[go: up one dir, main page]

CZ2003857A3 - Thiadiazoly a oxydiazoly a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterázy-7 - Google Patents

Thiadiazoly a oxydiazoly a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterázy-7 Download PDF

Info

Publication number
CZ2003857A3
CZ2003857A3 CZ2003857A CZ2003857A CZ2003857A3 CZ 2003857 A3 CZ2003857 A3 CZ 2003857A3 CZ 2003857 A CZ2003857 A CZ 2003857A CZ 2003857 A CZ2003857 A CZ 2003857A CZ 2003857 A3 CZ2003857 A3 CZ 2003857A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
thiadiazol
group
dihydro
cyclohexylimino
Prior art date
Application number
CZ2003857A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabrice Vergne
Pierre Ducrot
Charles Andrianjara
Patrick Bernardelli
Edwige Lorthiois
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of CZ2003857A3 publication Critical patent/CZ2003857A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká thiadiazolů a oxadiazolů, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterázy 7 (PDE7).
Dosavadní stav techniky
Fosfodiesterázy (PDE) sehrávají významnou úlohu v řadě různých biologických procesů tím, že hydrolyzují nej důležitější druhé posly (second messengers) cAMP a cGMP (adenosin a guanosin 3',5'-cyklické monofosfáty) na jejich příslušné 5'-monofosfátové nukleotidy. Inhibice účinku PDE tudíž vede ke zvýšení intracelulámích hladin cAMP a cGMP, které aktivují specifické proteinové fosforylační dráhy zprostředkovávající řadu funkčních odpovědí.
Na základě primární struktury, substrátové specifity či citlivosti ke kofaktorům nebo inhibitorům bylo doposud u savců identifikováno nejméně jedenáct izoenzymů cyklických nukleotidfosfodiesteráz, označovaných PDE1 až PDE11.
PDE7 je mezi těmito fosfodiesterázami cAMP-specifickou PDE. Biochemická a farmakologická charakteristika prokázala vysokou afinitu cAMP-specifické PDE (Km=0,2 μΜ), která není ovlivněna silně selektivními PDE izoenzymovými inhibitory.
Účinek PDE7 na bílkoviny byl detekován v liniích T-buněk, v liniích Bbuněk, v liniích buněk epitelu dýchacích cest (AE) a několika fetálních tkáních.
Zvýšení hladin cAMP selektivní inhibicí PDE7 se zdá být slibným přístupem pro specifické blokování imunitních odpovědí zprostředkovaných Tbuňkami. Další výzkumy prokázaly, že zvýšení intracelulámích hladin cAMP může zmírňovat průběh zánětlivých a imunologických procesů. Tento selektivní • · φ··· přístup pravděpodobně nemá vedlejší účinky, které se vyskytují u známých selektivních inhibitorů (např. PDE3 nebo PDE4) a které tak omezují jejich použití.
Byla rovněž popsána funkce PDE7 při aktivaci T-buněk. Selektivní inhibitory PDE7 by tudíž mohly být vhodné pro léčbu onemocnění souvisejících s T-buňkami.
Buňky epitelu dýchacích cest se aktivně podílejí na zánětlivých onemocněních dýchacích cest, a to uvolňováním mediátorů, např. arachidonátových metabolitů a cytokinů. Selektivní inhibice PDE7 může být účinná při léčbě zánětlivých onemocnění souvisejících s AE-buňkami.
Z uvedených důvodů jsou tudíž potřebné selektivní inhibitory PDE7 účinné ve velmi nízkých, tj. mikromolámích, výhodně nanomolámích, koncentracích.
Podstata vynálezu
Vynález se týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu obecného vzorce (I) ,
R2 xú
R3 ve kterém
- Y je atom kyslíku nebo atom síry; -Rl je
Cj-Cioalkylová skupina, C2-Cioalkenylová skupina, C2-Ci0alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, 1 cykloalkenylová skupina, (I)
Rl • · • 9 • ·
9 · · heterocyklická skupina, arylová skupina nebo polycyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo odlišnými skupinami X1-R4, ve kterých:
-Xije jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina, C2-C6alkenylenová skupina, cykloalkylenová skupina, arylenová skupina nebo dvojvazná heterocyklická skupina a
-nje
1) atom vodíku, atom kyslíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkylová skupina, bioizoster karboxylové kyselirfy,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina OR5,
3) skupina C(=O)NR7R8, skupina C(=S)N7R8, skupina C(=NCN)NR7Rs, skupina C(=N-SO2NH2)NR7R8, skupina C(=CHNO2)NR7R8, skupina C(=NR7)NHR8, skupina C(=NR7)R8, skupina C(=NR9)NHR8, skupina C(=NR9)R8, skupina SO2NR7R8 nebo skupina NR7Rs, přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R(,, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C(=N-S02NH2)NR9Rio, skupinu C(=NCN)NR9Rjo a skupinu C(=S)NR9Ri0;
- R2je:
nižší alkylová skupina,
C2-Cioalkenylová skupina, ?
• to · ·
C2-Ci0alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
1) atom vodíku, bioizoster karboxylové kyseliny, nižší halogenalkylovou skupinu, atom halogenu,
2) skupinu COOR5, skupinu OR5, skupinu SO2R5,
3) skupinu SO2NR11R12, skupinu C(=O)NRnRi2 nebo skupinu NRiiRi2, přičemž Ru a Ri2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R^, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9Rio, , skupinu C(=CH-NO2)NR9Ri0, skupinu C(=NS02NH2)NR9Rio, skupinu C(=N-CN)NR9Ri0, skupinu C(=NR9)NHR10 a skupinu C(=NR9)Ri0;
- R3 je skupina X2-R'3, přičemž
- X2 je jednoduchá vazba nebo skupina zvolená z množiny obsahující Cr C4alkylenovou skupinu, C2-C6alkenylovou skupinu, C2-C6alkinylovou skupinu, každou případně substituovanou jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
1) atom vodíku, Ci-C3alkylovou skupinu, C3-C4cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, atom kyslíku, skupinu CN,
2) skupinu OR5, skupinu =NR5, nebo
3) skupinu NR13R14, ve které Ri3 a Ri4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující R5, Ré, skupinu C(=C))NR5R6, skupinu C(=0)R5, skupinu SO2Rs, skupinu C(=S)NR9Ri0, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C(=NR9)NHRi0 a skupinu C(=NR9)Ri0;
-R'3je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami X3-R17, přičemž:
-X3je jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina, C2-C6alkeny lenová skupina, C2-C6alkinylenová skupina, cykloalkylenová skupina, arylenová skupina nebo dvoj vazná heterocyklická skupina nebo dvoj vazná polycyklická skupina, a
- R17 je
1) atom vodíku, atom kyslíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkylová skupina, bioisoster karboxylové kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina OR5,
3) skupina C(=O)NRi5Ri6, skupina C(=S)Ni5Ri6, skupina C(=NCN)Ni5Ri6, skupina C(=N-SO2NH2)Ni5Ri6, skupina C(=CH-NO2) Ni5Ri6, skupina C(=NRi5)NHRj6, skupina C(=NRi5)Ri6, skupina C(=NR9)NHR]6, skupina C(=NR9)Ri6, skupina SO2NRi5Ri6 nebo skupina NRi5Rj6, přičemž Rj5 a Ri6 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R$, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)Rj0, skupinu C(=CH-N02)NR9Rio, skupinu C(=N-SO2NH2)NR9Ri0, skupinu C(=NCN)NR9Rio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
• ··· ···· ··· ··· ··· ··
4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5;
přičemž
- R5 a Rg jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující:
- atom vodíku,
- nižší alkylovou skupinu, C2-C6alkenylovou skupinu, C2-C6alkinylovou skupinu;
- X4-cykloalkylovou skupinu, X4-cykloalkenylovou skupinu, X4-arylovou skupinu, X4-heterocyklickou skupinu nebo X4-polycyklickou skupinu, přičemž X4 je jednoduchá vazba, nižší alky lenová skupina, C2Cgalkenylenová skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
- atom halogenu, atom kyslíku, skupinu COOR20, skupinu CN, skupinu OR20, nižší alkylovou skupinu, případně substituovanou skupinou OR2o, O-nižší alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou OR2o, C(=O)-nižší alkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, skupinu X5-N-Rig, přičemž
Rl9
X5 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylenová skupina a Rig, R19 a R20 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
X6-heterocyklickou skupinu, X6-arylovou skupinu, Xécykloalkylovou skupinu, X6-cykloalkenylovou skupinu, X6polycyklickou skupinu, přičemž X6 je zvolen z množiny obsahující jednoduchou vazbu a nižší alkylenovou skupinu a tyto skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, skupinu COOR2i, OR2ia (CH2)nNR2iR22, přičemž n je 0, 1 nebo 2 a R21 a R22 «4 4444
jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
- R9 je zvolený z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CN, skupinu OH, nižší alkylovou skupinu, O-nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, skupinu SO2NH2 a skupinu X5-N-Ri8, přičemž
X5 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylenová skupina a R18 a R19 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
- R10 je zvolen z možiny obsahující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu a heterocyklickou skupinu;
vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny obecného vzorce (I) a to zároveň s farmaceuticky přijatelným nosičem, s výhradou, že sloučenina obecného vzorce (I) není ethylester kyseliny 4-[2-formylimino-5-(4methoxyfenyl)-[l,3,4]thiadiazol-3-yl]máselné ani ethylester kyseliny 4-[5-(4chlorfenyl)-2-formylimino-[l,3,4]thiadiazol-3-yl]máselné.
