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DE60113283T2 - Thiadiazole und oxadiazole sowie ihre verwendung als phosphodiesterase-7 inhibitoren - Google Patents

Thiadiazole und oxadiazole sowie ihre verwendung als phosphodiesterase-7 inhibitoren Download PDF

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DE60113283T2
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thiadiazol
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phenyl
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Pierre Ducrot
Charles Andrianjara
Patrick Bernardelli
Edwige Lorthiois
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Thiadiazole und Oxadiazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Phosphodiesterase-7 (PDE7)-Inhibitoren.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Phosphodiesterasen (PDE) spielen in verschiedenen biologischen Prozessen eine wichtige Rolle durch die Hydrolyse der Schlüssel-Second-Messengers 3',5'-cyclisches Adenosinmonophosphat und Guanosinmonophosphat (cAMP bzw. cGMP) zu deren entsprechenden 5'-Monophosphatnucleotiden. Daher ergibt die Hemmung von PDE-Aktivität eine Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von cAMP und cGMP, die an einer Vielzahl funktionaler Antworten beteiligte spezifische Proteinphosphorylierungspfade aktivieren.
  • Mindestens elf Isoenzyme von Phosphodiesterasen cyclischer Nucleotide von Säugern der Numerierung PDE 1 bis PDE 11 wurden auf der Basis der Primärstruktur, Substratspezifität oder Empfindlichkeit gegenüber Cofaktoren oder Hemmwirkstoffen identifiziert.
  • Von diesen Phosphodiesterasen ist PDE7 eine cAMP-spezifische PDE. Die biochemische und pharmakologische Charakterisierung zeigte eine cAMP-spezifische PDE mit hoher Affinität (Km = 0,2 μM), die durch gegenüber cGMP stark selektive PDE- Isoenzyinhibitoren nicht beeinflusst wurde.
  • PDE7-Aktivität oder -Protein wurde in T-Zelllinien, B-Zelllinien, Zelllinien von Atemwegepithel (AE) und mehreren fötalen Geweben detektiert.
  • Die Erhöhung der cAMP-Konzentrationen durch selektive PDE7-Hemmung scheint ein vielversprechender Ansatz zur spezifischen Blockade von durch T-Zellen vermittelten Immunantworten zu sein. Weitere Untersuchungen belegten, dass die Erhöhung intrazellulärer cAMP-Konzentrationen entzündliche und immunologische Prozesse modulieren kann. Dieser selektive Ansatz könnte vermutlich die mit bekannten selektiven Inhibitoren (beispielsweise PDE3- oder PDE4-selektive Inhibitoren) verbundenen Nebenwirkungen, die auch deren Verwendung beschränken, vermeiden.
  • Eine funktionale Rolle von PDE7 bei der T-Zellenaktivierung wurde ebenfalls offenbart; daher sind selektive PDE7-Inhibitoren Kandidaten zur Behandlung von mit Z-Zellen im Zusammenhang stehenden Erkrankungen.
  • AE-Zellen nehmen aktiv an entzündlichen Erkrankungen der Luftwege durch die Freisetzung von Mediatoren, wie Arachidonatmetaboliten und Cytokine, teil. Die selektive Hemmung von PDE7 kann ein günstiger entzündungshemmender Ansatz zur Behandlung von mit AE-Zellen im Zusammenhang stehenden Erkrankungen sein.
  • Daher besteht Bedarf an selektiven PDE7-Inhibitoren, die in sehr niedrigen Konzentrationen aktiv sind, d.h. mikromolaren Inhibitoren, vorzugsweise nanomolaren Inhibitoren.
  • DD-A-251979 offenbart Verbindungen der Formel:
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 aus Alkyl oder Aryl ausgewählt sind und R3 und R4 aus Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylamino, Arylamino, Dialkylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, optional substituiertem Hydrazin oder OH, Cl ausgewählt sind.
  • Huisgen et al., Chemische Berichte, 1964, 97(4), 1085–1095, offenbart das folgende substituierte Oxadiazol:
    Figure 00030002
    L'Abbé et al., J. Org. Chem., 1981, 46(22), 4478–4481, offenbart die folgende Verbindung:
    Figure 00030003
    Chem. Abs. 1970, 73(11), 56035q, offenbart die folgende Verbindung:
    Figure 00030004
    Awasthi et al., Synthesis, 1984, 590–591, offenbart die folgenden Oxadiazole:
    Figure 00040001
    WO 99/42089 offenbart die Verwendung von Verbindungen der Formel:
    Figure 00040002
    als PDE-Inhibitoren, vorzugsweise PDE3- und -4-Inhibitoren, noch besser PDE4-Inhibitoren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der im folgenden angegebenen Formel (I) umfassen:
    Figure 00050001
    worin:
    Y für O oder S steht;
    R1 für:
    C6-C10-Alkyl,
    C2-C10-Alkenyl,
    C2-C10-Alkinyl,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkenyl,
    einen Heterocyclus,
    Aryl,
    oder eine polycyclische Gruppe;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4 steht, wobei
    X1 für:
    eine Einfachbindung, Niederalkylen, C2-C6-Alkenylen, Cycloalkylen, Arylen oder einen divalenten Heterocyclus steht, und,
    R4 für:
    • 1) H, =O, NO2, CN, Halogen, Niederhalogenalkyl, Niederalkyl, ein Carbonsäurebioisoster,
    • 2) COOR5, C(=)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 oder NR7R8, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=)NR5R6 C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=R9N)R10, C(=CH-NO2)NR9R10 C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CH)NR9R10 oder C(=S)NR9R10 ausgewählt sind, steht;

    R2 für:
    Niederalkyl,
    C2-C10-Alkenyl,
    C4-C10-Alkinly,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkenyl,
    einen Heterocyclus,
    Aryl
    steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus:
    • 1) H, einem Carbonsäurebioisoster, Niederhalogenalkyl, Halogen,
    • 2) COOR5, OR5, SO2R5,
    • 3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 oder NR11R12, wobei R11 und R12 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)N5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind;
    R3 für X2-R'3 steht, wobei:
    X2 für eine Einfachbindung oder
    eine Gruppe ausgewählt aus C1-C4-Alkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen steht, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus:
    • 1) H, C1-C3-Alkyl, C3-C4-Cycloalkyl, Aryl, einen Heterocyclus, =O, CN,
    • 2) OR5, =NR5 oder
    • 3) NR13R14, wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sind Und aus R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind;
    R'3 für:
    Cycloalkyl,
    Cycloalkenyl,
    Aryl,
    einen Heterocyclus,
    oder eine polycyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei:
    X3 für:
    eine Einfachbindung, Niederalkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen, Cycloalkylen, Arylen, einen divalenten Heterocyclus oder eine divalente polycyclische Gruppe steht, und
    R17 für:
    • 1) H, =O, NO2, CN, Niederhalogenalkyl, Halogen, ein Carbonsäureisoster, Cycloalkyl,
    • 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR15R16, C(=S) NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind,
    • 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht;
    R5 und R6 gleich oder verschieden sind und aus:
    H,
    Niederalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl;
    X4-Cycloalkyl, X4-Cycloalkenyl, X4-Aryl, X4-Heterocyclus oder H4-polycyclische Gruppe, wobei X4 für eine Einfachbindung, Niederalkylen oder C2-C6-Alkylen steht, ausgewählt sind;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus:
    Halogen, =O, COOR20, CN, OR20, Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch OR20, O-Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch OR20, C(=O)-Niederalkyl, Niederhalogenalkyl,
    Figure 00070001
    wobei X5 für eine Einfachbindung
    oder Niederalkylen steht und R18, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und aus H oder Niederalkyl ausgewählt sind;
    X6-Heterocyclus, X6-Aryl, X6-Cycloalkyl, X6-Cycloalkenyl, X6-polycyclische Gruppe, wobei X6 aus einer Einfachbindung oder Niederalkylen ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogenen, COOR21, OR21 oder (CH2)nNR21R22 substituiert sind, wobei n für 0, 1 oder 2 steht und R21 und R22 gleich oder verschieden sind und aus H oder Niederalkyl ausgewählt sind;
    R9 aus H, CN, OH, Niederalkyl, O-Niederalkyl, Aryl, Heterocyclus, SO2NH2 oder
    Figure 00080001
    ausgewählt ist, wobei X für eine Einfachbindung oder Niederalkylen steht und R18 und R19 gleich oder verschieden sind und aus H oder Niederalkyl ausgewählt sind;
    R10 aus Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopropyl oder Heterocyclus ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, mit dem Vorbehalt, dass die Verbindung der Formel (I) nicht
    4-[2-Formylimino-5-(4-methoxy-phenyl)-[1,3,4]thiadiazol-3-yl]-buttersäureethylester,
    4-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-formylimino-[1,3,4]thiadiazol-3-yl]-buttersäureethylester ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen mit der obigen Formel (I) mit den im folgenden angegebenen Vorbehalten.
  • Diese Verbindungen sind selektive PDE7-Inhibitoren. Sie können bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, wie mit T-Zellen im Zusammenhang stehenden Krankheiten Autoimmun krankheiten, entzündlichen Krankheiten, Erkrankungen der Atemwege, Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), allergischen Krankheiten, endokrinen oder exokrinen Bauchspeicheldrüsenkrankheiten, Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, viszeralen Schmerzen, Reizkolon, Osteoarthritis, Multiple Sklerose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Krebs, erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) oder Transplantatabstoßung, verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Störungen, für die eine Therapie durch einen PDE7-Inhibitor relevant ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung, für die eine Therapie durch einen PDE7-Inhibitor relevant ist, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die Verbindungen der Formel I umfassen,
    Figure 00090001
    worin R1, R2, R3 und Y wie oben definiert sind, unter Ausschluss der oben angegebenen Verbindungen.
  • Im folgenden und im vorhergehenden Text soll folgendes gelten:
    • – Aryl bezeichnet einen ungesättigten Carbocyclus, der in der cyclischen Struktur ausschließlich Kohlenstoffatome umfasst, deren Zahl zwischen 5 und 10 beträgt, wobei dies Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl umfasst;
    • – Heterocyclus bezeichnet einen ungesättigten oder gesättigten Monocyclus, der zwischen 1 und 7 Kohlenstoffatome in der cyclischen Struktur und mindestens ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise 1 bis 4 identische oder verschiedene Heteroatome, die aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählt sind, in der cyclischen Struktur enthält. Geeignete Heterocyclen umfassen Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrimidinyl, 2- und 3-Furanyl, 2- und 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 2- und 3-Pyranyl, Hydroxypyridyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Tetrazol, Imidazol, Triazol und dergleichen;
    • – polycyclische Gruppe umfassen mindestens zwei identische oder verschiedene Ringe, die aus Aryl-, Heterocyclus-, Cycloalkyl-, Cycloalkenylgruppen ausgewählt sind, die unter Bildung der polycyclischen Gruppe miteinander kondensiert sind, wie 2- und 3-Benzothienyl, 2- und 3-Benzofuranyl, 2-Indolyl, 2- und 3-Chinolinyl, Acridinyl, Chinazolinyl, Indolyl, Benzo[1,3]dioxolyl und 9-Thioxantanyl. Bevorzugte polycyclische Gruppen umfassen 2 oder 3 Ringe gemäß der obigen Definition.
  • Stärker bevorzugte polycyclische Gruppen umfassen 2 Ringe (bicyclische Substituenten) gemäß der obigen Definition.
    • – Bicyclische Gruppen bezeichnen zwei Ringe, die gleich oder verschieden sind und aus Aryl, Heterocyclus, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl ausgewählt sind, die unter Bildung der bicycli schen Gruppen miteinander kondensiert sind;
    • – Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    • – Niederalkyl bedeutet, dass das Alkyl linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Niederalkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
    • – Alkenyl bezeichnet eine lineare oder verzweigte ungesättigte Kohlenstoffatomkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen, vorzugsweise eine oder zwei Doppelbindungen umfasst. Bevorzugte Alkenyle umfassen 3 bis 6 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung.
    • – Alkinyl bezeichnet eine lineare oder verzweigte ungesättigte Kohlenstoffatomkette, die eine oder mehrere Dreifachbindungen, vorzugsweise eine oder zwei Dreifachbindungen umfasst. Bevorzugte Alkinyle umfassen 3 bis 6 Kohlenstoffatome und eine Dreifachbindung.
    • – Niederhalogenalkyl bezeichnet ein Niederalkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist. Bevorzugte Niederhalogenalkylgruppen umfassen Perhalogenalkylgruppen, wie CF3.
    • – Cycloalkyl bezeichnet einen gesättigten Monocarbocyclus, der 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
    • – Cycloalkenyl bezeichnet einen ungesättigten Monocarbocyclus, der 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen enthalten 1 oder 2 Doppelbindungen. Beispiele für geeignetes Cycloalkenyl sind 3-Cyclohexen, 3-Cyclohepten oder dergleichen.
    • – Carbonsäurebioisoster hat die klassische Bedeutung. Übliche Carbonsäurebioisostere sind Tetrazol, Hydroxamsäure, Isoxazol, Hydroxythiadiazol, Sulfonamid, Sulfonylcarboxamid, Phosphonate, Phosphonamide, Phosphinate, Sulfonate, Acylsulfonamid, Mercaptoazol, Acylcyanamide.
  • Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind diejenigen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, worin R1, R2, R3 und Y wie oben definiert sind, mit dem Vorbehalt, dass, wenn R1 C(=O)-H ist, dann R2 nicht für (CH2)3-C(=O)OCH2CH3 steht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00120001
    worin:
    Y für O oder S steht;
    R1 für:
    C4-C10-Alkyl,
    C2-C10-Alkenyl,
    C2-C10-Alkinly,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkenyl,
    einen Heterocyclus,
    Aryl,
    oder eine polycyclische Gruppe;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4 steht, wobei
    X1 für:
    eine Einfachbindung, Niederalkylen, C2-C6-Alkenylen, Cycloalkylen, Arylen oder einen divalenten Heterocyclus steht, und,
    R4 für:
    • 1) H, =O, NO2, CN, Halogen, Niederhalogenalkyl, Niederalkyl, ein Carbonsäurebioisoster,
    • 2) COOR5, C(=)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 oder NR7R8, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6 C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=R9N)R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CH)NR9R10 oder C(=S)NR9R10 ausgewählt sind, steht;
    R2 für:
    Niederalkyl,
    C2-C10-Alkenyl,
    C4-C10-Alkinyl,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkenyl,
    einen Heterocyclus,
    Aryl
    steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus:
    • 1) H, einem Carbonsäurebioisoster, Niederhalogenalkyl, Halogen,
    • 2) COOR5, OR5, SO2R5,
    • 3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 oder NR11R12, wobei R11 und R12 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)N5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2) NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind;
    R3 für X2-R'3 steht, wobei
    X2 für eine Einfachbindung oder
    eine Gruppe ausgewählt aus C1-C4-Alkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen steht, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus:
    • 1) H, C1-C3-Alkyl, C3-C4-Cycloalkyl, Aryl, einem Heterocyclus, =O, CN,
    • 2) OR5, =NR5 oder
    • 3) NR13R14, wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sind und aus R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10 C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind;
    R'3 für:
    Cycloalkyl,
    Cycloalkenyl,
    Aryl,
    einen Heterocyclus,
    oder eine polycyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei:
    X3 für:
    eine Einfachbindung, Niederalkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen, Cycloalkylen, Arylen, einen divalenten Heterocyclus oder eine divalente polycyclische Gruppe steht, und
    R17 für:
    • 1) H, =O, NO2, CH, Niederhalogenalkyl, Halogen, Cycloalkyl,
    • 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind,
    • 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht;
    worin R5, R6, R9 und R10 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, dass:
    • – wenn R1 für Phenyl steht, es wenigstens einen Substituenten trägt, bei dem es sich nicht um H handelt,
    • – wenn X2 für eine Einfachbindung steht und sowohl R1 als auch R'3 für Phenyl stehen, R1 und R'3 jeweils wenigstens einen Substituenten tragen, bei dem es sich nicht um H handelt,
    • – wenn X2 für eine Einfachbindung steht und R'2 für Phenyl steht, R'3 nicht durch einen Ester oder eine Carbonsäure in der ortho-Stellung substituiert ist,
    • – wenn Y für O steht und R3 für Phenyl oder Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert, steht, R1 nicht für substituiertes 1,3,5-Triazin steht,
    • – das mit der Thiadiazolgruppe verbundene Atom von R3 für ein Kohlenstoffatom steht,
    mit Ausnahme der folgenden Verbindungen,
    (3,5-Diphenyl-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-yliden)-naphthalin-2-yl-amino,
    tert.-Butyl-(3-tert.-butyl-5-phenyl-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-yliden)-amin,
    2-[(3-Methyl-5-phenyl-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-yliden)-amino)-methylen]-malonsäurediethylester,
    [4-(4-Methoxy-phenyl)-5-(4-methoxy-phenylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]phenyl-methanon,
    (4-Methoxy-phenyl)-[4-(4-methoxy-phenylimino)-5-(4-methoxyphenylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-methanon,
    [4-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methoxy-phenylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-phenyl-methanon,
    1-Phenyl-1-[4-phenyl-5-(5-trifluormethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-methanon,
    1-[4-Phenyl-5-(5-trifluormethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4)thiadiazol-2-yl]-1-thiophen-2-yl-methanon,
    1-Phenyl-1-(4-phenyl-5-p-tolylimino-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-methanon,
    Cyclohexyl-[3-(2,4,6-trichlor-phenyl)-5-(2,3,3-trimethylcyclopent-1-enylmethyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin,
    2-(3,5-Diphenyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-1,4-diphenyl-but-2-en-1,4-dion,
    2-[3-Phenyl-5-(1-phenyl-methanoyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endisäuredimethylester,
    2-[5-(1-Phenyl-methanoyl)-3-p-tolyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endisäuredimethylester und
    2-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-(1-phenyl-methanoyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endisäuredimethylester.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin R1, R2, R3 und Y wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R2 für unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chlor oder durch ein Methyl substituiertes Phenyl steht, R3 nicht für C(=O)-Phenyl, C(=O)-Thienyl, Phenyl oder CH2C-(2,3,3-Trimethylcyclopent-1-enyl) steht.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin R1 für:
    C4-C6-Alkyl,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkenyl,
    einen Heterocyclus,
    Aryl,
    oder eine bicyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei:
    • – X1 für eine Einfachbindung, einen divalenten Heterocyclus, oder ein Niederalkylen steht; und
    • – R4 aus
    • 1) H, =O, Halogen, CN, Niederhalogenalkyl, vorzugsweise CF3, Niederalkyl, Carbonsäurebioisoster,
    • 2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5
    • 3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 oder NR7R8 ausgewählt ist, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 oder C(=S)NR9R10 ausgewählt sind.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin R2 für Niederalkyl steht.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, wobei R3 für X2-R'3 steht, wobei:
    • – X2 für eine Einfachbindung, C1-C4-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C4-Alkinylen steht, und
    • – R'3 für: Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, einen Heterocyclus, oder eine polycyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei:
    • – X3 für eine Einfachbindung oder Niederalkylen steht, und
    • – R17 für:
    • 1) H, =O, NO2, CN, Niederhalogenalkyl, Halogen, Cycloalkyl,
    • 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind,
    • 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5 steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin R1 für:
    Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl,
    Cycloalkenyl,
    Aryl, vorzugsweise Phenyl,
    oder eine bicyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei:
    • – X1 für eine Einfachbindung oder einen divalenten Heterocyclus steht, und
    • – R4 aus:
    • 1) H, Halogen, CF3, =O,
    • 2) COOR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR5R6 ausgewählt ist.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin R2 für CH3 steht.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin R3 für X2-R'3 steht, wobei,
    • – X2 für eine Einfachbindung, C1-C4-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen steht, und
    • – R'3 für: Cycloalkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, einen Heterocyclus, oder eine polycyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei:
    • – X3 für eine Einfachbindung oder -CH2- steht, und
    • – R17 für:
    • 1) H, CN, CF3, Halogen, NO2,
    • 2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
    • 3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10 C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 oder C(=N-CN)NR9R10 ausgewählt sind,
    • 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin
    R1 für:
    C4-C6-Alkyl,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkenyl,
    einen Heterocyclus,
    Aryl,
    oder eine bicyclische Gruppe;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei
    X1 für:
    eine Einfachbindung, einen divalenten Heterocyclus oder ein Niederalkylen steht, und,
    R4 aus
    • 1) H, =O, Halogen, CN, Niederhalogenalkyl, vorzugsweise CF3, Niederalkyl, einem Carbonsäurebioisoster,
    • 2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5
    • 3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 oder NR7R8 ausgewählt ist, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=R9N)R10, oder C(=S)NR9R10 ausgewählt sind,
    R2 für Niederalkyl steht, und
    R3 für X2-R'3 steht, wobei
    • – X2 für eine Einfachbindung, C1-C4-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C6-Alkinylen steht und
    • – R'3 für: Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, einen Heterocyclus, oder eine polycyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei
    • – X3 für eine Einfachbindung oder Niederalkylen steht, und
    • – R17 für
    • 1) H, =O, NO2, CN, Niederhalogenalkyl, Halogen, Cycloalkyl,
    • 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10 C(=N-CN)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind,
    • 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht.
  • Weitere stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin
    R1 für
    Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl,
    Cycloalkenyl,
    Aryl, vorzugsweise Phenyl,
    oder eine bicyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei:
    • – X1 für eine Einfachbindung oder einen divalenten Heterocyclus steht, und
    • – R4 aus
    • 1) H, Halogen, CF3, =O,
    • 2) COOR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR5R6 ausgewählt ist,
    R2 für CH3 steht, und,
    R3 für X2-R'3 steht, wobei
    • – X2 für eine Einfachbindung, C1-C4-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen steht, und
    • – R'3 für: Cycloalkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, einen Heterocyclus, oder eine polycyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei:
    • – X3 für eine Einfachbindung oder CH2 steht, und
    • – R17 für
    • 1) H, CN, CF3, Halogen, NO2,
    • 2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
    • 3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 oder C(=N-CN)NR9R10,
    • 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht.
  • Weitere stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin
    Y für O steht,
    R1 für
    Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl,
    Cycloalkenyl,
    Aryl, vorzugsweise Phenyl,
    oder eine bicyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei:
    • – X1 für eine Einfachbindung oder einen divalenten Heterocyclus steht, und
    • – R4 aus:
    • 1) H, Halogen, CF3, =O,
    • 2) COOR5, OR5,
    • 3) C(=O)NR5R6 ausgewählt ist,
    R2 für CH3 steht, und
    R3 für X2-R'3 steht, wobei
    • – X2 für eine Einfachbindung, C1-C4-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen steht, und
    • – R'3 für: Cycloalkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, einen Heterocyclus, oder eine polycyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei:
    • – X3 für eine Einfachbindung oder -CH2- steht, und
    • – R17 für:
    • 1) H, CN, CF3, Halogen, NO2,
    • 2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
    • 3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10 C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 oder C(=N-CN)NR9R10 ausgewählt sind,
    • 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht.
  • Noch spezieller sind eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), die als von besonderem Interesse ermittelt wurden, die Verbindungen, worin
    R1 für:
    Cyclohexyl,
    Phenyl,
    oder eine bicyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei:
    • – X1 für eine Einfachbindung oder einen divalenten Heterocyclus steht, und
    • – R4 aus
    • 1) H, Halogen, CF3,
    • 2) COOH, OH,
    • 3) C(=O)NR7R8 ausgewählt ist, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus H oder Niederalkyl ausgewählt sind,
    R2 für CH3 steht, und
    R3 für X2-R'3 steht, wobei
    • – X2 für eine Einfachbindung, C1-C4-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen steht, und
    • – R'3 für: Phenyl, einen Heterocyclus, oder eine polycyclische Gruppe steht;
    jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei:
    • – X3 für eine Einfachbindung steht und
    • – R17 für:
    • 1) CN, OH, CF3, =O, C1-C6-Alkoxy, Halogen,
    • 2) COOR5, SO2R5,
    • 3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, R5 oder R6 ausgewählt sind,
    • 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht.
  • Am stärksten bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin Y für S steht.
  • Vorzugsweise sind in jeder der obigen Definition für R1:
    • – R5 aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, optional mit OH substituiert, vorzugsweise CH3 ausgewählt;
    • – R6 aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, vorzugsweise CH3 ausgewählt;
    • – R9 und R10 aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, vorzugsweise CH3 ausgewählt.
  • Vorzugsweise sind in jeder der obigen Definition für R2:
    • – R5 und R6 aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, vorzugsweise CH3 ausgewählt;
    • – R9 und R10 aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, vorzugsweise CH3 ausgewählt.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    • I1 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I1.1 (1R*2R*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure
    • I1.2 (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-phenyl-ethanol
    • I1.7 2-{2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-ethanol
    • I1.9 {1-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclopentyl}-methanol
    • I1.10 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure
    • I2.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure
    • I2.2 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2,5,6-trifluor-benzoesäure
    • I3 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-propyl-amin
    • I3.1 (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-butan-1-ol
    • I3.3 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclobutyl-amin
    • I3.4 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-azepan-2-on
    • I3.7 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclopentyl-amin
    • I3.8 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cycloheptyl-amin
    • I3.10 (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-3-methyl-butan-1-ol
    • I3.11 2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-methyl-propan-1-ol
    • I3.13 tert.-Butyl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I3.14 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-isopropyl-amin
    • I3.15 4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I3.16 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(1-ethyl-propyl)-amin
    • I3.17 4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol
    • I3.18 N-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexan-1,2-diamin
    • I3.19 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4-fluor-phenyl)-amin
    • I3.20 N-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexan-1,4-diamin
    • I3.25 (1R*,2S*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol
    • I3.26 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin
    • I4 3-[5-(4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I5 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol
    • I6 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-hydroxy-benzoesäure
    • I6.1 (1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I6.3 2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol
    • I6.5 (R)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-butan-1-ol
    • I6.7 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3-fluor-phenyl)-amin
    • I6.8 (3-Chlor-phenyl)-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I6.9 {3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-essigsäure
    • I6.11 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzamid
    • I7 Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I8 (1R*,2R*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol
    • I8.1 5-(5-Cyclohexyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-2-methoxy-phenol
    • I8.2 3-(5-Cyclohexyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-benzoesäure
    • I8.3 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-4-hydroxy-benzoesäure
    • I8.4 (5-Cyclohexyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-(3-methansulfonyl-phenyl)-amin
    • I9 (1R*,2R*)-2-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol
    • I10 Cyclohexyl-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I10.1 [5-(2-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I11 Cyclohexyl-[3-methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I12 Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyridin-4-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
    • I13 [5-(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I14 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I15 Cyclohexyl-[5-(4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I15.1 [3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl]-dimethyl-amin
    • I15.2 Cyclohexyl-[5-(3-methoxy-4-nitro-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I16 2,4-Dichlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • I17 Cyclohexyl-(3-methyl-5-thiophen-3-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
    • I17.1 Cyclohexyl-[5-(3,5-dichlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I17.2 Cyclohexyl-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I18 [5-(3-Chlor-2,6-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I18.1 Cyclohexyl-(5-isoxazol-5-yl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
    • I18.2 Cyclohexyl-[3-methyl-5-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-yl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I18.3 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzol-1,3-diol; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure
    • I18.4 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,3-dimethoxy-phenol; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure
    • I18.5 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I18.6 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-phenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure
    • I19 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • I19.1 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N,N-diethyl-benzolsulfonamid
    • I19.2 {5-[4-Chlor-3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-cyclohexyl-amin
    • I19.3 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzolsulfonamid
    • I19.4 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid
    • I19.5 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-benzolsulfonamid
    • I19.6 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid
    • I19.7 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid
    • I19.8 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-benzolsulfonamid
    • I19.9 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(3-dimethylamino-2-hydroxy-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid
    • I19.10 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid
    • I19.11 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzolsulfonamid
    • I19.12 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid
    • I19.14 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid
    • I20 [5-(4-Chlor-phenyl)-2-cyclohexylimino-[1,3,4]thiadiazol-3-yl]-essigsäuremethylester
    • I21 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
    • I21.1 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäure
    • I21.2 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I21.3 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamid
    • I21.4 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid
    • I22 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzol-1,2-diol
    • I23 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,6-dimethoxy-phenol
    • I23.1 6-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-pyridin-2-ol
    • I23.2 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzol-1,2,3-triol
    • I24 2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-chinolin-8-ol
    • I25 Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyrazin-2-yl)-3H-[1,3,4)thiadiazol-2-yliden)-amin
    • I26 5-[(E)-2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-vinyl]-2-methoxy-phenol
    • I27 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-phenol
    • I28 Cyclohexyl-(3-methyl-5-chinolin-8-yl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
    • I29 [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-dimethyl-amin
    • I30 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • I31 [5-(5-Chlor-1H-indol-2-yl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure
    • I31.1 2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure
    • I32 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure
    • I33 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure
    • I34 Cyclohexyl-[5-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I35 [5-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I35.1 Cyclohexyl-[5-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I35.2 Cyclohexyl-(3-methyl-5-phenyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
    • I36 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol
    • I37 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
    • I37.1 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäure
    • I37.2 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-hydroxy-benzamid
    • I37.3 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I37.4 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidhydrochloridsalz
    • I37.5 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid
    • I37.6 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-benzamid
    • I37.7 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-benzamid
    • I37.8 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-benzamid
    • I37.8-1 Cyclohexyl-{5-[4-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-amin
    • I37.9 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)benzamid
    • I37.10 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamid
    • I37.11 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzamid
    • I37.12 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isobutyl-benzamid
    • I37.13 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid
    • I37.13-1 4-(Cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
    • I37.14 [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-1-(3-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-methanon
    • I37.15 2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure-tert.-butylester
    • I37.15-a (S)-2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure; Verbindung mit 2,2,2-Trifluoressigsäure
    • I37.16 (S)-2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-propionsäure-tert.-butylester
    • I37.16-a (S)-2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure; Verbindung mit 2,2,2-Trifluoressigsäure
    • I37.17 [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon
    • I37.18 [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-[4-(4-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon
    • I37.19 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-benzamid
    • I37.20 [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon
    • I37.21 [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon
    • I37.22 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzamid
    • I37.23 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethl)-benzamid
    • I37.24 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamid
    • I37.25 N-Benzyl-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I37.26 N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I37.27 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzamid
    • I37.28 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid
    • I37.28-1 [5-(4-((N-Cyano-N'-ethylmorpholin)-carboximidamid)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I37.29 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid
    • I38 Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyridin-3-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
    • I39 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • I40 (5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-cyclohexyl-amin
    • I41 Cyclohexyl-[3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I42 4-(5-Cyclopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril
    • I43 4-(5-Cycloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril
    • I44 4-[5-(4-Fluor-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril
    • I45 4-[5-(3-Hydroxy-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I46 5-[5-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure
    • I47-a 4-[4-Methyl-5-(cis-4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I47-b 4-[4-Methyl-5-(trans-4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I48 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I49 4-[5-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I50 4-[5-((1R*,2R*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I51 4-[5-((1R*,2S*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I52-a 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I52-b 4-[5-((1R*,3S*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
    • I53 (1R*,3R*)-3-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol
    • I54 4-[5-(1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoesäure
    • I55 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid
    • I56 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoesäure
    • I57 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-benzamid
    • I58 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-benzamid
    • I59 N-tert.-Butyl-4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I60 N-(1,1-Dimethyl-3-oxo-butyl)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I61 N-(2-Cyano-1,2,2-trimethyl-ethyl)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I62 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoylamino}-cyclopropancarbonsäuremethylester
    • I63 4-(5-Cyclopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I64 4-(5-Cycloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I65 4-[5-(4-Fluor-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I66 4-[5-(3-Hydroxy-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I67 5-[5-(4-Carbamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure
    • I68 4-[4-Methyl-5-(4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I69 4-[5-(4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I70 4-[5-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I71 4-[5-((1R*,2R*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I72 4-[5-((1R*,2S*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I73 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I74 4-[5-((1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I74.1 4-[4-Methyl-5-(3-oxo-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I75 4-[5-(3,3-Difluor-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I76 4-[5-((1R*,3R*)-3-Fluor-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I77 4-[5-(Cyclohex-3-enylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
    • I78 (1R*,3R*)-3-{3-Methyl-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino}-cyclohexanol
    • I79 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-hydroxy-benzoesäure
    • I80 3-[5-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I80.1 3-[5-(4-Carbamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I81 2-Fluor-5-[5-(4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I82 3-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure
    • I83 [5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-piperidin-1-yl-amin
    • I84 [5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin
    • I85 3-[5-(4-Acetylamino-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I86 N-{4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid
    • I87 N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid
    • I88 N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid
    • I89 N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-acetamid
    • I90 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzonitril
    • I90.1 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amin
    • I90.2 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-N-hydroxy-benzamidin
    • I90.3 3-{3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-[1.2.4]oxadiazol-5-ol
    • I91 [5-(4-Brom-3-methyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I91.1 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methyl-benzonitril
    • I91.2 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methyl-benzamid
    • I92 [5-(4-Brom-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I92.1 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzamid
    • I92.2 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-hydroxy-benzamid
    • I93 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-nitro-benzoesäuremethylester
    • I93.1 2-Amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
    • I93.2 2-Acetylamino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
    • I93.3 2-Amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I93.4 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-3H-chinazolin-4-on
    • I93.5 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-chinazolin-4-ylamin
    • I93.6 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
    • I94 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
    • I95 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
    • I96 3-[5-(3-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäuremethylester
    • I96.1 3-[5-(3-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I97.1 3-[3-Methyl-5-pyridin-2-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I98 3-[5-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I99 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril
    • I99.1 Cyclohexyl-{3-methyl-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-amin
    • I100 Cyclohexyl-[3-methyl-5-(4-nitro-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I100.1 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenylamin
    • I100.2 [5-(4-(N-Cyano-N'-(2-dimethylaminoethyl)-carboximidamid)-phenyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I100.3 N-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-acetamid
    • I100.4 [5-(4-(Bis-ethylsulfonylamino)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I100.5 [5-(4-(1-(2-Dimethylaminoethyl)-amino-2-nitro-vinylamino)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I100.6 (E)-N1-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-2-nitro-ethen-1,1-diamin
    • I100.7 [5-(N-Cyano-N'-methyl-4-carboximidamid-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I100.8 [5-(4-(N-Cyano-N'-amino-4-carboximidamid)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I100.9 Ethansulfonsäure-[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-amid
    • I100.10 [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-harnstoff
    • I100.11 1-[4-(Cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-3-(2-dimethylamino-ethyl)-harnstoff
    • I101 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • I102 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
    • I102.1 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I103 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
    • I104 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
    • I104.1 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid.
