Niedrig-(C₁-C₆)-alkylthio, Niedrig-(C₃- C₈)-cycloalkoxy oder gegebenenfalls substituiertem Dioxolenyl (z.B. 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) substituiert ist, oder (ii) eine Gruppe der Formel: -O-CH(R⁶)-OCOR⁷ ist, worin R⁶ (a) Wasserstoff (b) eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Niedrigalkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Peetyl, Isopentyl, Neopentyl), (c) eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₆-Niedrigalkenylgruppe oder (d) eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl) ist und R⁷ (a) eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Niedrigalkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl), (b) eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₆-Niedrigalkenylgruppe, (c) eine Niedrig-(C₁-C₃)-alkylgruppe, die mit einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe substituiert ist (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl) oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist (z.B. eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy etc.), wie Benzyl, p-Chlorbenzyl, Phenethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, (d) eine Niedrig-(C₂-C₃)-alkenylgruppe, die mit einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe (z.B. Phenylgruppe, Naphthylgruppe, gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy) substituiert ist, wie Cinnamyl etc. mit einem Alkenylanteil, wie Vinyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl, (e) eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe etc., gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy etc.), wie Phenyl, p-Tolyl, Naphthyl, (f) eine geradkettige oder verzweigte Niedrig-(C₁-C₆)-alkoxygruppe (z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy), (g) eine geradkettige oder verzweigte Niedrig-(C₂-C₈)-alkenyloxygruppe (z.B. Allyloxy, Isobutenyloxy), (h) eine C₃-C₈-Cycloalkyloxygruppe (z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy), (i) eine Niedrig-(C₁-C₃)-alkoxygruppe, die mit C₃-C₈-Cycloalkyl (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl) oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe (z.B. einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe etc., gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy) substituiert ist, wie Benzyloxy, Phenethyloxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy etc. mit einem Alkoxyanteil, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy), (j) eine Niedrig-(C₂-C₃)-alkenyloxygruppe, die mit einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl) oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe (z.B. einer Phenylgruppe oder Naphthylgruppe etc., gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy etc.) substituiert ist, wie Cinnamyloxy mit einem Alkenyloxyanteil, wie Vinyloxy, Propenyloxy, Allyloxy, Isopropenyloxy oder (k) eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe ist (z.B. eine Phenoxygruppe, Naphthoxygruppe, gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Nitro, Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy), wie Phenoxy, p-Nitrophenoxy, Naphthoxy etc.).
Als R² ist gegebenenfalls verestertes Carboxyl bevorzugt und spezifische Beispiele schließen -COOH und ein Salz davon, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, Pivaloyloxymethoxycarbonyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethoxycarbonyl, Acetoxymethoxycarbonyl, Propionyloxymethoxycarbonyl, n-Butyryloxymethoxycarbonyl, Isobutyryloxymethoxycarbonyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl, 1-(Acetoxy)ethoxycarbonyl, 1-(Isobutyryloxy)ethoxycarbonyl, Cyclohexylcarbonyloxymethoxycarbonyl, Benzoyloxymethoxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl, Cyclopentylcarbonyloxymethoxycarbonyl ein. Die Gruppe R² kann irgendeine der Gruppen sein, die ein Anion unter biologischen oder physiologischen Bedingungen bilden können (z.B. in-vivo-Reaktion etc., wie Oxidation, Reduktion, Hydrolyse etc. durch ein in-vivo-Enzym), Gruppen, die chemisch ein Anion bilden können (z.B. COO^–, dessen Derivat etc.) oder Gruppen, die dazu umgewandelt werden können. Die Gruppe R² kann eine Carboxylgruppe oder ein Prodrug sein.
Bevorzugte Beispiele für die Gruppe R² schließen eine Gruppe der Formel: -CO-D ein, worin D (1) eine Hydroxylgruppe oder (2) Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy ist, dessen Alkylanteil gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, Amino, Halogen, Niedrig-(C₂-C₆)-alkanoyloxy (z.B. Acetoxy, Pivaloyloxy etc.), Niedrig-(C₃-C₈)-cycloalkanoyloxy, Niedrig-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy (z.B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy), Niedrig-(C₃-C₈)-cycloalkoxycarbonyloxy (z.B. Cyclohexyloxycarbonyloxy), Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy oder Niedrig-(C₃-C₈)-cycloalkoxy substituiert ist. Unter anderem ist verestertes Carboxyl mir Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl (bevorzugt Methyl oder Ethyl) bevorzugt.