Vynález se dále týká nových sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I).
Tyto sloučeniny jsou selektivními inhibitory PDE7. Mohou být použity při léčbě řady onemocnění, například onemocnění souvisejících s T-buňkami, autoimunitních onemocnění, zánětlivých onemocnění, respiračních onemocnění, onemocnění centrálního nervového systému (CNS), alergických onemocnění, endokrinních nebo exokrinních onemocnění pankreatu, gastrointestinálních onemocnění, viscerálních bolestí, zánětlivých onemocnění žlučníku, osteoartritidy, roztroušené sklerózy, chronického obstruktivního plicního onemocnění (COPD), astmatu, rakoviny, syndromu získaného selhání imunity (AIDS) nebo při komplikacích souvisejících s odhojováním štěpu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy výše uvedených sloučenin.
·« · · • · • ···
Vynález dále zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) k přípravě léčiva pro prevenci nebo léčení poruch, při kterých je terapie inhibitory PDE7 výhodná.
Vynález dále zahrnuje způsob léčby poruch, při kterých je terapie inhibitory PDE7 výhodná, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savcům, jejichž zdravotní stav takovou léčbu vyžaduje.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) zároveň s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se dále týká farmaceutické kompozice pro léčbu poruch, při kterých je terapie inhibitory PDE7 výhodná, přičemž tato kompozice obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se týká farmaceutických kompozic, obsahujících sloučeniny obecného vzorce (I)
ve kterých Rb R2, R3 a Y mají výše uvedený význam, s výjimkou sloučenin jmenovaných výše.
V předcházejícím a následujícím textu;
arylová skupina znamená nenasycený cyklický uhlíkatý řetězec, obsahující v cyklické struktuře výhradně atomy uhlíku, jejichž počet se pohybuje v rozmezí od 5 až do 10, a zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu a tetrahydronaftylovou skupinu;
heterocyklus znamená nenasycený nebo nasycený monocyklus, obsahující v cyklické struktuře 1 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom, např. atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, výhodně od 1 do 4 stejných ·· ···» ·· ·*«· ··· · · · · · · · ···· φ · φ · · • φ φ φ φ φ φ φ · • φ φ · φ φ · φ ··«· φφφ φφφ φ·· ·· ·· nebo různých heteroatomů, zvolených z množiny obsahující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku. Vhodné heterocykly zahrnují morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrimí diny lovou skupinu, 2- a 3-furanylovou skupinu, 2- a 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 2- a 3-pyranylovou skupinu, hydroxypyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, izoxazolylovou skupinu, tetrazolovou skupinu, imidazolovou skupinu, triazolovou skupinu, apod.;
polycyklická skupina obsahuje nejméně dva stejné nebo různé cykly, zvolené z množiny obsahující arylovou skupinu, heterocyklus, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu. Uvedené skupiny spolu tvoří póly cyklickou skupinu, např. 2- a 3-benzothienylovou skupinu, 2- a 3benzofuranylovou skupinu, 2-indolylovou skupinu, 2- a 3-chinolinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, indolylbenzo[l,3]dioxolylovou skupinu a 9-thioxantanylovou skupinu; výhodně polycyklické skupiny obsahují 2 nebo 3 výše definované cykly. Výhodněji póly cyklické skupiny obsahují dva výše uvedené cykly (bicyklické substituenty);
bicyklické skupiny znamenají dva cykly, které jsou stejné nebo rozdílné a které jsou zvoleny z množiny obsahující arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a cykloalkenylovou skupinu, které společně tvoří uvedené bicyklické skupiny;
atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jódu;
nižší alkylová skupina se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému řetězci obsahujícímu 1 až 6 atomů uhlíku; příklady nižší alkylové skupiny zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, buty lovou skupinu, isopropy lovou skupinu, terč.buty lovou skupinu, isobutylovou skupinu, n-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu apod.;
»· ···* • · · · · · » · * • ··· alkenylová skupina se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému nenasycenému uhlíkovému řetězci, obsahujícímu jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně jednu nebo dvě dvojné vazby. Alkenylové skupiny výhodně obsahují 3 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu.
alkinylová skupina se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému nenasycenému uhlíkovému řetězci, obsahujícímu jednu nebo více trojných vazeb, výhodně jednu nebo dvě trojné vazby. Alkinylové skupiny výhodně obsahují 3 až 6 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu.
nižší halogenalkylová skupina znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu. Halogenalkylové skupiny zahrnují perhalogenové skupiny, např. CF3.
cykloalkylová skupina znamená nasycený monokarbocyklus, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku; výhodné cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu.
cykloalkenylová skupina znamená nenasycený monokarbocyklus, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Výhodně cykloalkenylové skupiny obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby. Příkladem vhodné cykloalkenylové skupiny je 3cyklohexen, 3-cyklohepten, apod.
bioizoster karboxylové kyseliny má obvyklý význam; běžnými bioizostery karboxylových kyselin jsou tetrazol, kyselina hydroxamová, izoxazol, hydroxythiadiazol, sulfonamid, sulfonylkarboxamid, fosfonáty, fosfonamidy, fosfináty, sulfonáty, acylsulfonamid, merkaptoazol, acylkyanamidy.
Výhodné farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém Rb R2, R3 a Y mají výše uvedený význam, s výhradou, že pokud Ri je skupina C(=O)-H, potom R2 nepředstavuje skupinu (CH2)3-C(=O)OCH2CH3.