  • Die in der Erfindung verwendeten Verbindungen umfassen pharmazeutisch akzeptable Derivate von Verbindungen der Formel (I), wie Solvate, Hydrate, pharmazeutisch akzeptable Salze und Polymorphe (unterschiedliche Kristallgitterdeskriptoren).
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung der Formel (I) umfassen Salze mit einem basischen Teil und Salze mit einem sauren Teil.
  • Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel (I) mit einem basischen Teil sollte so verstanden werden, dass er die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I), die aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden können, beispielsweise Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Bernstein-, Wein-, Citronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Fumar-, Toluolsulfon- und Isethionsäuresalze und dergleichen, bezeichnet. Die verschiedenen quaternären Ammoniumsalze der Derivate (I) werden ebenfalls in dieser Kategorie von Verbindungen der Erfindung umfasst. Ferner soll der Ausdruck pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel (I) mit einem sauren Teil so verstanden werden, dass er die üblichen Salze der Verbindungen der Formel (I), die aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Basen, beispielsweise die Hydroxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen (Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium), Amine (Dibenzylethylendiamin, Trimethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Benzylamin und dergleichen) oder alternativ quaternäre Ammoniumhydroxide, wie Tetramethylammoniumhydroxid, gebildet werden können, bezeichnet (s. auch "Pharmaceutical salts" von S.M. Berge et al. (1997), J. Pharm. Sci. 66: 1–19).
  • Die Verwendung einer Prodrug einer Verbindung der Erfindung, die beispielsweise dem Fachmann geläufig ist (s. Bundgaard et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233–246) wird ebenfalls in Betracht gezogen.
  • Verfahren zur Herstellung
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können gemäß den allgemeinen Syntheseverfahren A–E unter Verwendung der hier beschriebenen Methode, die einem Fachmann bekannt ist, synthetisiert werden.
  • Protokoll A:
    Figure 00410001
  • Die Ausgangsverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann bekannten Wegen hergestellt werden. Siehe M. Akbar Ali, S.E. Livingston und D.J. Philipps, Inorganica Chimica Acta, 6, 11 (1972); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa, Synthesis, 690 (1988); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa, Heterocycles, Band 29, Nr. 12 (1989).
  • In Stufe 1 wird das substituierte Hydrazin mit Schwefelkohlenstoff und mit einem Alkyliodid, wie Methyliodid, umgesetzt, wobei das gewünschte 2-substituierte S-Alkyldithiocarbazat (1) gebildet wird. Verschiedene Lösemittel, Arbeitsbedingungen, Basen können verwendet werden und werden durch den Fachmann ohne weiteres bestimmt. Beispielsweise und ohne Einschränkung kann für die Reaktion des substituierten Hydrazins mit Schwefelkohlenstoff eine Alkohollösung von Kaliumhydroxid mit einer Temperatur von nicht mehr als 15°C verwendet werden. Methyliodid kann zu dieser Lösung oder einer verdünnten Lösung (beispielsweise mit Wasser) gegeben werden.
  • In Stufe 2 wird das substituierte S-Methyldithiocarbazat mit einer passenden Gruppe R3CO-X, worin X eine Abgangsgruppe, wie Halogen, ist, umgesetzt. Vorzugsweise ist R3CO-X ein Acylchlorid (R3COCl). Die Reaktion kann in beispielsweise Toluol als Lösemittel unter Refluxieren durchgeführt werden. Das entsprechende acylierte Methyldithiocarbazat (2) wird erhalten.
  • In Stufe 3 wird das acylierte Methyldithiocarbazat zu dem gewünschten 1,3,4-Thiadiazol cyclisiert. Die Reaktion kann in Gegenwart von Essigsäureanhydrid (AA) und Perchlorat HClO4, in Ether, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –5 und 5°C, vorzugsweise 0°C, oder in Gegenwart von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in Dichlormethan, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C durchgeführt werden. Nach Rühren bei Raumtemperatur während mehreren Stunden wird eine Zwischenproduktverbindung, die das 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3) ist, erhalten.
  • In Stufe 4 wird das 1,3,4-Thiadiazol (oder dessen Perchlorat oder Sulfonat) mit einem geeigneten Amin R1NH2 umgesetzt, wobei die Endverbindung gebildet wird. Die Reaktion kann in einem Alkohol, wie Ethanol, als Lösemittel (das Lösemittel kann auch ein aprotisches Lösemittel, wie Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril, sein) in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 110°C, vorzugsweise zwischen 40 und 80°C, durchgeführt werden.
  • Protokoll B:
    Figure 00430001
  • Die Ausgangsverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann bekannten Wegen hergestellt werden. Siehe R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber, J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
  • In Stufe 1 wird das substituierte Isothiocyanat mit dem substituierten Hydrazin umgesetzt, wobei das gewünschte substituierte Thiosemicarbazid (5) gebildet wird. Die Reaktion kann in einem Alkohol, beispielsweise Methanol und/oder Wasser, bei einer Temperatur zwischen –5°C und 15°C, vorzugsweise 0°C, durchgeführt werden.
  • In Stufe 2 wird das substituierte Thiosemicarbazid mit einem Aldehyd R3CHO umgesetzt, wobei das gewünschte Thiosemicarbazon (6) gebildet wird. Die Reaktion kann in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, bei einer Temperatur zwischen 50 und 90°C, vorzugsweise 75°C, durchgeführt werden.
  • In Stufe 3 wird das substituierte Thiosemicarbazon cyclisiert, wobei die Verbindung (I) erhalten wird. Die Reaktion kann in einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 110°C, vorzugsweise 75°C, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie FeCl3, durchgeführt werden.
  • Protokoll C:
    Figure 00440001
  • Die Ausgangsverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann bekannten Wegen hergestellt werden. Siehe FR-A-7712352, DE-A-4418066 und FR-A-8015072.
  • In der ersten Stufe wird die Carbonsäure mit dem Thiosemicarbazidderivat (5') umgesetzt, wobei das gewünschte 1,3,4-Thiadiazol (7) erhalten wird. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösemittel, wie Dioxan, unter Refluxieren in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, beispielsweise POCl3, durchgeführt werden.
  • In der zweiten Stufe wird das gewünschte 1,3,4-Thiadiazol mit R2X, wobei X eine Abgangsgruppe, wie Trifluormethansulfonat, Iodid oder Bromid, ist, umgesetzt. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösemittel, wie Dioxan oder DMF (falls R2-X Alkyliodid oder -bromid ist), vorzugsweise bei Raumtemperatur (RT) oder unter Erhitzen durchgeführt werden, wobei die Verbindung (I) erhalten wird.
  • Protokoll D: 1 Stufe
    Figure 00450001
  • Die Ausgangsverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann bekannten Wegen hergestellt werden.
  • In der ersten Stufe wird die Carbonsäure mit dem substituierten Thiosemicarbazidderivat (5) umgesetzt, wobei das gewünschte letztendliche 1,3,4-Thiadiazol (I) erhalten wird. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösemittel, wie Dioxan, unter Refluxieren bei einer Temperatur zwischen 75 und 120°C in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, beispielsweise POCl3, durchgeführt werden.
  • Das Lösemittel, die Reaktionsdauer, -temperatur und gegebenenfalls ein Katalysator können in allen oben beschriebenen Stufen für alle Wege variiert werden, wie es dem Fachmann klar ist.
  • Protokoll E: 3 Stufen
    Figure 00460001
  • Siehe J.M. Kane, M.A. Staeger, Synthetic communication, 22 (1), 1–11 (1992).
  • Die Ausgangsverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber, J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
  • In Stufe 1 wird das substituierte Isothiocyanat mit dem substituierten Hydrazin umgesetzt, wobei das gewünschte substituierte Thiosemicarbazid (5) gebildet wird. Die Reaktion kann in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, und/oder Wasser bei einer Temperatur zwischen –5 und 15°C, vorzugsweise 0°C durchgeführt werden.
  • In Stufe 2 wird das substituierte Thiosemicarbazid mit dem Säurechlorid umgesetzt, wobei das gewünschte Thiosemicarbazid (8) gebildet wird. Die Reaktion kann in einem basischen Medium, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder in einem aprotischen Lösemittel in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden.
  • In Stufe 3 wird das substituierte Thiosemicarbazid cyclisiert, wobei die Verbindung (I) erhalten wird. Die Reaktion kann in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, bei einer Temperatur von beispielsweise 75°C in Gegenwart von Quecksilber(II)oxid (HgO) durchgeführt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Produkte der Erfindung werden in der Form von Zusammensetzungen, die in Abhängigkeit von der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustands passend sind, verabreicht. Die Tagesdosis bei Menschen beträgt üblicherweise zwischen 2 mg und 1 g des Wirkstoffs, der in einer oder mehreren individuellen Dosen genommen werden kann. Die Zusammensetzungen werden in Formen hergestellt, die mit dem geplanten Verabreichungsweg kompatibel sind, beispielsweise als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Mundspülungen, Aerosole, Pulver zur Inhalation, Suppositorien, Klistieren, Schäumen (beispielsweise Rektalschäume), Gele oder Suspensionen. Diese Zusammensetzungen werden durch dem Fachmann geläufige Verfahren hergestellt und sie umfassen 0,5 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs (Verbindung gemäß der Erfindung) und 40 bis 99,5 Gew.-% eines pharmazeutischen Vehikels oder Trägers, der für das Wirkprinzip und die physikalische Form der geplanten Zusammensetzung passend und mit diesen kompatibel ist.
  • Zubereitungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Kachets und Suppositorien. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde Mittel fungieren können; er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorhanden ist. In Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver, Tabletten, Kachets oder verkapselten Formen für Kapseln enthalten vorzugsweise 5 bis etwa 70% der aktiven Komponente. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
  • Tabletten, Pulver, Kachets und Kapseln können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden. Der Wirkstoff kann als Spray (entweder in einem druckbeaufschlagten Behälter, der mit einem passenden Ventil ausgestattet ist, oder in einem drucklosen Behälter, der mit einem Abmessventil ausgestattet ist) abgegeben werden.
  • Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
  • Sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der aktiven Verbindungen können als Beispiel für zur parenteralen Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen genannt werden. Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Wässrige Lösungen zur oralen Verabreichung können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und die Zugabe geeigneter Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie natürliche synthetische Gummis, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorienzubereitungen wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, zunächst geschmolzen und der Wirkstoff darin beispielsweise durch Rühren dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen. Klistiere werden gemäß bekannten Verfahren zur Herstellung von zur rektalen Verabreichung angepassten Lösungen erhalten. Schäume werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt (Diese Schäume können insbesondere ähnlich den zur Verabreichung eines Arzneimittels, wie 5-ASA, zur Behandlung von Rektokolitis verwendeten sein).
  • Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosisform. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in passende Arzneimittelmengen enthaltende Einheitsdosen geteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulvern in Phiolen oder Ampullen, sein. Die Einheitsdosisform kann ebenfalls eine Kapsel, ein Kachet oder eine Tablette selbst sein oder es kann die passende Anzahl von diesen abgepackten Formen sein.
  • Behandlungsverfahren
  • Die Verbindungen der Erfindung sind selektive PDE7-Inhibitoren. Sie können bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen verwendet werden, da sie aufgrund einer Erhöhung intrazellulärer cAMP-Konzentrationen entzündliche und immunologische Prozesse modulieren können.
  • Die Krankheiten, die erfolgreich behandelt werden können, umfassen namentlich mit T-Zellen im Zusammenhang stehende Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, entzündliche Krankheiten, Erkrankungen der Atemwege, ZNS-Erkrankungen, allergische Erkrankungen, endokrine oder exokrine Bauchspeicheldrüsenkrankheiten, Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, viszeralen Schmerz, Reizkolon, Osteoarthritis, Multiple Sklerose, chronisch-abstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Krebs, erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) oder Transplantatabstoßung.
  • Die Verbindungen der Erfindung weisen niedrige IC50-Werte, typischerweise höchstens 5 μM, vorzugsweise unter 1 μM und sogar unter 100 nM auf.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese zu beschränken.
  • Beispiele
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden mit der Software "AutoNom Version 4.0" benannt.
  • PROTOKOLL A:
    Figure 00500001
  • Zwischenprodukt 1: PROTOKOLL A
  • Zwischenprodukt 1a: R2 = Methyl
  • N-Methyl-hydrazincarbodithiosäuremethylester
  • Methylhydrazin (370 mmol, 19,43 ml) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (370 mmol, 20,7 g) in 90%igem wässrigem Alkohol (130 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt und dann tropfenweise mit Schwefelkohlenstoff (370 mmol, 22,2 ml) unter kräftigem Rühren über 1 h versetzt, während die Temperatur des Gemischs nicht über 7°C steigen gelassen wurde. Die gebildete gelbe Lösung wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt und das Methyliodid (370 mmol, 23,34 ml) wurde langsam zugegeben, während das Gemisch kräftig gerührt wurde. Nach Fortsetzen des Rührens während 3 h bei 10–15°C wurden die weißen Kristalle von 2-Methyl-S-methyldithiocarbazat (1a) abfiltriert, mit einem 1:1-Gemisch von Ethanol:
    Petrolether gewaschen, wobei 38 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 84%.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,32 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 5,55 (s, 2H).
  • Zwischenprodukt 2: PROTOKOLL A
  • Zwischenprodukt 2a: R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • N'-[1-(4-Chlor-phenyl)-methanoyl]-N-methyl-hydrazincarbodithiosäuremethylester
  • Das passende Acylchlorid (73,39 mmol, 9,30 ml) (R3COCl) wurde zu einer Suspension von 2-Methyl-S-methyldithiocarbazat (73,39 mmol, 10 g) in Toluol (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang unter Refluxieren gerührt und dann über Nacht abkühlen gelassen. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, wobei 15 g des erwarteten 3-Acyl-2-methyl-S-methyldithiocarbazats (2a) erhalten wurden.
    Ausbeute = 74%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,65 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 11,68 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 2b: R2 = Methyl, R3 = 4-(Methylsulfonyl)-phenyl
  • N'-[1-(4-Methansulfonyl-phenyl)-methanoyl]-N-methyl-hydrazincarbodithiosäuremethylester
  • Das Säurechlorid wurde aus der entsprechenden Benzoesäure hergestellt.
  • Das passende Acylchlorid (1,68 mmol, 0,39 g) wurde zu einer Suspension von 2-Methyl-5-methyldithiocarbazat (1,77 mmol, 0,24 g) in Toluol (2 ml) gegeben. Nach 5 h unter Refluxieren wurde das Gemisch über Nacht abkühlen gelassen, in Ether verrieben und über 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei 440 mg des erwarteten Produkts (2b) als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Ausbeute = 82%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,5 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,15 (m, 4H), 11,9 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 2c: R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • N'-[1-(4-Cyano-phenyl)-methanoyl]-N-methyl-hydrazincarbodithiosäuremethylester
  • Das passende Acylchlorid (22,77 mmol, 3,77 g) (R3COCl) wurde zu einer Suspension von 2-Methyl-S-methyldithiocarbazat (22,77 mmol, 3,10 g) in Toluol (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Refluxieren 3 h bis 3h30 gerührt und dann über Nacht abkühlen gelassen. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 4,15 g des erwarteten 3-Acyl-2-methyl-S-methyldithiocarbazats (2c) erhalten wurden.
    Ausbeute = 68%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,05 (m, 4H), 11,85 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 2d: R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-phenyl
  • N'-(4-Acetylamino-benzoyl)-N-methyl-hydrazincarbodithiomethylester
  • Das Säurechlorid wurde aus der entsprechenden Benzoesäure hergestellt.
  • Zu einer Suspension des passenden Acylchlorids (10 mmol, 1,4 g) in Toluol (30 ml) wurden Triethylamin (20 mmol, 2,8 ml) und anschließend 2-Methyl-S-methyldithiocarbazat (12 mmol, 2,4 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei 90° gehalten und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und mit AcOEt gewaschen, wobei 1,28 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 45%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 10,30 (s, 1H), 11,40 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 2e: R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-3-pyridyl
  • N'-(6-Acetylamino-pyridin-3-carbonyl)-N-methyl-hydrazincarbodithiomethylester
  • Das Säurechlorid wurde aus der entsprechenden Benzoesäure hergestellt.
  • Zu einer Suspension des passenden Acylchlorids (63 mmol, 11 g) in Toluol (150 ml) wurden Triethylamin (130 mmol) und an schließend 2-Methyl-S-methyldithiocarbazat (62 mmol, 9 g) gegeben. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (95:5 Dichlormethan (DCM)/MeOH), wobei 9 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 50%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,15 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,25 (m, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 298,99
  • Zwischenprodukt 3: PROTOKOLL A
  • Zwischenprodukt 3a: R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • 1,3,4-Thiadiazolium-5-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2-(methylthio)-perchlorat
  • Zu einer Suspension des Zwischenprodukts (2a) (54,4 mmol, 15 g) in Ether (150 ml) bei 0°C wurde langsam Essigsäureanhydrid (30 ml) gegeben und dann wurde 70%iges HClO4 (65,33 mmol, 5,61 ml) tropfenweise bei 0°C während 1 h zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und der durch Filtration abgetrennte Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und dann luftgetrocknet, wobei 19 g der Titelverbindung (3a) als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Ausbeute 97%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,52 (dd, 2H), 7,82 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 257/259
  • Zwischenprodukt 3b: R2 = Methyl, R3 = 4-(Methylsulfonyl)-phenyl
  • 1,3,4-Thiadiazolium-5-(4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-2-(methylthio)-perchlorat
  • Zu einer Suspension des Zwischenprodukts (2b) (0,69 mmol, 0,22 g) in Ether (3 ml) bei 0°C wurde Essigsäureanhydrid (0,4 ml) langsam gegeben und dann wurde 70%iges HClO4 (0,90 mmol, 0,080 ml) tropfenweise bei 0°C während 1 h zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur steigen gelassen und 3 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und dann luftgetrocknet, wobei 220 mg des erwarteten 3-Methyl-2-methylthio[1,3,4]thiadiazoliumperchlorats (3b) als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Ausbeute = 78%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,14 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 8,20 (dd, 2H), 8,25 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 301/303
  • Zwischenprodukt 3c: R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • 1,3,4-Thiadiazolium-5-(4-cyano-phenyl)-3-methyl-2-(methylthio)-perchlorat
  • Zu einer Suspension des Zwischenprodukts (2c) (15,64 mmol, 4,15 g) in Ether (50 ml) und Essigsäureanhydrid (13,3 ml) wurde 70%iges HClO4 (18,76 mmol, 1,6 ml) tropfenweise bei 0°C gegeben und 15–30 min lang bei 0°C gerührt. Das gebildete Gemisch wurde während 1 h 30 bei Raumtemperatur gerührt und der durch Filtration abgetrennte Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und dann luftgetrocknet, wobei 5,22 g der Titelverbindung (3c) als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Ausbeute = 96%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,15 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 8,15 (m, 4H).
  • Zwischenprodukt 3d: R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-phenyl
  • 1,3,4-Thiadiazolium-5-(4-acetylaminophenyl)-3-methyl-2-(methylthio)-trifluormethansulfonsäure
  • Zu einer Suspension von (2d) (4,3 mmol, 1,28 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde Trimethylsilyltrifluormethan-sulfonat (12,9 mmol, 2,34 ml) tropfenweise gegeben. Das gebildete Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag durch Filtration gewonnen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1,3 g des erwarteten 3-Methyl-2-methylthio[1,3,4]thiadiazoliumtriflats (3d) als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Ausbeute = 72%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,10 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 10,40 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 3e: R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-3-pyridyl
  • 1,3,4-Thiadiazolium-5-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-3-methyl-2-(methylthio)-perchlorat
  • Zu einer Suspension von (2e) (3,4 mmol, 1 g) in Ether (11 ml) wurden langsam Essigsäureanhydrid (2 ml) und anschließend 70%iges HClO4 (4 mmol, 0,7 g) tropfenweise bei 0°C über 1 h gegeben. Das gebildete Gemisch wurde dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Weiteres 70%iges HClO4 (0,7 mmol, 0,1 g) wurde bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit AcOEt gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1 g des erwarteten (3e) erhalten wurde.
    Ausbeute = 77%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,15 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 8,30 (dd, 1H), 8,40 (dd, 2H), 8,90 (d, H), 11,05 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 280.92
  • Verbindung I: PROTOKOLL A
  • Beispiel I1
  • R1 = 3-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-chlor-phenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzoesäure
  • Zu einer Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) in Ethanol (3,5 ml) wurden 3-Aminobenzoesäure (1,05 mmol, 0,144 g) und Triethylamin (0,7 mmol, 0,098 ml) gegeben und das Gemisch wurde 7 h bei 70°C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur über Nacht wurde der gebildete Feststoff durch Filtration isoliert, wobei 0,180 g der erwarteten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 74,3%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,72 (s, 3H), 7,30 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,71 (dd, 2H), 12,91–13,04 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 346/348
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,03%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch das in Beispiel I.1 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Die gewünschten Produkte wurden nach Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel erhalten.
    • I1.1 (1R*2R*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure
    • I1.2 (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-phenyl-ethanol
    • I1.3 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3-ethyl-phenyl)-amin
    • I1.4 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-pyrrolidin-3-yl-amin
    • I1.5 N-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-N',N'-dimethyl-benzol-1,4-diamin
    • I1.6 2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-6-methyl-benzoesäure
    • I1.7 2-{2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-ethanol
    • I1.8 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4-ethyl-phenyl)-amin
    • I1.9 {1-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclopentyl}-methanol.
  • Beispiel I1.10
  • R1 = 3-Carbonsäure-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure
  • Die Verbindung I1.10 wurde durch das in Beispiel I1 beschriebene Verfahren (3 h bei 75°C) unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A).
  • Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, und dann isokratische Elution mit DCM/MeOH (90/10) gereinigt.
    Ausbeute = 7,0%.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0,95–1,20 (m, 4H), 1,62–1,74 (m, 3H), 1,74–1,80 (m 1H), 2,10–2,13 (b, 1H), 2,39–2,48 (b, 1H), 2,84–2,90 (m, 1H), 3,10 (3H, s), 7,33 (dd, 2H), 7,44 (dd, 2H), 11,89–11,84 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 352/354
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,61%.
  • Beispiel I2
  • R1 = 2-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • Zu einer Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) in Ethanol (3 ml) wurden 2-Aminobenzoesäure (0,84 mmol, 0,115 g) und Triethylamin (0,7 mmol, 0,098 ml) gegeben und das Gemisch wurde 7 h bei 70°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der gebildete Feststoff abfiltriert, wobei 210 mg der erwarteten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 87%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56–7,64 (m, 3H), 7,78 (dd, 2H), 7,95 (dd, 1H), 13,52–13,59 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 346/348
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,64%.
  • Beispiel I2.1
  • R1 = (4-Fluor)-3-benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure
  • Die Verbindung I2.1 wurde durch das in Beispiel I2 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A).
  • Der beim Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde mit EtOH gewaschen, wobei 0,250 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 60%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,71 (s, 3H), 7,29–7,33 (m, 3H), 7,48–7,51 (m 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 13,27–13,29 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 364/366
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 95,77%.
  • Beispiel 22.2
  • R1 = (2,4,5-Fluor)-3-benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2,5,4-trifluor-benzoesäure
  • Die Verbindung I2.2 wurde durch das in Beispiel I2 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Acetonitril wurde als Lösemittel verwendet und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 80°C erwärmt (Protokoll A).
  • Der nach dem Abkühlen gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen, wobei 0,250 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 48,6%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) ppm: 3,74 (s, 3H), 7,44–7,54 (m, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,73 (dd, 2H), 14,15–14,30 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 400/402
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 95,82%.
  • Beispiel I3
  • R1 = Propyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2yliden]-propylamin
  • Zu einer Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3a) (0,28 mmol, 0,10 g) in Methanol (4 ml) wurden Propylamin (1,35 mmol, 0,115 ml) und Triethylamin (0,28 mmol, 0,038 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 55°C erhitzt. Beim Abkühlen wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft und das rohe Produkt auf Silicagel (Alltech-Säule, 2 g Siliciumdioxid) mit einem Gemisch von Cyclohexan:EtOAc (98:2) chroma tographiert, wobei die erwartete Verbindung erhalten wurde.
    Ausbeute = 0,03 g, 45,2%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,89 (t, 3H), 5,53–5,65 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,62 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 268/270
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,60%.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden durch das in Beispiel I3 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
    • I3.1 (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-butan-1-ol
    • I3.2 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-amin
    • I3.3 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclobutyl-amin
    • I3.4 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-azepan-2-on
    • I3.5 (4-Chlor-benzyl)-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I3.6 Benzyl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I3.7 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclopentyl-amin
    • I3.8 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cycloheptyl-amin
    • I3.9 (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-3-phenyl-propan-1-ol
    • I3.10 (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-3-methyl-butan-1-ol
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch das in Beispiel I3 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien und mit Isopropanol als Lösemittel hergestellt.
    • I3.11 2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-methyl-propan-1-ol
    • I3.12 2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-hydroxymethyl-propan-1,3-diol
    • I3.13 tert.-Butyl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I3.14 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-isopropyl-amin
    • I3.15 4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I3.16 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(1-ethyl-propyl)-amin
    • I3.17 4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol
    • I3.18 N-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexan-1,2-diamin
    • I3.19 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4-fluor-phenyl)-amin
    • I3.20 N-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexan-1,4-diamin
    • I3.21 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3,4-dichlor-phenyl)-amin
    • I3.22 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4-methoxy-phenyl)-amin
    • I3.23 (1R*,2S*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure
    • I3.24 N'-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
  • Beispiel I3.25
  • R1 = (1R*,2S*)-Cyclohexyl-2-ol, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • (1R*,2S*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol
  • Die Verbindung I3.25 wurde durch das in Beispiel I3 beschriebene Verfahren (Protokoll A) mit Isopropanol als Lösemittel hergestellt. Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Alltech, 2 g Siliciumdioxid) unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 1% Methanol enthielt, isoliert.