In der obigen Formel schließen Beispiele für den "Kohlenwasserstoffrest" in dem "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der über ein Heteroatom binden kann", der durch R³ dargestellt wird, (1) eine Alkylgruppe, (2) eine Alkenylgruppe, (3) eine Alkinylgruppe, (4) eine Cycloalkylgruppe, (5) eine Arylgruppe, (6) eine Aralkylgruppe ein. Unter anderem sind eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe und eine Cycloalkylgruppe bevorzugt.
Beispiele für die Alkylgruppe der oben erwähnten Gruppe (1) schließen eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit etwa 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Buryl, t-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl.
Beispiele für die Alkenylgruppe der oben erwähnten Gruppe (2) schließen geradkettige oder verzweigte Niedrigalkenylgruppen mit etwa 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ein, wie Vinyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl, 2-Octenyl.
Beispiele für die Alkinylgruppe der oben erwähnten Gruppe (3) schließen geradkettige oder verzweigte Niedrigalkinylgruppen ein, mit etwa 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 2-Octinyl.
Beispiele für die Cycloalkylgruppe oben unter (4) schließen Niedrigcycloalkyl mit etwa 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Jede der oben erwähnten Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen und Cycloalkylgruppen kann mit einer Hydroxylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (z.B. Amino, N-Niedrig-(C₁-C₄)-alkylamino, N,N-Diniedrig-(C₁-C₄)-alkylamino etc.), Halogen, Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxygruppe, Niedrig-(C₁-C₄)-alkylthiogruppe substituiert sein.
Beispiele für die Aralkylgruppe oben unter (5) schließen eine Phenyl-Niedrig-(C₁-C₄)-alkylgruppe wie Benzyl, Phenethyl etc. ein.
Beispiele für die Arylgruppe oben unter (6) schließen Phenyl ein.
Jede der oben erwähnten Aralkylgruppen und Arylgruppen kann an jeder möglichen Position am Benzolring mit Halogen (z.B. F, Cl, Br), Nitro, einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (z.B. Amino, N-Niedrig-(C₁-C₄)-alkylamino, N,N-Diniedrig-(C₁-C₄)-alkylamino etc.), Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy), Niedrig-(C₁-C₄)-alkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio), Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl (z.B. Methyl, Ethyl) substituiert sein.
Bevorzugte Beispiele für den "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest" in dem "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der über ein Heteroatom binden kann", der durch R³ dargestellt wird, schließen eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe (z.B. eine Niedrig-(C₁-C₅)-alkyl- oder Niedrig-(C₂-C₅)-alkenylgruppe, die jeweils mit einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, Halogen, einer Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxygruppe substituiert sein können) ein. Unter anderem ist Niedrig-(C₁-C₅)-alkyl (bevorzugter Ethyl) bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele des "Heteroatoms" in dem "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der über ein Heteroatom binden kann", der durch R³ dargestellt wird, schließen -O-, -S(O)_m- [m ist eine ganze Zahl von 0 bis 2], -NR'-[R' ist ein Wasserstoffatom oder Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl] ein. Unter anderem ist -O- bevorzugt.
Unter anderem ist als R³ eine Niedrig-(C₁-C₅)-alkyl- oder Niedrig-(C₂-C₅)-alkenylgruppe, die jeweils mit einem Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus der Klasse bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einem Halogen und einer Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxygruppe, und die über -O-, -S(O)_m- [m ist eine ganze Zahl von 0 bis 2] oder -NR'- [R' ist ein Wasserstoffatom oder Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl] gebunden sein können, bevorzugt und Niedrig-(C₁-C₅)-alkyl oder Niedrig-(C₁-C₅)-alkoxy (insbesondere Ethoxy) ist bevorzugter.
Von den Verbindungen mit einer Angiotensin-II-antagonistischen Aktivität, die durch die Formel (I) dargestellt werden, ist ein Benzimidazol-7-carbonsäurederivat der Formel (I'):
worin R¹ (1) eine Carboxylgruppe, (2) Tetrazolylgruppe oder (3) eine Gruppe der Formel