9999 • ♦ 9 99 99 9 9 9 • 999 φ φ 9 9 9 • 99 9 9999 9
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce (I)
R2
ve kterém ' ' R1-
- Y je atom kyslíku nebo atom síry;
-Ri je
Ci-Ci0alkylová skupina,
C2-Cioalkenylová skupina,
C2-Cioalkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina nebo bicyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo odlišnými skupinami X1-R4, ve kterých:
-Xije jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina, C2-C6alkenylenová skupina, cykloalkylenová skupina, arylenová skupina nebo dvoj vazná heterocyklická skupina a
-RJe
1) atom vodíku, atom kyslíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkylová skupina, bioisoster karboxylové kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SC^Rs, skupina SR5, skupina OR5, ·· ···· • φ • φφφ φ φ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ · · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φφφφ
....... ........ ··
3) skupina C(=O)NR7R8, skupina C(=S)N7R8, skupina C(=NCNNR7R8, skupina C(=N-SO2NH2)NR7R8, skupina C(=CHNO2)NR7R8, skupina C(=NR7)NHR8, skupina C(=NR7)R8, skupina C(=NR9)NHR8, skupina C(=NR9)R8, skupina SO2NR7R8 nebo skupina NR7R8, přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, Rf„ skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)Ř5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C(=CH-N02)NR9Rio, skupinu C(=N-SO2NH2)NR9R10, skupinu C(=N-CN)NR9Rio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
- Rde:
nižší alkylová skupina,
C2-Cio alkenylová skupina,
C2-Cio alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
1) atom vodíku, bioizoster karboxylové kyseliny, nižší halogenalkylovou skupinu, atom halogenu,
2) skupinu COOR5, skupinu OR5, skupinu SO2R5,
3) skupinu SO2NRnRi2, skupinu C(=O)NRnRi2 nebo skupinu NRiiRi2, přičemž Rn a R!2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující:
OH, R5, Ró, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu Cý=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9R10, , skupinu C(=CH-NO2)NR9R10,
4444 • 4 4 4·· • 4 ·
4 44 • 4 4 4 4
4 4 4 4 4 ··· 444 44 44 skupinu C(=N-SO2NH2)NR9Ri0, skupinu C(=N-CN)NR9Rio, skupinu C(=NR9)NHRio a skupinu C(=NR9)Ri0;
- R3 je skupina X2-R'3, přičemž
- X2 je jednoduchá vazba nebo skupina zvolená z množiny obsahující Cr C4alkylenovou skupinu, C2-C6alkenylovou skupinu, C2-C6alkinylovou skupinu, každou případně substituovanou jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
1) atom vodíku, Ci-C3alkylovou skupinu, C3-C4cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, atom kyslíku, skupinu CN,
2) skupinu OR5, skupinu =NR5, nebo
3) skupinu NRj3Ri4, ve které Ri3 a Ri4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující R5, Ré, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9Rio, skupinu C(=CH-N02)NR9Rio, skupinu C(=NR9)NHRio a skupinu C(=NR9)Ri0;
. -R'3je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami X3-R17, přičemž:
-X3je jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina, C2-Cóalkenylenová skupina, C2-C6alkinylenová skupina, cykloalkylenová skupina, arylenová skupina nebo dvojvazná heterocyklická skupina nebo dvojvazná polycyklická skupina, a ·· ·*·« » · · • ··· > · « · ·· ♦·
- Rl7 je
1) atom vodíku, atom kyslíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkylová skupina, bioisoster karboxylové kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina OR5,
3) skupina C(=O)NR15Ri6, skupina C(=S)N15Ri6, skupina C(=NCN)Ni5Ri6, skupina C(=N-SO2NH2)Ni5R16, skupina C(=CH-NO2) Ni5Ri6, skupina C(=NRi5)NHRi6, skupina C(=NRi5)Ri6, skupina C(=NR9)NHRi6, skupina C(=NR9)Ri6, skupina SO2NRi5Ri6 nebo skupina NRi5Ri6, přičemž R15 a Ri6 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R^, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)Rio, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C(=N-SO2NH2)NR9Ri0, skupinu C(=NCN)NR9Rio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5;
přičemž R5, R<„ R9 a Ri0 mají výše uvedený význam, s výhradou, že
- když Rl je fenylová skupina, nese nejméně jeden substituent jiný než atom vodíku,
- když X2 je jednoduchá vazba a Rl i RJ jsou fenylová skupina, každý z Rl a R'3 nese nejméně jeden substituent jiný než atom vodíku,
- když X2 je jednoduchá vazba a R'3 je fenylová skupina, R'3 není substituován esterem nebo karboxylovou kyselinou v poloze ortho,
- atom R3, který je připojen k thiadiazolové skupině, je atom uhlíku, s výjimkou následujících sloučenin:
-fenyl-1 -[4-fenyl-5-(5-trifhiormethyl-2H-[ 1,2,4]triazol-3-ylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]methanon, • ·
-[4-fenyl-5-(5-trifluormethyl-2H-[l ,2,4]triazol-3-ylimino)-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl] -1 -thiofen-2-ylmethanon,
-fenyl-1 -(4-fenyl-5-p-tolylimino-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)methanon, cyklohexyl-[3-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-(2,3,3-trimethylcyklopent-l-enylmethyl)3H- [ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden] amin,
2-(3,5-difenyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-l,4-difenyl-but-2-en-l,4dion, dimethylester kyseliny 2-[3-fenyl-5-(l-fenylmethanoyl)-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-but-2-endiové, dimethylester kyseliny 2-[5-(l-fenylmethanoyl)-3-p-tolyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino]-but-2-endiové, dimethylester kyseliny 2-[3-(4-chlorfenyl)-5-( 1 -fenylmethanoyl)-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endiové.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou takové, ve kterých Rl, R2, R3 a Y mají výše uvedený význam, s výhradou, že pokud R2 je fenylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi atomy chloru nebo methylovou skupinu, potom R3 nepředstavuje C(=O)-fenylovou skupinu, C(=O)-thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, nebo CH2-(2,3,3trimethylcyklopent-1 -enyl)ovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou takové, ve kterých
- Rl je:
C4-C6alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina nebo bicyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo odlišnými skupinami X1-R4, ve kterých:
·· ···· • · 99 99 9 9 9
9 99 9 9 99 · • · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 999 999 99 99
-Xije jednoduchá vazba, dvoj vazná heterocyklická skupina nebo nižší alkylenová skupina,
-Ktje
1) atom vodíku, atom kyslíku, atom halogen, skupina CN, nižší halogenalkylová skupina, výhodně CF3, nižší alkylová skupina, bioizoster karboxylové kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina OR5,
3) skupina C(=O)NR7R8, skupina SO2NR7R8 nebo skupina NR7R8, přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu R5, Re, skupinu C(=O)NR5Re, skupinu C(=O)R5, skulinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRi0, skupinu C(=NR9)Rio nebo skupinu C(=S)NR9Ri0;
- R2 je nižší alkylová skupina a
- R3 je skupina X2-Rz3, ve které
- X2 je jednoduchá vazba, Ci^alkylenová skupina, C2-C6alkenylenová skupina nebo C2-Céalkinylenová skupina a
- R'3je cykloalkylová skupina, arylová skupina, výhodně fenylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami X3-Ri7, ve kterých
- X3 je jednoduchá vazba nebo skupina -CH2- a
- Rnje
1) atom vodíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, skupina CF3,
9 99 9999
99 99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9 99 99 99
9999
9 9
999 9 9
9
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina OR5,
3) skupina C(=O)NRi5Ri6, skupina SO2NR15R]6 nebo skupina NR15R16, přičemž RJ5 a Rló jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R<5, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRi0, skupinu C(=NR9)Río, skupinu C(=CH-NO2)NR9Ri0, skupinu C(=NCN)NR9Rio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5;
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) jsou takové sloučeniny, ve kterých
-Rlje
C^alkylová skupina cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, nebo bicyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami X1-R4, ve kterých
-Xije jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina nebo dvoj vazná heterocyklická skupina a - R4 je zvolen z množiny obsahující
1) atom vodíku, atom kyslíku, skupinu CN, atom halogenu, nižší halogenalkylovou skupinu, výhodně skupinu CF3, nižší alkylovou skupinu, bioisoster karboxylové kyseliny, ·4·4
9 4
4 4 •9 9944 • ·
444
444 4··
4 4 9
44
2) skupinu COOR5, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu OR5,
3) skupinu C(=O)NR7R8, skupinu SO2NR7R8 nebo skupinu NR7R8, přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu R5, Rg, skupinu C(=O)NR5Rg, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHR10, skupinu C(=NR9)Rio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
- R2 je nižší alkylová skupina a R3 je skupina X2-R'3, ve které
- X2 je jednoduchá vazba, Ci-C4alkylenová skupina, C2-C6alkenylenová skupina nebo C2-C6alkinylenová a
- R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami X3-R17, ve kterých
- X3 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylenová skupina, a
- R17 je
1) atom vodíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, skupina CF3)
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina OR5,
3) skupina C(=O)NRi5Rig, skupina SO2NR15R16 nebo skupina NR15R16, přičemž R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, Rg, skupinu C(=O)NRsRg, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)R10, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C(=N-CN)NR9Ri0 a skupinu C(=S)NR9R10;
• to to to to to ··· ·· ·· ·· · • · to · · · · · · • ·· · to··· · • · · · ····
....... ..........