    Ausbeute = 0,015 g, 12%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,30 (b, 2H), 1,40–1,50 (b, 2H), 1,50–1,72 (b, 4H), 2,80–2,83 (b, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,55–3,60 (b, 1H), 4,02–4,04 (b, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (d, 2H)
    MS (m/z)/M + 1 = 324/3256
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 96,62%.
  • Die im folgenden angegebene Verbindung wurde durch das in Beispiel I3 beschriebene Verfahren mit Isopropanol als Lösemittel hergestellt.
    • I3.26 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin
  • Beispiel I4
  • R1 = 3-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-(Methansulfony)-phenyl
  • 3-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • Zu einer Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3b) (0,547 mmol, 0,22 g) in Ethanol (2,5 ml) wurden 3-Aminobenzoesäure (0,547 mmol, 0,075 g) und Triethylamin (0,601 mmol, 0,084 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 75°C gehalten. Nach dem Abkühlen über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, dann auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von DCM und dann DCM:MeOH (95:5) gereinigt, wobei 70 mg der erwarteten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 33%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,78 (s, 3H), 7,31 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,97 (dd, 2H), 8,03 (dd, 2H), 12,92–12,03 (b, 1H),
    MS (m/z)/M + 1 = 390
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 95,14%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch das in Beispiel I4 beschriebene Verfahren mit einem Überschuss von Triethylamin (10 Äq.) und dem entsprechenden Amin (10 Äq.) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt.
    • I4.1 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclopropyl-amin
    • I4.2 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexylmethyl-amin
  • Beispiel I5
  • R1 = 3-Hydroxyphenyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlorphenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol
  • In diesem Beispiel wurde ein Polystyrol-morpholin-harz zum Austausch von Triethylamin und das Isocyanatharz zur Entfernung des verbliebenen Aminoderivats verwendet.
  • Die Suspension von Morpholinharz (0,70 mmol, 0,20 g) und 3-Aminophenol (0,84 mmol, 0,09 g) in Ethanol (3,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 min lang gerührt, bevor 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3a) (0,70 mmol, 0,25 g) zugegeben wurde. Nach 5 h bei 70°C wurde das Gemisch vor der Abfiltration des Harzes abkühlen gelassen. Das nach Abdampfen des Lösemittels erhaltene rohe Produkt wurde auf einem Chromatographiegel (Alltech-Säule, 2 g Siliciumdioxid) gereinigt und mit einem Gradienten von DCM und MeOH:DCM (99:1) eluiert, wobei ein Gemisch (0,07 g) aus dem verbliebenen Aminoderivat und der erwarteten Verbindung erhalten wurde. Zu diesem Gemisch in DCM (7 ml)/MeOH (0,5 ml) wurde das Isocyanatharz (2,44 mmol, 2,00 g) gegeben, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abfiltration des Harzes wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei 30 mg des reinen Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute = 13,5%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,68 (s, 3H), 6,45–6,51 (m, 3H), 7,13–7,19 (m, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H), 9,40–9,48 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 318/320.
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,44%.
  • Beispiel I6
  • R1 = 3-Hydroxy-3-benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlorphenyl
  • 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-hydroxy-benzoesäure
  • Die Verbindung I6 wurde durch das in Beispiel I2 beschriebene Verfahren hergestellt (Protokoll A). Der beim Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde mit DCM gewaschen und dann durch Chromatographie auf Silicagel (Alltech-Säule, 5 g Siliciumdioxid) unter Elution mit einem Gemisch von DCM/MeOH von 100/0 bis 85/15 gereinigt.
    Ausbeute = 17,0%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,07 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93–6,98 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38–7,41 (m, 2H), 7,57–7,62 (m, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 362/365
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 95,89%.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden durch das in Beispiel I6 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Entweder Morpholinharz oder Pyridin wurde zum Austausch von Triethylamin verwendet.
    • I6.1 (1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I6.2 4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-diethylaminomethyl-phenol
    • I6.3 2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol
    • I6.4 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-(2-ethyl-phenyl)-amin
    • I6.5 (R)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-butan-1-ol
    • I6.6 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3-methoxy-phenyl)-amin
    • I6.7 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3-fluor-phenyl)-amin
    • I6.8 (3-Chlor-phenyl)-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I6.9 {3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-essigsäure
    • I6.10 N-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-N',N'-dimethyl-benzol-1,3-diamin
    • I6.11 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzamid.
  • Beispiel I7
  • R1 = exo-2-Norbornyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Die Verbindung I7 wurde durch das in Beispiel I3 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien erhalten (Protokoll A).
  • Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Alltech, 2 g Siliciumdioxid) mit einem Gradienten von Cyclohexan:EtOAc von 100:0 bis 97:3 isoliert.
    Ausbeute = 44,8%
    1H-NMR (440 MHz, DMSO) δ ppm: 1,09–1,18 (b, 3H), 1,27–1,33 (b, 1H), 1,40–1,52 (b, 2H), 1,58–1,62 (m, 1H), 1,70–1,76 (m, 1H), 1,99–2,10 (b, 1H), 2,24–2,27 (b, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,53 (d, 2H) 7,64 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 320/322
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 93,17%.
  • Beispiel I8
  • R1 = (1R*,2R*)-Cyclohexyl-2-ol, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • (1R*,2R*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol
  • Die Verbindung I8 wurde durch das in Beispiel I3 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A).
  • Triethylamin wurde durch Morpholinharz (2,1 mmol, 0,61 g, Beladung 3,47 mmol/g) ausgetauscht; das Gemisch aus Morpholinharz und trans-2-Aminocyclohexanolhydrochlorid (2,1 mmol, 0,318 g) wurde in Ethanol (3,5 ml) bei Raumtemperatur 5 min lang gerührt, bevor 3-Methyl-2-methylthio[1,3,4]thiadiazoliumperchlorat (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) zugegeben wurde. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie (Alltech-Säule, 2 g Siliciumdioxid) unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 1% Methanol enthielt, unterzogen.
    Ausbeute = 0,050 g, 22%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,25 (m, 4H), 1,50–1,66 (m, 3H), 1,71–1,79 (b, 1H), 2,28–2,33 (m, 1H), 3,21–3,27 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,54 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 324/326
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden durch das in Beispiel I8 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
    • I8.1 5-(5-Cyclohexyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-methoxy-phenol
    • I8.2 3-(5-Cyclohexyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
    • I8.3 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-4-hydroxy-benzoesäure
    • I8.4 (5-Cyclohexyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-(3-methansulfonyl-phenyl)-amin
  • Beispiel I9
  • R1 = (1R*,2R*)-Cyclohexyl-2-ol, R2 = Methyl, R3 = 4-(Methansulfonyl)-phenyl
  • (1R*,2R*)-2-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol
  • Die Verbindung I9 wurde durch das in Beispiel I4 beschriebene Verfahren hergestellt (Protokoll A).
  • 3-Methyl-2-methylthio[1,3,4]-thiadiazoliumperchlorat (3b) (0,372 mmol, 0,15 g), trans-2-Aminocyclohexanolhydrochlorid (0,410 mmol, 0,062 g) und Triethylamin (0,7814 mmol, 0,109 ml) wurden in Ethanol (1,5 ml) umgesetzt. Das rohe Produkt wurde zweimal auf Silicagel mit einem Gemisch aus DCM:MeOH (98:2) chromatographiert, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute = 0,030 g, 23%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,37 (m, 5H), 1,60–1,78 (b, 3H), 1,81–1,90 (b, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,32–3,40 (b, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 368/370
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,17%.
  • PROTOKOLL B
    Figure 00690001
  • Zwischenprodukt 5: PROTOKOLL B
  • Zwischenprodukt 5a: R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl
  • N-(Cyclohexyl)-1-methyl-hydrazincarbothioamid
  • Das erforderliche Cyclohexylisothiocyanat (70,8 mmol, 10 g) wurde in Methanol (35 ml) gelöst und diese Lösung wurde trop fenweise (30 min) zu einer gerührten Lösung von Methylhydrazin (134,5 mmol, 7 ml) in Wasser (35 ml) bei 0°C gegeben. Nach dem Mischen wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der Feststoff wurde mit kaltem EtOH gewaschen, wobei 11,7 g des erwarteten Derivats 5a erhalten wurden.
    Ausbeute = 88,7%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,25 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,60–1,70 (m, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,90–4,00 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,85 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 188,33
  • Zwischenprodukt 5b: R1 = Cyclohexyl, R2 = H
  • N-(Cyclohexyl)-hydrazincarbothioamid
  • Das erforderliche Cyclohexylisothiocyanat (141 mmol, 20 ml) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und diese Lösung wurde tropfenweise (35 min) zu einer gerührten Lösung von Hydrazinhydrat (423 mmol, 13,2 ml) in Methanol (200 ml) bei 0°C gegeben. Nach dem Mischen wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der Feststoff wurde mit kaltem EtOH gewaschen, wobei 14,9 g des erwarteten Derivats 5b erhalten wurden.
    Ausbeute = 61%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,35 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,60–1,75 (m, 2H), 1,75–1,90 (m, 2H), 4,00–4,10 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 174,25
  • Zwischenprodukt 5c: R1 = 3-Benzoesäure-methylester, R2 = H
  • N-(3-Benzoesäuremethylester)-hydrazincarbothioamid
  • 3-Methoxycarbonylphenylisothiocyanat (77,6 mmol, 15 g) wurde tropfenweise (30 min) zu einer gerührten Lösung von Hydrazinhydrat (97 mmol, 4,7 ml) in Methanol (40 ml) bei –10°C gege ben. Nach Rühren bei –10°C während 5 h wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen, wobei 15,4 g der erwarteten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 88%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,85 (s, 3H), 4,85 (brs, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 226
  • Zwischenprodukt 6: PROTOKOLL B
  • Zwischenprodukt 6a: R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 2,4-Dichlorphenyl
  • N-(Cyclohexyl)-2-[(2,4-chlorphenyl)methylen]-hydrazincarbothioamid
  • Eine Suspension von 2-Methylthiosemicarbazid (5a) (2,67 mmol, 500 mg) in Ethanol (5 ml) und 2,4-Dichlorbenzaldehyd (2,94 mmol, 515 mg) wurden 18 h bei 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen, wobei 876 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute: 95,3%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,25 (m, 1H), 1,25–1,35 (m, 2H), 1,35–1,55 (m, 2H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 1H), 1,90–2,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10–4,30 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
  • Beispiel I: PROTOKOLL B
  • Beispiel I10
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 2,4-Dichlorphenyl
  • Cyclohexyl-[5-(2,4-dichlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Das passende Thiosemicarbazon (durch das für das Zwischenprodukt 6a beschriebene Verfahren hergestellt) (2,3 mmol, 800 mg) wurde in Ethanol (5 ml) suspendiert, und das in Ethanol (5 ml) gelöste Oxidationsmittel FeCl3·6H2O (5,06 mmol, 1,38 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 19 h bei 75°C erhitzt (DC-Kontrolle). Das Oxidationsmittel (1,15 mmol, 0,31 g) wurde zugegeben, um eine vollständige Reaktion zu ermöglichen. Das Gemisch wurde durch Abdestillation des Lösemittels eingeengt und das rohe Material wurde in Ethylacetat solubilisiert. Die anorganischen Salze wurden durch Extraktion mit Wasser entfernt. Die organische Schicht wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, unter Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der auf einer Silicagelsäule (unter Verwendung eines Lösemittelgradienten Ethylacetat/Cyclohexan, beginnend mit einem Verhältnis 5/95) chromatographiert wurde, wobei 230 mg des reinen Thiadiazolins isoliert wurden. Das hauptsächlich während dieser Reaktion gebildete Nebenprodukt ist das 1,2,4-Triazolin-5-thion.
    Ausbeute: 35%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,40 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,80 (m, 4H), 2,55–2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70–7,80 (m, 2H)
    MS (m/z)/M + 1 = 344,1
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%.
  • Beispiel I10.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 2-Chlor-phenyl
  • [5-(2-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Die Verbindung I10.1 wurde durch das in I10 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Der Rückstand wurde Silicagelchromato graphie unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 6% AcOEt enthielt, unterzogen.
    Ausbeute: 6%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,35 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,70 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,40–7,50 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 310,2
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%.
  • Beispiel I11
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(Trifluormethyl)-phenyl
  • Cyclohexyl-[3-methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Das passende Thiosemicarbazon (das durch das für das Zwischenprodukt 6a beschriebene Verfahren hergestellt wurde) (2 mmol, 700 mg) wurde in Ethanol (5 ml) suspendiert und das in Ethanol (5 ml) gelöste Oxidationsmittel FeCl3·6H2O (4,4 mmol, 1,21 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 19 h bei 75°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch Abdestillation des Lösemittels eingeengt und das rohe Material wurde in Ethylacetat solubilisiert. Die anorganischen Salze wurden durch Extraktion mit Wasser entfernt. Die organische Schicht wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, unter Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der auf einer Silicagelsäule (unter Verwendung eines Lösemittelgradienten Ethylacetat/Cyclohexan als Elutionsmittel mit einem Verhältnis 5/95) chromatographiert wurde, wobei 290 mg des reinen Thiadiazolins isoliert wurden.
    Ausbeute: 42%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,25–1,50 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,75–1,90 (m, 4H), 2,65–2,75 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,85–7,95 (m, 4H)
    MS (m/z)/M + 1 = 342.6
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%.
  • Beispiel I12
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Pyridyl
  • Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyridin-4-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Die Verbindung I12 wurde durch das in Beispiel I11 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll B).
  • Das Gemisch wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Das wässrige Gemisch wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat, 95/5) gereinigt wurde.
    Ausbeute: 80%
    1H-NMR (400 MHz , DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,55–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 8,65 (d, 2H)
    MS (m/z)/M + 1 = 275,2
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%.
  • Beispiel I13
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Chlor-phenyl
  • [5-(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Diese Verbindung I13 wurde durch das in Beispiel I10 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll B).
  • Der Rückstand wurde Silicagelchromatographie unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 6% AcOEt enthielt, unterzogen.
    Ausbeute: 23%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,55–2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,45–7,55 (m, 2H), 7,55–7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 308
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%.
  • Beispiel I14
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyanp-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril
  • Die Verbindung I14 wurde durch das in Beispiel I10 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll B).
  • Der Rückstand wurde Silicagelchromatographie unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 8% AcOEt enthielt, unterzogen.
    Ausbeute: 10%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
    MS (m/z)/M + 1 = 299,2
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,3%.
  • Beispiel I15
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-methylsulfonyl-phenyl
  • Cyclohexyl-[5-(4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Die Verbindung I15 wurde durch das in Beispiel I10 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll B).
  • Der Rückstand wurde Silicagelchromatographie unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 10% AcOEt enthielt, unterzogen. Das Protokoll D ergab eine bessere Ausbeute zur Herstellung von I15.
    Ausbeute: 3%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,35 (m, 5H), 1,45–3,55 (m, 1H), 1,60–1,75 (m, 4H), 2,50–2,60 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (8, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 352,5
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 87,3%.
  • PROTOKOLL C
    Figure 00760001
  • Zwischenprodukt 7: PROTOKOLL C
  • Zwischenprodukt 7a: R1 = Cyclohexyl, R3 = 4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylamino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
  • Zu einem Gemisch von 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoesäure (6,36 mmol, 1,5 g), Thiosemicarbazid (5b) (6,36 mmol, 1,10 g) in Dioxan (40 ml) bei 60°C wurde POCl3 (6,36 mmol, 600 μl) gegeben und das Gemisch wurde 2 h 30 unter Refluxieren und 16 h bei Raumtemperatur erwärmt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer Lösung verdünnter NH4OH basisch gemacht wurde. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, bevor er unter Vakuum über P2O5 getrocknet wurde, wobei 2 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute = 84%
    1H (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,37 (m, 5H), 1,55 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 7,66–7,82 (m, 3H), 7,90 (m, 1H); 8,25–8,37 (br, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 373/375
  • Zwischenprodukt 7b: R1 = Cyclohexyl, R3 = 2,4-Dichlor-5-sulfamoyl-phenyl
  • 2,4-Dichlor-5-(5-cyclohexylamino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
  • Zu einem Gemisch von 2,4-Dichlorbenzoesäure (1,85 mmol, 500 mg), Thiosemicarbazid (5b) (1,85 mmol, 320 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) bei 70–80 °C wurde POCl3 (1,85 mmol, 173 μl) gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 95°C erwärmt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung bei pH 8–7 basisch gemacht wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 351 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute: 46,3%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,40 (m, 5H), 1,50–1,65 (m, 1H), 1,65–1,80 (m, 2H), 1,90–2,05 (m, 2H), 3,50–3,70 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,20–8,40 (m, 1H), 8,60 (s, 1H),
    MS (m/z)/M + 1 = 407,1
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,1%.
  • Zwischenprodukt 7c: R1 = Cyclohexyl R3 = 3-Thienyl
  • Cyclohexyl-(5-thiophen-3-yl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-amin
  • Zu einem Gemisch von 3-Thiophencarbonsäure (3,9 mmol, 500 mg), Thiosemicarbazid 5b (3,9 mmol, 675 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) bei 60–65 °C wurde POCl3 (5 mmol, 473 μl) gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 95°C erwärmt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung bei pH 8–7 basisch gemacht wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde dann unter Vakuum getrocknet, wobei 965 mg der gewünschten Verbindung (7c) erhalten wurden.
    Ausbeute: 93%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,40 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,75 (m, 2H), 1,90–2,00 (m, 2H), 3,45–3,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 7d: R1 = Cyclohexyl, R3 = 3-Chlor-2,6-dimethoxyphenyl
  • [5-(3-Chlor-2,6-dimethoxy-phenyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-cyclohexyl-amin
  • Zu einem Gemisch von 3-Chlor-2,6-dimethoxybenzoesäure (2,3 mmol, 500 mg), Thiosemicarbazid 5b (2,3 mmol, 399 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) bei 70–80°C wurde POCl3 (2,3 mmol, 215 μl) gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 95°C erwärmt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung bei pH 8–7 basisch gemacht wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde Flashchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan unterzogen, wobei 115 mg der Titelverbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 14%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 2H), 1,95–2,05 (m, 2H), 3,50–3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 354,1
  • Zwischenprodukt 7e: R1 = Cyclohexyl, R3 = 3-Brom-4-methoxyphenyl
  • [5-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-cyclohexyl-amin
  • Zu einem Gemisch von 3-Brom-4-methoxybenzoesäure (2,16 mmol, 500 mg), Thiosemicarbazid 5b (2,16 mmol, 375 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) bei 60–65°C wurde POCl3 (2,8 mmol, 262 μl) gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 95°C erwärmt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung bei pH 8–7 basisch gemacht wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in 50 ml Dichlormethan/Methanol (7/3) solubilisiert, wozu ein Morpholinharz (13,88 mmol, 4 g) gegeben wurde. Das Gemisch wurde über Nacht zur Entfernung des Überschusses der Säure gerührt. Das Harzmorpholinsalz wurde abfiltriert und die organische Schicht wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 740 mg des gereinigten Produkts (7e) erhalten wurden.
    Ausbeute: 92,8%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,40 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1, 75 (m, 2H), 1,90–2,00 (m, 2H), 3,45–3,55 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H).
  • Zwischenprodukt 7f: R1 = Cyclohexyl, R3 = 2-Pyrazinyl
  • Cyclohexyl-(5-Pyrazin-2-yl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-amin
  • Zu einem Gemisch von 2-Pyrazincarbonsäure (2,885 mmol, 0,358 g), Thiosemicarbazid (5b) (2,885 mmol, 0,5 g) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) wurde Phosphoroxychlorid (3,751 mmol, 0,350 ml) bei 90°C gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 95°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 basisch gemacht und dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei das erwartete Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 0,6 g, 79,6%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,44 (m, 5H), 1,56–1,63 (b, 1H), 1,70–1,77 (b, 2H), 2,00–2,05 (b, 2H), 3,60–3,68 (b, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,67–8,69 (m, 2H), 9,28 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 7g: R1 = Cyclhexyl, R3 = 3,4-Dihydroxyphenyl
  • 4-(5-Cyclohexylamino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzol-1,2-diol
  • Zu einem Gemisch von 3,4-Dihydroxybenzoesäure (2,885 mmol, 0,445 g), Thiosemicarbazid (5b) (2,885 mmol, 0,500 g) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) wurde Phosphoroxychlorid (3,751 mmol, 0,350 ml) bei 90°C gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 95°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 basisch gemacht und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 71%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,39 (m, 5H), 1,55–1,62 (b, 1H), 1,70–1,78 (b, 2H), 1,95–2,00 (b, 2H), 3,48–3,53 (b, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 9,20–9,40 (b, 2H).
  • Zwischenprodukt 7h: R1 = Cyclohexyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • [5-(4-Chlor-phenyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-cyclohexyl-amin
  • Thiosemicarbazon (6b) (das aus 5b nach dem Protokoll 6a erhalten wurde) (10 mmol, 3 g) wurde in Ethanol (50 ml) suspendiert und mit dem Oxidationsmittel FeCl3·6H2O (23 mmol, 6,3 g) versetzt. Das Gemisch wurde 3 h unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wurde durch Destillation des Lösemittels eingeengt und das rohe Material wurde in Ethylacetat solubilisiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, unter Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der einem weiteren Oxidationsverfahren mit FeCl3·6H2O (3 g) in Ethanol (50 ml) unterzogen wurde. Das Gemisch wurde 3 h unter Refluxieren und 12 h bei Raumtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde durch Abdestillation des Lösemittels eingeengt und das rohe Material wurde in Ethylacetat solubilisiert. Die anorganischen Salze wurden durch Extraktion mit Wasser entfernt. Die organische Schicht wurde mit einer NaCl-Lösung gewaschen, unter Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Cyclohexan verrieben und gewaschen wurde, wobei 2,5 g des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 85%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0,95–1,22 (m, 5H), 1,35–1,45 (b, 1H), 1,50–1,60 (m, 2H), 1,80–1,87 (m, 2H), 3,32–3,42 (b, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 294,1
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,21%.
  • Zwischenprodukt 7i: R1 = Cyclohexyl, R3 = 3-Chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenyl
  • 2-Chlor-4-(5-cyclohexylamino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-6-methoxy-phenol
  • Zu einem Gemisch von 3-Chlor-4-hydroxy-5-methoxybenzoesäure (2,468 mmol, 500 g), Thiosemicarbazid (5b) (2,468 mmol, 427 mg) in Dioxan (10 ml) bei 65°C wurde POCl3 (3,2 mmol, 300 μl) gegeben und das Gemisch wurde 3 h 30 bei 95°C erwärmt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer verdünnten NH4OH-Lösung basisch gemacht wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, bevor er unter Vakuum über P2O5 getrocknet wurde, wobei 675 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute = 80%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1, 36 (m, 5H), 1,53–1,63 (m, 1H), 1,67–1,80 (m, 2H), 1,95–2,05 (m, 2H), 3,45–3,57 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (s, 1H)
  • Zwischenprodukt 7j: R1 = 3-Benzoesäure-methylester, R3 = 3-Cyano-phenyl
  • 3-[5-(3-Cyano-phenyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino]-benzoesäure-methylester
  • Zu einem Gemisch von 3-Cyanobenzoesäure (2,92 mmol, 0,43 g), (5c) (3 mmol, 0,7 g) in Dioxan (10 ml) bei 85°C wurde POCl3 (3,8 mmol, 350 μl) gegeben und das Gemisch wurde 3 h 30 bei 95°C erhitzt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3-Lösung basisch gemacht wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, nacheinander mit Wasser und mit Ether gewaschen, bevor er unter Vakuum getrocknet wurde, wobei 0,5 g des gewünschten Produkts (Ausbeute: 49%) erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,88 (s, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,89 (s 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 337
  • Zwischenprodukt 7k: R1 = 3-Benzoesäure-methylester, R3 = 2-Pyridyl
  • 3-(5-Pyridin-2-yl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-benzoesäure-methylester
  • Zu einem Gemisch von Picolinsäure (2,92 mmol, 0,36 g), (5c) (3 mmol, 0,7 g) in Dioxan (10 ml) bei 85°C wurde POCl3 (3,8 mmol, 350 μl) gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 95°C erhitzt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde. Methanol wurde zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,59 g (61%) des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das rohe Material wurde in der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,9 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 313/314/315
  • Beispiel I: PROTOKOLL C
  • Beispiel I16
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 2,4-Dichlor-5-sulfamoyl-phenyl
  • 2,4-Dichlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 1,3,4-Thiadiazol 7b (0,195 mmol, 80 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) wurde Methyltrifluormethansulfonat (0,23 mmol, 27 μl) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 24 h lang gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,527 mmol (64 μl) Methyltrifluormethansulfonat gegeben, um eine vollständige Reaktion zu ermöglichen, und 0,585 mmol (82 μl) Triethylamin gegeben. Das Filtrat wird durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel (Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat, 80/20) gereinigt, wobei 48 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 58%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1: 421,3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,4%.
  • Beispiel I17
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Thienyl
  • Cyclohexyl-(3-methyl-5-thiophen-3-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Zu einer Lösung von 1,3,4-Thiadiazol 7c (0,75 mmol, 200 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) wurde Methyltrifluormethansulfonat (1,13 mmol, 128 μl) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 24 h lang gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,225 mmol (26 μl) Methyltrifluormethansulfonat gegeben, um eine vollständige Reaktion zu ermöglichen, und 0,675 mmol (94 μl) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Das wässrige Gemisch wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung mit Ethylacetat basisch gemacht (pH-Wert = 5–6). Die organische Schicht wurde mit NaCl gesättigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rück stand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 15% AcOEt enthielt, gereinigt wurden, wobei 80 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute: 38%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,7–1,8 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 280,23
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%.
  • Beispiel I17.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3,5-Dichlor-phenyl
  • Cyclohexyl-[5-(3,5-dichlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Die Verbindung I17.1 wurde durch das in Beispiel I17 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
    Ausbeute: 43%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,35 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,65 (s, 2H), 7,70 (s, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 342,2
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%.
  • Die Verbindung I17.2 wurde durch das in Beispiel I17 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
    • I17.2 Cyclohexyl-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Beispiel I18
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Chlor-2,6-dimethoxyphenyl
  • [5-(3-Chlor-2,6-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Zu einer Lösung des 1,3,4-Thiadiazols 7d (0,226 mmol, 80 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) wurde Methyltrifluormethansulfonat (0,27 mmol, 31 μl) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 24 h lang gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,068 mmol (7 μl) Methyltrifluormethansulfonat gegeben, um eine vollständige Reaktion zu ermöglichen. Das Gemisch wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Das wässrige Gemisch wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gemacht (pH-Wert = 5–6) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat, 80/20). 11 mg des gewünschten Produkts wurden erhalten.
    Ausbeute: 13%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,80 (m, 4H), 2,50–2,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 368,26
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,7%.
  • Die Verbindung I18.1 wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
    • I18.1 Cyclohexyl-(5-isoxazol-5-yl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Beispiel I18.2
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 2-(5-Pyridin-2-yl)-thienyl
  • Cyclohexyl-[3-methyl-5-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-yl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Die Verbindung I18.2 wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 10% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute: 57%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,35 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,80 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 357,3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,5%.
  • Beispiel I18.3
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl
  • 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzol-1,3-diol; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure
  • Die Verbindung I18.3 wurde aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7, das durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, hergestellt. In diesem speziellen Fall wurde das Gemisch eingeengt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei die erwartete Verbindung als Salz der Trifluormethansulfonsäure erhalten wurde.
    Ausbeute: 45%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1–1,40 (m, 5H), 1,45–1,55 (m, 1H), 1,65–1,75 (m, 2H), 1,85–1,95 (m, 2H), 3,05–3,20 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,00 (bs, 3H), 6,65 (s, 2H), 9,60 (bs, 2H), 10,00 (bs, 1H).
    MS (m/z) /M + 1 = 336,4
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,7%.
  • Beispiel I18.4
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Hydroxy-4,5-dimethoxy-phenyl
  • 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,3-dimethoxy-phenol; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure
  • Die Verbindung I18.4 wurde aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7, das durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, hergestellt. In diesem speziellen Fall wurde das Gemisch eingeengt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei die erwartete Verbindung als Salz der Trifluormethansulfonsäure erhalten wurde.
    Ausbeute: 11%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,50 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,75–1,85 (m, 2H), 1,95–2,10 (m, 2H), 3,10–3,25 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 9,80 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 350,45
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%.
  • Beispiel I18.5
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Die Verbindung I18.5 wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,40 (m, 5H), 1,57–1,63 (m, 1H), 1,70–1,82 (m, 4H), 2,60 (br, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 308/310
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 94,24%.
  • Beispiel I18.6
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Chlor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl
  • 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-6-methoxy-phenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure
  • Die Verbindung I18.6 wurde aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7i hergestellt. Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 7i (2 mmol, 675 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) wurde Methyltrifluormethansulfonat (3 mmol, 337 μl) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 48 h lang gerührt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Das Gemisch wurde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei 400 mg des gewünschten Produkts als Salz von Trifluormethansulfonsäure erhalten wurden.
    Ausbeute: 40%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,55 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,76–1,88 (m, 2H), 2,00–2,11 (m, 2H), 3,11–3,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
    MS (m/z) M + 1 = 354/356
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,4%
  • Beispiel I19
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 1,3,4-Thiadiazol 7a (0,215 mmol, 80 mg) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) wurde Methyltrifluormethansulfonat (0,257 mmol, 29 μl) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 24 h lang gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,065 mmol, 7 μl) Methyltrifluormethansulfonat gegeben, um eine vollständige Reaktion zu ermöglichen. Das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Das wässrige Gemisch wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gemacht (pH = 5–6) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde. (Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat), wobei 59 mg reines Produkt erhalten wurden.
    Ausbeute: 71%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,25–1,55 (m, 5H), 1,65–1,75 (m, 1H), 1,75–1,95 (m, 4H), 2,70–2,80 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 7,80–7,95 (m, 4H), 8,30 (dd, 1H).