ist, worin i -O- oder -S- ist, j >= 0, >= S oder >=S(O)_m, ist und m wie oben definiert ist; der Ring A ein Benzolring mit einem fakultativen Substituenten ausgewählt aus der Klasse bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl (z.B. Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl, das gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einem Halogen substituiert ist) und einem Halogen zusätzlich zu der Gruppe R² (bevorzugt ein Ben zolring ohne Substituent zusätzlich zu der Gruppe R²) ist; R² eine Gruppe der Formel: -CO-D ist, worin D (1) eine Hydroxylgruppe oder (2) Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy ist, dessen Alkylanteil mit einer Hydroxylgruppe, Amino, Halogen, Niedrig-(C₂-C₆)-alkanoyloxy (z.B. Acetoxy, Pivaloyloxy), Niedrig-(C₃-C₈)-cycloalkanoyloxy, Niedrig-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy (z.B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy etc.), Niedrig-(C₃-C₈)-cycloalkoxycarbonyloxy (z.B. Cyclohexyloxycarbonyloxy), Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxy oder Niedrig-(C₃-C₈)-cycloalkoxy substituiert sein kann; R³ eine Niedrig-(C₁-C₅)-alkyl- oder Niedrig-(C₂-C₅)-alkenylgruppe ist, die jeweils über -O-, -S(O)_m; [m ist eine ganze Zahl von 0 bis 2] oder -NR'- [R' ist ein Wasserstoffatom oder Niedrig-(C₁-C₄)-alkyl] binden können und die mit einem Substituenten substituiert sein können ausgewählt aus der Klasse bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, Halogen und einer Niedrig-(C₁-C₄)-alkoxygruppe (bevorzugt Niedrig-(C₁-C₅)-alkyl oder Niedrig-(C₁-C₅)-alkoxy; bevorzugter Ethoxy), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Unter anderem sind 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure [Candesartan], 2-Ethoxy-1-[[2'-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester [Candesartan cilexetil], 2-Ethoxy-1-[[2'-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure oder ein Salz davon bevorzugt.
Das oben erwähnte Benzimidazolderivat kann mit bekannten Methoden hergestellt werden, die z.B. in EP-425921, EP-459136, EP-553879, EP-578125, EP-520423, EP-668272 etc. beschrieben werden oder einer dazu analogen Methode. Wenn Candesartan cilexetil für die vorliegende Erfindung verwendet wird, wird bevorzugt ein stabiler Kristall vom Typ C, wie in EP-459136 beschrieben, verwendet.
Die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder ein Prodrug davon können eine distinkte Einheit sein oder in Form jedweden möglichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes sein. Beispiele für solche Salze schließen ein Salz mit anorganischen Basen (z.B. Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium; Erdalkalimetalle, wie Calcium, Magnesium; Übergangsmetalle, wie Zink, Eisen, Kupfer); organischen Basen (z.B. organische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin etc.; basischen Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Ornithin) ein; wenn die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine saure Gruppe hat, wie eine Carboxylgruppe, und ein Salz mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren (z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure, Bicarbonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Malinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure); sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, wenn die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine basische Gruppe, wie eine Aminogruppe aufweist.
Das Prodrug der Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität [im Folgenden als AII-Antagonist bezeichnet] bedeutet eine Verbindung, die unter physiologischen Bedingungen oder bei Reaktion mit einem Enzym, einer Magensäure etc. im lebenden Körper in einen AII-Antagonisten umgewandelt werden kann, d.h. eine Verbindung, die bei Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, mit einem Enzym in einen AII-Antagonisten umgewandelt werden kann; eine Verbindung, die mit Magensäure in einen AII-Antagonisten umgewandelt wird.
Beispiele des Prodrugs des AII-Antagonisten schließen eine Verbindung ein, bei der eine Aminogruppe des AII-Antagonisten mit Acyl, Alkyl, Phosphorsäure etc. substituiert ist (z.B. eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe des AII-Antagonisten mit Eicosanoyl, Alanyl, Pentylaminocarbonyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidylmethyl, Pivaloyloxymethyl, tert.-Butyl substituiert ist); eine Verbindung, bei der eine Hydroxylgruppe des AII-Antagonisten mit Acyl, Alkyl, Phosphorsäure, Borsäure substituiert ist (z.B. eine Verbindung, bei der eine Hydroxylgruppe des AII-Antagonisten mit Acetyl, Palmitoyl, Propanoyl, Pivaloyl, Succinyl, Fumaryl, Alanyl, Dimethylaminomethylcarbonyl substituiert ist); eine Verbindung, bei der eine Carboxylgruppe des AII-Antagonisten mit einem Ester, Amid modifiziert ist (z.B. eine Verbindung, bei der eine Carboxylgruppe des AII-Antagonisten mit Ethylester, Phenylester, Carboxymethylester, Dimethylaminomethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxyethylester, Phthalidylester, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester, Cyclohexyloxycarbonylethylester, Methylamid substituiert ist). Dieses Prodrug kann mit an sich bekannten Methoden aus dem AII-Antagonisten erzeugt werden.
Das Prodrug des AII-Antagonisten kann eine Verbindung sein, die in den AII-Antagonisten unter physiologischen Bedingungen umgewandelt wird, wie in "Pharmaceutical Research and Development", Bd. 7 (Drug Design), Seiten 163–198, veröffentlicht 1990 von Hirokawa Publishing Co. (Tokio, Japan) beschrieben.
Der AII-Antagonist kann auch hydratisiert sein.