4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5.
Zejména jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých
-Rlje:
cyklohexanová, fenylová nebo bicyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo odlišnými skupinami X1-R4, ve kterých:
-Xije jednoduchá vazba nebo dvojvazná heterocyklická skupina, a - R4 je zvolen z množiny obsahující
1) atom vodíku, atom halogenu, skupina CF3,
2) skupina COOH, skupina OH,
3) skupina C(=O)NR7R8, ve které R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu,
- R2 je skupina CH3 a
- R3 je skupina X2-R'3, ve které
- X2 je jednoduchá vazba, Ci-C4alkylenová skupina nebo C2Cóalkenylenová skupina a
- R'3je fenylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami X3-Ri7, ve kterých
- X3 je jednoduchá vazba a • · · ·
- Ri?je
1) skupina OH, skupina CN, atom halogenu, skupina CF3, atom kyslíku, Ci-Céalkoxyskupina,
2) skupina COOR5, skupina SO2R5,
3) skupina C(=O)NR]5Ri6, skupina SO2NR15Ri6 nebo skupina NR15R16, přičemž R15 a Rj6 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, Re, skupinu C(=O)NR5R<5, skupinu C(=O)R5,
4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5;
Nej výhodnější sloučeniny obecného vzorce (I) jsou takové, ve kterých Y je atom síry.
Výhodně jev každé z výše uvedených definic R1:
- R5 je zvolen z množiny obsahující
- atom vodíku nebo
- nižší alkylovou skupinu, případně substituovanou skupinou OH, výhodně skupinu CH3.
- Ró je zvolen z množiny obsahující
- atom vodíku nebo
- nižší alkylovou skupinu, výhodně skupinu CH3.
- R9 a R10jsou zvoleny z množiny obsahující
- atom vodíku nebo
- nižší alkylovou skupinu, výhodně skupinu CH3.
Výhodně v každé z výše uvedených definic R2
- R5 a R<5 jsou zvoleny z množiny obsahující
- atom vodíku nebo
- nižší alkylovou skupinu, výhodně skupinu CH3.
- R9 a R10 jsou zvoleny z množiny obsahující
- atom vodíku nebo
- nižší alkylovou skupinu, výhodně skupinu CH3.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
II kyselina 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4)thiadiazol-2ylidenaminojbenzoová
II. 1 kyselina (IR*, 2R*)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyklohexankarboxylová
11.2 (S)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-2-fenyletanol
11.7 2-{2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-fenyl} etanol
11.9 {l-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenaminoj-cyklopentyl} metanol
11.10 kyselina 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenaminoj-cyklohexankarboxylová
12.1 kyselina 5-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] -2-fluorbenzoová
12.2 kyselina 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-2,5,6-trifluorbenzoová [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]propylamin
13.1 (S)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenaminoj-butan-1 -ol
13.3 [5 -(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenjcyklobutylamin
13.4 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]azepan-2-on • · · · · · • · · • · · ·· ··
13.7
13.8
13.10
13.11
13.13
13.14
13.15
13.16
13.17
13.18
13.19
13.20
13.25
13.26 [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklopentylamin [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cykloheptylamin (S)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-3-methylbutan-1 -ol
2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl~3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]2-methylpropan-1 -ol terc.butyl-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2yliden]-amin [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]isopropylamin kyselina 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-benzoová [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-(lethylpropyl)amin
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]fenol
N-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexan-1,2-diamin [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4fluorfenyl)amin
N-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexan-1,4-diamin (1R* ,2S*)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3 Η- [ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-cyklohexanol [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4trifluormethylfenyl)amin
kyselina 3-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-benzoová
3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]fenol kyselina 5-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-2-hydroxybenzoová
16.1 (l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)- [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
16.3 2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]fenol
16.5 (R)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] -butan-1 -ol
16.7 [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3fluorfenyl)amin
16.8 (3-chlorfenyl)- [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2yliden]-amin
16.9 kyselina { 3 - [5 -(4-chlorfenyl)-3 -methyl-3 H- [1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] -fenyl} octová
16.11 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzamid bicyklo[2.2. l]hept-2-yl-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin (IR* ,2R* )-2- [5 -(4-chlorfenyl)-3 -methyl-3 H- [1,3,4] thiadiazol-2ylidenamino] -cyklohexanol
18.1 5-5(-cyklohexyl-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-2methoxyfenol
18.2 kyselina 3-(5-cyklohexyl-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino)-benzoová • · · ·
18.3 kyselina 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-4-hydroxybenzoová
18.4 (5 -cyklohexy 1-3 -methy 1-3H- [ 1,3,4] thiadiazol-2-y liden)-(3 methansulfonylfenyl)amin (lR*,2R*)-2-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyklohexanol
110 cyklohexyl-[5-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2yliden]-amin
110.1 [5-(2-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin
111 cyklohexyl-[3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
112 cyklohexyl-(3-methyl-5-pyridin-4-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden]-amin
113 [5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin
114 4-(5-cyklohexyliminó-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-benzonitril
115 cyklohexyl-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
115.1 [3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl] dimethylamin
115.2 cyklohexyl-[5-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-3-methyl-3 H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
116 2,4-dichlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid
117 cyklohexyl-(3-methyl-5-thiofen-3-yl-3H-[l,3J4]thiadiazol-2yliden]-amin i
117.1
117.2
118
118.1
118.2
118.3
118.4
118.5
118.6
119
119.1
119.2
119.3 < φ φφφφ · φ φ φ φφ · · • · φ · · · · · φ φ φφφφ φ φ Φ· φ φ φφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ
.................