    MS (m/z)/M + 1: 387,3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,7%
  • Beispiel I19.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Chlor-N,N-diethyl-3-sulfonamid-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N,N-diethyl-benzolsulfonamid
  • Zu einem Gemisch von Verbindung I19 (0,258 mmol, 0,100 g), Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (0,0258 mmol, 0,090 g), 50%igem wässrigem Natriumhydroxid (0,300 ml) und Toluol (2,2 ml) wurde Ethylbromid (0,310 mmol, 0,023 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h 30 auf 90°C erhitzt, bevor eine zweite Zugabe von Ethylbromid (0,310 mmol, 0,023 ml) erfolgte. Das Gemisch wurde 2h 30 bei 90°C erhitzt und die flüchtigen Stoffe wurden durch Destillation entfernt. Das rohe Material wurde mit Ethylacetat solubilisiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,1 g des erwarteten Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Ausbeute = 87,7%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,00 (t, 6H), 1,10–1,32 (b, 5H), 1,48–1,54 (m, 1H), 1,65–1,73 (b, 4H), 2,53–2,62 (b, 1H), 3,20–3,30 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 7,68–7,79 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 443/445
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,72%
  • Beispiel I19.2
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl
  • {5-[4-Chlor-3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-cyclohexyl-amin
  • Zu einer Lösung von I19 (0,516 mmol, 0,2 g) in DMF (13 ml) wurden Kaliumcarbonat (1,548 mmol, 0,214 g) und Wasser (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde, und dann wurde das Bis-(2-chlor-ethyl)methylaminhydrochlorid (0,516 mmol, 0,10 g) zugegeben. Nach einem Tag Rühren wurde das Gemisch 15 h bei 80°C erwärmt. Die Lösemittel wurden dann abgedampft und das rohe Material wurde in Dichlormethan solubilisiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach der Filtration wurde das Filtrat über MgSO4 getrocknet und durch Destillation eingeengt. Das rohe Material wurde auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, chromatographiert. Das feste Produkt wurde dann mit Ethylacetat gewaschen.
    Ausbeute = 10%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + D2O) δ ppm: 1,20–1,48 (m, 5H), 1,62–1,68 (m, 1H), 1,70–1,89 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,33 (t, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H) 7,72 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 470
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,53%.
  • Beispiel I19.3
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[(pyridin-4-ylmethyl)sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzolsulfonamid
  • Zu einem Gemisch von I19 (0,258 mmol, 0,1 g), Triethylamin (0,516 mmol, 0,072 ml) und Essigsäure (0,516 mmol, 0,03 ml) in 1,2-Dichlorethan wurde 4-Pyridincarboxaldehyd (0,387 mmol, 0,037 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,516 mmol, 0,135 g) versetzt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurden die gleichen Mengen an Borhydrid und Aldehyd zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h lang gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 7 Methanol enthielt, gereinigt. Das feste Produkt wurde dann mit Ether gewaschen, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute = 40%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,39 (m, 5H), 1,54–1,60 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 4H), 2,60–2,67 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,73–8,78 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 478
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,99%.
  • Beispiel I19.4
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl-sulfamoyl)-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl-benzolsulfonamid
  • 2-Chlor-N-(2-chlor-ethyl)-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid wurde durch das in Beispiel I19.3 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passenden Aldehyds und von I19 hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 2% Ethylacetat enthielt, und anschließender isokratischer Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (4/6) gereinigt.
    Ausbeute = 84%.
  • Zu einem Gemisch dieses Zwischenprodukts (0,866 mmol, 0,390 g) in Gegenwart von Natriumiodid in Ethanol (10 ml) wurde Morpholin (8,66 mmol, 0,756 ml) gegeben. Nach 15 h Refluxieren wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft und das rohe Material mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung ba sisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0–50% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 65%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,50 (m, 5H), 1,61–1,69 (m, 1H), 1,80–1,89 (b, 4H), 2,30–2,39 (m, 4H), 2,41–2,49 (m, 2H) 2,59–2,68 (m, 1H), 3,00–3,09 (m, 2H), 3,60–3,73 (m, 7H), 5,81–5,89 (b, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,32 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 500/501
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 97,76%.
  • Beispiel I19.5
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-ethyl-sulfamoyl)-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel I19.3 beschrieben hergestellt. In diesem speziellen Fall wurde ein großer Überschuss von Acetaldehyd (20 Äquivalente) und Triacetoxyborhydrid (4 Äquivalente) verwendet und auf einmal zugegeben.
    Ausbeute = 50%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,13 (t, 3H), 1,22–1,50 (m, 5H), 1,61–1,68 (m, 1H), 1,78–1,87 (b, 4H), 2,57–2,64 (m, 1H), 2,97–3,04 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,90 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 415/416
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,36%
  • Beispiel I19.6
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[ethyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Zu einem Gemisch von I19.4 (0,100 mmol, 0,05 g), N-Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat (0,02 mmol, 0,008 g), einer Lösung von 50% Natriumhydroxid (1,25 mmol, 0,1 ml) in Toluol (2 ml) wurde Ethylbromid (1 mmol, 0,075 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 h auf 90°C erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat solubilisiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum destilliert. Das rohe Material wurde auf Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat/Cyclohexan in einem Verhältnis von 1/9 und dann 2/8 gereinigt, wobei das erwartete Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 60%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,13 (t, 3H), 1,22–1,45 (m, 5H), 1,61–1,68 (m, 1H), 1,78–1,84 (b, 4H), 2,38–2,43 (m, 4H), 2,50–2,53 (t, 2H), 2,57–2,64 (m, 1H), 3,40–3,50 (m, 4H), 3,60–3,65 (m, 7H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
    MS (m/z)/ M + 1 = 528/529
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,57%
  • Beispiel I19.7
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[isopropyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel I19.6 beschrieben mit 13 Äquivalenten Isopropylbromid hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 20% Ethylacetat enthielt, hergestellt.
    Ausbeute = 74%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,50 (d, 6H), 1,22–1,47 (m, 5H), 1,63–1,68 (m, 1H), 1,78–1,83 (b, 4H), 2,44–2,50 (m, 4H), 2,57–2,63 (m, 3H), 2,47–2,51 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,68–3,70 (m, 4H), 3,98–4,04 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 542/543
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,86%
  • Beispiel I19.8
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-{ethyl-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-sulfamoyl}-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von I19.5 (0,214 mmol, 0,1 g) in EtOH (4 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,289 mmol, 0,040 g) gegeben und dann wurde das Reaktionsgemisch 30 min unter Refluxieren erhitzt, bevor die Zugabe von 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan (0,289 mmol, 0,040 ml) erfolgte. Nach 30 h unter Refluxieren wurden 2,4 Äquivalente des Bromderivats zugegeben und das Gemisch weitere 15 h unter Refluxieren gehalten. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das rohe Material wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 10 bis 60% Ethylacetat enthielt, gereinigt
    Ausbeute: 64%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,11 (t, 3H), 1,20–1,47 (m, 5H), 1,61–1,68 (m, 1H), 1,79–1,89 (b, 4H), 2,59–2,68 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,43–3,50 (m, 4H), 3,54–3,58 (m, 4H), 3,61–3,65 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 518/520
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I19.9
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[(3-dimethylamino-2-hydroxy-propyl)-ethyl-sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(3-dimethylamino-2-hydroxy-propyl)-N-ethyl-N-ethyl-benzolsulfonamid
  • Ein Überschuss von Epibromhyrin (3 Moläquivalente) wurde mit I19.5 nach dem in Beispiel I19.8 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das Zwischenprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan/Ethylacetat in einem Verhältnis 1/9 isoliert. Zu einer Lösung dieses Zwischenprodukts (0,106 mmol, 0,05 g) in EtOH (2 ml) bei 50°C wurde Dimethylamin (0,318 mmol, 0,041 ml) gegeben und das Gemisch wurde 15 h bei 17°C erhitzt. Das Lösemittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden abgedampft, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 64%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,10 (t, 3H), 1,22–1,49 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,79–1,89 (b, 4H), 2,254–2,36 (m, 8H), 2,58–2,66 (m, 1H), 3,31–3,34 (dd, 1H), 3,42–3,60 (m, 6H), 3,79–3,87 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 516/517
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,60%
  • Beispiel I19.10
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[(2,3-dihydroxypropyl)-ethyl-sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel I19.8 beschrieben mit 3 Äq. 3-Brom-1,2-propan-diol hergestellt und das Reaktionsgemisch wurde 12 h unter Refluxieren erhitzt. Das gewünschte Produkte wurde nach Reinigung des rohen Materials durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 3% Methanol enthielt, erhalten.
    Ausbeute = 38%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,10 (t, 3H), 1,22–1,49 (m, 5H), 1,62–1,68 (m, 1H), 1,79–1,89 (m, 4H), 2,17–2,22 (m, 1H), 2,59–2,66 (m, 2H), 3,40–3,48 (m, 3H), 3,51–3,57 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,89–3,94 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 489/490
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,41%
  • Beispiel I19.11
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[ethyl-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel I19.9 beschrieben unter Verwendung des gleichen Zwischenprodukts und von Pyrrolidin (3 Äq.) als Nukleophil hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 2 bis 3% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 27%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,10 (t, 3H), 1,19–1,47 (m, 5H), 1,64–1,70 (m, 1H), 1,77–1,90 (m, 4H), 2,48–2,51 (dd, 1H), 2,53–2,78 (m, 7H), 3,33–3,37 (dd, 1H), 3,45–3,54 (m, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,87–3,95 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,30 (s 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 542/543
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 95,50%
  • Beispiel I19.12
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[(2-diethylamino-ethyl)-ethyl-sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel I19.8 beschrieben unter Verwendung von 3,3 Äq. Kaliumcarbonat und 2 Äq. 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gemisch von MeOH/DCM (10/90) gereinigt.
    Ausbeute = 32%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,00 (t, 6H), 1,17 (t, 3H), 1,22–1,48 (m, 5H), 1,61–1,70 (b, 1H), 1,80–1,90 (m, 4H), 2,48–2,53 (q, 4H), 2,59–2,63 (m, 3H), 3,40–3,45 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 514/515
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,34%
  • Beispiel I19.13
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-ethyl-sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-methyl-ethyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid (Nebenisomer) und
  • Beispiel I19.14
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-[(2-dimethylamino-propyl)-ethyl-sulfamoyl]-phenyl
  • 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid (Hauptisomer)
  • Die Titelverbindungen wurden durch das in Beispiel I19.8 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,3 Äq. Kaliumcarbonat und 2 Äq. des 2-Dimethylaminoisopropylchloridhydrochlorids hergestellt. Zwei "Isomere" wurden durch diese Reaktion erhalten:
    Das rohe Material wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (99/1) gereinigt, wobei zwei Isomere erhalten wurden.
  • Das Nebenisomer:
    Ausbeute = 10%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,47 (m, 11H), 1,64–1,72 (m, 1H), 1,77–1,86 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,23–2,36 (m, 2H), 2,54–2,66 (m, 1H), 3,31–3,39 (m, 1H), 3,42–3,52 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,88–3,93 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, H), 8,30 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 500/501
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,67%
  • Das Hauptisomer:
    Ausbeute = 30%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,92 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,23–1,50, (m, 5H), 1,62–1,70 (m, 1H), 1,79–1,89 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 2,59–2,64 (m, 1H), 2,77–2,86 (m, 1H), 3,33–3,51 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, H), 8,30 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 500/501
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,67%
  • Beispiel I20
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methylacetat, R3 = 4-Chlorphenyl
  • [5-(4-Chlor-phenyl)-2-cyclohexylimino-[1,3,4]thiadiazol-3-yl]-essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung des passenden 1,3,4-Thiadiazols 7h (0,34 mmol, 100 mg) in wasserfreiem Dioxan (3 ml) wurde ein Überschuss an Methylbromacetat (3,4 mmol) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 48 h lang bei 90°C gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und mit einer gesättigten K2CO3-Lösung versetzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Lösemittelgradienten von Cyclohexan/Ethylacetat gereinigt, wobei 66 mg Produkt erhalten wurden.
    Ausbeute = 52%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,35 (m, 5H), 1,55–1,60 (m, 1H), 1,65–1,75 (m, 4H), 2,65 (br, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 366/368
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,70%
  • Die Verbindungen der im folgenden angegebenen Beispiele wurden durch das in Beispiel I20 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt:
    • I20.1 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-cyclopropylmethyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
    • I20.2 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-cyclohexylimino-[1,3,4]thiadiazol-3-yl]-propan-1,2-diol
    • I20.3 [5-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-diethylamino-ethyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin.
  • Beispiel I21
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Benzoesäuremethylester
  • 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung des pasenden 1,3,4-Thiadiazols 7 (1,86 mmol, 590 mg), das durch das in Beispiel 7g beschriebene Verfahren hergestellt wurde, in wasserfreiem Dioxan (20 ml) wurden Methyltrifluormethansulfonat (2,79 mmol, 316 μl) und Triethylamin (2,23 mmol, 310 μl) gegeben. Das Gemisch wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Niederschlag wurde dann in verdünnte NaHCO3-Lösung gegossen und mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 200 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 37%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,35 (m, 5H), 1,45–1,55 (m, 1H), 1,60–1,75 (m, 4H), 2,50–2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 332,3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I21.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Benzoesäure
  • 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäure
  • Zu einer Lösung der Verbindung I21 (30 mg, 0,09 mmol) in Methanol (10 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde K2CO3 (163 mg, 1,17 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Refluxieren erhitzt, abkühlen gelassen und unter Vakuum eingeengt, wobei ein rohes Material erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Wasser gegossen und die Suspension wurde mit einer HCl-Lösung (0,1 N) vorsichtig neutralisiert und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei 10 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 35%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,80 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 13,3 (bs, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 318,3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,6%
  • Beispiel I21.2
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Benzamid
  • 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (96 mg, 2,26 mmol) in 1,6 ml Wasser wurde eine Lösung von I21 (500 mg, 1,51 mmol) in Tetrahydrofuran (THF)/MeOH (50/50) (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer HCl-Lösung (0,1 N, 38 ml) versetzt.
  • Das gebildete Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Nach Abdestillation von Wasser wurde das Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Lösung dieses rohen Materials (1,51 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (10 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde 5 h unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Ammoniaklösung (1 ml mit 28%) wurde zu einer Lösung des Rückstands (150 mg, 0,32 mmol) in THF (2 ml), die auf 1°C gekühlt war, gegeben. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Trockene eingeengt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert. Das weiße feste Material wurde durch Silicagelchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Methanol mit 99/1) gereinigt, wobei 14 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 14%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,45 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,75–1,90 (m, 4H), 2,65–2,75 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 317
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I21.3
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-[N-(2-Hydroxy-ethyl)]-benzamid
  • 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (96 mg, 2,26 mmol) in 1,6 ml Wasser wurde eine Lösung von I21 (500 mg, 1,51 mmol) in Tetrahydrofuran (THF)/MeOH (50/50) (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann un ter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer HCl-Lösung (0,1 N, 38 ml) versetzt. Das gebildete Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Nach Abdestillation von Wasser wurde das Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Lösung dieses rohen Materials (1,51 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (10 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde 5 h unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Suspension dieses Rückstands (150 mg, 0,32 mmol) in THF (2 ml) mit Triethylamin (90 μl, 0,64 mmol) wurde bei 0°C Ethanolamin (20 μl, 0,32 mmol) gegeben und es wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Gemisch gegeben und es wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 2% Methanol enthielt, gereinigt, wobei 50 mg des guten Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute: 43%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,35 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,83 (m, 4H), 2,55–2,75 (m, 1H), 3,30–3,37 (m, 2H), 3,45–3,55 (m, 5H), 4,70 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (t, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 361
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,7%
  • Beispiel I21.4
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-(N-Methyl)-benzamid
  • 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (96 mg, 2,26 mmol) in 1,6 ml Wasser wurde eine Lösung von I21 (500 mg, 1,51 mmol) in Tetrahydrofuran THF/MeOH (50/50) (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer HCl-Lösung (0,1 N, 38 ml) versetzt. Das gebildete Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Nach Abdestillation von Wasser wurde das Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Lösung dieses rohen Materials (1,51 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (10 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde 5 h unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Suspension dieses Rückstands (150 mg, 0,32 mmol) in THF (4 ml) mit Triethylamin (90 μl, 0,64 mmol) wurde bei 0°C Methylaminhydrochlorid (44 μl, 0,64 mmol) gegeben und es wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Gemisch gegeben und es wurde mit NaHCO3-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 2% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurden.
    Ausbeute: 9%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1, 55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,55–8,65 (m, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 331
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,6%
  • Beispiel I22
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3,4-Dihydroxyphenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzol-1,2-diol; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure
  • Die Verbindung I22 wurde aus 1,3,4-Thiadiazol 7g durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung pas sender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll C).
  • In diesem speziellen Fall wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Dioxan und Diethylether gewaschen, wobei die erwartete Verbindung als Trifluormethansulfonsäuresalz erhalten wurde.
    Ausbeute = 54,1%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,53 (m, 5H), 1,64–1,69 (b, 1H), 1,78–1,84 (b, 1H), 2,03–2,10 (b, 2H), 3,19–3,27 (b, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 9,55–9,63 (b, 1H), 9,75–9,81 (b, 1H), 9,96–10,3 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 306/307
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,35%
  • Beispiel I23
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,6-dimethoxy-phenol
  • Die Verbindung I23 wurde aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7 durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll C).
  • In diesem speziellen Fall wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Dioxan und Diethylether gewaschen, wobei die erwartete Verbindung als Trifluormethansulfonsäuresalz erhalten wurde.
    Ausbeute = 13,9%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,12–1,27 (b, 1H), 1,27–1,41 (b, 2H), 1,41–1,54 (b, 2H), 1,63–1,70 (b, 1H), 1,80–1,87 (b, 2H), 2,03–2,11 (b, 2H), 3,17–3,26 (b, 1H), 3,88 (9H, s), 7,06 (s, 2H), 9,38–9,47 (b, 1H), 9,80–9,88 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 350/351
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 96,00%
  • Die Verbindungen I23.1 und I23.2 wurden durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll C).
    • I23.1 6-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-pyridin-2-ol
    • I23.2 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzol-1,2,3-triol
  • Beispiel I24
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 8-Hydroxychinolin-2-yl
  • 2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-chinolin-8-ol
  • Die Verbindung I24 wurde aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7 (das in Beispiel 7d beschriebene Verfahren) durch das in Beispiel I18.6 beschriebene Verfahren hergestellt. In diesem speziellen Fall wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Dioxan und Diethylether gewaschen, wobei die erwartete Verbindung als Trifluormethansulfonsäuresalz erhalten wurde.
    Ausbeute = 58,1%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,25–1,36 (b, 1H), 1,45–1,67 (b, 4H), 1,74–1,81 (b, 1H), 1,90–1,96 (b, 2H), 2,18–2,22 (b, 2H), 3,40–3,50 (b, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,08–10,13 (b, 1H), 10,21–10,28 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 341/342
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 94,88%
  • Beispiel I25
  • R1 = Cyclohexl, R2 = Methyl, R3 = 2-Pyrazyl
  • Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyrazin-2-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Das 1,3,4-Thiadiazol 7f (0,77 mmol, 0,200 g) und Methyltrifluormethansulfonat (0,924 mmol, 0,104 ml) wurden in Dioxan (7 ml) umgesetzt. Der Rückstand, der nach Basischmachen auf einen pH-Wert von 9–10 mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung erhalten wurde, wurde Silicagelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 10% Methanol enthielt, unterzogen, wobei das erwartete Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 0,075 g, 35,37%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,43 (b, 5H), 1,56–1,65 (b, 1H), 1,90–2,00 (b, 4H), 2,63–2,70 (b, 1H), 3,56 (s, 3H), 8,67 (s, 2H), 9,12 (s, 1H).
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,32%
    MS (m/z)/M + 1 = 276/277
  • Beispiel I26
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = (E)-2-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-vinyl
  • 5-[(E)-2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-vinyl]-2-methoxy-phenol
  • Die Verbindung I26 wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passender Zwischenprodukts (1,3,4-Thiadiazol-7 – für das Zwischenprodukt 7d beschriebenes Verfahren) und passenden Reagenzien hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0–7% Methanol enthielt, isoliert.
    Ausbeute = 0,025 g, 24,1%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,36 (b, 6H), 1,52–1,59 (b, 1H), 1,66–1,78 (b, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,70–6,80 (b, 1H), 6,85–6,97 (b, 2H), 6,97–7,07 (b, 2H), 9,04 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 346/347
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,64%
  • Beispiel 227
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-phenol
  • Die Verbindung I27 wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passenden Zwischenprodukts (1,3,4-Thiadiazol-7 – für das Zwischenprodukt 7d beschriebenes Verfahren) und passender Reagenzien hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Alltech, 2 g Siliciumdioxid) unter Elution mit Cyclohexan, das 0–4% Ethylacetat enthielt, isoliert.
    Ausbeute = 0,015 g, 14,2%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,01–1,20 (b, 5H), 1,39–1,44 (b, 1H), 1,53–1,63 (b, 4H), 2,4–2,48 (b, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 9,38–9,43 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 320/321
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,08%
  • Beispiel I28
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = Chinolin-8-yl
  • Cyclohexyl-(3-methyl-5-chinolin-8-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Die Verbindung I28 wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passenden Zwischenprodukts (1,3,4-Thiadiazol-7 – für das Zwischenprodukt 7b beschriebenes Verfahren) und passender Reagenzien hergestellt.
  • Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan, das 0–20% AcOEt enthielt, isoliert.
    Ausbeute = 41%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,35 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,80 (m, 4H), 2,70–2,80 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,55–7,60 (m, 1H), 7,60–7,70 (m, 1H), 7,95–8,05 (m, 1H), 8,35–8,40 (m, 1H), 8,40–8,45 (m, 1H), 8,20–8,80 (m, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 325.3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I29
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Dimethylamino-phenyl
  • [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-dimethylamin
  • Die Verbindung I29 wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passenden Zwischenprodukts (1,3,4-Thiadiazol-7 – für das Zwischenprodukt 7b beschriebenes Verfahren) und passender Reagenzien hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat mit einem Verhältnis von 8/2 als Lösemittel chromatographiert.
    Ausbeute = 27%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,35 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,80 (m, 4H), 2,50–2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 317.3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,5%
  • Beispiel I30
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Sulfonamid-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
  • Die Verbindungen I30 wurden durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passenden Zwischenprodukts (1,3,4-Thiadiazol 7 – für das Zwischenprodukt 7b beschriebenes Verfahren) und passender Reagenzien hergestellt.
  • Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 20% AcOEt enthielt, unterzogen.
    Ausbeute: 21%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,35 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,75 (m, 4H), 2,50–2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 353.2
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,5%
  • Beispiel I31
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 5-Chlorindol-2-yl
  • [5-(5-Chlor-1H-indol-2-yl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure
  • Die Verbindung I31 wurde durch das in Beispiel I18.6 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passenden Zwischenprodukts (1,3,4-Thiadiazol 7 – für das Zwischenprodukt 7b beschriebenes Verfahren) und passender Reagenzien hergestellt.
  • In diesem speziellen Fall wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Ethylacetat gewaschen, wobei die erwartete Verbindung als Trifluormethansulfonsäuresalz erhalten wurde.
    Ausbeute: 88%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,55 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,75–1,85 (m, 2H), 1,95–2,10 (m, 2H), 3,10–3,30 (m, 1H), 3,85 (bs, 3H), 7,10–7,15 (m, 1H), 7,15–7,20 (m, 1H), 7,40–7,50 (m, 1H), 7,75 (bs, 1H), 10 (bs, 1H), 12,40 (bs, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 347,3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 95,2%
  • Die Verbindung I31.1 wurde durch das in Beispiel I31 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt:
    • I31.1 2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure
  • Beispiel I32
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl
  • 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure
  • Die Verbindung I32 wurde durch das in Beispiel I18.6 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passenden Zwischenprodukts (1,3,4-Thiadiazol 7 – für das Zwischenprodukt 7b beschriebenes Verfahren) und passender Reagenzien hergestellt.
  • In diesem speziellen Fall wurde das Gemisch eingeengt, filtriert und der Niederschlag mit Ethylacetat gewaschen, wobei die erwartete Verbindung als Trifluormethansulfonsäuresalz erhalten wurde.
    Ausbeute: 69%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,05–1,45 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 2H), 1,90–2,05 (m, 2H), 3,05–3,20 (m, 1H), 3,8 (2s, 6H), 7,00 (d, 1H), 7,15–7,20 (m, 2H), 9,60 (bs, 1H), 9,75 (bs, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 320,3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98%
  • Beispiel I33
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Hydroxy-phenyl
  • 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethan-sulfonsäure
  • Die Verbindung I33 wurde durch das in Beispiel I18.6 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines passenden Zwischenprodukts (1,3,4-Thiadiazol 7 – für das Zwischenprodukt 7b beschriebenes Verfahren) und passender Reagenzien hergestellt.
  • In diesem speziellen Fall wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Ethylacetat gewaschen, wobei die erwartete Verbindung als Trifluormethansulfonsäuresalz erhalten wurde.
    Ausbeute: 95%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,05–1,45 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,75 (m, 2H), 1,90–2,00 (m, 2H), 3,30–3,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 9,70 (bd, 1H), 10,25 (bd, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 290.3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 95,6%
  • Beispiel I34
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3,4-dimethoxy-phenyl
  • Cyclohexyl-[5-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Die Verbindung I34 wurde durch das in Beispiel I17 beschriebene Verfahren (Protokoll C) aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7 unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 20% Ethylacetat enthielt, isoliert.
    Ausbeute: 28%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,30 (m, 5H), 1,45–1,55 (m, 1H), 1,60–1,75 (m, 4H), 2,45–2,60 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,70 (2s, 6H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (s, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 334.3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,2%
  • Beispiel I35
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Brom-4-methoxy-phenyl
  • [5-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Die Verbindung I35 wurde durch das in Beispiel I17 beschriebene Verfahren (Protokoll C) aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7e unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 15% Ethylacetat enthielt, isoliert.
    Ausbeute: 13%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,35 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (s, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 384,2
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 95%
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele wurden durch das in Beispiel I35 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt:
    • I35.1 Cyclohexyl-[5-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
    • I35.2 Cyclohexyl-(3-methyl-5-phenyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Beispiel I36
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Hydroxy-phenyl
  • 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol
  • Die Verbindung I36 wurde durch das in Beispiel I17 beschriebene Verfahren (Protokoll C) aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7 unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Das Produkt wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat chromatographiert.
    Ausbeute: 14%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,00–7,05 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 9,75 (s, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 290,29
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 93,9%
  • Beispiel I37
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzoesäuremethylester
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
  • Die Verbindung I37 wurde durch das in Beispiel I17 beschriebene Verfahren (Protokoll C) aus dem passenden 1,3,4-Thiadiazol 7 unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Das Produkt wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat chromatographiert.
    Ausbeute: 47%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,35 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,65–1,75 (m, 4H), 2,50–2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 332,3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I37.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzoesäure
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäure
  • Zu einer Lösung von 1,3,4-Thiadiazol I37 (80 mg, 0,24 mmol) in Methanol (10 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde K2CO3 (434 mg, 3,14 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 65°C und dann bei Raumtemperatur über Nacht erhitzt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Wasser gegossen, die Suspension wurde mit einer HCl-Lösung (0,1 N) vorsichtig neutralisiert und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei 40 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 52%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,55–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 13,15 (bs, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 318,4
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I37.2
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Hydroxamsäure-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-hydroxy-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (37 mg, 0,75 mmol) in 0,8 ml Wasser wurde eine Lösung der Verbindung I37 (250 mg, 0,75 mmol) in THF/MeOH (50/50) (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) gelöst und mit einer HCl-Lösung (0,1 N, 15 ml) versetzt. Das gebildete Gemisch wurde 20 min lang gerührt. Nach Abdestillieren von Wasser wurde das rohe Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Lösung von 75 mg (0,19 mmol) dieses rohen Materials in Toluol (1 ml) wurden ein Tropfen Pyridin und Thionylchlorid (70 μl) gegeben und unter Refluxieren 4 h umgesetzt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt. Zu einer Lösung dieses Rückstands in wasserfreiem THF wurde O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (230 μl, 0,47 mmol) mit Molekularsieben (3 Å) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit einer 1 M HCl-Lösung behandelt, bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer NaHCO3-Lösung basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Titelprodukt wurde durch präparative HPLC auf einer inversen Phase (HYPERSYL C18) unter Elution mit Wasser, das 5 bis 95% Acetonitril enthielt, über 20 min isoliert.
    Ausbeute: 12 mg, 20%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 333,2
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 94,9%
  • Beispiel I37.3
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (126 mg, 3,0 mmol) in 0,8 ml Wasser wurde eine Lösung der Verbindung I37 (1,0 mg, 3 mmol) in THF/MeOH (50/50) (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (8 ml) gelöst und mit einer HCl-Lösung (0,1 N, 60 ml) versetzt. Das gebildete Gemisch wurde 20 min lang gerührt. Nach Abdestillieren von Wasser wurde das rohe Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Lösung von 120 mg (0,3 mmol) dieses rohen Materials in 2 ml Toluol wurde Thionylchlorid (2 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde 4 h unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Ammoniaklösung (1 ml mit 28%) wurde zu einer auf 10°C gekühlten Lösung des Rückstands in THF (2 ml) gegeben. Nach Stehenlassen während 5 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Trockene eingeengt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert. Das weiße feste Material wurde durch Silicagelchromatographie (Elution mit Dichlormethan) gereinigt, wobei 64 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 67%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,45 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,45 (bs, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (bs, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 317,35
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,3%
  • Beispiel I37.4
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-(2H-Tetrazol-5-yl)-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid-hydrochloridslaz
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (187 mg, 4,5 mmol) in 0,8 ml Wasser wurde eine Lösung der Verbindung I37 (250 mg, 0,75 mmol) in THF/MeOH (50/50) (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) gelöst und eine 0,1 M HCl-Lösung wurde zum Erreichen des pH-Werts von 6–7 zugegeben. Nach Abdestillieren von Wasser wurde das rohe Material über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Harz des Morpholintyps (180 mg, 0,62 mmol) wurde zu einer Lösung von 450 mg (0,62 mmol) dieses rohen Materials in 15 ml von auf –15°C gekühltem THF gegeben. Dann wurde Isobutylchlorformiat (105 μl, 0,8 mmol) zugegeben und das Gemisch 1 h 30 bei –15°C gerührt, bevor eine Suspension von Amino-1H-tetrazol (80 mg, 0,74 mmol) in THF (10 ml) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und das Gemisch wurde über Silicagel abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und durch präparative HPLC auf einer Umkehrphasen-C18 (HYPERSYL) unter Elution mit Wasser, das 5 bis 95% Acetonitril enthielt, in 20 min gereinigt, wobei 10 mg des Titelprodukts erhalten wurden. Die Verbindung wurde mit einer Ethanol/HCl-Lösung behandelt, wobei das entsprechende Hydrochloridsalz erhalten wurde.