Die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder ein Prodrug davon oder ein Salz davon (bevorzugt Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbares Salz) hat eine geringe Toxizität und kann, so wie sie ist, oder als pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger an Säuger (z.B. Menschen, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Hunde, Katzen, Rinder, Schweine, Affen) verabreicht werden, um eine einfache Retinopathie oder präproliferative Retinopathie zu verhüten, zu behandeln oder ihre Entwicklung zu hemmen.
Beispiele für Träger schließen hier verschiedene organische oder anorganische Träger ein, die allgemein auf diesem Gebiet verwendet werden. Z.B. wird ein Arzneimittelträger, ein Gleitmittel, ein Bindemittel, ein Sprengmittel für feste Formulierungen verwendet und ein Lösungsmittel, ein Löslichkeitsvermittler, ein Suspensionsmittel, ein isotonisierendes Mittel, ein Puffer, ein linderndes Mittel etc. werden in flüssigen Präparaten verwendet. Außerdem kann, falls erwünscht, ein geeignetes Additiv, wie ein Konservierungsmittel, ein Antioxidans, ein Farbstoff, ein Süßstoff in den obigen Formulierungen verwendet werden.
Beispiele für den Arzneimittelträger schließen Lactose, Saccharose, D-Mannit, D-Sorbit, Stärke, α-Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Natriumcarboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Dextrin, Pullulan, leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisiertes Aluminiumsilicat, Magnesiumaluminatmetasilicat ein.
Beispiele für das Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliciumdioxid ein.
Beispiele für das Bindemittel schließen α-Stärke, Rohrzucker, Gelatine, Gummi arabicum, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, kristalline Cellulose, Saccharose, D-Mannit, Trehalose, Dextrin, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon ein.
Beispiele für das Sprengmittel schließen Lactose, Saccharose, Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Croscarmellosenatrium, Natriumcarboxymethylstärke, leichtes Kieselsäureanhydrid mit einem niedrigen Substitutionsgrad, Hydroxypropylcellulose ein.
Beispiele für das Lösungsmittel schließen Wasser zur Injektion, Ringer-Lösung, Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl, Baumwollsaatöl ein.
Beispiele für den Lösungsvermittler schließen Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannit, Trehalose, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterol, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat, Natriumsalicylat, Natriumacetat ein.
Beispiele für das Suspensionsmittel schließen Tenside, wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzetoniumchlorid, Glycerinmonostearat etc.; hydrophile Polymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polysorbate, gehärtetes Polyoxyethylenrizinusöl ein.
Beispiele für das isotonisierende Mittel schließen Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit, Glucose etc. ein.
Beispiele für den Puffer schließen eine Pufferlösung von Phosphat, Acetat, Carbonat, Citrat ein. Beispiele für das lindernde Mittel schließen Benzylalkohol ein.
Beispiele für das Konservierungsmittel schließen Paraoxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure ein.
Beispiele für das Antioxidans schließen Sulfite, Ascorbinsäure ein.
Bevorzugte Beispiele für Farbstoffe schließen wasserlösliche synthetische organische Lebensmitteladditive (z.B. Lebensmittelfarbstoffe, wie Lebensmittelrot Nr. 2 und 3, Lebensmittelgelb Nr. 4 und 5 und Lebensmittelblau Nr. 1 und 2), wasserunlösliche Lackfarbstoffe (z.B. Aluminiumsalze der obigen wasserlöslichen synthetischen organischen Lebensmitteladditive), natürliche Pigmente (z.B. β-Carotin, Chlorophyll, Eisenoxidrot) ein.
Bevorzugte Beispiele für Süßstoffe schließen Natriumsaccharat, Glycyricindikalium, Aspartam, Stevia etc. ein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird oral oder parenteral sicher verabreicht z.B. in Form von oral verabreichten Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln (einschließlich weichen Kapseln und Mikrokapseln), Körnchen, Pulvern, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen und parenteral verabreichten Zusammensetzungen, wie Injektionen (z.B. subcutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion, intravitreale Injektion, Injektionen in den Glaskörper und die Netzhaut), Tropfen, Medizinen für äußere Anwendung (z.B. nasotracheal verabreichte Zusammensetzungen, percutan verabreichte Zusammensetzungen, Salben), Zäpfchen (z.B. Rektalzäpfchen, Vaginalzäpfchen), Pellets (z.B. Pellets für das Aufbringen auf die Netzhaut), Tropfen, ophthalmisch topisch verabreichte Zusammensetzungen (z.B. Augentropfen, Augensalbe).
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann mit auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zusammensetzungen üblichen Methoden hergestellt werden, z.B. gemäß in der Japanischen Pharmkopöe beschriebenen Verfahren. Im Folgenden wird eine spezifische Methode zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen im Detail beschrieben.