cyklohexyl- [5 -(3,5 -dichlorfenyl)-3 -methyl-3 Η- [ 1,3,4] thiadiazol-2yliden]-amin cyklohexyl-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin [5-(3-chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2y liden] -cyklohexy lamin cyklohexyl-(5-isoxazol-5-yl-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden]-amin cyklohexyl-[3-methyl-5-(5-pyridin-2-yl-thiofen-2-yl)-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin
5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxybenzen-1,3,-diol; sloučenina s kyselinou trifluormethansulfonovou
5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2,3-dimethoxyfenol; sloučenina s kyselinou trifluormethansulfonovou [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]-thidiazol-2y liden] cyklohexy lamin
2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-6-methoxyfenol; sloučenina s kyselinou
1,1,1 -trifluormethansulfonovou
2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzensulfonamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N,N-diethylbenzensulfonamid {5-[4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-3-methyl-3H[1.3.4] thiadiazol-2-yliden}-cyklohexylamin
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethyl-benzensulfonamid •to ···· · · ·· ···· tototo »· ·· ·· to
119.4
119.5
119.6
119.7
119.8
119.9
119.10
119.11
119.12
119.14
120
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzensulfonamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethylbenzensulfonamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methy 1-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N- [2-(2-methoxy-ethoxy)ethylbenzensulfonamid
2-chlor-(cyklohexy liminomethyl-4,5 -dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(dimethylaminohydroxypropyl)-N-ethylbenzensulfonamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Nethylbenzensulfonamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1 -ylpropyl)benzensulfonamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methy 1-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-diethylaminoethyl)-Nethylbenzensulfonamid
2-chlor-5-(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-(2-diethylaminopropyl)-Nethylbenzensulfonamid methylester kyseliny [5-(4-chlorfenyl)-2-cyklohexylimino[1.3.4] thiadiazol-3-yl] octové • · ··· ·
121
121.1
121.2
121.3
121.4
122
123
123.1
123.2
124
125
126
127
128 methylester kyseliny 3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové kyselina 3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoová
3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[í,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid
3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
3- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-methylbenzamid
4- (5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihy dro- [1,3,4]thiadiazol-2yl)benzen-l ,2-diol
4- (5-cyklohexylimino-4-methy 1-4,5-dlhy dro-[1,3,4]thiadiazol-2yl)-2,6-dimethoxyfenol
6-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)pyridin-2-ol
5- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzen-1,2,3-triol
2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)chinolin-8-ol cyklohexyl-(3-methyl-5-pyrazin-2-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden)amin
5-[(E)-2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4] thiadiazol-2-yl)-vinyl]-2-methoxy fenol
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxyfenol cyklohexyl-(3-methyl-5-chinolin-8-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden)amin ···«·· · * ······ • · · ·· ·· · « · ···« · · · · ·
129 [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl] -dimethylamin
130 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-benzensulfonamid
131 [5-(5-chlor-lH-indol-2-yl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden)cyklohexylamin; sloučenina s kyselinou trifluormethansulfonovou
131.1 2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-fenol; sloučenina s kyselinou 1,1,1-trifluormethansulfonovou
132 5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxyfenol; sloučenina s kyselinou 1,1,1trifluormethansulfonovou
133 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenol; sloučenina s kyselinou 1,1,1-trifluormethansulfonovou
134 cyklohexyl- [5 -(3,4-dimethoxy fenyl)-3 -methyl-3 H[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
5 [5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2yliden] cyklohexy lamin
135.1 cyklohexyl-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenjamin
5.2 cyklohexyl-(3-methyl-5-fenyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
136 3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)fenol
137 methylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové
137.1 kyselina 4-(5-cyklohexy limino-4-methy 1-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoová
137.2 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-hydroxybenzamid
9999 • · 9 9 9 9 • 9 9 99 99 99 9
9999 9 9 99 9
137.3 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid
137.4 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid; hydrochloridová sůl
137.5 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid
137.6 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)benzamid
137.7 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-isopropylbenzamid
137.8 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-ethylbenzamid
137.8-1 cyklohexyl-{5-[4-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3-methyl-3H[1.3.4] thiadiazol-2-yliden} amin
137.9 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamid
137.10 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yl)-N-pyridin-4-ylmethylbenzamid
137.11 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N,N-diethylbenzensulfonamid
137.12 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yl)-N-isobutylbenzamid
7.13 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-methylbenzamid
137.13-1 4-(cyklohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylbenzamid
137.14 [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl] -1 -(3 -hydroxymethy Ípiperidin-1 -yl)methanon • to ···· · · ·· ···· • · · ·· ·· ·· · •··· to · · · · • ·· · ···· · • · · to ····
.................
137.15
137.15- a
137.16
137.16- a
137.17
137.18
137.19
137.20
137.21
137.22
137.23
137.24 terc.butylester kyseliny 2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4hydroxyfenyl)propionové kyselina (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4hydroxyfenyl)propionová; sloučenina s kyselinou 2,2,2trifluoroctovou terc.butylester kyseliny (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]propionové kyselina (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]propionová; sloučenina s kyselinou 2,2,2-trifluoroctovou [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl]-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -yl)methanon [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl]-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1 -yljmethanon 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(3,4,5 -trimethoxybenzyl)benzamid [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl]-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1 -yl)methanon [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl]-(4-methylpiperazin-l-yl)methanon 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N- [3 -(4-methylpiperazin-1 -yl)-propyl]benzamid 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-( 1 -ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)benzamid 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-pyridin-3-ylmethylbenzamid ·· 4444
137.25
137.26
137.27
137.28
137.28-1
137.29
138
139
140
141
142
143
144
145 • · · ·· 44 «φ 4 • ··· · · · · · • ·»· φ··· 4 • · · · 444· β 1 ···· ··· ··· 444 4· ·4
N-benzyl-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-ylbenzamid
N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)benzamid
4-(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzamid [5-(4-((N-kyano-N,-ethylmorfolin)-karboximidamid)-fenyl)-3methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-cyklohexylamin
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)benzamid cyklohexyl-(3 -methyl-5-pyridin-3 -yl-3H- [ 1,3,4]thiadiazol-2yliden)amin
3- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-benzensulfonamid (5-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden)cyklohexylamin cyklohexyl-[3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
4- (5-cyklopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-benzonitril
4-(5-cykloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-benzonitril
4-[5-(4-fluorfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl]-benzonitril
4-[5-(3-hydroxyfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl]-benzonitril • 4 4*4« · 4 44 444«
4« 44 44 4 4 4
444 4 4 444 · 4 4 4444 4
4 4 · 4444 ···· **· ··· ··· *· ·*
146 kyselina 5-[5-(4-kyanofenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-2-fluorbenzoová
I47-a 4- [4-methy 1- 5 -(cis-4-methy lcyklohexy limino)-4,5 -dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
I47-b 4-[4-methyl-5-(trans-4-methylcyklohexylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
148 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
149 4- [5-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5 -dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
150 4-[5-(( 1R* ,2R*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
151 4-[5-((lR*,2Š* )-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
I52-a 4-[5-((lR*,3R*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
I52-b 4-[5-(( 1R* ,3 S*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-benzonitril
153 (1R* ,3R* )-3 -[5-(4-methansulfonylfenyl)-3 -methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]cyklohexanol
154 kyselina 4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl 4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoová
155 4-[5-((lR*,3R*)-3 -hydroxy cyklohexylimino)-4-methy 1-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzamid
156 kyselina 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoová
157 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)benzamid
····
9999 • 4 9 94 94 4 4 9 • «44 4 4 9 9 9
99 9 9999 9
9 9 9 9994
....... ..........