    Ausbeute: 4%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–2,15 (m, 10H), 3,10–3,30 (m, 1H), 4,00 (bs, 3H), 8,10 (bd, 2H), 8,35 (bd, 2H), 12,70 (bs, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 385,46
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I37.5
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-Chinolin-8-yl)-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (794 mg, 19 mmol) in 18 ml Wasser wurde eine Lösung von I37 (5,7 mg, 17,2 mmol) in THF/MeOH (50/50) (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer HCl-Lösung (0,1 N, 361 ml) versetzt. Das gebildete Gemisch wurde 3 h 30 gerührt. Nach Abdestillieren von Wasser wurde das rohe Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Suspension von 200 mg (0,5 mmol) dieses rohen Materials in CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) wurden Cyclocarbodiimid-N-methylharz (1,03 g, 1,5 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N-N-Diisopropylethylamin (175 μl, 1 mmol), 8-Aminochinolin (145 mg, 1 mmol), Molekularsiebe (3 Å) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration wurde Methylisocyanatharz (1 g, 1 mmol) zu dem Filtrat gegeben und das Gemisch weitere 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0–20% Ethylacetat enthielt, gereinigt, wobei 10 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 4,5%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,40 (m, 5H), 1,60–1,65 (m, 1H), 1,75–1,85 (m, 4H), 2,65–2,75 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,65–7,75 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 444,13
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,4%
  • Beispiel I37.6
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-(2,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (794 mg, 19 mmol) in 18 ml Wasser wurde eine Lösung von I37 (5,7 g, 17,2 mmol) in THF/MeOH (50/50) (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und eine HCl-Lösung (0,1 N, 361 ml) wurde zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde 3 h 30 gerührt. Nach dem Abdestillieren von Wasser wurde das rohe Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Suspension von 200 mg (0,5 mmol) dieses rohen Materials in CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) wurden Cyclocarbodiimid-N-methyl-harz (1,03 g, 1,5 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (260 μl, 1,5 mmol), 3-Amino-2,6-dimethoxypyridin-monohydrochlorid (190 mg, 1 mmol), Molekularsiebe (3 Å) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration wurde Methylisocyanatharz (1 g, 1 mmol) zu dem Filtrat gegeben und das Gemisch weitere 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 10% Ethylacetat enthielt, gereinigt, wobei 60 g des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 26%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,35 (m, 5H), 1,50–1,60 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 7,70–7,80 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 9,65 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 454
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I37.7
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-Isopropyl-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (794 mg, 19 mmol) in 18 ml Wasser wurde eine Lösung von I37 (5,7 g, 17,2 mmol) in THF/MeOH (50/50) (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und eine HCl-Lösung (0,1 N, 361 ml) wurde zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde 3 h 30 gerührt. Nach dem Abdestillieren von Wasser wurde das rohe Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Suspension von 200 mg (0,5 mmol) dieses rohen Materials in CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) wurden Cyclocarbodiimid-N-methyl-harz (1,03 g, 1,5 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (15 mg, 0,1 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (175 μl, 1 mmol), Isopropylamin (85 μl, 1 mmol), Molekularsiebe (3 Å) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration wurde Methylisocyanatharz (1 g, 1 mmol) zu dem Filtrat gegeben und das Gemisch weitere 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 20% Ethylacetat enthielt, gereinigt, wobei 40 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 22%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 11H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05–4,15 (m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,30 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 359
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I37.8
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-Ethyl-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol- 2-yl)-N-ethyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von 2 M Ethylamin (1,8 ml, 3,6 mmol) in Dichlorethan (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde 2 M Trimethylaluminium (1,8 ml, 3,6 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung der Verbindung I37 (180 mg, 0,54 mmol) in Dichlorethan (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2 M Ethylamin (0,8 ml, 1,6 mmol) und von 2 M Trimethylaluminium (0,8 ml, 1,6 mmol) wurden zugegeben, um eine vollständige Reaktion zu ermöglichen, und das Gemisch wurde weitere 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser verdünnt, 2 h lang gerührt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Flashchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 20% Ethylacetat enthielt, unterzogen, wobei 60 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 32%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20 (t, 3H), 1,20–1,50 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,80–1,95 (m, 4H), 2,70–2,80 (m, 1H), 3,35–3,45 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,65 (m, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 344,7
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I37.8-1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-phenyl
  • Cyclohexyl-{5-[4-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-amin
  • Zu einer Lösung von I37.8 (0,29 mmol, 100 mg) in Acetonitril (3 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurden Natriumazid (0,44 mmol, 28 mg) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,44 mmol, 73 μl) gegeben. Dann wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung bis pH = 7 versetzt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Dichlormethan/Methanol-Gradienten, dann durch HPLC (C18-HYPERSYL-Säule) unter Elution mit Wasser, das 5 bis 95% Acetonitril in 20 min enthielt, gereinigt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute: 9%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,40 (m, 5H), 1,47 (t, 3H), 1,55–165 (m, 1H), 1,70–1,82 (m, 4H), 2,50–2,55 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,52 (q, 2H), 7,85–7,90 (m, 4H).
    MS (m/z)/M + 1 = 370
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 96,8%
  • Beispiel I37.9
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-(2-Dimethylamino-ethyl)-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von N,N-Dimethylethylendiamin (335 μl, 3 mmol) in Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurde 2 M Trimethylaluminium (1,5 ml, 3 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 1 h 30 bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung der Verbindung I37 (180 mg, 0,54 mmol) in Dichlorethan (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h lang bei Raumtemperatur und 24 h lang bei 45°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser verdünnt, 1 h 30 gerührt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silica gelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, unterzogen, wobei 140 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 60%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,50 (m, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 388
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,4%
  • Beispiel I37.10
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-Pyridin-4-ylmethyl-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von LiOH-Monohydrat (794 mg, 19 mmol) in 18 ml Wasser wurde eine Lösung der Verbindung I37 (5,7 g, 17,2 mmol) in THF/MeOH (50/50) (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer HCl-Lösung (0,1 N, 361 ml) versetzt. Das gebildete Gemisch wurde 3 h 30 gerührt. Nach dem Abdestillieren von Wasser wurde das rohe Produkt über P2O5 unter Vakuum getrocknet. Zu einer Suspension von 200 mg (0,5 mmol) des rohen Materials in CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) wurden Cyclocarbodiimid-N-methyl-harz (1,03 g, 1,5 mmol), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorphosphat (38 mg, 0,1 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (175 μl, 1 mmol), 4-Picolylamin (105 μl, 1 mmol), Molekularsiebe (3 Å) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde filtriert und zu der organischen Schicht wurde Methylisocyanatharz (1 g, 1 mmol) gegeben und es wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck einge engt. Der Feststoff wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt, bevor eine Extraktion mit Dichlormethan erfolgte. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, gereinigt, wobei 30 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 15%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,75 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,50 (d, 2H), 9,25 (m, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 408
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,7%
  • Beispiel I37.11
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-Methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von I37.1 (0,5 mmol, 200 mg) in DMF (2,5 ml) wurden Ethyldiisopropylamin (1,6 mmol, 190 μl), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (0,6 mmol, 265 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) und 1-Methyl-4-(methylamino)piperidin (0,6 mmol, 87 μl) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gegossen, bevor eine Extraktion mit Dichlormethan erfolgte. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0–15% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 93,5%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,23–1,45 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,68–1,85 (m, 6H), 1,85–2,00 (m, 2H), 2,23–2,44 (m, 5H), 2,55–2,65 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,00–3,10 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,85–4,03 (m, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 428
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,4%
  • Beispiel I37.12
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-Isobutyl-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isobutyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von I37.1 (0,5 mmol, 200 mg) in DMF (2,5 ml) wurden Ethyldiisopropylamin (1,6 mmol, 190 μl), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (0,6 mmol, 265 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) und Isobutylamin (2,3 mmol, 80 μl) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gegossen, bevor eine Extraktion mit Dichlormethan erfolgte. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung, einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 86%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0,90 (d, 6H), 1,20–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,72–1,90 (m, 5H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 7,72 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,55 (t, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 373
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,4%
  • Beispiel I37.13
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-Methyl-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von I37.1 (4,25 mmol, 1,7 g) in DMF (20,5 ml) wurden N-Ethyldiisopropylamin-N,N-diisopropylethylamin (13,6 mmol, 1,615 ml), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (5,1 mmol, 2,265 g), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (2,125 mmol, 290 mg) und eine Lösung von Methylamin mit [2 N] in Methanol (5,1 mmol, 3,55 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Dichlormethan in Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 4% Methanol enthielt, gereinigt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Diethylether während 1 h gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum über P2O5 getrocknet, wobei 550 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute: 44%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,18–1,45 (m, 5H), 1,55–1,68 (m, 1H), 1,68–1,83 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,55 (q, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 331
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Beispiel I37.13-1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
  • Zu einer Suspension von I37.13 (0,3 mmol, 100 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurden Natriumhydrid mit einer 60%igen Dispersion in Mineralöl (0,6 mmol, 24 mg), 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (0,36 mmol, 52 mg) und K2CO3 (0,36 mmol, 50 mg) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Dann wurde Kalium-tert.-butoxid (0,18 mmol, 20 mg) zugegeben und das Gemisch während 24 h gerührt. 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (0,18 mmol, 26 mg) und K2CO3 (0,18 mmol, 25 mg) wurden zugegeben und es wurde bei 40°C über Nacht erwärmt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 6% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute: 16%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,42 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,30–2,40 (m, 1H), 2,60–2,70 (m, 1H), 2,88–3,02 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,45 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 402
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,8%
  • Beispiel I37.14
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(3-Hydroxy-methylpiperidin-1-carbonyl)-phenyl
  • [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-1-(3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-methanon
  • Die Verbindung I37.14 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 34%
    1H-NMR (350 K, 400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,50 (m, 7H), 1,50–1,70 (m, 3H), 1,70–1,85 (m, 5H), 2,63–2,78 (m, 2H), 2,88–2,98 (m, 1H), 3,18–3,28 (m, 1H), 3,28–3,38 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,75–4,10 (m, 2H), 4,18–4,28 (m, 1H), 7,45 (dd, 2H), 9,68 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 415
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 95,4%
  • Beispiel I37.15
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-{N-[(S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]}-benzamid
  • 2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Verbindung I37.15 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 3% Methanol enthielt, gereinigt, und dann wurde das Produkt mit Wasser gewaschen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute: 70%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,40 (m, 14H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 4H), 2,58–2,68 (m, 1H), 2,91–3,01 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,45–4,51 (m, 1H), 6,65 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,75 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 537
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 96,3%
  • Beispiel I37.15-a
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[N-((S)-1-Carboxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl)]-benzamid
  • (S)-2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure; Verbindung mit 2,2,2-Trifluroessigsäure
  • Zu einer Lösung von I37.15 (0,186 mmol, 100 mg) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde Trifluoressigsäure (4,4 mmol, 378 μl) gegeben und das Gemisch wurde 2 h unter Refluxieren gerührt. Das Gemisch wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 10% Methanol enthielt, gereinigt, wobei 60 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 54%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,12–1,52 (m, 5H), 1,58–1,68 (m, 1H), 1,73–1,85 (m, 2H), 1,85–2,05 (m, 2H), 2,88–3,11 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,48–4,60 (m, 1H), 6,62 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 9,15 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 481
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98%
  • Beispiel I37.16
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-((S)-1-tert.-Butoxycarbonyl)-ethyl)-benzamid
  • (S)-2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-propionsäure-tert.-butylester
  • Die Verbindung I37.16 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 2% Methanol enthielt, gereinigt und das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und unter Vakuumdruck mit P2O5 getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 65%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,40 (m, 17H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,82 (m, 4H), 2,58–2,68 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,35 (q, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,75 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 445
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,3%
  • Beispiel I37.16-a
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-((S)-1-Carboxy)-ethyl)-benzamid
  • (S)-2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-propionsäure; Verbindung mit 2,2,2,-Trifluoressigsäure
  • Zu einer Lösung von I37.16 (0,225 mmol, 100 mg) in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäure (5,85 mmol, 457 μl) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0–5% Methanol enthielt, gereinigt, wobei 40 mg des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 35%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,48 (m, 8H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,81 (m, 2H), 1,81–2,00 (m, 2H), 2,89–3,05 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,44 (q, 1H), 7,87 (dd, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,82 (d, 1H), 12,57 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 388/389
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,9%
  • Beispiel I37.17
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-carbonyl)-phenyl
  • [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon
  • Die Verbindung I37.17 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, gereinigt und dann wurde das Produkt mit Wasser gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 82%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,48 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–2,00 (m, 4H), 2,62–2,92 (m, 1H), 3,35–3,87 (m, 11H), 6,67 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45–7,63 (m, 3H), 7,78 (dd, 2H), 8,12 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 463
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) 99,9%
  • Beispiel I37.18
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-phenyl
  • [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Verbindung I37.18 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, gereinigt und dann wurde das Produkt mit Wasser gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet, wobei das ge wünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 31%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,65–1,86 (m, 4H), 2,56–2,70 (m, 1H), 2,96–3,10 (m, 4H), 3,37–3,85 (m, 7H), 6,67 (dd, 1H), 6,92–7,12 (m, 4H), 7,51 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 480
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,6%
  • Beispiel I37.19
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)]-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-benzamid
  • Die Verbindung I37.19 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 30% Ethylacetat enthielt, gereinigt, wobei ein Produkt erhalten wurde, das mit Wasser gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 52%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,19–1,42 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,71–1,88 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,50–3,55 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,42 (d, 2H), 6,65 (s, 4H), 7,70–7,80 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,10 (t, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 497
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,5%
  • Beispiel I37.20
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carbonyl)-phenyl
  • [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon
  • Die Verbindung I37.20 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 1% Methanol enthielt, gereinigt, wobei ein Produkt erhalten wurde, das mit Wasser gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 4%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,41 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,68–1,75 (m, 4H), 2,55–2,70 (m, 1H), 3,00–3,90, (m, 11H), 6,65 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 8,38 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 464
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97%
  • Beispiel I37.21
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(4-Methyl-piperazin-1-carbonyl)-phenyl
  • [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon
  • Die Verbindung I37.21 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 10% Methanol enthielt, gereinigt, wobei ein Produkt erhalten wurde, das mit Wasser gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 55%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,18–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,69–1,81 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,33–2,52 (m, 4H), 2,59–2,69 (m, 1H), 3,25–3,45 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,55–3,70 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 400
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,6%
  • Beispiel I37.22
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[N-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl)]-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzamid
  • Die Verbindung I37.22 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I37.1 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 10% Methanol enthielt, gereinigt, wobei ein Produkt erhalten wurde, das in Diethylether gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 3,5%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 1,20–1,50 (m, 5H), 1,60–2,05 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,48–2,85 (m, 11H), 3,52–3,64 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 7,68 (dd, 2H), 7,87 (dd, 2H), 8,00–8,08 (m, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 457
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,2%
  • Beispiel I37.23
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von 2-(Aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin (7,5 mmol, 967 mg) in Dichlorethan (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Trimethylaluminium [2 N] in Toluol (7,5 mmol, 3,8 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung der Verbindung I37 (1,5 mmol, 500 mg) in Dichlorethan (10 ml) wurde dann zugegeben und das Rühren wurde bei 65°C über Nacht fortgesetzt. Bei Raumtemperatur wurden Dichlormethan (30 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mehrere Stunden gerührt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 10% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 79%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,05 (t, 3H), 1,20–1,42 (m, 5H), 1,55–1,70 (m, 4H), 1,70–1,85 (m, 5H), 2,10–2,18 (m, 1H), 2,25–2,35 (m, 1H), 2,55–2,70 (m, 2H), 2,80–2,90 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,39–3,49 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,71 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,49 (t, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 428
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,2%
  • Beispiel I37.24
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-[(Pyridin-3-ylmethyl)-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamid
  • Die Verbindung I37.24 wurde durch das in Beispiel I37.23 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I37 und 2-(Aminoethyl)pyridin) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 8% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 34%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,42 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,35–7,40 (m, 1H), 7,70–7,80 (m, 3H), 8,00 (dd, 2H), 8,45–8,50 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,30 (t, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 408
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,6%
  • Beispiel I37.25
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-Benzyl)-benzamid
  • N-Benzyl-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Verbindung I37.25 wurde durch das in Beispiel I37.23 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I37 und Benzylamin) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 2% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 34%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,65–1,85 (m, 4H), 2,55–2,70 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 7,19–7,39 (m, 5H), 7,72 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 9,13 (t, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 407
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,2%
  • Beispiel I37.26
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[N-(Benzyl-piperidin-4-yl)]-benzamid
  • N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Verbindung I37.26 wurde durch das in Beispiel I37.23 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I37 und 4-Amino-1-benzylpiperidin) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 8% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 50%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,53–1,65 (m, 3H), 1,70–1,83 (m, 6H), 1,97–2,07 (m, 2H), 2,70–2,80 (m, 1H), 2,77–2,87 (m, 2H) 3,47 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,70–3,85 (m, 1H), 7,22–7,35 (m, 5H), 7,70 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 490
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 96,4%
  • Beispiel I37.27
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[N-(2-Ethyl-2H-pyrazol-3-yl)]-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzamid
  • Die Verbindung I37.27 wurde durch das in Beispiel I37.23 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I37 und 5-Amino-1-ethylpyrazol) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 6% Methanol enthielt, gereinigt, und dann wurde der Feststoff in Diethylether 15 min lang gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute: 26%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,45 (m, 8H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75–1,87 (m, 4H), 2,63–2,73 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 8,10 (dd, 2H), 10,40 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 411
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,7%
  • Die Verbindung I37.28 wurde durch das in Beispiel I37.23 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I37 und N-(2-Aminoethyl)morpholin) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 6% Methanol enthielt, gereinigt, und dann wurde der Feststoff in Diethylether 15 min lang gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute: 21%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,63 (m, 1H), 1,70–1,83 (m, 5H), 2,35–2,50 (m, 6H), 2,57–2,67 (m, 1H), 3,38 (q, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,52–3,57 (m, 4H), 7,80 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,50 (t, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 430
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Beispiel I37.28-1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[(N-Cyano-N'-ethylmorpholin)-carboxyimidamin]-phenyl
  • [5-(4-((N-Cyano-N'-ethylmorpholin)-carboximidamid)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexylamin
  • Zu einer Lösung von I37.28 (2,33 mmol, 1 g) in Toluol (15 ml) wurde Lawesson-Reagens (4,65 mmol, 1,88 g) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Refluxieren gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer HCl-Lösung mit 5% (3,5 ml) angesäuert und dann mit einer NaHCO3-Lösung basisch gemacht. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid erhalten wurde.
    Ausbeute: 56%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,83 (m, 4H), 2,60–2,75 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,55–3,63 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,80–3,90 (m, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,82 (dd, 2H), 10,28 (t, 1H).
  • Zu einer Lösung von 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid (1,12 mmol, 500 mg) in THF (20 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,12 mmol, 44 mg) gegeben und das Gemisch wurde 1 h unter Refluxieren erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Methyliodid (1,35 mmol, 84 μl) zugegeben und das Gemisch 4 h unter Refluxieren und dann über Nacht bei Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das in Ethanol (50 ml) solubilisiert wurde. Zu dieser Lösung wurden Cyanamid (1,8 mmol, 75 mg) und Triethylamin (0,9 mmol, 125 μl) gegeben und das Gemisch wurde 2 Tage lang unter Refluxieren gerührt. Quecksilber(II)chlorid (1,68 mmol, 457 mg) und Cyanamid (2,35 mmol, 100 mg) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 17%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,18–1,42 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,40–2,50 (m, 4H), 2,50–2,60 (m, 2H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,45–3,55 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,55–3,65 (m, 4H), 7,68 (dd, 2H), 7,52 (dd, 2H), 9,15 (t, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 454
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 95%
  • Beispiel I37.29
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid
  • Die Verbindung I37.29 wurde durch das in Beispiel I37.23 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I37 und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 14% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 26%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,45 (m, 5H), 1,60–1,87 (m, 9H), 2,45–2,70 (m, 7H), 3,35–3,45 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,73 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,55 (t, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 414
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • PROTOKOLL D
    Figure 01440001
  • BEISPIEL I: PROTOKOLL D
  • Beispiel I15
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Methylsulfonyl-phenyl
  • Cyclohexyl-[5-(4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Zu einem Gemisch von 4-Methylsulfonyl-benzoesäure (2,5 mmol, 500 mg), 2-Methylthiosemicarbazid 5a (2,5 mmol, 468 mg) in wasserfreiem Dioxan (5 ml) bei 65°C wurde POCl3 (3 mmol, 280 μl) gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 95°C erwärmt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung auf einen pH-Wert von 8–7 basisch gemacht wurde. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie (Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat, am Ende mit dem Verhältnis 80/20) gereinigt wurde, wobei 230 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute: 26%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,25–1,45 (m, 5H), 1,65–1,75 (m, 1H), 1,75–1,95 (m, 4H), 1,70–1,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,05 (dd, 4H).
    MS (m/z)/M + 1 = 352.5
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 95,3%
  • Die Verbindungen der im folgenden angegebenen Beispiele wurden durch das in Beispiel I15 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt:
    • I15.1 [3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl]-dimethyl-amin
    • I15.2 Cyclohexyl-[5-(3-methoxy-4-nitro-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Beispiel I38
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Pyridyl
  • Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyridin-3-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin
  • Die Verbindung I38 wurde durch das in Beispiel I15 beschriebene Verfahren (Protokoll D) unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
  • Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 10% Ethylacetat enthielt, isoliert.
    Ausbeute = 0,06 g, 13,5%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,44 (m, 5H), 1,59–1,64 (b, 1H), 1,73–1,83 (b, 4H), 2,61–2,70 (b, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,50–7,53 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,63–8,67 (m, 1H), 8,85 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 275/276
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 95,87%
  • Beispiel I39
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Sulfamoyl-phenyl
  • 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
  • Die Verbindung I39 wurde durch das in Beispiel I15 beschriebene Verfahren (Protokoll D) unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
  • Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol ent hielt, isoliert.
    Ausbeute = 8,0%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,18–1,41 (m, 5H), 1,58–1,63 (m, 1H), 1,73–1,84 (m, 4H), 2,60–2,67 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,82–7,90 (m, 2H), 8,12 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 353/354
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,55%
  • Beispiel I40
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = Benzo[1,3]dioxol-5-yl
  • (5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-cyclohexyl-amin
  • Die Verbindung I40 wurde durch das in Beispiel I15 beschriebene Verfahren (Protokoll D) unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
  • Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 15% Ethylacetat enthielt, isoliert.
    Ausbeute: 27%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,45 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 318
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • Beispiel I41
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3,4,5-Trimethoxyphenyl
  • Cyclohexyl-[3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • Die Verbindung I41 wurde durch das in Beispiel I15 beschriebene Verfahren (Protokoll D) unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
  • Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Heptan, das 0 bis 20% Diethylether enthielt, isoliert.
    Ausbeute: 26%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,50 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,65–2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,90 (s, 2H)
    MS (m/z)/M + 1 = 364.49
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,9%
  • BEISPIEL I: PROTOKOLL A
  • Beispiel I42
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • 4-(5-Cyclopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril
  • Zu einer Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3c) (0,86 mmol, 300 mg) in Ethanol (20 ml) wurden Cyclopentylamin (1,03 mmol, 102 μl) und Triethylamin (1,03 mmol, 264 μl) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht unter Refluxieren gerührt. Das Gemisch wurde durch Abdestillieren des Lösemittels eingeengt und das rohe Material wurde in Ethylacetat solubilisiert. Die anorganischen Salze wurden durch Extraktion mit Wasser entfernt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer NaCl-Lösung gewaschen, unter Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der auf einer Silicagelsäule (unter Verwendung eines Lösemittelgradienten von Ethylacetat/Cyclohexan, ausgehend von einem Verhältnis 0/100 bis 20/80) chromatographiert, wobei 210 mg des reinen Produkts isoliert wurden.
    Ausbeute: 85,7%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,40–1,95 (m, 8H), 3,15–3,25 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 285.
  • Beispiel I43
  • R1 = Cycloheptyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyanophenyl
  • 4-(5-Cycloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril
  • Die Verbindung I43 wurde durch das in Beispiel I42 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 20% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 70,6%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,40–1,85 (m, 12H), 2,75–2,85 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 313
  • Beispiel I44
  • R1 = Fluorphenyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyanophenyl
  • 4-[5-(4-Fluor-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • Die Verbindung I44 wurde durch das in Beispiel I42 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 20% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 71,1%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,72 (s, 3H), 7,03–7,10 (m, 2H), 7,16–7,25 (m, 2H), 7,83 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 311
  • Beispiel I45
  • R1 = 3-Phenol, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • 4-[5-(3-Hydroxy-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • Die Verbindung I45 wurde durch das in Beispiel I42 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 20% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 99%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,70 (s, 3H), 6,41–6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 7,82 (dd, 2H), 7,91 (dd, 2H), 9,42 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 309
  • Beispiel I46
  • R1 = 4-Fluor-3-benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyanophenyl
  • 5-[5-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure
  • Die Verbindung I46 wurde durch das in Beispiel I42 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). In diesem speziellen Fall wurde der Rückstand in Ethylacetat ausgefällt, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 65,5%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,74 (s, 3H), 7,24–7,37 (m, 3H), 7,44–7,51 (m, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H), 13,31 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 355
  • Beispiel I47
  • R1 = 4-Methyl-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • I47a: 4-[4-Methyl-5-(cis-4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • I47b: 4-[4-Methyl-5-(trans-4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • Die Verbindung I47 wurde durch das in Beispiel I42 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 20% Ethylacetat enthielt, gereinigt, wobei die cis- und trans-Isomere erhalten wurden.
    Ausbeute = 68,6%
    Verbindung cis: I47a
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0,92 (d, 3H), 1,38–1,68 (m, 9H), 2,85–2,92 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92, (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 313
    Verbindung trans: I47b
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0,88 (d, 3H), 0,94–1,09 (m, 2H), 1,30–1,45 (m, 3H), 1,64–1,83 (m, 4H), 2,48–2,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 313
  • Beispiel I48
  • R1 = trans-4-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyanophenyl
  • 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • Die Verbindung I48 wurde durch das in Beispiel I42 beschrie bene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien unter Verwendung von 0,86 mmol Thiadiazolium, eines Überschusses von trans-4-Aminocyclohexanolhydrochlorid (7,7 mmol) und von 8,6 mmol Triethylamin hergestellt (Protokoll A). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 30% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 74%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,18–1,42 (m, 4H), 1,73–1,89 (m, 4H), 2,52–2,62 (m, 1H), 3,40–3,50 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 315
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Beispiel I49
  • R1 = exo-2-Norbornyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • 4-[5-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • Die Verbindung I49 wurde durch das in Beispiel I48 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 8% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 64%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,20 (m, 3H), 1,26–1,35 (m, 1H), 1,40–1,53 (m, 2H), 1,56–1,61 (m, 1H), 1,70–1,79 (m, 1H), 2,09–2,14 (m, 1H), 2,24–2,29 (m, 1H), 2,71–2,78 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,91 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 311
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,2%
  • Beispiel I50
  • R1 = (1R*,2R*)-2-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • 4-[5-((1R*,2R*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • Die Verbindung I50 wurde durch das in Beispiel I48 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 50% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 74%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,58–1,75 (m, 3H), 1,80–1,90 (m, 1H), 2,38–2,49 (m, 1H), 3,30–3,40 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 315
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Beispiel I51
  • R1 = (1R*,2S*)-2-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • 4-[5-((1R*,2S*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • Die Verbindung I51 wurde durch das in Beispiel I42 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (0,287 mmol, 100 mg) in Ethanol (E ml), cis-2-Aminocyclohexanolhydrochlorid (2,58 mmol, 380 mg) und Triethylamin (2,87 mmol, 400 μl) wurden zugegeben. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 30% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 72%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,80 (m, 8H), 2,83–2,97 (m, 1H), 3,52–3,70 (m, 4H), 4,10–4,20 (m, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 315
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,7%
  • Beispiele I52-a und I52-b
  • R1 = 3-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • I52-a: 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • I52-b: 4-[5-((1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
  • Die Verbindungen I52a und I52b wurden durch das in Beispiel I42 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). Ein Gemisch aus 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3c) (3,5 mmol, 1,22 g) in Ethanol (80 ml), racemischem 3-Aminocyclohexanol (4,2 mmol, 485 mg) und Triethylamin (4,2 mmol, 587 μl) wurde 4 h lang unter Refluxieren gerührt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0–60% Ethylacetat enthielt, gereinigt, wobei 120 mg des trans-Isomers und 260 mg des cis-Isomers erhalten wurden.
    1R*,3R*-Isomer (I52a)
    Ausbeute = 11%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,35–1,50 (m, 2H), 1,50–1,70 (m, 6H), 3,04–3,12 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,88–3,96 (m, 1H), 4,44 (d, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H).
    1R*,3S*-Isomer (I52b)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,03–1,30 (m, 4H), 1,64–1,78 (m, 2H), 1,78–1,87 (m, 1H), 1,98–2,04 (m, 1H), 2,58–2,70 (m, 1H), 3,40–3,58 (m, 4H), 4,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
  • Beispiel I53
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(Methylsulfonyl)-phenyl
  • (1R*,3R*)-3-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol
  • Die Verbindung I53 wurde durch das in Beispiel I42 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll A). Ein Gemisch aus 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3b) (1 mmol, 400 mg), Ethanol (25 ml), 3-Aminocyclohexanol (1,2 mmol, 140 mg) und Triethylamin (2,5 mmol, 350 μl) wurde 3 h lang unter Refluxieren gerührt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 50% Ethylacetat enthielt, gereinigt. Das Produkt wurde dann durch HPLC auf einer Kromasil-C18-Säule mit einem Gradienten von Acetonitril/Wasser 95/5 bis 5/95 gereinigt, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 10%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,30–1,69 (m, 8H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,82–3,95 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H)
    MS (m/z)/M + 1 = 367/369
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,9%
  • Beispiel I54
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzoesäure
  • 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoesäure
  • Zu einer Lösung von I52a (3,18 mmol, 1 g) in Isopropanol (20 ml) wurde eine KOH-Lösung [6 N] (15,9 mmol, 2,6 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 Tage lang unter Refluxieren gerührt.