Z.B. wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die oral verabreicht werden soll, hergestellt, indem zu dem aktiven Inhaltsstoff ein Arzneimittelträger (z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, D-Mannit etc.), Sprengmittel (z.B. Carboxymethylcellulosecalcium), Bindemittel (z.B. α-Stärke, Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon), Gleitmittel (z.B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol 6000) zugefügt wird und die Mischungszusammensetzung durch Kompression geformt wird und, falls notwendig, die Zusammensetzung mit einem Beschichtungsgrundmaterial mit einer bekannten Methode beschichtet wird, um den Geschmack zu maskieren oder zuzulassen, dass sich die Zusammensetzung im Darm löst oder persistent ist.
Beispiele für das Beschichtungsgrundmaterial schließen Zuckerbeschichtungsmaterial, wasserlösliches Filmbeschichtungsmaterial, enterisches Filmbeschichtungsmaterial, Depotfilmbeschichtungsmaterial ein.
Als Zuckerbeschichtungsmaterial wird Saccharose verwendet, die in Kombination mit mindestens einem der folgenden verwendet werden kann: Talk, gefälltes Calciumcarbonat, Gelatine, Gummi arabicum, Pullulan, Carnaubawachs.
Beispiele für das wasserlösliche Filmbeschichtungsmaterial schließen Cellulosepolymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Methylhydroxyethylcellulose; synthetisierte Polymere, wie Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer E [Eudragit E (Markenname), Rhom Pharma], Polyvinylpyrrolidon; Polysaccharide, wie Pullulan ein.
Beispiele für enterisches Filmbeschichtungsmaterial schließen Cellulosepolymere, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat etc.; Acrylpolymere, wie Methacrylatcopolymer LD [Eudragit L-30D55 (Markenname), Rhom Pharma], Methacrylcopolymer S [Eudragit S (Markenname), Rhom Pharma] und natürliche Substanzen, wie Schellack ein.
Beispiele für Depotfilmbeschichtungsmaterialien schließen Cellulosepolymere, wie Ethylcellulose und Acrylatpolymere, wie Aminoalkylmethacrylatcopolymer RS [Eudragit RS (Markenname), Rhom Pharma], Ethy-lacrylat·Methylmethacrylatcopolymersuspension [Eudragit NE (Markenname), Rhom Pharma] ein.
Jedes der obigen Beschichtungsmaterialien kann als Mischung von mindestens zwei davon im richtigen Verhältnis verwendet werden. Zusätzlich kann ein Licht abschirmendes Material, wie Titanoxid, Eisensesquioxid oder dgl. im Verlauf der Beschichtung verwendet werden.
Die Injektion wird hergestellt, indem der aktive Inhaltsstoff in einem wässrigen Lösungsmittel (z.B. destilliertem Wasser, physiologischer Salzlösung, Ringerlösung), einem Öllösungsmittel (z.B. pflanzlichen Ölen, wie Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl und Propylenglycol) oder dgl. in Gegenwart eines Dispersionsmittels (z.B. Polysorbat 80, Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl 60), Polyethylenglycol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat), Konservierungsmittels (z.B. Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenol), eines isotonisierenden Mittels (z.B. Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit, Glucose) gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Bei diesem Präparat können, falls notwendig, Additive, wie ein Löslichkeitsvermittler (z.B. Natriumsalicylat, Natriumacetat), Stabilisator (z.B. Humanserumalbumin), linderndes Mittel (z.B. Benzylalkohol) und dgl. verwendet werden.
Bevorzugte Beispiele des ophthalmischen topischen Mittels schließen Augentropfen, Augensalbe ein und die Augentropfen können wässrig oder nicht wässrig und in Form einer Lösung oder Suspension sein. Weiterhin kann die Verbindung in einer Augensalbe, einem Gel oder einem Depotpolymer zur Verwendung in der Zusammensetzung dispergiert oder daran adsorbiert sein.
Die wässrigen Augentropfen können übliche Additive, wie isotonisierendes Mittel, Puffer, pH einstellendes Mittel, Konservierungsmittel, Komplexbildner enthalten.
Beispiele für das isotonisierende Mittel schließen Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glycerin ein; Beispiele für den Puffer schließen Phosphat, Borat, Acetat, Citrat etc. ein; Beispiele für das pH einstellende Mittel schließen Salzsäure, Essigsäure, Natriumhydroxid ein; Beispiele für das Konservierungsmittel schließen Paraoxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Benzylalkohol, Sorbinsäure oder ein Salz davon, Thiomerosal, Chlorbutanol ein und Beispiele für den Komplexbildner schließen Natriumedetat, Natriumcitrat, kondensiertes Natriumphosphat ein.
Die wässrigen Augentropfen können weiterhin ein Verdickungsmittel oder/und ein Suspensionsmittel enthalten, wofür Beispiele Methylcellulose, Carmellose oder ein Salz davon, Hydroxyethylcellulose, Natriumalginat, Carboxyvinylpolymer, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon sind.