158 4- [5 -((1R* ,3 R* )-3 -hydroxy cyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1dimethylethyl)benzamid
159 N-terc .buty 1-4- [5 -((1R*, 3 R* )-3-hydroxycyklohexylimino)-4methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
160 N-(l,l-dimethyl-3-oxobutyl)-4-[5-((lR*,3R*)-3hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol2-yl] benzamid
161 N-(2-kyano-1,2,2-trimethylethyl)-4- [5 -((1R* ,3R*)-3 hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol2-yl]benzamid
162 methylester kyseliny l-{4-[5-((lR*,3R*)-2hy droxy cyklohexy limino)-4-methy 1-4,5-dihydro·· [ 1,3,4]thiadiazol2-y 1] -benzoylamino} cyklopropankarboxy lové
163 4-(5-cyklopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid
164 4-(5-cykloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid
165 4-[5-(4-fluorfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid
166 4-[5-(3-hydroxyfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
167 kyselina 5-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-methyl-3H-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluorbenzoová
168 4-[4-methyl-5-(4-methylcyklohexylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
169 4-[5-(4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
9 4 4 4 4 •4 4444 • 4 4 44 44 44 4 ♦ 444 4 4 444 • 44 4 4444 4
4 4 4 4444
4444 444 444 444 44 44
170 4-[5-(bicyklo[2.2. l]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)benzamid
171 4-[5-((lR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
172 4- [5-(( 1R* ,2S * )-2-hydroxycyklohexy limino)-4-methyl-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
173 4-[5-((lR*,3R*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
174 4-[5-((lR*,3S*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
174.1 4-[4-methyl-5-3-oxocyklohexylimino)-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl]benzamid
175 4-[5-(3,3-difluorcyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
176 4-[5-((lR*,3R*)-3-fluorcyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
177 4-[5-(cyklohex-3-enylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl]benzamid
178 (1R* ,3 R* )-3 - {3 -methyl- 5 - [4-( 1 H-tetrazol- 5 -yl) fenyl] -3 H[1.3.4] thiadiazol-2-ylidenamino} cyklohexanol
179 kyselina 3 - [5 -(4-chlorfenyl)-3 -methyl-3 H- [1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-2-hydroxybenzoová
180 kyselina 3-[5-(4-kyanofenyl)-3-methyl-3 H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]benzoová
180.1 kyselina 3-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-methyl-3 H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]benzoová
181 kyselina 2-fluor-5-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H[1.3.4] thiadiazol-2-ylidenamino]benzoová ·· ··«« • · ♦ ·· ·· · · • κ·· · · · ·
182
183
184
185
186
187
188
189
190
190.1
190.2
190.3
191
191.1 kyselina 3-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4] thiadiazol-2-ylidenamino] cyklohexankarboxy lová [5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojpiperidin-1 -ylamin [5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-(tetrahydropyran-4-yl)amin kyselina 3-[5-(4-acetylaminofenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol2- ylidenamino]benzoová
N- {4- [5 -(trans-4-hydroxy cyklohexylimino)-4-methyl-4,5 -dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-fenyl} acetamid N- { 4-[5-(( 1R* ,3 S*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl]-fenyl} acetamid
N-{4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-fenyl} acetamid N- { 5 - [5 -((1R* ,3R* )-3 -hydroxy cyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}acetamid
3- [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]benzonitril [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-[3-(lHtetrazol-5-yl)feny 1] amin
3- [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]N-hydroxybenzamidin
- { 3 - [5 -(4-chlorfenyl)-3 -methyl-3 H- [1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] -fenyl} - [ 1,2,4]oxadiazol-5-ol [5-(4-brom-3-methylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamiho]cyklohexy lamin
4- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methylbenzonitril ·· Φ·ΦΦ ·· ···· · · » · φ ·· ·· φ φφφ φ φ • φφφ · φ φφφ
ΦΦ·· φφφ φφφ ··· • φ φ φφφ • φ φ φ φ · φ φφ ··
191.2
192
192.1
192.2
193
193.1
193.2
193.3
193.4
193.5
193.6
194
195
196
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methylbenzamid [5-(4-brom-3-methoxylfenyl)-3-methyl-2,3-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-y 1] cyklohexylamin
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxylbenzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-hydroxybenzamid methylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-2-nitrobenzoové methylester kyseliny 2-amino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové methylester kyseliny 2-acetylamino-4-(5-cyklohexylimino-4methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové
2-amino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-3H-chinazolin-4-on
7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-chinazolin-4-ylamin
7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-1 H-chinazolin-2,4-dion
4- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxybenzensulfonamid
5- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiázol-2yl)-2-methoxybenzensulfonamid methylester kyseliny 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzoové
196.1
197.1
198
199
199.1
1100
1100.1
1100.2
1100.3
1100.4
1100.5
1100.6
1100.7
1100.8 kyselina 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoová kyselina 3-[3-methyl-5-pyridin-2-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] benzoová kyselina 3 - [5 -(4-chlor-3 -sulfamoylfenyl)-3 -methyl-3 H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzoová 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzonitril cyklohexyl- {3 -methyl-5 - [4-( 1 H-tetrazol-5 -yl)-fenyl] -3H[1.3.4] thi adiazol-2-yliden} amin cyklohexyl-[3-methyl-5-(4-nitrofenyl)-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2yliden]amin
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)feny lamin [5-(4-(N-kyano-N'-(2-dimethylaminoethyl)-karboximidamid)fenyl)-3 -methy 1- [1,3,4]thiadiazol-2-yliden] cyklohexy lamin N-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl-fenyl] acetamid [5-(4-(bis-ethylsulfonylamino)-fenyl-3-methyl-3H[1.3.4] thiadiazol-2-yliden] cyklohexylamin [5-(4-(l-(2-dimethylaminoethyl)-amino-2-nitrovinylamino)-fenyl)3-methyl-3 H-[l ,3,4]thiadiazol-2-yliden] cyklohexylamin (E)-N1 - [4-(5 -cyklohexy limino-4-methy 1-4,5 - dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl-fenyl]-2-nitroethen-1,1 -diamin [5-(N-kyano-N'-methyl-4-karboximidamidfenyl)-3-methyl-4,5dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin [5-(4-(N-kyano-N'-aminokarboximidamid)fenyl)-3-methyl-4,5dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yliden] cyklohexylamin • · · · • · · · · · · ·· · • ··· · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · · · ······· ··· ··· ·· ··
1100.9 [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl-fenyl]amid kyseliny ethansulfonové
1100.10 [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl-fenyl]močovina
II 00.11 l-[4-(cyklohexyliminomethyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-ylfenyl]-3-(2-dimethylaminoethyl)močovina
1101 2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4~methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid
1102 methylester kyseliny 2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové
1102.1 2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)benzamid
1103 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
1104 methylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoové
1104.1 ‘ 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]oxadiazol-2yl)benzamid
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin obecného vzroce (I), jakými jsou solváty, hydráty, farmaceuticky přijatelné soli a polymorfy (různé deskriptory krystalových mřížek).