  • Das Gemisch wurde mit einer HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 6 bis 7 angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Carbonsäurederivat I54 erhalten wurde.
    1H (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,32–1,70 (m, 8H), 3,03–3,12 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85–3,95 (m, 1H), 4,35–4,50 (m, 1H), 7,75 (dd, 2H), 8,00 (dd, 2H), 13,15 (s, 1H)
  • Beispiel I55
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[N-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)]-benzamid
  • 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid
  • Die Verbindung I55 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I54 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 4% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 14%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 1,35–1,70 (m, 8H), 2,35–2,52 (m, 6H), 3,02–3,12 (m, 1H), 3,32–3,45 (m, 2H), 3,50–3,62 (m, 7H), 3,88–3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H) 7,72 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,50 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 446
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 96,6%
  • Beispiel I56
  • R1 = trans-4-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzoesäure
  • 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoesäure
  • Zu einer Lösung von I48 (1,9 mmol, 600 g) in Ethanol (15 ml) und Isopropanol (15 ml) wurde eine KOH-Lösung [6 N] (5,7 mmol, 960 μl) gegeben und 7 h lang unter Refluxieren gerührt. Das Gemisch wurde mit einer HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 6–7 angesäuert und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Carbonsäurederivat I56 erhalten wurde.
    1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,22–1,32 (m, 2H), 1,60–1,80 (b, 2H), 1,90–2,04 (m, 4H), 3,41–3,50 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 7,80–7,90 (m, 2H), 8,40–8,10 (m, 2H), 11,00 (s, 1H).
  • Beispiel I57
  • R1 = trans-4-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-benzamid
  • 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-benzamid
  • Die Verbindung I57 wurde durch das in Beispiel I37.11 beschriebene Verfahren unter Verwendung von I56 als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 9% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das erwartete Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 20%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 1,15–1,45 (m, 10H), 1,70–1,90 (m, 4H), 2,50–2,60 (m, 1H), 3,40–3,55 (m, 6H), 4,50 (d, 1H) 4,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 405
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Beispiel I58
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-benzamid
  • 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-benzamid
  • Die Verbindung I58 wurde durch das in Beispiel I55 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I54 und 1,1-Dimethyl-2-ethanolamin) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 58%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 1,20–1,70 (m, 14H), 3,02–3,12 (m, 1H), 3,40–3,60 (m, 5H), 3,85–3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H)
    MS (m/z)/M + 1 = 405
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 94,4%
  • Beispiel I59
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-tert.-Butyl)-benzamid
  • N-tert.-Butyl-4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I59 wurde durch das in Beispiel I55 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I54 und Isobutylamin) hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 10% enthielt, gereinigt.
    Ausbeute: 33%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 1,30–1,70 (m, 17H), 3,02–3,12 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85–3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,80–7,90 (m, 3H).
    MS (m/z)/M + 1 = 389
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 94,1%
  • Beispiel I60
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[N-(1,1-Dimethyl-3-oxo-butyl)]-benzamid
  • N-(1,1-Dimethyl-3-oxo-butyl)-4-[5-(1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer Suspension von Diacetoaminhydrogenoxalat (3 mmol, 616 mg) in DMF (6 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde Morpholinharz [3,47 mmol/g] (7 mmol, 2 g) gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Ein Gemisch aus der Säure I54 (0,6 mmol), dem Filtrat, N,N-Diisopropylethylamin (1,32 mmol, 227 μl), Benzotriazol-1-yloxytrhis(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (0,72 mmol, 318 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,3 mmol, 82 mg) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und dann in Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, einer gesättigten NaHCO3-Lösung, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 8% Methanol enthielt, gereinigt. Die Verbindung wurde durch HPLC (Kromasil-C18-Säule) unter Elution mit Acetonitril/Wasser 95/5 bis 5/95 gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 10%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 1,30–1,70 (m, 14H), 2,05 (s, 3H), 2,92–3,10 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85–3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,95 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 431
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,3%
  • Beispiel I61
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[N-(2-Cyano-1,2,2-trimethyl-ethyl)]-benzamid
  • N-(2-Cyano-1,2,2-trimethyl-ethyl)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxycyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I61 wurde durch das in Beispiel I55 beschriebene Verfahren unter Verwendung unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I54 und 2-Amino-2,3-dimethylbutannitril) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 70% Ethylacetat enthielt, gereinigt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute: 8%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 0,95 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,30–1,70 (m, 11H), 2,45–2,65 (m, 1H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85–3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,65 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 428
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,4%
  • Beispiel I62
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxycyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-1-Methoxycarbonyl-cyclopropyl)-benzamid
  • 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoylamino}-cyclopropancarbonsäuremethylester
  • Die Verbindung I62 wurde durch das in Beispiel I37.24 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien (I55 und 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäuremethylesterhydrochlorid) hergestellt.
  • Der Rückstand wurde einmal durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 10% Methanol enthielt, und durch HPLC (Hypersil-Säule) mit einem Gradienten von Acetonitril/Wasser 95/5 bis 5/95 gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 32%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 1,12–1,20 (m, 2H), 1,33–1,50 (m, 4H), 1,50–1,70 (m, 6H), 3,03–3,12 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,89–3,98 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,94 (d, 2H), 9,17 (s, 1H).
    MS (m/z)/ M + 1 = 431
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,9%
  • Beispiel I63
  • R1 = Cyclopentyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-(5-Cyclopentylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung I42 (0,53 mmol, 150 mg) in Ethanol (17 ml) wurden eine Na2CO3-Lösung [3 N] (5,6 mmol, 1,88 ml) und eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (1,54 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (770 μl) gegeben und die Lösung wurde zwei Tage lang (bis zur vollständigen Reaktion) bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Gemisch wurde durch Abdestillieren des Lösemittels eingeengt und das rohe Material fiel in Wasser aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 53,4%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,43–1,95 (m, 8H), 3,18–3,28 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 303
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,04%
  • Beispiel I64
  • R1 = Cycloheptyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-(5-Cycloheptylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Verbindung I64 wurde durch das in Beispiel I63 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte (I43) und Reagenzien hergestellt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 59,88%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,40–1,83 (m, 12H), 2,78–2,85 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 331
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,98%
  • Beispiel I65
  • R1 = 4-Fluor-phenyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-(4-Fluor-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I65 wurde durch das in Beispiel I63 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte I44 und Reagenzien hergestellt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 72,43%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,72 (s, 3H), 7,02–7,40 (m, 2H), 7,15–7,24 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 329
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,7%
  • Beispiel I66
  • R1 = 3-Hydroxy-phenyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-(3-Hydroxy-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I66 wurde durch das in Beispiel I63 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte (I45) und Reagenzien hergestellt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 59,84%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,70 (s, 3H), 6,44–6,52 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,06 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 327
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,68%
  • Beispiel I67
  • R1 = 4-Fluor-3-benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 5-[5-(4-Carbamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure
  • Die Verbindung I67 wurde durch das in Beispiel I63 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte (I46) und Reagenzien hergestellt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 44,41%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,72 (s, 3H), 7,25–7,32 (m, 2H), 7,43–7,50 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H) 8,05 (s, 1H), 13,30 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 373
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 90,52%
  • Beispiel I68
  • R1 = trans-4-Methyl-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[4-Methyl-5-(trans-4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I68 wurde durch das in Beispiel I63 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte (I47b) und Reagenzien hergestellt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 52,53%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0,90 (d, 3H), 0,95–1,08 (m, 2H), 1,30–1,45 (m, 3H), 1,67–1,85 (m, 4H), 2,50–2,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 331
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,7%
  • Beispiel I69
  • R1 = trans-4-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer Suspension von I48 (0,477 mmol, 150 mg) in Ethanol (17 ml) wurden eine Na2CO3-Lösung [3 N] (5,1 mmol, 1,7 ml) und eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (1,4 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde in Wasser gegossen, bevor eine Reaktion mit Ethylacetat erfolgte. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie (Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 98/2) gereinigt wurde, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 31%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,42 (m, 4H), 1,75–1,90 (m, 4H), 2,50–2,63 (m, 1H), 3,40–3,52 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 332/333
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,3%
  • Beispiel I70
  • R1 = Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I70 wurde durch das in Beispiel I69 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte (I49) und Reagenzien hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 90/10) gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 66%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1, 25 (m, 3H), 1,28–1,40 (m, 1H), 1,40–1,67 (m, 4H), 2,10–2,18 (m, 1H), 2,25–2,32 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,07 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 329
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Beispiel I71
  • R1 = (1R*,2R*)-2-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-((1R*,2R*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I71 wurde durch das in Beispiel I69 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte (I50) und Reagenzien hergestellt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 90/10) gereinigt, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 44%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,39 (m, 4H), 1,60–1,75 (m, 3H), 1,80–1,90 (m, 1H), 2,35–2,45 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,55 (a, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
    MS (m/z) /M + 1 = 333
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,4%
  • Beispiel I72
  • R1 = (1R*,2S*)-2-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-((1R*,2S*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer Suspension von I51 (0,16 mmol, 50 mg) in DMSO (100 μl), K2CO3 (0, 022 mmol, 3 mg), wurde eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (20 μl) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser gegeben und die Lösung wurde 15 min lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 68%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,25–1,38 (m, 2H), 1,40–1,80 (m, 6H), 2,85–2,90 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,60–3,68 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 333
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,8%
  • Beispiel I73
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I73 wurde durch das in Beispiel I69 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte (I52-a) und Reagenzien hergestellt.
  • Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mehrere Stunden in Wasser gerührt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 70%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,30–1,70 (m, 8H), 3,10 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,93 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 333
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,3%
  • Beispiel I74
  • R1 = (1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-((1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Die Verbindung I74 wurde durch das in Beispiel I69 beschriebene Verfahren unter Verwendung passender Zwischenprodukte (I52-b) und Reagenzien hergestellt.
  • Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mehrere Stunden in Wasser gerührt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 83%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,05–1,30 (m, 4H), 1,65–1,78 (m, 2H), 1,78–1,88 (m, 1H), 1,95–2,05 (m, 1H), 3,40–3,58 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 333
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,4%
  • Beispiel I74.1
  • R1 = 3-Oxo-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[4-Methyl-5-(3-oxo-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von I74 (0,15 mmol, 50 mg) in Dichlormethan (0,5 ml) wurden Tetrapropylammoniumperruthenat (0,5% mol, 3 mg), 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,22 mmol, 28 mg) und Molekularsieb (500 mg/mol, 75 mg) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde über einen Silicagelpfropfen (Elution mit Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit Diethylether gewaschen, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 18%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,63–1,82 (m, 2H), 1,89–2,10 (m, 2H), 2,21–2,50 (m, 4H), 3,15–3,30 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,45, (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 8,08 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 331
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) 98,7%
  • Beispiel I75
  • R1 = 3,3-Difluor-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-(3,3-Difluor-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von I52-b (0,318 mmol, 100 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurden Tetrapropylammoniumperruthenat (0,5 mol, 6 mg), 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,477 mmol, 56 mg) und Molekularsieb (500 mg/mol, 160 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, über Silicagel filtriert (Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat 100/0 bis 60/40) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4-[4-Methyl-5-(3-oxo-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril erhalten wurde.
    Ausbeute = 90%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,60–1,80 (m, 2H), 1,87–2,10 (m, 2H), 2,21–2,30 (m, 3H), 2,55–2,60 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
  • Zu einer Lösung dieses Ketons (0,288 mmol, 90 mg) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde eine Lösung von Deoxo-fluor (0,49 mmol, 90 μl) in Dichlormethan (1 ml) und Ethanol (0,346 mmol, 5 μl) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte NaHCO3-Lösung (pH = 7) gegossen und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde (Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat 100/0 bis 80/20), wobei die reine Di-fluorverbindung: 4-[5-(3,3-Difluor-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, erhalten wurde.
    Ausbeute = 12%
    1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,40–1,55 (m, 2H), 1,78–1,90 (m, 4H), 1,95–2,09 (m, 1H), 2,15–2,28 (m, 1H), 2,80–2,90 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
  • Zu einer Lösung dieses Di-fluor-derivats (0,036 mmol, 12 mg) in Ethanol (1,6 ml) wurden eine Na2CO3-Lösung [3 N] (0,6 mmol, 200 μl) und eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (150 μl) gegeben und das Gemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt.
  • Dann wurde eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (130 μl) zugegeben und die Lösung 12 h lang bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mehrere Stunden in Wasser gerührt, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
    Ausbeute = 40%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,33–1,53 (m, 2H), 1,70–1,90 (m, 4H), 1,90–2,05 (m, 1H), 2,15–2,28 (m, 1H), 2,80–2,90 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,08 (s, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 353
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,7%
  • Beispiel I76
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Fluor-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-((1R*,3R*)-3-Fluor-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von I52-b (1,59 mmol, 500 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde 4-Morpholinoschwefeltrifluorid (3,18 mmol, 390 μl) bei –15°C tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 3 min bei Raumtemperatur erwärmt und in eine gesättigte NaHCO3-Lösung (pH = 7) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde (Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat 100/0 bis 70/30), wobei 4-[5-(Cyclohex-3-enylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril und ein Monofluor-zwischenprodukt 4-[5-((trans)-3-Fluor-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril er halten wurden:
    Ausbeute = 14%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,40–1,50 (m, 1H), 1,58–1,85 (m, 6H), 1,92–2,05 (m, 1H), 2,95–3,05 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,95 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H).
  • Zu einer Lösung dieses Fluor-zwischenprodukts (0,2 mmol, 65 mg) in Ethanol (8,7 ml) wurden eine Na2CO3-Lösung [3 N] (2,61 mmol, 870 μl) und eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (705 μl) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (705 μl) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10 h lang bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mehrere Stunden in Wasser gerührt, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das Titelprodukt I76 erhalten wurde.
    Ausbeute = 58%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,35–1,52 (m, 1H), 1,52–1,90 (m, 6H), 1,90–2,08 (m, 1H), 2,93–3,08 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,99 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 335
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 96,6%
  • Beispiel I77
  • R1 = 3-Cyclohexen, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-[5-(Cyclohex-3-enylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von 4-[5-(Cyclohex-3-enylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril aus dem Protokoll I76 (0,94 mmol, 280 mg) in Ethanol (41 ml) wurden eine Na2CO3-Lösung [3 N] (12,3 mmol, 4,1 ml) und eine H2O2-Lösung mit 30% in Wasser (3,33 ml) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mehrere Stunden in Wasser ge rührt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 64%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,48–1,65 (m, 1H), 1,72–2,35 (m, 5H), 2,82–2,92 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,65 (t, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,09 (s, 1H)
    MS (m/z)/M + 1 = 315
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 96,1%
  • Beispiel I78
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(1H-Tetrazol-5-yl)-phenyl
  • (1R*,3R*)-3-{3-Methyl-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino}-cyclohexanol
  • Zu einer Lösung von I52-a (1,27 mmol, 400 mg) in Toluol (3 ml) wurden Natriumazid (1,65 mmol, 108 mg) und Triethylaminhydrochlorid (1,65 mmol, 228 mg) gegeben und das Gemisch wurde 24 h unter Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gekühlt, mit einer HCl-Lösung [0,1 N] angesäuert und dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung bei einem pH-Wert von 6–7 basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0–20% Methanol enthielt, chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 50%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 1,30–1,70 (m, 8H), 3,00–3,15 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85–3,98 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 7,75 (dd, 2H), 8,10 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 358
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Beispiel I79
  • R1 = 3-(2-Hydroxy)-benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlorphenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-hydroxy-benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel I3 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Ethanol als Lösemittel und passenden Zwischenprodukten und Reagenzien hergestellt. Der Rückstand wurde zweimal auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 7% Methanol enthielt, chromatographiert. Das isolierte Produkt wurde mit Wasser gewaschen, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 9,7%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,62 (s, 3H), 6,80 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,40–7,46 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 362/364.
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,36%
  • Beispiel I80
  • R1 = 3-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • 3-[5-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • Eine Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3c) (4,873 mmol, 1,70 g), 3-Aminobenzoesäure (4,87 mmol, 0,668 g) und Triethylamin (4,873 mmol, 0,679 ml) in Ethanol (20 ml) wurde 3,5 h refluxiert. Beim Abkühlen wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit kaltem EtOH und Ether gewaschen. Der Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1,25 g der erwarteten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 76,2%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,87 (s, 3H), 7,39–7,42 (m, 1H), 7,68–7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,78–7,82 (m, 1H), 7,96–8,00 (d, 2H), 8,00–8,04 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 337/338
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 93,22%
  • Beispiel I80.1
  • R1 = 3-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 3-[5-(4-Carbamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • Konzentrierte Schwefelsäure (19,8 mmol, 1,06 ml) und Wasser (0,13 ml) wurden jeweils bei 0°C zu I80 (0,595 mmol, 0,200 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h 30 bei 80°C erhitzt. Dann wurde Eis zu dem Gemisch gegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gemisch von Essigsäure/Dichlormethan/Methanol (1,5/85/13,5) gereinigt. Das isolierte Produkt wurde in Methanol verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute = 34%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,76 (s, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,46–7,55 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 12,90–13,02 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 355/356
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,37%
  • Beispiel I81
  • R1 = 4-Fluor-3-benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-(Methylsulfonyl)-phenyl
  • 2-Fluor-5-[5-(4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • I81 wurde durch das in Beispiel I4 beschriebene Verfahren (Protokoll A) mit den passenden Reagenzien und unter Verwendung von 1,0 Äq. Triethylamin hergestellt. Das Reaktionsge misch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan und dann einem Gemisch von Dichlormethan/MeOH/AcOH (98/1,8/0,2) gereinigt.
    Ausbeute = 13%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,19 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 7,11–7,19 (m, 2H), 7,31–7,34 (m, 1H), 3,50, 7,79 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 13,08–13,14 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 408/409
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,3%
  • Beispiel I82
  • R1 = 3-Carbonsäure-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(Methylsulfonyl)-phenyl
  • 3-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure
  • I82 wurde durch das in Beispiel I4 beschriebene Verfahren mit den passenden Reagenzien und unter Verwendung von 1,0 Äq. Triethylamin hergestellt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit CHCl3/MeOH (93/7) gereinigt, wobei 15 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute = 1,52%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,02–1,24 (m, 4H), 1,58–1,70 (m, 3H), 1,80–1,86 (m, 1H), 2,12–2,19 (m, 1H), 2,44–2,52 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 11,82–11,90 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 395/396
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,76%
  • Beispiel I83
  • R1 = Piperidin-1-yl, R2 = Methyl, R3 = 4-(Methylsulfonyl)-phenyl
  • [5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-piperidin-1-yl-amin
  • Zu einer Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3b) (1,26 mmol, 0,5 g) in Ethanol (6 ml) wurden 1-Aminopiperidin (2,5 mmol, 0,3 ml) und dann Triethylamin (2,5 mmol, 0,4 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3 h lang bei 70°C gehalten. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Chromatographie auf Silicagel (99:1 DCM/MeOH) gereinigt, wobei 0,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 45%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (s, 2H), 1,68–1,71 (m, 4H), 2,77 (s, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,81–7,83 (dd, 2H), 7,95–7,97 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 353.46.
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 97,4%
  • Beispiel I84
  • R1 = Tetrahydro-pyran-4-yl, R2 = Methyl, R3 = 4-(Methylsulfonyl)-phenyl
  • [5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3N-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin
  • Zu einer Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3b) (0,7 mmol, 0,3 g) in Ethanol (4 ml) wurden 4-Aminotetrahydropyran (1,4 mmol, 0,3 g) und dann Triethylamin (3 mmol, 0,4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h lang bei 70°C gehalten, nter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Chromatographie auf Silicagel (99:1 DCM/MeOH) gereinigt und mit Ethylacetat und Heptan gewaschen, wobei 23 mg der erwarteten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute = 30%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,68–1,85 (m, 4H), 2,88–2,95 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,47–3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,01–4,06 (m, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 354.03
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 100%
  • Beispiel I85
  • R1 = 3-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-phenyl
  • 3-[5-(4-Acetylamino-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • Eine Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumtriflat (3d) (0,7 mmol, 0,3 g), Triethylamin (2,1 mmol, 0,3 ml) und 3-Acetamidobenzoesäue (0,6 mmol, 0,077 g) in Ethanol (20 ml) wurde über Nacht refluxiert. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, durch Chromatographie auf Silicagel (95:5 DCM/MeOH) gereinigt und mit MeOH gewaschen, wobei 0,01 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    Ausbeute = 5%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2,06 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,60–7,70 (m, 6H), 10,18 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 368.95
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98%
  • Beispiel I86
  • R1 = trans-4-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-phenyl
  • N-{4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid
  • Ein Gemisch von trans-4-Aminocyclohexanol (0,28 mmol, 0,04 g), Triethylamin (0,39 mmol, 0,06 ml) und 3-Methyl-2-methylthio[1,3,4]thiadiazoliumtriflat (3d) (0,14 mmol, 0,05 g) wurde über Nacht in Ethanol (1 ml) refluxiert. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Chromatographie auf Silicagel (95:5 DCM/MeOH) gereinigt, wobei 0,014 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    Ausbeute = 30%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,23–1,38 (m, 4H), 1,76–1,86 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,45–2,60 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,38–3,44 (m, 1H), 3,47 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 10,15 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 346.87
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98,5%
  • Beispiel I87
  • R1 = (1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-phenyl
  • N-{4-[5-(1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid
  • I87 wurde durch das in Beispiel I86 beschriebene Verfahren (Protokoll A) hergestellt.
  • I87 wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit AcOEt: Cyclohexan (80:20) gereinigt und mit MeOH gewaschen, wobei 0,15 g der erwarteten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute: 20%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,10–1,30 (m, 4H), 1,55–2,00 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,6 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H), 10,15 (s, 1H).
    M + 1 = 347.1
  • Beispiel I88
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-phenyl
  • N-{4-[5-(1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid
  • Zu einer Suspension von I87 (0,4 mmol, 0,15 g) in DCM (2 ml), die 4-Å-Molekularsiebe (0,216 g), N-Methylmorpholinoxid (0,65 mmol, 0,76 g) unter Stickstoffatmosphäre enthielt, wurde Tetrapropylammoniumperruthenat (10% Moläquiv., 15 mg) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde über Nacht gerührt, filtriert, mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, wobei 0,1 g eines Ketonzwischenprodukts: N-{4-[4-(Methyl-5-(3-oxo-cyclohexylimino-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid, erhalten wurden.
    Ausbeute = 71%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,25 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,85–2 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,3 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 7,55 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 10,15 (s, 1H).
  • Zu einer Lösung dieses Ketonzwischenprodukts (0,15 mmol, 0,05 g) in THF (2 ml) bei –70°C unter Stickstoffatmosphäre wurde eine 1 M Lösung von L-Selectride in THF (0,2 mmol, 0,2 ml) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde sich über 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit AcOEt:Cyclohexan (80:20) gereinigt, wobei 30 mg des erwarteten Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute = 60%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,25–1,30 (m, 3H), 1,72–1,78 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 3,11–3,14 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,52–7,60 (m, 4H).
    MS (m/z)/M + 1 = 347,21
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 98%
  • Beispiel I89
  • R1 = (1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Acetylamino-pyridin-3-yl
  • N-{5-[5-(1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-acetamid
  • Die Verbindung I89 wurde durch das in Beispiel I4 beschriebene Verfahren (Protokoll A) hergestellt.
  • Zu einer Suspension von 1,3,4-Thiadiazoliumperchlorat (3e) (0,5 mmol, 2 g) in Ethanol (20 ml) wurden Triethylamin (1,5 mmol, 2 ml) und anschließend 3-Aminocyclohexanol (0,8 mmol, 0,9 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 70°C gehalten und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Chromatographie auf Silicagel (20:80 Cyclohexan/EtOAc) gereinigt, wobei 0,03 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    Ausbeute = 17%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,37–1,65 (m, 8H), 2,11 (s, 3H), 3,03–3,08 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,91–3,92 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 8,01–8,03 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 348.3
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,2%
  • Beispiel I90
  • R1 = 3-Cyano-phenyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzonitril
  • Zu einer Suspension von I6.11 (4,14 mmol, 1,43 g) in Pyridin (20 ml) wurde Benzoylchlorid (8,28 mmol, 964 μl) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage unter Refluxieren erhitzt.
  • Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, das Reaktionsgemisch wurde in einer wässrigen NaHCO3-Lösung erneut aufgenommen und das rohe Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Verbindung wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat: 80/20 bis 70/30), wobei 1,25 g der erwarteten Verbindung (92%) erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52–7,60 (m, 4H), 7,73 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 327/329
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 245 nm) = 99,4%
  • Beispiel I90.1
  • R1 = 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-phenyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlorphenyl
  • [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amin
  • Ein Gemisch von I90 (1,22 mmol, 0,4 g) Natriumazid (1,59 mmol, 0,1 g) und Triethylaminhydrochlorid (1,59 mmol, 0,22 g) in Toluol (7 ml) wurde bei 90°C unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Zu der wässrigen Schicht wurde wässrige 0,1 N HCl gegeben, bis der pH-Wert sauer ist (VORSICHT! Dies muss unter einem gut belüfteten Abzug erfolgen). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und die gebildete Verbindung wurde in Dichlormethan, das einige Tropfen Methanol enthielt, kristallisiert, wobei 0,1 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute: 24%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,70–7,77 (m, 4H)
    MS (m/z)/M + 1 = 370/372
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 245 nm) = 99,7%
  • Beispiel I90.2
  • R1 = 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl-phenyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-N-hydroxy-benzamidin
  • Zu einem Gemisch von I90 (1,53 mmol, 0,5 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,29 mmol, 0,156 g) in Ethanol (13 ml) wurde in einer minimalen Wassermenge gelöstes Natriumhydroxid (2,29 mmol, 0,09 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Refluxieren 24 h unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum bei 45°C getrocknet, wobei 0,54 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute: 98%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ ppm: 3,8 (s, 3H), 5,76 (bs, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,34–7,4 (m, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 9,6 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 360/362
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 245 nm) = 97,3%
  • Beispiel I90.3
  • R1 = 3-(5-Hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-phenyl
  • 3-{3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
  • Ein Gemisch von I90.2 (2,78 mmol, 0,1 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (5,56 mmol, 0,9 g) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde 5 h unter Refluxieren erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und in Wasser gegossen. Dichlormethan wurde zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das gebildete Gemisch wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol: 98/2 + 1% Essigsäure), wobei 0,03 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.
    Ausbeute: 28%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,20 (dt, 1H), 7,50–7,55 (m, 5H), 7,70 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 386/388
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 245 nm) = 98,2%
  • BEISPIEL I: PROTOKOLL C
  • Beispiel I91
  • R1 = 3-Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Methyl-4-brom-phenyl
  • [5-(4-Brom-3-methyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • I91 wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren (Protokoll C) unter Verwendung passender Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
    Ausbeute = 50,4%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21–1,51 (m, 5H), 1,64–1,70 (m, 1H), 1,78–1,89 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,56–2,64 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 366/368
  • Beispiel I91.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Methyl-4-cyano-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methyl-benzonitril
  • Zu einer Lösung von I91 (7,370 mmol, 2,7 g) in N-Methyl-2-pyrrolidon (17 ml) wurde Kupfercyanid (13,267 mmol, 1,19 g) gegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gekühlt, mit einer wässrigen Ammoniaklösung (2 N) basisch gemacht und 10 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde dann über Celite filtriert und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 1% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 54,8%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,22–1,59 (m, 5H), 1,64–1,67 (m, 1H), 1,77–1,87 (m, 4H), 2,57–2,67 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, 1H).
  • Beispiel I91.2
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Methyl-4-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von I91.1 (0,320 mmol, 0,1 g) in Ethanol (17 ml) wurden eine wässrige 3 N Natriumcarbonatlösung (3,424 mmol, 1,14 ml) und dann eine Wasserstoffperoxidlösung (5,60 ml) gegeben. Die Suspension wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 8 h bei 40°C erhitzt. Das Gemisch wurde in eine Na2S2O5-Lösung gegossen und zur Trockene eingedampft und dann wurde das rohe Material mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
    Ausbeute: 70%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,22–1,51 (m, 5H), 1,60–1,68 (m, 1H), 1,81–1,91 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,59–2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,64–5,83 (b, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,48 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 331/332.
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 97,28%
  • Beispiel I92
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Brom-3-methoxyx-phenyl
  • [5-(4-Brom-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-cyclohexyl-amin
  • Zu einem Gemisch von 3-Hydroxybenzoesäure (14,480 mmol, 2 g) in Essigsäure (14,5 ml) und Schwefelsäure (1,5 ml) bei 50°C wurde eine Bromlösung (15,204 mmol, 0,780 ml) in Essigsäure (7,2 ml) gegeben und 30 min lang bei 10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die 4-Brom-2-hydroxybenzoesäure erhalten wurde (Ausbeute = 100%).
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-3-hydroxybenzoesäure (14,480 mmol, 2,600 g) in Aceton (180 ml) wurden Kaliumcarbonat (62,988 mmol, 8,710 g) und Dimethylsulfat (31,422 mmol, 2,970 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die gewonnene organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. 4-Brom-3-methoxy-benzoesäuremethylester wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan, das 0–20% Ethylacetat enthielt, isoliert (Ausbeute = 47%).
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-3-methoxy-benzoesäuremethylester (6,875 mmol, 1,676 ml) in einem 1/1-Gemisch von THF/MeOH (15 ml) wurde Lithiumhydroxid (7,553 mmol, 0,180 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor flüchtige Stoffe abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit einer HCl-Lösung (1 N) angesäuert und 1 h lang gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen, wobei 4-Brom-3-methoxy-benzoesäure erhalten wurde (Ausbeute = 56%).
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel I17 beschriebene Verfahren (Protokoll C) ausgehend von 4-Brom-3-methoxy-benzoesäure hergestellt. In diesem speziellen Fall wurde Methyltrifluormethansulfonat (1,2 Äq.) auf einmal zugegeben und die basische wässrige Schicht mit DCM extrahiert. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan, das 0 bis 10% Ethylacetat enthielt, chromatographiert. Das erhaltene Öl wurde in Diethylether verrieben und der gebildete weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen.