Weiterhin können die wässrigen Augentropfen ein Tensid enthalten (z.B. Polyethylenglycol, Propylenglycol, Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl, Polysorbat 80).
Wenn die Verbindung in Form von wässrigen suspendierenden Augentropfen verabreicht wird, kann der obige Polymerverdicker, das Tensid und dgl. geeigneterweise zur Verwendung in der Zusammensetzung ausgewählt werden.
Wenn die Verbindung in Form von nicht wässrigen Augentropfen verabreicht wird, wird das Lösungsmittel dafür geeigneterweise aus pflanzlichen Ölen, wie Rizinusöl, Sesamöl, Sojaöl und Olivenöl und flüssigem Paraffin, Propylenglycol, β-Octyldodecanol und dgl. zur Verwendung in der Zusammensetzung ausgewählt.
Wenn die Verbindung in Form von nicht wässrigen suspendierenden Augentropfen verabreicht wird, wird das Lösungsmittel dafür geeigneterweise aus thixotropen Kolloiden, wie Aluminiummonostearat und dgl. zur Verwendung in der Zusammensetzung ausgewählt.
Der pH-Wert der obigen Augentropfen wird innerhalb eines Bereichs für übliche Augentropfen eingestellt, im Allgemeinen 4,0 bis 9,0, bevorzugt 5,0 bis 8,0.
Wenn die Verbindung in Form einer Augensalbe verabreicht wird, wird das Grundmaterial dafür geeigneterweise ausgewählt aus Vaseline, Plastibase, flüssigem Paraffin und dgl. zur Verwendung in der Zusammensetzung.
Das Grundmaterial als gelierendes Mittel für Augentropfen wird geeigneterweise ausgewählt z.B. aus einem Carboxylvinylpolymer, Methylcellulose, Natriumalginat, Hydroxypropylcellulose, Ethylenmaleinsäureanhydridpolymer und dgl. zur Verwendung in der Zusammensetzung.
Die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder ein Prodrug davon oder ein Salz davon (bevorzugt Verbindungen der Formel und deren pharmazeutisch annehmbare Salze) können als Mittel zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung der einfachen Retinopathie oder präproliferativen Retinopathie bei Säugern (z.B. Menschen, Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen, Rindern, Schweinen, Affen) verwendet werden.
Die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder ein Prodrug davon oder ein Salz davon (bevorzugt Verbindungen der Formel und deren pharmazeutisch annehmbare Salze) ist nützlich zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung von Retinopathien, wie angiopathischer Retinopathie, arteriosklerotischer Retinopathie, Bluthochdruck-Retinopathie, diabetischer Retinopathie, Retinopathie bei Frühreife, renaler Retinopathie, Venenverschluss in der Netzhaut und Altersmaculadegeneration und ist auch nützlich zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung einer einfachen Retinopathie oder präproliferativen Retinopathie im frühen Stadium, wenn noch keine Neugefäßbildung beobachtet wird, aufgrund der ausgezeichneten das Netzhautpotenzial (Sehfunktion) verbessernden Wirkung und das Netzhautödem (Störung im Gewebe) verbessernden Wirkung.
Die Dosierung der Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder des Prodrugs davon oder eines Salzes davon (bevorzugt Verbindungen der Formel und deren pharmazeutisch annehmbares Salz) variiert abhängig von dem Patienten, dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Krankheit oder dem Krankheitszustand. Z.B. werden im Fall der oralen Verabreichung an einen Säuger, insbesondere einen erwachsenen Mann (50 kg Gewicht), allgemein etwa 0,001 bis etwa 500 mg, bevorzugt 1 bis 50 mg der obigen Verbindung oder eines Salzes davon als aktiver Inhaltsstoff pro Dosierung verabreicht und es ist bevorzugt, diese Dosierung der Verbindung oder des Salzes ein- bis dreimal täglich zu verabreichen.
In dem Fall, wenn die Verbindung oder ein Salz davon in Form von Augentropfen verabreicht wird, ist die Konzentration im Allgemeinen 0,001 bis 10% G/V, bevorzugt 0,01 bis 5% G/V, bevorzugter 0,1 bis 2% G/V und es ist wünschenswert, ein bis mehrere Tropfen, bevorzugt ein bis zwei Tropfen solcher Augentropfen (die Menge von einem Tropfen ist etwa 50 μl) an einen erwachsenen Mann pro Zeiteinheit zu verabreichen und diese Dosierung der Augentropfen drei- bis sechsmal, bevorzugt vier- bis fünfmal pro Tag zu verabreichen. Andererseits wird für den Fall, dass die Verbindung oder ein Salz davon in Form einer Augensalbe verabreicht wird, die Konzentration der Verbindung allgemein 0,001 bis 10% G/V, bevorzugt 0,01 bis 5% G/V, bevorzugter 0,1 bis 2% G/V sein und es ist bevorzugt, dass eine solche Salbe in den Bindehautsack jedesmal in einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 0,2 g verabreicht wird und dass diese Dosierung der Salbe ein- bis viermal pro Tag verabreicht wird.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden genauer mithilfe der folgenden Beispiele und Testbeispiele beschrieben, die nicht als beschränkend ausgelegt werden sollen.
Beispiele
Testbeispiel 1
Hemmung der Netzhaut-VGEF-Produktion und Verbesserung des Retinapotenzials bei diabetischen Ratten
Verbindung 1: (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat (Verbindung 1)