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují soli obsahující bazickou část a soli obsahující kyselou část.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující bazickou část se týká adiční ch solí sloučenin obecného vzorce (I), které se tvoří z netoxických anorganických nebo organických kyselin, např.
kyseliny bromovodíkové, chlorovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, octové, jantarové, tartarové, citrónové, maleinové, hydroxymaleinové, benzoové,
I fumarové, toluensulfonové a isothionové apod. Sloučeniny podle vynálezu rovněž zahrnují různé kvartérní amoniové soli derivátů obecného vzorce (I).
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující kyselou část se rozumí běžné soli sloučenin obecného vzorce (I) vzniklé z netoxických anorganických nebo organických bází, např. hydroxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin (sodík, draslík, hořčík a vápník), aminů (dibenzylethylendiamin, trimethylemin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin apod.) nebo případně kvartémích amonných hydroxidů, např. tetramethylammoniumhydroxidu. (viz také „Pharmaceutical salts“, Berge S. M. a kol., 1997, J. Pharm. Sci., 66: str. 1-19).
Vynález konečně zahrnuje použití prekurzorů sloučeniny podle vynálezu (Bundgaard a kol., Acta Pharm. Suec., 1987, 24: str.233-246).
Způsob přípravy
Sloučeniny podle vynálezu se syntetizují obecnými postupy syntézy A-E, a to za použití níže uvedených v oboru známých postupů.
Obecný postup A: ί · í h cs2, Mel | Hjť' ^R2 -
(I)
Výchozí sloučeniny jsou buď komerčně dostupné látky, nebo mohou být výchozí sloučeniny připraveny běžnými postupy. Viz M. Akbar Ali, S. E. Livingston , a D. J. Philipps, Inorganica Chimica Acta, 6, 11, 1972; P. Molina, A. Tarraga, A. Espino^u; Synthesis, 690, 1988; P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Heterocycles, 29, č. 12, 1989.
Ve stupni 1 reaguje substituovaný hydrazin se sulfidem uhličitým a s alkyljodidem, např. methyljodidem, za vzniku požadovaného 2substituovaného S-alkyldithiokarbazátu (1). Odborník snadno určí vhodná rozpouštědla, báze a reakční podmínky. Reakce substituovaného hydrazinu se sulfidem uhličitým může např. probíhat v alkoholovém roztoku hydroxidu draselného při teplotě nižší než 15°C. K tomuto roztoku nebo ke zředěnému roztoku (např. vodou) se přidá methyljodid.
Ve stupni 2 reaguje substituovaný S-methyldithiokarbazát s vhodnou skupinou R3CO-X, ve které X je odstupující skupina, např. atom halogenu. Výhodně je R3CO-X acylchlorid (R3COC1). Reakce probíhá např. v toluenu jako rozpouštědle při teplotě varu pod zpětným chladičem. Získá se příslušný acylovaný methy ldithiokarbazát (2).
Ve studni 3 se acylovaný methyldithiokarbazát cyklizuje za vzniku požadovaného 1,3,4-thiadiazolu. Reakce probíhá v přítomnosti anhydridu kyseliny octové (acetanhydridu, AA) a chloristanu v etheru, výhodně při teplotě mezi -5°C a 5°C, výhodně při teplotě 0°C, nebo v přítomnosti trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu, výhodně při teplotě mezi 0°C a 25°C. Reakční směs se míchá po dobu několika hodin při okolní teplotě za vzniku chloristanu 1,3,4-thiadiazolia (3) jako meziproduktu.
Ve stupni 4 reaguje 1,3,4-thiadiazol (nebo jeho chloristan nebo sulfonát) s vhodným aminem R1NH2 za vzniku konečné sloučeniny. Reakce probíhá v alkoholu, např. ethanolu, jako rozpouštědle (rozpouštědlo může být aprotické, např. dioxan, dimethylformamid (DMF) nebo acetonitril), v přítomnosti báze, např. triethylaminu a výhodně při teplotě mezi 40°C a 110°C, výhodně mezi 40°C a 80°C.
• ···
Obecný postup B:
SCN—R1
ÍI)
Výchozí sloučeniny jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví obecně známými postupy. Viz R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber; J. Heterocyclic Chem., 33, str.863, 1996.
Ve stupni 1 reaguje substituovaný isothiokyanát se substituovaným hydrazinem za vzniku požadovaného substituovaného thiosemikarbazidu (5). Reakce může probíhat v alkoholu, např. methanolu a/nebo vodě, při teplotě mezi -5°C a 15°C, výhodně při teplotě 0°C.
Ve stupni 2 reaguje substituovaný thiosemikarbazid s aldehydem R3CH0 za vzniku požadovaného thiosemikarbazonu (6). Reakce může probíhat v alkoholu, např. methanolu, při teplotě mezi 50°C a 90°C, výhodně při teplotě 75°C.
Ve stupni 3 je substituovaný thiosemikarbazon cyklizován za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I). Reakce může probíhat v alkoholu, např. methanolu, při teplotě mezi 20°C a 110°C, výhodně při teplotě 75°C, v přítomnosti oxidačního činidla, např. chloridu železitého.
Obecný postup C:
! R3-C00H
5'
R1
R2-X
R1 (X) ' i • · ··
Výchozí sloučeniny jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví běžnými postupy, viz FR-A-7712352, DE-A-4418066 a FR-A-8015072.
Ve stupni 1 reaguje karboxylová kyselina s derivátem thiosemikarbazidu (5') za vzniku požadovaného 1,3,4-thiadiazolu (7). Reakce může probíhat v aprotickém rozpouštědle, např. dioxanu, při teplotě varu pod zpětným chladičem, v přítomnosti dehydratačního činidla, např. POCI3.
Ve stupni 2 reaguje požadovaný 1,3,4-thiadiazol s R2X, přičemž X je odstupující skupina, např. trifluormethansulfonát, jodid nebo bromid. Reakce může probíhat v aprotickém rozpouštědle, např. dioxanu nebo DMF (jestliže R2-X je alkyljodid nebo bromid), výhodně při okolní teplotě nebo při zahřívání, a to za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I).
Obecný postup D: 1 stupeň
R3-COOH +
Výchozí sloučeniny jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví běžnými postupy.
Ve stupni 1 reaguje karboxylová kyselina se substituovaným derivátem thiosemikarbazidu (5) za vzniku požadovaného 1,3,4-thiadiazolu (I). Reakce může probíhat v aprotickém rozpouštědle, např. dioxanu, při teplotě varu pod zpětným chladičem a při teplotě mezi 75°C a 120°C, v přítomnosti dehydratačního činidla, např. POC13.
Volba jednotlivých rozpouštědel, reakční doby a katalyzátorů (pokud jsou použity) závisí ve všech výše uvedených reakčních stupních na uvážení odborníka.
r • · · · · ··· ·· ··
Obecný postup E: 3 stupně
R2
NH + SCN—R1
H2t<
>·
R2 h2n'
KKk
R1
Viz J.M. Kane, M. A. Steager, „Synthetic communication“, 22 (1), str.l11,1992.
Výchozí sloučeniny jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví běžnými postupy. Viz R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Weber; J. Heterocyclic Chem., 33, 863, 1996.
Ve stupni 1 reaguje substituovaný isothiokyanát se substituovaným hydrazinem za vzniku požadovaného substituovaného thiosemikarbazidu (5). Reakce může probíhat v alkoholu, např. methanolu, a/nebo vodě při teplotě mezi -5°C a 15°C, výhodně při teplotě 0°C.
Ve stupni 2 reaguje substituovaný thiosemikarbazid s kyselým chloridem za vzniku požadovaného thiosemikarbazidu (8). Reakce může probíhat v bazickém činidle, např. pyridinu, při okolní teplotě, nebo v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze, např. pyridinu nebo triethylaminu.