    Ausbeute = 26% (die 2 Stufen insgesamt).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,46 (m, 5H), 1,60–1,68 (m, 1H), 1,77–1,88 (m, 4H), 2,58–2,68 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,53 (d, 1H)
  • Beispiel I92.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Methoxy-4-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzamid
  • I92 wurde mit Kupfercyanid durch das in Beispiel I91.1 beschriebene Verfahren umgesetzt und das gebildete Zwischenprodukt wurde nach dem im folgenden angegebenen Protokoll in I92.1 umgewandelt:
    Zu einer heterogenen Lösung dieses Materials (0,9134 mmol, 0,300 g) in Ethanol (50 ml) wurden eine (3 N) Natriumcarbonatlösung (9,773 mmol, 3,258 ml) und Wasserstoffperoxid (13,3 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Tage bei 40°C erhitzt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte Na2S2O5-Lösung gegossen und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann zur Trockene eingedampft. Das rohe Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 4% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute: 25%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,50 (m, 5H), 1,76–1,88 (m, 4H), 2,59–2,69 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,80–5,90 (b, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,62–7,67 (b, 1H), 8,23 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 347/348
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 97,61%
  • Beispiel I92.2
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Hydroxy-4-benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-hydroxy-benzamid
  • Zu einem Gemisch von I92.1 und n-Tetrabutylammoniumiodid (0,433 mmol, 0,160 g) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurde eine 1 N BCl3-Lösung in Dichlormethan (0,433 mmol, 0433 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 10 min und anschließend bei 0°C 2 h und bei Raumtemperatur 1 h 30 gerührt. Dann wurde eine 1 N BCl3-Lösung in Dichlormethan (0,433 mmol, 0433 ml) zugegeben. Nach weiteren 1 h 30 Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gequencht und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht, bevor es mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 4% Methanol enthielt, chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 26%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21–1,50 (m, 5H), 1,63–1,70 (m, 1H), 1,80–1,90 (m, 4H), 2,58–2,68 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 5,70–6,20 (b, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 12,25 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 333/334
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,54%
  • Beispiel I93
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Nitro-4-methoxycarbonyl-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-nitro-benzoesäuremethylester
  • I93 wurde durch das in Beispiel I21 beschriebene Verfahren (Protokoll C) unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. In diesem speziellen Fall wurde kein Triethylamin verwendet und das erwartete Produkt wurde durch Filtration nach einer Behandlung mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung isoliert.
    Ausbeute = 77%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,48 (m, 5H), 1,64–1,70 (m, 1H), 1,80–1,90 (m, 4H), 5,58–5,66 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,80–7,84 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
  • Beispiel I93.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Amino-4-methoxycarbonyl-phenyl
  • 2-Amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von I93 (1,328 mmol, 0,500 g) in Ethanol (20 ml) wurde Zinnchloriddihydrat (6,641 mmol, 1,495 g) gegeben und das Gemisch wurde 5 h unter Refluxieren erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und das rohe Material wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, bevor es mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 2% Methanol enthielt, chromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 65%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21–1,49 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,80–1,90 (m, 4H), 2,58–2,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,77–5,83 (b, 2H), 7,88–7,92 (m, 2H), 7,89 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 347/349
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,31%
  • Beispiel I93.2
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Acetylamino-4-methoxycarbonyl-phenyl
  • 2-Acetylamino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Suspension von I93.1 (0,144 mmol, 0,05 g) in wasserfreiem Toluol (2 ml) bei 0°C wurden Triethylamin (0,150 mmol, 0,015 ml) und Essigsäureanhydrid (0,160 mmol, 0,015 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 5,4 weiteren Äquivalenten Essigsäureanhydrid und Triethylamin versetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 1% Methanol enthielt, chromatographiert.
    Ausbeute = 89%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21–1,49 (m, 5H), 1,60–1,67 (m, 1H), 1,76–1,88 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,60–2,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 389/390
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,93%
  • Beispiel I93.3
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Amino-4-benzamid
  • 2-Amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • I93 wurde nach dem in Beispiel I37.3 beschriebenen Verfahren modifiziert, wobei das Amidderivat mit einer Gesamtausbeute von 84% erhalten wurde. Die Reduktion der Nitrogruppe unter Bildung von I93.3 wurde wie in Beispiel I93.1 beschrieben durchgeführt. In diesem speziellen Fall wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und dann destilliert. Das rohe Material wurde in Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase, die mit Kochsalzlösung gesättigt war, wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trocken eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch zwei aufeinanderfolgende Chromatographien auf Silicagel unter Elution zunächst mit Dichlormethan/Methanol (93/7) und die zweite Reinigung unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 40% Ethylacetat enthielt, gereinigt wurde.
    Ausbeute = 10%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,27–1,40 (m, 5H), 1,56–1,62 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 4H), 2,58–2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,73–6,78 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,10–7,20 (b, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,75–7,85 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 332/333
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 95,83%
  • Beispiel I93.4
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Oxo-3,4-dihydro-chinazolin-7-yl
  • 7-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-3H-chinazolin-4-on
  • Ein Gemisch von I93.1 (1,443 mmol, 0,500 g) und Formamid (4 ml) wurde 2 h unter Refluxieren gerührt und erhitzt, bevor es bei Raumtemperatur gekühlt wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wurde mit Wasser und Petrolether gewaschen und durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 3% Methanol enthielt, und eine anschließende isokratische Elution mit Dichlormethan/Methanol (93/7) gereinigt.
    Ausbeute = 20%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,40 (m, 5H), 1,55–1,64 (m, 1H), 1,70–1,83 (m, 4H), 2,63–2,71 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,12–8,19 (m, 3H), 12,30–12,40 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 342/343
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 95,19%
  • Beispiel I93.5
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Amino-chinazolin-7-yl
  • 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-chinazolin-4-ylamin
  • Ein Gemisch von I93.4 (0,264 mmol, 0,090 g), Thionylchlorid (2 ml) und einer katalytischen Menge Dimetylformamid wurde 2 h refluxiert, bevor die Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurden. Zu dem Rückstand wurde eine Lösung von NH3 (0,5 N) in Dioxan (4 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 Tage bei 80°C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und das rohe Mate rial wurde in einer Essigsäurelösung (0,1 ml AcOH in 10 ml H2O) verdünnt und mit Dichlormethan zur Entfernung der Verunreinigungen extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit einer 0,1 N NaOH-Lösung basisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 7,5%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,29–1,50 (m, 5H), 1,60–1,69 (m, 1H), 1,79–1,90 (m, 4H), 2,65–2,72 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 5,60–5,70 (b, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,67 (s, 1H).
    MS (m/z)/M +1 = 341/343
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,99%
  • Beispiel I93.6
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl
  • 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Zu einer Lösung von I93.3 in THF (4 ml) wurde Carbonyldiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Refluxieren erhitzt. Carbonyldiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 24 h unter Refluxieren gehalten. Dann wurde das Lösemittel abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 15 bis 30% enthielt, gereinigt. Das chromatographierte Produkt wurde in Ethylacetat solubilisiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die gewonnene organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trocken eingedampft, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute = 13,3%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,28–1,39 (m, 5H), 1,56–1,64 (m, 1H), 1,72–1,82 (m, 4H), 2,62–2,67 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,41–7,43 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 11,17 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 358/359
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,70%
  • Beispiel I94
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Methoxy-4-sulfamoyl-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel I19 beschriebene Verfahren (Protokoll C) unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 2% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 59%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21–1,49 (m, 5H), 1,63–1,69 (m, 1H), 1,77–2,87 (m, 4H), 2,59–2,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 384/386
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,99%
  • Beispiel I95
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Methoxy-3-sulfamoyl-phenyl
  • 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel I18 beschriebene Verfahren (Protokoll C) unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
  • In diesem speziellen Fall wurde der nach Extraktion und Destillation erhaltene Rückstand mit Methanol verrieben und der Niederschlag abfiltriert und durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan/Ethylacetat (1/1) gereinigt.
    Ausbeute = 9%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,30–1,50 (m, 5H), 1,62–1,70 (m, 1H), 1,80–2,90 (m, 4H), 2,58–2,65 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 383/384
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,38%
  • Beispiel I96
  • R1 = 3-Methoxycarbonyl-phenyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Cyano-phenyl
  • 3-[5-(3-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 7j (1,25 mmol, 0,42 g) in wasserfreiem Dioxan (14 ml) wurde Methyltrifluormethansulfonat (1,5 mmol, 142 μl) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde Methyltrifluormethansulfonat (0,45 mmol, 43 μl) gegeben, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer wässrigen gesättigten NaHCO3-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch 2 aufeinanderfolgende Flashchromatographien gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 und Cyclohexan/Ethylacetat 90/10), wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde (0,23 g, Ausbeute 53%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,75 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67–7,70 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1: 351/353
  • Beispiel I96.1
  • R1 = 3-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 3-Cyano-phenyl
  • 3-[5-(3-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • Ein Gemisch von I96 (3 mg, 8,56 mmol) und Kaliumhydroxid (1 N in Wasser, 12,8 mmol, 12,8 ml) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Refluxieren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser (2 ml) versetzt und mit einer Lösung von HCl (1 N in Wasser, 12,8 mmol, 12,8 ml) versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und nacheinander mit Wasser und mit Ether gewaschen, bevor er unter Vakuum bei 45°C getrocknet wird. Die Verbindung wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 99/1 + 1% Essigsäure), wobei 2,38 g des Titelprodukts erhalten wurden.
    Ausbeute: 83%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,65–7,69 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 337/338
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 245 nm): 99,6%
  • Beispiel I97
  • R1 = 3-Methoxycarbonyl-phenyl, R2 = Methyl, R3 = 2-Pyridyl
  • 3-[3-Methyl-5-pyridin-2-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 7k (1,76 mmol, 0,55 g) in wasserfreiem Dioxan (14 ml) und Triethylamin (1,76 mmol, 264 μl) wurde Methyltrifluormethansulfonat (1,76 mmol, 199 μl) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 24 h lang gerührt. Zu dieser Lösung wurden Methyltrifluormethansulfonat (0,53 mmol, 60 μl) und Triethylamin (0,53 mmol, 79,2 μl) gegeben, um eine vollständige Reaktion zu ermöglichen. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer wässrigen gesättigten NaHCO3-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Filtration auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan), wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 28%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,48–7,54 (m, 2H), 7,64–7,68 (m, 2H), 7,96–8,00 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1: 327/329
  • Beispiel I97.1
  • R1 = 3-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 2-Pyridyl
  • 3-[3-Methyl-5-pyridin-2-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • Ein Gemisch von I97 (16 g, 0,49 mmol) und Kaliumhydroxid (1 N in Wasser, 0,58 mmol, 0,58 ml) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Refluxieren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt (5 ml), und die wässrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert und mit einer HCl-Lösung (0,1 N in Wasser) neutralisiert. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und nacheinander mit Wasser und mit Ether gewaschen, bevor er unter Vakuum bei 45°C getrocknet wird, wobei 0,08 g des Titelprodukts erhalten werden.
    Ausbeute: 54%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,47–7,49 (m, 2H), 7,64–7,66 (m, 2H), 7,96–7,98 (m, 2H), 8,58 (d, 1H)
    Ms (m/z)/M + 1 = 313/314/315
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 245 nm): 97,6%
  • Beispiel I98
  • R1 = 3-Benzoesäure, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl
  • 3-[5-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure
  • I98 wurde durch das in Beispiel I96.1 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. In diesem speziellen Fall wurde das Esterzwischenprodukt mit Triethylamin basisch gemacht. Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (15/85) isoliert.
    Ausbeute = 19% (2 Stufen)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,73 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70–7,80 (m, 4H), 7,86 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 439/441
  • Dann wurde eine 1 N Kaliumhydroxidlösung (1,139 mmol, 1,14 ml) zu einer Lösung des Esterderivats (0,456 mmol, 0,2 g) in THF (5 ml) gegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Reak tionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Ethanol verdünnt und mit einer Lösung (6,9 N) von HCl in Ethanol (0,165 ml) angesäuert. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Material wurde auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 5 bis 25% Methanol enthielt, chromatographiert. Das isolierte Produkt wurde in THF solubilisiert und über einen Silicagelpfropfen filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute = 37%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,74 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,73, 7,80 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 425/427
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 94,86%
  • BEISPIEL I: PROTOKOLL D
  • Beispiel I99
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Cyano-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril
  • Die Verbindung I99 wurde durch das in Beispiel I15 beschriebene Verfahren hergestellt (Protokoll D).
  • Zu einem Gemisch von 4-Cyanobenzoesäure (74,8 mmol, 11 g), 2-Methylthiosemicarbazid 5a (74,8 mmol, 13,42 g) in wasserfreiem Dioxan (110 ml) bei 70°C wurde POCl3 (89,65 mmol, 76,76 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 h bei 95°C erwärmt. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Material erhalten wurde, das mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung bei einem pH-Wert von 8–7 basisch gemacht wurde. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde (Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat mit am Ende einem Verhältnis von 90/10), wobei 8,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Ausbeute: 42%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,40 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,83 (m, 4H), 2,57–2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H).
  • Beispiel I99.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(1H-Tetrazol-5-yl)-phenyl
  • Cyclohexyl-{3-methyl-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-amin
  • Zu einer Lösung von I99 (1,67 mmol, 500 mg) in Toluol (2 ml) wurden Natriumazid (2,18 mmol, 142 mg), Triethylaminhydrochlorid (2,18 mmol, 300 mg) gegeben und das Gemisch wurde 24 h unter Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gekühlt, mit einer 1 N HCl-Lösung angesäuert und dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung bei einem pH-Wert von 6–7 basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 20% Methanol enthielt, chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 61%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,42 (m, 5H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,60–2,72 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,85 (dd, 2H), 8,13 (dd, 2H)
    MS (m/z)/M + 1 = 341/342
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Beispiel I100
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Nitro-phenyl
  • Cyclohexyl-[3-methyl-5-(4-nitro-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
  • I100 wurde wie in Beispiel I15 beschrieben (Protokoll D) unter Verwendung der passenden Reagenzien hergestellt. Das rohe Material wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 10% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute: 40%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,20–1,40 (m, 5H), 1,57–1,64 (m, 1H), 1,72–1,83 (m, 4H), 2,61–2,91 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,89 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 319/320
  • Beispiel I100.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Amino-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenylamin
  • Zinnchloriddihydrat (93,278 mmol, 20,987 g) wurde zu einer Lösung von I100 (18,656 mmol, 5,940 g) in Ethanol bei 70°C gegeben und das Gemisch wurde 1 h 30 refluxiert. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Das rohe Material wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über einen Silicagelpfropfen mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (95/5) filtriert.
    Ausbeute = 62%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,19–1,37 (m, 5H), 1,56–1,63 (m, 1H), 1,70–1,80 (b, 4H), 2,56–2,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 289/290
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 97,61%
  • Beispiel I100.2
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-Cyano-N'-(2-dimethylaminoethyl)carboximidamid-phenyl
  • [5-(4-(N'-Cyano-N'-(2-dimethylaminoethyl)carboximidamid-phenyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexylamin
  • Zu einer Lösung von Diphenylcyanocarbonimidat (0,364 mmol, 0,087 mmol) in Acetonitril (1 ml) bei 70°C wurde I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 80°C erhitzt. 1 Äq. Carbonimidat wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 5 h bei 80°C gehalten, bevor flüchtige Stoffe abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Ethanol (2 ml) und N,N-Dimethylethylendiamin (0,34 mmol, 0,038 mg) gemischt. Das Gemisch wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt und 5 h unter Refluxieren erhitzt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 2 bis 5% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 32%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,16–1,41 (m, 5H), 1,50–1,70 (m, 1H), 1,80–1,91 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,50–2,60 (m, 3H), 3,31–3,38 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,00–6,10 (b, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,52 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 427/428
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 97,23%
  • Beispiel I100.3
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Acetamid-phenyl
  • N-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-acetamid
  • Zu einer Lösung von I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) in Gegenwart von Triethylamin (0,361 mmol, 0,051 ml) in wasserfreiem Toluol (3 ml) bei 0°C wurde Essigsäureanhydrid (0,382 mmol, 0,036 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gemischt und dann wurde das wässrige Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gemisch von Methanol/Dichlormethan (2/98) gereinigt.
    Ausbeute = 22%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,22–1,45 (m, 58), 1,58–1,68 (m, 1H), 1,80–1,88 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,58–2,64 (m, 1H), 3,60 (3H, s), 7,20 (s, 1H), 7,52–7,62 (m, 4H).
    MS (m/z)/M + 1 = 331:332
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 95,245
  • Beispiel I100.4
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(Bis-ethylsulfonyl-amino)-phenyl
  • [5-(4-(Bis-ethylsulfonylamino)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Zu einer Lösung von I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) in Dichlormethan (5 ml) mit Triethylamin (0,520 mmol, 0,072 ml) wurde Chlorsulfonylchlorid (0,590 mmol, 0,057 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h 30 gerührt, bevor es unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wurde. Das rohe Material wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 76%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,52 (m, 11H), 1,61–1,68 (m, 1H), 1,80–1,89 (m, 4H), 2,59–2,68 (m, 1H), 3,58–3,64 (m, 7H), 7,40 (s, 2H), 7,70 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 473/475
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,68%
  • Beispiel I100.5
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(1-(2-Dimethylaminoethyl)amino-2-nitro-vinylamino)-phenyl
  • [5-(4-(1-(2-Dimethylaminoethyl)amino-2-nitro-vinylamino)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Zu einer Lösung von 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (1,041 mmol, 0,172 g) in Acetonitril (1 ml) bei 75°C wurde I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 7 h unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und das rohe Material wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 5% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Zwischenprodukt (0,09 g, Ausbeute: 64%) erhalten wurde.
  • Ein Gemisch aus Ethylendiamin (0,133 mmol, 0,017 ml) und diesem Zwischenprodukt (0,111 mmol, 0,045 g) in Ethanol (2 ml) wurde 3 h unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan, das 2% Methanol enthielt, gereinigt wurde.
    Ausbeute = 90%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,23–1,49 (m, 5H), 1,65–1,70 (m, 1H), 1,78–1,88 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,57–2,71 (m, 3H), 3,51–3,61 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 10,55–10,62 (b, 1H), 12,28–12,40 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 446/447
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,34%
  • Beispiel I100.6
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(1-Amino-2-nitro-vinylamino)-phenyl
  • (E)-N1-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-2-nitro-ethen-1,1-diamin
  • Das Titelprodukt wurde durch das in Beispiel I100.5 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer 2 N Ammoniaklösung in Methanol (80 Äq.) anstelle von Ethylendiamin hergestellt.
  • Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 2 bis 4% Methanol enthielt, isoliert.
    Ausbeute = 83%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,47 (m, 5H), 1,62–1,67 (m, 1H), 1,76–1,87 (m, 4H), 2,60–2,66 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 375/376
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 94,09%
  • Beispiel I100.7
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-Cyano-N'-methyl-carboximidamid)-phenyl
  • [5-(N-Cyano-N'-methyl-4-carboximidamid-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Zu einer Lösung von Diphenylcyanocarbonimidat (0,364 mmol, 0,087 g) in Acetonitril (1 ml) bei 70 °C wurde I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) gegeben und das Gemisch wurde 15 h bei 80°C erhitzt. Ein Äquivalent Diphenylcyanocarbonimidat wurde zugegeben und das Gemisch wurde 5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Zwischenprodukt erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Zwischenprodukt (0,416 mmol, 0,300 g) in einer Lösung (2 N) von Methylamin in MeOH (32,890 mmol, 16,64 ml) wurde 8 h refluxiert und dann 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 4% Methanol enthielt, gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    Ausbeute: 29%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,45 (m 5H), 1,62–1,67 (m, 1H), 1,76–1,87 (m, 4H), 2,57–2,67 (m, 1H), 2,90 (d, 3H), 3,60 (m, 3H), 4,90–5,01 (b, 1H), 7,17–7,28 (m, 3H), 7,69 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 370/371
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,99%
  • Beispiel I100.8
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-(N-Cyano-N'-amino-carboximidamid)-phenyl
  • [5-(N-Cyano-N'-amino-carboximidamid-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin
  • Das Titelprodukt wurde durch das in Beispiel I100.7 beschriebene Verfahren unter Verwendung des gleichen Zwischenprodukts (0,416 mmol, 0,300 g) und einer Lösung (2 N) von Ammoniak in Methanol (32,89 mmol, 16,64 ml) hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 7% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 67%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,46 (m, 5H), 1,60–1,66 (m, 1H), 1,78–1,88 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 6,10 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,71 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 356/357
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 97,39%
  • Beispiel I100.9
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Ethylsulfonylamino-phenyl
  • Ethansulfonsäure-[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-amid
  • Ethylsulfonylchlorid (0,416 mmol, 0,040 ml) wurde zu einer Lösung von I100.1 (0,347 mmol, 0,10 g) in Dichlormethan bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die organische Schicht wurde gewonnen und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Material wurde mit 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (2,690 mmol, 0,445 g, 10 Äq.) unter Refluxieren in Acetonitril (5 ml) 24 h umgesetzt. Das Lösemittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan, das einen Gradienten von 0 bis 10% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 15%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,24–1,44 (m, 8H), 1,62–1,68 (m, 1H), 1,78–1,87 (m, 4H), 2,59–2,65 (m, 1H), 3,14–3,19 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,44 (s, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,61 (dd, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 381/383
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,22%
  • Beispiel I100.10
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Ureido-phenyl
  • [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-harnstoff
  • Zu einer Lösung von I100.1 (0,348 mmol, 0,100 g) in THF (1 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (0,416 mmol, 0,488 ml) gegeben und das Gemisch wurde 10 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan, das 0 bis 4% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 13%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,24–1,39 (m, 5H), 1,53–1,57 (m, 1H), 1,69–1,80 (m, 4H), 2,57–2,65 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 7,50 (s, 4H), 8,79 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 332/333.
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 92,50%
  • Beispiel I100.11
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-[3-(2-Dimethylamino-ethyl)-ureido]-phenyl
  • 1-[4-(Cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-3-(2-dimethylamino-ethyl)-harnstoff
  • Zu einer Lösung von I100.1 (0,347 mmol, 0,100 g) mit Triethylamin (1,041 mmol, 0,145 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde eine Lösung von Phosgen (20% in Toluol) (1,024 mmol, 0,487 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 10 min lang bei 0°C gerührt und dann 1 h auf Raumtemperatur steigen gelassen und mit N,N-Dimethyl-ethylendiamin (0,694 mmol, 0,076 ml) versetzt. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlö sung basisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (95/5) chromatographiert, wobei das Titelprodukt erhalten wurde.
    Ausbeute = 11%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,50 (m, 5H), 1,70–1,75 (m, 1H), 1,78–1,90 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,58–2,68 (m, 3H), 3,30–3,40 (b, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,37–5,47 (b, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 403/404
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 99,99%
  • Beispiel I101
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Chlor-4-sulfamoyl-phenyl
  • 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel I15 beschriebene Verfahren (Protokoll D) unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt.
  • Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 30% Ethylacetat enthielt, isoliert.
    Ausbeute: 23%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21–1,49 (m, 5H), 1,60–1,69 (m, 1H), 1,79–1,87 (m, 4H), 2,59–2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 388/389
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,32%
  • Beispiel I102
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Chlor-4-methoxycarbonyl-phenyl
  • 2-Chlor-4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
  • I102 wurde durch das in Beispiel I15 beschriebene Verfahren (Protokoll D) unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan, das 0 bis 7% Ethylacetat enthielt, isoliert (Ausbeute: 12%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21–1,48 (m, 5H), 1,60–1,67 (m, 1H), 1,78–1,87 (m, 4H), 2,58–2,66 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,93 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
  • Beispiel I102.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 3-Chlor-4-benzamid
  • 2-Chlor-4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von I102 (0,391 mmol, 0,147 g) in einem Gemisch von THF/MeOH (2 ml) (1/1) wurde Lithiumhydroxid (0,430 mmol, 0,010 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Lithiumhydroxid (0,430 mmol, 0,010 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang gerührt, bevor es zur Trockene eingedampft wurde. Das rohe Material wurde mit einer 1 N HCl-Lösung angesäuert, 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft.
  • Toluol (5 ml) wurde zu dem Rückstand (0,273 mmol, 0,120 g) gegeben und anschließend erfolgte die Zugabe von Thionylchlorid (0,820 mmol, 0,598 ml) und das Gemisch wurde über Nacht unter Refluxieren erhitzt, bevor flüchtige Stoffe unter ver mindertem Druck abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde in THF (5 ml) gegossen und auf 0°C gekühlt, und dann wurde eine Lösung von konzentriertem Ammoniak (6,833 mmol, 0,448 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösemittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 1% Methanol enthielt, gereinigt.
    Ausbeute: 63% (insgesamt)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,48 (m, 5H), 1,62–1,69 (m, 1H), 1,79–1,88 (b, 4H), 2,58–2,67 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,86–5,93 (b, 1H), 6,38–6,48 (b, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (d, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 351/353
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 96,60%
  • Beispiel I103
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Chlor-3-benzamid
  • 2-Chlor-5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel I102.1 beschriebene Verfahren unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte und Reagenzien hergestellt (Protokoll D).
    Ausbeute: 47%
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20–1,42 (m, 5H), 1,60–1,69 (m, 1H), 1,77–1,89 (b, 4H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,89–6,00 (b, 1H), 6,30–6,40 (b, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,00 (s, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 351/353
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm): 98,70%
  • PROTOKOLL E: Zwischenprodukt 8
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Methoxycarbonyl-phenyl
  • 1-(4-Methoxycarbonyl-benzoyl)-2-methyl-4-cyclohexyl-thiosemicarbazid
  • Zu einer gerührten Lösung von 5a (2,517 mmol, 0,456 g) in Pyridin (6 ml) wurde Methyl-4-chlor-carbonylbenzoat (2,517 mmol, 0,500 g) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei 1,10 g Produkt erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,15–1,25 (m, 5H), 1,51–1,61 (m, 1H), 1,61–1,71 (m, 2H), 1,71–1,87 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,10–4,21 (m, 1H), 8,00–8,10 (m, 4H), 8,59 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
  • BEISPIEL I: PROTOKOLL E
  • Beispiel I104
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Methoxycarbonyl-phenyl
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
  • Ein gerührtes Gemisch aus dem vorherigen Zwischenprodukt 8 (2,517 mmol, 1,10 g) und Methanol (50 ml) wurde erwärmt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde, und dann mit Quecksilberoxid (10,068 mmol, 2,18 g) versetzt. Nach 18 h unter Refluxieren wurden 3 weitere Äquivalente HgO zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 6 h unter Refluxieren gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Celitepfropfen filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluti on mit Cyclohexan, das 10 bis 20% Ethylacetat enthielt, gereinigt.
    Ausbeute = 44%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,1–1,4 (m, 5H), 1,53–1,61 (m, 1H), 1,69–1,80 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,08 (d, 2H).
    MS (m/z)/M + 1 = 316/318.
  • Beispiel I104.1
  • R1 = Cyclohexyl, R2 = Methyl, R3 = 4-Benzamid
  • 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel I37.3 beschriebene Verfahren hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 3% Methanol enthielt, isoliert.
    Ausbeute = 26% (insgesamt)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,17–1,40 (m, 5H), 1,58–1,64 (m, 1H), 1,70–1,80 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,41–3,51 (m, 1H), 7,50–7,55 (b, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,10–8,18 (b, 1H).
    MS (m/z)/M + 1 = 301/302
    HPLC (UV-Reinheit, λ = 214 nm) = 99,9%
  • Die in den Beispielen offenbarten Verbindungen der Formel (I) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Figure 02160001
    Figure 02170001
    Figure 02180001
    Figure 02190001
    Figure 02200001
    Figure 02210001
    Figure 02220001
    Figure 02230001
    Figure 02240001
    Figure 02250001
    Figure 02260001
    Figure 02270001
    Figure 02280001
    Figure 02290001
    Figure 02300001
    Figure 02310001
    Figure 02320001
  • Biologische Ergebnisse
  • In-vitro-Hemmung der Phosphodiesterase 7 und von anderen Phosphodiesterasen
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zur Hemmung von Phosphodiesterasen von cyclischem Nucleotid wurde durch Ermittlung von deren IC50-Werten (Konzentration, die zur Hem mung der enzymatischen Aktivität um 50% notwendig ist) bestimmt.
  • PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 wurden kloniert und in Insektenzellen Sf21 unter Verendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert. Die Quelle von PDE103 und PDE503 waren humane Zelllinien (bzw. humane Monocyten TPH1 und humanes kaukasisches Brustadenokrazinom MCF7). Die verschiedenen Arten von Phosphodiesterasen wurden partiell gereinigt auf einer Anionenaustauschsäule (Mono Q) gemäß einem von B.E. Lavan, T. Lakey, M.D. Houslay, Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123–4136, adaptierten Verfahren erhalten.
  • Die Ermittlung der enzymatischen Aktivität für die verschiedenen Arten von PDE erfolgte dann gemäß einem von W.J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Band 10: 69–92, Hrsg. G. Brooker et al., Raven Press, NY, adaptierten Verfahren.
  • Das verwendete Substrat waren cGMP für PDE1 und PDE5 und cAMP für PDE3, PDE4 und PDE7. Die Substratkonzentration betrug 0,2 μM für PDE1, PDE3 und PDE4, 0,25 μM für PDE4 und 50 nM für PDE7.
  • Die enzymatische Reaktion wurde für PDE1, PDE3 und PDE5 nach 1 h und für PDE4 und PDE7 nach 10 min gestoppt.
  • Zur Bestimmung von deren IC50-Werten wurden Verbindungen der Erfindung mit 8 Konzentrationen im Bereich von 0,03 nM bis 100 μM für PDE4 und PDE7 und mit 6 Konzentrationen im Bereich von 0,1 μM bis 30 μM für PDE1, 3 und 5 getestet.
  • Die TC50-Werte (μM) wurden für einige Verbindungen der Erfindung bestimmt und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
    Figure 02340001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung PDE7 mit sehr niedrigen Konzentrationen hemmen, wobei einige IC50-Werte niedriger als 100 nM sind. Die Ergebnisse der Tests mit anderen PDE (1, 3, 4 und 5) zeigen IC50-Werte, die häufig besser als 10 μM sind.