Methode: Streptozotocin (STZ) wurde in einer Dosis von 30 mg/kg 10 Wochen alten männlichen Ratten (Stroke-Prone Spontan-Bluthochdruckratte: SHRSP) intravenös injiziert. Nachdem 9 Wochen seit der Injektion von STZ vergangen waren, wurden die Blutzuckerwerte der Ratten gemessen. Die Ratten wurden in drei Gruppen aufgeteilt, d.h. eine Gruppe vor der Verabreichung, eine Kontrollgruppe, die Lösungsmittel erhielt und eine Gruppe, der die Verbindung 1 verabreicht wurde (3 mg/kg/Tag p.o.). 4 Wochen später wurden die Blutzuckerwerte und die Netzhautpotenziale gemessen und dann wurden die Ratten durch Bluten durch Aufschneiden der Aorta abdominalis unter tiefer Etheranästhesie getötet, um das Auge zu entfernen. Eine Suspension der Verbindung 1 in einer 0,5% Methylcellulose enthaltenden physiologischen Kochsalzlösung wurde den Ratten 4 Wochen lang einmal am Tag oral verabreicht. Andererseits wurden 23 Wochen alte SHRSP-Ratten als unbehandelte Gruppe verwendet.
Der Blutzuckerwert wurde mit der folgenden Methode gemessen. Das Blut wurde aus den Schwanzvenen unter Verwendung von Heparin gesammelt und einer Zentrifugation unterworfen, um das Blutplasma zu sammeln. Die Menge an Glucose im Plasma wurde gemessen unter Verwendung einer Autoanalyseeinrichtung (Modell 7070, hergestellt von Hitachi Seisakusho).
Das Netzhautpotenzial wurde mit folgender Methode gemessen. Das jeweilige Tier wurde 90 bis 120 Minuten lang einer Dunkeladaption in einem dunklen Raum unterworfen und dann mit Ketaminhydrochlorid (50 mg/kg i.m.) anästhesiert und mit Xylazin (2 mg/kg, i.m.) immobilisiert. Der Lauf und der Kopf des jeweiligen Tiers wurden mit einem Strick fixiert. Ein pupillenerweiterndes Mittel wurde auf das linke Auge getropft, um die Pupille zu weiten und eine kontaktlinsenartige Elektrode wurde auf die Hornhaut gebracht unter Verwendung einer Hilfseinrichtung für Kontaktlinsenträger. Eine Xenonlampe (1,2 Joule) wurde in einem Abstand von 10 cm in Vorwärtsrichtung vom zu testenden Auge eingestellt (linkes Auge) und die Lichtreize wurden durch einen Lichtstimulator (SLS-3100, hergestellt von Nippon Koden K.K.) kontrolliert. Das durch die Lichtreize (0,5 Hz, 16 Mal) erzeugte Netzhautpotenzial wurde durch ein Neuropack (MEB-5100, hergestellt von Nippon Koden K.K., Low cut 0,5 Hz und Spülzeit: 200 ms) verstärkt. Die Ergebnisse wurden addiert und der Durchschnitt gebildet. Die Latenz der oszillatorischen Potenzialpeaks (01, 02 und 03) wurden aus den sich ergebenden Wellenformen gezählt.
VEGF-mRNA in der Netzhaut wurde quantitativ wie folgt bestimmt. RNA wurde aus dem entfernten Auge extrahiert unter Verwendung von ISOGEN (Nippon Gene). Die Menge an VEGF-mRNA wurde in der extrahierten RNA durch semiquantitatives RT-PCR-Verfahren gemessen (ABI PRISM 7700: Perkin Elmer) unter Verwendung von zwei Arten von fluoreszierenden Sonden (FAM: VEGF und VIC: β-Actin). Die Menge an VEGF-mRNA wurde korrigiert um die Menge an β-Actin-mRNA und berechnet mit dem Vorbehalt, dass die Menge an VEGF-mRNA der SD-Rattennetzhaut als 1 definiert wurde.
Der Dunnett's-t-Test wurde für den statistischen Signifikanzdifferenztest eingesetzt.
Auswertung: In Tabelle 1 gezeigt.
Die Konzentrationen von Glucose in Plasma zeigen in der Gruppe vor der Verabreichung, der Kontrollgruppe und der Gruppe, der die Verbindung 1 verabreicht wurde, eine merkliche Hyperglykämie und es gab daher keinen Unterschied in der Konzentration zwischen den drei Gruppen. Die Latenzen der oszillatorischen Potenzialpeaks waren bei 01, 02 und 03 in der Gruppe vor der Verabreichung und der Kontrollgruppe verglichen mit der unbehandelten Gruppe verlängert. Die Latenz war jeweils bei 01, 02 und 03 in der Gruppe, der die Verbindung 1 verabreicht worden war, reduziert und eine signifikante Verbesserung wurde insbesondere bei 01 beobachtet im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Die Mengen an VEGF-mRNA in den Netzhautgeweben der Gruppe vor der Verabreichung und der Kontrollgruppe waren deutlich erhöht im Vergleich zum Normalwert (die Menge an VEGF-mRNA in Netzhautgewebe der SD-Ratte wurde als 1 bestimmt). Die Menge an VEGF-mRNA im Netzhautgewebe der Gruppe, der die Verbindung 1 verabreicht worden war, war signifikant gesenkt und erholte sich auf den Normalpegel.
Tabelle 1 Wirkung der Verbindung 1 auf Plasmaglucose, Retina-VEGF-mRNA und Latenz des oszillatorischen Potenzialpeaks bei diabetischen Ratten
Die Werte wurden mit einer Gleichung berechnet als Durchschnittswert ± Standardabweichung.
Test des signifikanten Unterschieds von einem Wert, der äquivalent war jedem der Werte der Kontrollgruppe: *P < 0,05, **P < 0,01.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung einer einfachen Retinopathie oder präproliferativen Retinopathie, die die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder ein Prodrug davon oder ein Salz davon als aktiven Inhaltsstoff enthält (bevorzugt die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon), wurde z.B. mit der folgenden Formulierung hergestellt. Beispiel 1

Kapsel:

(1) Verbindung 1 30 mg

(2) Lactose 90 mg

(3) Feinkristalline Cellulose 70 mg

(4) Magnesiumstearat 10 mg

1 Kapsel 200 mg
Die Inhaltsstoffe (1), (2) und (3) und die Hälfte von Inhaltsstoff (4) wurden vermischt und die Mischung granuliert. Der verbleibende Inhaltsstoff (4) wurde den Körnchen zugegeben und die gesamte körnige Mischung wurde in Gelatinekapseln verkapselt. Beispiel 2

Tablette:

(1) Verbindung 1 30 mg

(2) Lactose 35 mg

(3) Maisstärke 150 mg

(4) Feinkristalline Cellulose 30 mg

(5) Magnesiumstearat 5 mg

1 Tablette 250 mg

Die Inhaltsstoffe (1), (2) und (3) und zwei Drittel des Inhaltsstoffs (4) und die Hälfte von Inhaltsstoff (5) wurden vermischt und die Mischung granuliert. Die verbleibenden Inhaltsstoffe (4) und (5) wurden den Körnchen zugegeben und die körnige Mischung wurde unter Druck geformt unter Bildung von Tabletten. Beispiel 3

Suspendierte Augentropfen
(1) Verbindung 1	1,0 g
(2) Natriumdihydrogenphosphat	0,2 g
(3) Natriumchlorid	0,9 g
(4) Polysorbat 80	0,1 g
(5) Benzalkoniumchlorid	0,005 g
(6) Natriumedetat	0,01 g
(7) 1 n Natriumhydroxid	in geeigneter Menge
(8) Sterilisiertes gereinigtes Wasser	auf 100 ml insgesamt

Die Inhaltsstoffe (2), (3), (4), (5) und (6) wurden in etwa 80 ml sterilisiertem gereinigtem Wasser (8) gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde auf 7 eingestellt mit 1 n Natriumhydroxid (7). Das verbleibende sterili sierte gereinigte Wasser (8) wurde der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde durch ein Membranfilter mit 0,2 μm filtriert. Die Verbindung (1), die vorher sterilisiert worden war, wurde in dieser Lösung suspendiert, um die suspendierten Augentropfen herzustellen.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zeigt exzellente das Netzhautpotenzial (Sehfunktion) und Netzhautödem (Störung im Gewebe) verbessernde Wirkungen und kann vorteilhafterweise zur Verhütung, Behandlung oder Entwicklungshemmung von einfacher Retinopathie oder präproliferativer Retinopathie verwendet werden.

Claims

Verwendung einer Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder Prodrug davon oder Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, um eine einfache Retinopathie oder präproliferative Retinopathie zu verhüten, zu behandeln oder deren Entwicklung zu hemmen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine Nichtpeptidverbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine Verbindung mit einem Sauerstoffatom im Molekül ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine Verbindung mit einer Etherbindung oder einer Carbonylgruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität eine Verbindung der Formel
ist, worin R¹ eine Gruppe ist, die ein Anion bilden kann, oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann, X zeigt, dass die Phenylengruppe und die Phenylgruppe direkt oder über einen Spacer mit einer Atomkettenlänge von 2 oder weniger aneinander binden können, n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, der Ring A ein Benzolring ist, der gegebenenfalls zusätzlich zu der Gruppe R² eine Substitution aufweisen kann, R² eine Gruppe ist, die ein Anion bilden kann oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann, und R³ ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, der über ein Heteroatom binden kann.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan oder Tasosartan ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung der Verbesserung des Netzhautpotentials oder eines Netzhautödems dient.