  • Dies zeigt, dass Verbindungen der Erfindung starke und selektive PDE7-Inhibitoren sind.
  • Literaturstellen
    • – M. Akbar Ali, S.E. Livingston und D. J. Philipps, Inorganicas Chimica Acta, 6, 11 (1972)
    • – P. Molina, A. Terraga, A. Espinosa, Synthesis, 690 (1988)
    • – P. Molina, A. Terraga, A. Espinosa, Heterocycles, Band 29, Nr. 12 (1989)
    • – R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber, J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996)
    • – Patent: Gulf Oil Corporation, WO 77 12352
    • – Patent: Bayer AG, DE 44 18 066 A1 .
    • – Patent: Gulf Oil Corporation, WO 80 1507.

Claims (28)

  1. Verbindungen der folgenden Formel (I):
    Figure 02360001
    in welcher – Y für O oder S steht; – R1 für: C4-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus, Aryl, oder eine bicyclische Gruppe steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei: – X1 für: eine Einfachbindung, Niederalkylen, C2-C6-Alkenylen, Cycloalkylen, Arylen oder einen divalenten Heterocyclus steht, und, – R4 für: 1) H, =O, NO2, CN, Halogen, Niederhalogenalkyl, Niederalkyl, ein Carbonsäurebioisoster, 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 oder NR7R8, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2) NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 oder C(=S)NR9R10 ausgewählt sind, steht; – R2 für: Niederalkyl, C2-C10-Alkenyl, C4-C10-Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus, Aryl steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedenene Gruppen ausgewählt aus: 1) H, einem Carbonsäurebioisoster, Niederhalogenalkyl, Halogen, 2) COOR5, OR5, SO2R5, 3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 oder NR11R12, wobei R11 und R12 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10 C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind; – R3 für X2-R'3 steht, wobei: – X2 für eine Einfachbindung oder eine Gruppe ausgewählt aus C1-C4-Alkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen steht, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus: 1) H, C1-C3-Alkyl, C3-C4 Cycloalkyl, Aryl, einen Heterocyclus, =O, CN, 2) OR5, =NR5 oder 3) NR13R14, wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sind und aus R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind; – R'3 für: Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, einen Heterocyclus, oder eine polycyclische Gruppe steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei: – X3 für eine Einfachbindung, Niederalkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen, Cycloalkylen, Arylen, einen divalenten Heterocyclus oder eine divalente polycyclische Gruppe steht, und – R17 für 1) H, =O, NO2, CN, Niederhalogenalkyl, Halogen, Cycloalkyl, 2) COOR5, C(=O)R5, C( =S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=N-SO2NH2) NR15R16 C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9) NHR16, C(=NR5)R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind 4) einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht; – R5 und R6 gleich oder verschieden sind und aus: – H, – Niederalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl; – X4-Cycloalkyl, X4-Cycloalkenyl, X4-Aryl, X4-Heterocyclus oder X4-polycyclische Gruppe, wobei X4 für eine Einfachbindung, Niederalkylen oder C2-C6-Alkenylen steht, ausgewählt sind; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus: – Halogen, =O, COOR20, CN, OR20, Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch OR20, O-Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch OR20, C(=O)-Niederalkyl, Niederhalogenalkyl,
    Figure 02390001
    wobei X5 für eine Einfachbindung oder Niederalkylen steht und R18, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und aus H oder Niederalkyl ausgewählt sind; – X6-Heterocyclus, X6-Aryl, X6-Cycloalkyl, X6-Cycloalkenyl, X6-polycyclische Gruppe, wobei X6 aus einer Einfachbindung oder Niederalkylen ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogenen, COOR21, OR21 oder (CH2)nNR21R22 substituiert sind, wobei n für 0, 1 oder 2 steht und R21 und R22 gleich oder verschieden sind und aus H oder Niederalkyl ausgewählt sind; – R9 aus H, CN, OH, Niederalkyl, O-Niederalkyl, Aryl, Heterocyclus, SO2NH2 oder
    Figure 02390002
    ausgewählt ist, wobei X5 für eine Einfachbindung oder Niederalkylen steht und R18 und R19 gleich oder verschieden sind und aus H oder Niederalkyl ausgewählt sind; R10 aus Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopropyl oder Heterocyclus ausgewählt ist; wobei: die Arylgruppe für einen ungesättigten Carbocyclus, der in der cyclischen Struktur ausschließlich Kohlenstoffatome enthält, deren Anzahl sich auf 5 bis 10 beläuft; der Heterocyclus für einen ungesättigten oder gesättigten Monocyclus mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der cyclischen Struktur und wenigstens einem Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel in der cyclischen Struktur steht; die Cycloalkylgruppe für einen gesättigten Monocarbocylus mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; die Cycloalkenylgruppe für einen ungesättigten Monocarbocylus mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen steht; die polycyclische Gruppe wenigstens zwei gleiche oder verschiedene Cyclen ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, Heterocyclus, wie oben definiert, Cycloalkyl, wie oben definiert, und Cycloalkenyl, wie oben definiert, enthält, die miteinander unter Bildung der polycyclischen Gruppe kondensiert sind; die bicyclische Gruppe zwei gleiche oder verschiedene Cyclen ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, Heterocyclus, wie oben definiert, Cycloalkyl, wie oben definiert, und Cycloalkenyl, wie oben definiert, enthält, die miteinander unter Bildung der bicyclischen Gruppe kondensiert sind; die Niederalkylgruppe für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; die Niederhalogenalkylgruppe für eine wie oben definierte Niederalkylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogene, steht; das Carbonsäurebioisoster ausgewählt ist aus Tetrazol, Hydroxamsäure, Isoxazol, Hydroxythiadiazol, Sulfonamid, Sulfonylcarboxamid, Phosphonaten, Phosphonamiden, Phosphinaten, Sulfonaten, Acylsulfonamid, Mercaptoazol und Acylcyanamiden; die Arylengruppe für einen divalenten ungesättigten Carbocyclus steht, der in der cyclischen Struktur ausschließlich Kohlenstoffatome enthält, deren Anzahl sich auf 5 bis 10 beläuft; der divalente Heterocyclus für einen divalenten ungesättigten oder gesättigten Monocyclus mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der cyclischen Struktur und wenigstens einem Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel in der cyclischen Struktur steht; die Cycloalkylengruppe für einen divalenten gesättigten Monocarbocylus mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; die divalente polycyclische Gruppe für eine divalente Gruppe mit wenigstens zwei gleichen oder verschiedenen Cyclen ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, Heterocyclus, wie oben definiert, Cycloalkyl, wie oben definiert, und Cycloalkenyl, wie oben definiert, die unter Bildung der divalenten polycyclischen Gruppe miteinander kondensiert sind, steht; die Niederalkylengruppe für eine divalente geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, mit den Maßgaben, daß: – wenn R1 für Phenyl steht, es wenigstens einen Substituenten trägt, bei dem es sich nicht um H handelt, – wenn X2 für eine Einfachbindung steht und sowohl R1 als auch R'3 für Phenyl stehen, R1 und R'3 jeweils wenigstens einen Substituenten tragen, bei dem es sich nicht um H handelt, – wenn X2 für eine Einfachbindung steht und R'3 für Phenyl steht, R'3 nicht durch einen Ester oder eine Carbonsäure in der ortho-Stellung substituiert ist, – wenn Y für O steht und R3 für Phenyl oder Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert, steht, R1 nicht für substituiertes 1,3,5-Triazin steht, – das mit der Thiadiazolgruppe verbundene Atom von R3 für ein Kohlenstoffatom steht, mit Ausnahme der folgenden Verbindungen, (3,5-Diphenyl-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-yliden)-naphthalin-2-yl-amin, tert.-Butyl-(3-tert.-butyl-5-phenyl-3H-[1,3,4]oxadiazol- 2-yliden)-amin, 2-[(3-Methyl-5-phenyl-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ylidenamino)-methylen]-malonsäurediethylester, [4-(4-Methoxy-phenyl)-5-(4-methoxy-phenylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]phenyl-methanon, (4-Methoxy-phenyl)-[4-(4-methoxy-phenyl)-5-(4-methoxyphenylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-methanon, [4-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methoxy-phenylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-phenyl-methanon, 1-Phenyl-1-[4-phenyl-5-(5-trifluormethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-methanon, 1-[4-Phenyl-5-(5-trifluormethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-1-thiophen-2-yl-methanon, 1-Phenyl-1-(4-phenyl-5-p-tolylimino-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-methanon, Cyclohexyl-[3-(2,4,6-trichlor-phenyl)-5-(2,3,3-trimethyl-cyclopent-1-enylmethyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, 2-(3,5-Diphenyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-1,4-diphenyl-but-2-en-1,4-dion, 2-[3-Phenyl-5-(1-phenyl-methanoyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endisäuredimethylester, 2-[5-(1-Phenyl-methanoyl)-3-p-tolyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endisäuredimethylester, und 2-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-(1-phenyl-methanoyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endisäuredimethylester.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1, R2, R3 und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R2 für unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chlor oder durch ein Methyl substituiertes Phenyl steht, R3 nicht für C(=O)-Phenyl, -C(=O)-Thienyl, Phenyl oder CH2-(2,3,3-Trimethylcyclopent-1-enyl) steht.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 für: C4-C6-Alkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkenyl, einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, wie in Anspruch 1 definiertes Aryl, oder eine wie in Anspruch 1 definierte bicyclische Gruppe, steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei: – X1 für eine Einfachbindung, einen wie in Anspruch 1 definierten divalenten Heterocyclus, oder ein wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkylen steht; und – R4 aus 1) H, =O, Halogen, CN, wie in Anspruch 1 definiertes Niederhalogenalkyl, vorzugsweise CF3, wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkyl, einem wie in Anspruch 1 definierten Carbonsäurebioisoster, 2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5 3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 oder NR7R8 ausgewählt ist, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus R5, R6, C (=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 oder C(=S)NR9R10 ausgewählt sind, wobei R5 aus Wasserstoff oder wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, ausgewählt ist, und R6, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff oder wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl ausgewählt sind.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 für wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkyl steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 für X2-R'3 steht, wobei – X2 für eine Einfachbindung, C1-C4-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C6-Alkinylen steht, und – R'3 für. wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkenyl, wie in Anspruch 1 definiertes Aryl, einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, oder eine wie in Anspruch 1 definierte polycyclische Gruppe steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei: – X3 für eine Einfachbindung oder wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkylen steht, und – R17 für 1) H, =O, NO2, CN, wie in Anspruch 1 definiertes Niederhalogenalkyl, Halogen, Cycloalkyl, 2) COOR5, C(=O) R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind, 4) einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 für: wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkenyl, wie in Anspruch 1 definiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder eine wie in Anspruch 1 definierte bicyclische Gruppe steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei: – X1 für eine Einfachbindung oder einen wie in Anspruch 1 definierten divalenten Heterocyclus steht, und – R4 aus 1) H, Halogen, CF3, =O, 2) COOR5, OR5, 3) C(=O)NR5R6 ausgewählt ist, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff oder Methyl ausgewählt sind.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R2 für CH3 steht.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3 für X2-R'3 steht, wobei, – X2 für eine Einfachbindung, C1-C4-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen steht, und – R'3 für: wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl, einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, oder eine wie in Anspruch 1 definierte polycyclische Gruppe steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei: – X3 für eine Einfachbindung oder -CH2- steht, und – R17 für 1) H, CN, CF3, Halogen, NO2, 2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5, 3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 oder C(=N-CN)NR9R10 ausgewählt sind, 4) einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht.
  9. Verbindungen nach den Ansprüchen 3, 4 und 5.
  10. Verbindungen nach den Ansprüchen 6, 7 und 8.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für: Cyclohexyl, Phenyl, oder eine wie in Anspruch 1 definierte bicyclische Gruppe steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei: – X1 für eine Einfachbindung oder einen divalenten Heterocyclus, wie in Anspruch 1 definiert, steht, und – R4 aus 1) H, Halogen, CF3, 2) COOH, OH, 3) C(=O)NR7R8 ausgewählt ist, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus H oder wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl ausgewählt sind, R2 für CH3 steht, und R3 für X2-R'3 steht, wobei, – X2 für eine Einfächbindung, C1-C4-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen steht, und – R'3 für: Phenyl, einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, oder eine wie in Anspruch 1 definierte polycyclische Gruppe steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei: – X3 für eine Einfachbindung steht, und – R17 für 1) CN, OH, CF3, =O, C1-C6-Alkoxy, Halogen, 2) COOR5, SO2R5, 3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, R5 oder R6 ausgewählt sind, 4) einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, in denen Y für S steht.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, in denen Y für O steht.
  14. Verbindungen, ausgewählt aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe: 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, (1R*,2R*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure, (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-phenyl-ethanol, 2-{2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-ethanol, {1-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclopentyl}-methanol, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure, 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2,5,6-trifluor-benzoesäure, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-propyl-amin, (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-butan-1-ol, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclobutyl-amin, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-azepan-2-on, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclopentyl-amin, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cycloheptyl-amin, (S)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-3-methyl-butan-1-ol, 2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-methyl-propan-1-ol, tert.-Butyl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-isopropyl-amin, 4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(1-ethyl-propyl)-amin, 4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol, N-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexan-1,2-diamin, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methy-1-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4-fluor-phenyl)-amin, N-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexan-1,4-diamin, (1R*,2S*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin, 3-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol, 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-hydroxy-benzoesäure, (1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, 2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenol, (R)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-butan-1-ol, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3-fluor-phenyl)-amin, (3-Chlor-phenyl)-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, {3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-essigsäure, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzamid, Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[5-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, (1R*,2R*)-2-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol, 5-(5-Cyclohexyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-2-methoxy-phenol, 3-(5-Cyclohexyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-benzoesäure, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-4-hydroxy-benzoesäure, (5-Cyclohexyl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-(3-methansulfonyl-phenyl)-amin, (1R*,2R*)-2-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol, Cyclohexyl-[5-(2,4-dichlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, [5-(2-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, Cyclohexyl-[3-methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyridin-4-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin, [5-(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, 4-{5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril, Cyclohexyl-[5-{4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, [3-{5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-dimethyl-amin, Cyclohexyl-[5-(3-methoxy-4-nitro-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, 2,4-Dichlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid, Cyclohexyl-(3-methyl-5-thiophen-3-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin, Cyclohexyl-[5-(3,5-dichlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, Cyclohexyl-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, [5-(3-Chlor-2,6-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, Cyclohexyl-(5-isoxazol-5-yl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin, Cyclohexyl-[3-methyl-5-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-yl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzol-1,3-diol; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure, 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,3-dimethoxy-phenol, Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-6-methoxy-phenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N,N-diethyl-benzolsulfonamid, {5-[4-Chlor-3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-cyclohexylamin, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-{5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(3-dimethylamino-2-hydroxy-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid, [5-(4-Chlor-phenyl)-2-cyclohexylimino-[1,3,4]thiadiazol-3-yl]-essigsäuremethylester, 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester, 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäure, 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamid, 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzol-1,2-diol, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,6-dimethoxy-phenol, 6-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-pyridin-2-ol, 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzol-1,2,3-triol, 2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-chinolin-8-ol, Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyrazin-2-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin, 5-[(E)-2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-vinyl]-2-methoxy-phenol, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-rnethoxy-phenol, Cyclohexyl-(3-methyl-5-chinolin-8-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin, [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-dimethyl-amin, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid, [5-(5-Chlor-1H-indol-2-yl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure, 2-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol; Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure, 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-phenol, Verbindung mit 1,1,1-Trifluor-methansulfonsäure, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol, Verbindung mit 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure, Cyclohexyl-[5-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, [5-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, Cyclohexyl-[5-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, Cyclohexyl-(3-methyl-5-phenyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin, 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenol, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäure, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-hydroxy-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid, Hydrochloridsalz, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-benzamid, Cyclohexyl-{5-[4-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-amin, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isobutyl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid, 4-(Cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid, [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-1-(3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-methanon, 2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure-tert.-butylester, 2-({1-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-methanoyl}-amino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure, Verbindung mit 2,2,2-Trifluor-essigsäure, (S)-2-[4-{5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-propionsäure-tert.-butylester, (S)-2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-propionsäure; Verbindung mit 2,2,2-Trifluor-essigsäure, [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon, [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-benzamid, [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon, [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-(4-rnethyl-piperazin-1-yl)-methanon, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamid, N-Benzyl-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid, [5-(4-((N-Cyano-N'-ethylmorpholin)-carboximidamid)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid, Cyclohexyl-(3-methyl-5-pyridin-3-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-amin, 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid, (5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden)-cyclohexyl-amin, Cyclohexyl-[3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, 4-(5-Cyclopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril, 4-(5-Cycloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril, 4-[5-(4-Fluor-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 4-[5-(3-Hydroxy-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 5-[5-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure, 4-[4-Methyl-5-(cis-4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 4-[4-Methyl-5-(trans-4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 4-[5-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 4-[5-((1R*,2R*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 4-[5-((1R*,2S*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, 4-[5-((1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril, (1R*,3R*))-3-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexanol, 4-[5-(1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoesäure, 4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid, 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoesäure, 4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-benzamid, 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-benzamid, N-tert.-Butyl-4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, N-(1,1-Dimethyl-3-oxo-butyl)-4-[5-(1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, N-(2-Cyano-1,2,2-trimethyl-ethyl)-4-[5-(1R*,3R*)-3-hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzoylamino}-cyclopropancarbonsäuremethylester, 4-(5-Cyclopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-(5-Cycloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-[5-(4-Fluor-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-(3-Hydroxy-phenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 5-[5-(4-Carbamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluor-benzoesäure, 4-[4-Methyl-5-(4-methyl-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-(4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-((1R*,2R*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-[5-((1R*,2S*)-2-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-((1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[4-Methyl-5-(3-oxo-cyclohexylimino)-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-(3,3-Difluor-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-((1R*,3R*)-3-Fluor-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, 4-[5-(Cyclohex-3-enylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzamid, (1R*,3R*)-3-{3-Methyl-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino}-cyclohexanol, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-hydroxy-benzoesäure, 3-[5-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, 3-[5-(4-Carbamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, 2-Fluor-5-[5-(4-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, 3-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyclohexancarbonsäure, [5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-piperidin-1-yl-amin, [5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, 3-[5-(4-Acetylamino-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, N-{4-[5-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid, N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid, N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-phenyl}-acetamid, N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-Hydroxy-cyclohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-acetamid, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzonitril, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amin, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-N-hydroxy-benzamidine, 3-{3-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-phenyl}-[1,2,4-]oxadiazol-5-ol, [5-(4-Brom-3-methyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methyl-benzonitril, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methyl-benzamid, [5-(4-Brom-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-cyclohexyl-amin, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-hydroxy-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-nitro-benzoesäuremethylester, 2-Amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester, 2-Acetylamino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester, 2-Amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-3H-chinazolin-4-on, 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-chinazolin-4-ylamin, 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-1H-chinazoline-2,4-dion, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzolsulfonamid, 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzolsulfonamid, 3-[5-(3-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäuremethylester, 3-[5-(3-Cyano-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, 3-[3-Methyl-5-pyridin-2-yl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, 3-[5-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzonitril, Cyclohexyl-{3-methyl-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-amin, Cyclohexyl-[3-methyl-5-(4-nitro-phenyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenylamin, [5-(4-(N-Cyano-N'-(2-dimethylaminoethyl)-carboximidamid)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, N-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-acetamid, [5-(4-(Bis-ethylsulfonylamino)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, [5-(4-(1-(2-Dimethylaminoethyl)amino-2-nitro-vinyl-amino)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, (E)-N1-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-2-nitro-ethen-1,1-diamin, [5-(N-Cyano-N'-methyl-4-carboximidamid-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, [5-(4-(N-Cyano-N'-amino-carboximidamid)-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyclohexyl-amin, Ethansulfonsäure-[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-amid, [4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-harnstoff, 1-[4-(Cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-3-(2-dimethylamino-ethyl)-harnstoff, 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester, 2-Chlor-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester, und 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzamid.
  15. Verbindungen nach Anspruch 14, ausgewählt aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe: 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-methoxy-benzol-1,3-diol; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure, 5-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,3-dimethoxy-phenol; Verbindung mit Trifluormethansulfonsäure, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N,N-diethyl-benzolsulfonamid, {5-[4-Chlor-3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden}-cyclohexylamin, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(3-dimethylamino-2-hydroxy-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-N-ethyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzolsulfonamid, 3-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid, 2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure-tert.-butylester, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzamid, (S)-2-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxy- phenyl)-propionsäure; Verbindung mit 2,2,2-Trifluoressigsäure, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamid, N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid, 4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid, 3-[5-(4-Carbamoyl-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoesäure, [5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amin, 2-Amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoesäuremethylester, 2-Amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzamid, 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-3H-chinazolin-4-on, 7-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-chinazolin-4-ylamin, N-[4-(5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-acetamid, und 1-[4-(Cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-phenyl]-3-(2-dimethylamino-ethyl)-harnstoff.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I),
    Figure 02640001
    in welcher: – Y für O oder S steht; – R1 für: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkenyl, einen wie in Anspruch 1 definierte Heterocyclus, wie in Anspruch 1 definiertes Aryl, oder eine wie in Anspruch 1 definierte polycyclishe Gruppe; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X1-R4, wobei: – X1 für: eine Einfachbindung, wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkylen, C2-C6-Alkenylen, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkylen, wie in Anspruch 1 definiertes Arylen oder einen wie in Anspruch 1 definierten divalenten Heterocyclus steht und, – R4 für: 1) H, =O, NO2, CN, Halogen, wie in Anspruch 1 definiertes Niederhalogenalkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkyl oder einen wie in Anspruch 1 definierten Carbonsäurebioisoster, 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 oder NR7R8 steht, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C =NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 oder C(=S)NR9R10 ausgewählt sind, steht; – R2 für: wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkenyl, einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, wie in Anspruch 1 definiertes Aryl steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus: 1) H, einem wie in Anspruch 1 definierten Carbonsäurebioisoster, wie in Anspruch 1 definiertes Niederhalogenalkyl, Halogen, 2) COOR5, OR5, SO2R5, 3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 oder NR11R12, wobei R11 und R12 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind; – R3 für X2-R'3 steht, wobei – X2 für eine Einfachbindung oder eine Gruppe ausgewählt aus C1-C4-Alkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen steht, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus: 1) H, C1-C3-Alkyl, wie in Anspruch 1 definiertes C3-C4-Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Aryl, einem wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, =O, CN, 2) OR5, =NR5 oder 3) NR13R14, wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sind und R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10 C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind, steht; – R'3 für: wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkenyl, wie in Anspruch 1 definiertes Aryl, einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, oder eine wie in Anspruch 1 definierte polycyclishe Gruppe steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen X3-R17, wobei: – X3 für: eine Einfachbindung, wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkylen, C2-C6-Alkenylen, wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkylen, wie in Anspruch 1 definiertes Arylen, einen wie in Anspruch 1 definierten divalenten Heterocyclus oder eine wie in Anspruch 1 definierte divalente polycyclische Gruppe steht, und – R17 für: 1) H, =O, NO2, CN, wie in Anspruch 1 definiertes Niederhalogenalkyl, Halogen, ein wie in Anspruch 1 definiertes Carbonsäurebioisoster oder wie in Anspruch 1 definiertes Cycloalkyl, 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 oder NR15R16, wobei R15 und R16 gleich oder verschieden sind und aus OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 oder C(=NR9)R10 ausgewählt sind, 4) einen wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen R5, steht; wobei – R5 und R6 gleich oder verschieden sind und aus: – H, – wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl; – wie in Anspruch 1 definiertem X4-Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertem X4-Cycloalkenyl, wie in Anspruch 1 definiertem X4-Aryl, einem wie in Anspruch 1 definierten X4-Heterocyclus oder einer wie in Anspruch 1 definierten X4-polycyclischen Gruppe ausgewählt sind, wobei X4 für eine Einfachbindung, wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkylen oder C2-C6-Alkenylen steht; jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus: – Halogen, =O, COOR20, CN, OR20, wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch OR20, wie in Anspruch 1 definiertem O-Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch OR20, wie in Anspruch 1 definiertem C(=O)-Niederalkyl, wie in Anspruch 1 definiertem Niederhalogenalkyl, X5-N-(-R19)R18, wobei X5 für eine Einfachbindung oder wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkylen steht und R18, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und aus H oder wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl ausgewählt sind; – einem wie in Anspruch 1 definierten X6-Heterocyclus, wie in Anspruch 1 definiertem X6-Aryl, wie in Anspruch 1 definiertem X6- Cycloalkyl, wie in Anspruch 1 definiertem X6-Cycloalkenyl, einer wie in Anspruch 1 definierten X6-polycyclischen Gruppe, wobei X6 aus einer Einfachbindung oder wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkylen ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogenen, COOR21, OR21 oder (CH2)nNR21R22 substituiert sind, wobei n für 0, 1 oder 2 steht und R21 und R22 gleich oder verschieden sind und aus H oder wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl ausgewählt sind; – R9 aus H, CN, OH, wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl, wie in Anspruch 1 definiertem O-Niederalkyl, wie in Anspruch 1 definiertem Aryl, einem wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus, SO2NH2 oder X5-N(-R19)-R18 ausgewählt ist, wobei X5 für eine Einfachbindung oder wie in Anspruch 1 definiertes Niederalkylen steht und R18 und R19 gleich oder verschieden sind und aus H oder wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl ausgewählt sind; – R10 aus Wasserstoff, wie in Anspruch 1 definiertem Niederalkyl, Cyclopropyl oder einem wie in Anspruch 1 definierten Heterocyclus ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (I) nicht um 4-[2-Formylimino-5-(4-methoxyphenyl)-[1,3,4]thiadiazol-3-yl]-buttersäureethylester oder 4-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-formylimino-[1,3,4]thiadiazol-3-yl]-buttersäureethylester handelt.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wobei R1, R2, R3 und Y wie in Anspruch 16 definiert sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R1 für C(=O)-H steht, R2 nicht für (CH2 3-C(=O)OCH2CH3 steht.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, 17 oder 18 zur Behandlung einer Krankheit, bei der eine Behandlung mit einem PDE7-Inhibitor erforderlich ist.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Behandlung mit einem PDE7-Inhibitor erforderlich ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die zu behandelnde Krankheit aus mit T-Zellen im Zusammenhang stehenden Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Erkrankungen der Atemwege. Erkrankungen des ZNS, allergischen Krankheiten, endokrinen oder exokrinen Bauchspeicheldrüsenkrankheiten oder Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts ausgewählt ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die zu behandelnde Krankheit aus visceralen Schmerzen, Reizkolon, Osteoarthritis, multipler Sklerose, chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), Asthma, Krebs, der erworbenen Immunschwäche (acquired immune deficiency syndrome, AIDS) oder Transplantatabstoßung ausgewählt ist.
  23. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Medikament.
  24. Verfahren zur Herstellung eines 1,3,4-Thiadiazols der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, 14 oder 15, wobei Y für S steht, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzung eines substituierten Hydrazins R2NHNH2, wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Schwefelkohlenstoff und MeX, wobei X für eine Abgangsgruppe steht, wodurch man eine Verbindung der Formel 1 erhält
    Figure 02700001
    (b) Umsetzung des S-Methyldithiocarbazats 1 mit einem Acylchlorid R3COCl, wobei R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, wodurch man ein acyliertes Methyldithiocarbazat 2 erhält
    Figure 02700002
    (c) Cyclisierung des acylierten Methyldithiocarbazats 2 zu einem 1,3,4-Thiadiazol 3
    Figure 02700003
    (d) Umsetzung des 1,3,4-Thiadiazols 3 mit einem Amin R1NH2, wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, wodurch man die Verbindung der Formel (I) erhält, in welcher Y für S steht, (e) Isolieren der Verbindung der Formel (I).
  25. Verfahren zur Herstellung eines 1,3,4-Thiadiazols der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, 14 oder 15, wobei Y für S steht, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzung eines substituierten Hydrazins R2NHNH2, wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem substituierten Isothiocyanat SCNR1, wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, wodurch man das substituierte Thiosemicarbazid 5 erhält
    Figure 02710001
    (b) Umsetzung des Thiosemicarbazids 5 mit einem Aldehyd R3CHO, wobei R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, wodurch man das Thiosemicarbazon 6 erhält
    Figure 02710002
    (c) Cyclisierung des Thiosemicarbazons 6 zur Verbindung der Formel (I), in welcher Y für S steht, (d) Isolieren der Verbindung der Formel (I).
  26. Verfahren zur Herstellung eines 1,3,4-Thiadiazols der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, 14 oder 15, wobei Y für S steht, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzung einer Carbonsäure R3COOH, wobei R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit dem folgenden Thiosemicarbazid 5',
    Figure 02720001
    wodurch man das 1,3,4-Thiadiazole 7 erhält
    Figure 02720002
    (b) Umsetzung des 1,3,4-Thiadiazols 7 mit R2X, wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und X für eine Abgangsgruppe steht, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in welcher Y für S steht (c) Isolieren der Verbindung der Formel (I).
  27. Verfahren zur Herstellung eines 1,3,4-Thiadiazols der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, 14 oder 15, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzung einer Carbonsäure R3COOH, wobei R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit dem folgenden Thiosemicarbazid 5
    Figure 02720003
    wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, in welcher Y für S steht, (b) Isolieren der Verbindung der Formel (I).
  28. Verfahren zur Herstellung eines 1,3,4-Oxadiazols der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder 13, wobei Y für O steht, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzung eines substituierten Hydrazins R2NHNH2, wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem substituierten Isothiocyanat SCNR1, wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, wodurch man das substituierte Thiosemicarbazid 5 erhält,
    Figure 02730001
    (b) Umsetzung des Thiosemicarbazids 5 mit R3-C(=O)Cl, wobei R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, zur Bildung des gewünschten Thiosemicarbazids 8
    Figure 02730002
    (c) Cyclisierung des Thiosemicarbazids 8 zum Endprodukt der Formel I, wobei Y für O steht, (d) Isolieren der Verbindung der Formel (I).
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