Ve stupni 3 je substituovaný thiosemikarbazid cyklizován za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I). Reakce může probíhat v alkoholu, např. methanolu, při teplotě např. 75°C a v přítomnosti oxidu rtuťnatého (HgO).
·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·*
Farmaceutické kompozice
Sloučeniny podle vynálezu se podávají ve formě kompozic, které jsou zvoleny v závislosti na povaze a závažnosti léčeného chorobného stavu. Denní dávka, která může být podávána najednou nebo ve více dílčích dávkách, se u lidí obvykle pohybuje mezi 2 mg a 1 g účinné látky. Kompozice se podávají ve (
formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, kloktadla, aerosolu, inhalačního prášku, čípků, střevního nálevu, pěny (např. rektální pěny), gelu nebo suspenze. Takové kompozice se připraví v oboru běžně známými postupy a obsahují od 0,5 do 60 % hmotnosti účinné látky (sloučeniny podle vynálezu) a 40 až 99,5 % hmotnosti vhodného farmaceutického nosiče.
Přípravky v pevné formě zahrnují prášky, tablety, rozpustné granule, kapsle, tobolky a čípky. Pevný nosič může být tvořen jednou nebo více látkami, které mohou být zároveň rozpouštědly, ochucovacími činidly, solubilizátory, zvhlčovacími a suspendačními prostředky, pojivý nebo tabletu desintegrujícími činidly; pevný nosič může být rovněž opouzdřující látkou. V prášcích je nosič přítomen v jemně rozdružené formě, která je ve směsi s jemně rozdruženou účinnou složkou. V tabletách požadovaného tvaru a velikosti je účinná složka smíchána ve vhodných poměrech s nosičem vykazujícím nezbytné pojivové vlastnosti. Prášky, tablety, tobolky a opouzdřené kapsle výhodně obsahují 5 % až asi 70 % účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, natrium methylkarboxycelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo, apod.
Tablety, prášky, tobolky a kapsle mohou být použity v pevných dávkových formách vhodných pro perorální podání. Léčivo může být také podáno ve spreji (buď v tlakovém, nebo v mechanickém rozprašovači).
Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Příkladem kapalných přípravků vhodných pro parenterální podání jsou sterilní vodné nebo propylenglykolové roztoky účinných sloučenin. Kapalné
0000 > 0 0 0 0 0 0 0 0 00
00 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
000 000 00 00 přípravky mohou být rovněž ve formě roztoku ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky pro perorální podání mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizátorů a zahušťovacích činidel. Vodné suspenze pro perorální použití mohou být vyrobeny rozptýlením jemně rozdružené účinné složky ve vodě, a to společně sviskózní látkou, např. přírodní a syntetickou pryží, pryskyřicí, natrium karboxymethylcelulózou a jinými v oboru dobře známými suspendačními činidly.
Při přípravě čípků se nejprve rozpustí nízkotající vosk, např. směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla, do kterého je následně vmíchána účinná složka. Rozpuštěná homogenní směs se poté nalije do forem vhodných rozměrů, načež se nechá ochladit a ztuhnout. Střevní nálevy pro rektální použití a pěny se připravují známými postupy (pěny jsou obdobné jako přípravky podávané při léčbě rektokolitidy, např. 5-ASA).
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě.
V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství léčiva. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek obsahující jednotlivá množství přípravku, např. balené tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž kapsle, oplatka na lék nebo tableta jako taková, nebo touto formou může být určitý vhodný počet kterékoli z těchto balených forem.
Způsob léčby
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními inhibitory PDE7. Mohou být používány při léčbě řady onemocnění, neboť díky zvýšení hodnot intracelulárního cAMP zmírňují zánětlivé a imunologické procesy.
Onemocnění, která mohou být takto úspěšně léčena, zahrnují zejména onemocnění související s T-buňkami, autoimunitní onemocnění, zánětlivá • · · · · · onemocnění, respirační onemocnění, onemocnění CNS, alergická onemocnění, endokrinní nebo exokrinní onemocnění pankreatu, gastrointestinální onemocnění, viscerální bolesti, zánětlivá onemocnění střev, osteoartritidu, roztroušenou sklerózu, chronická obstruktivní pulmonární onemocnění (COPD), astma, rakovinu, syndrom získaného selhání imunity (AIDS) nebo komplikace související s odhojováním štěpu.
Sloučeniny podle vynálezu mají nízké hodnoty IC50, obvykle nejvíce 5 μΜ, výhodně nižší než 1 μΜ, a dokonce nižší než 100 nM.
Vynález se konečně týká způsobu léčby výše uvedených onemocnění, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu savcům, zejména člověku, jehož stav takovou léčbu vyžaduje.
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Názvosloví sloučenin podle vynálezu bylo vytvořeno za použití softwaru „AutoNom Version 4.0“.
Obecný postup A
R3 + /R2 N-N CIO4AX
->
R3
R2 /
N-N
(X)
9 • 9 999
9999
9
9
9
9 9 9
99
Meziprodukt 1: Obecný postup A
Meziprodukt 1 a: R2 = methylová skupina
Methylester kyseliny V-methylhydrazinkarbodithiové
K roztoku hydroxidu draselného (370 mmol, 20,7 g) v 90% vodném roztoku alkoholu (130 ml) se přidá methylhydrazin (370 mmol, 19,43 ml). Směs se ochladí na teplotu 5°C, načež se po dobu 1 hodiny za intenzivního míchání po kapkách přidává sulfid uhličitý (370 mmol, 22,2 ml), přičemž teplota reakční směsi nesmí překročit hodnotu 7°C. Vzniklý žlutý roztok se zředí vodou (300 ml) a poté se za intenzivního míchání pomalu přidává methyljodid (370 mmol,
23,34 ml). Poté, co byla směs míchána po dobu 3 hodin při teplotě 10 - 15°C, odfiltrují se bílé krystaly 2-methyl-S-methyldithiokarbazátu (la), které se následně promyjí směsí ethanolipetrolether (1:1) za vzniku 38 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 84 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,32 (s, 3H) 5,55 (s, 2H) 3,60 (s, 3H)
Meziprodukt 2: Obecný postup A
Meziprodukt 2a: R2 = methylová skupina, R3 = 4-chlorfenylová skupina Methylester kyseliny V - [ 1 -(4-chlorfenyl)methanoyl] V-methylhydrazinkarbodithiové
K suspenzi 2-methyl-S-methyldithiokarbazátu (73,39 mmol, 10 g) v toluenu (80 ml) se přidá vhodný acylchlorid (73,39 mmol, 9,30 ml) (R3COC1). Směs se po dobu 4 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přes noc ochladí. Pevné podíly se filtračně oddělí, • 4 · · · · ··*· • 4 4 94 44 4 4 · • ··· · 4 · 4 · ♦ · · · · · 4 · · • 4 4 9 4444
4444 ··· 444 444 44 44 promyjí vodou a poté etherem za vzniku 15 g požadovaného 3-acyl-2-methyl-Smethyldithiokarbazátu (2a).
Výtěžek: 74 % 'H-Nukleámí magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,45 (s,3H) 3,65 (s, 3H)
7,65 (dd, 2H) 7,90 (dd, 2H)
11,68 (s, IH).
Meziprodukt 2b: R2 = methylová skupina, R3 = 4-(methylsulfonyl)fenylová skupina
Methylester kyseliny V'-[l-(4-methansulfonylfenyl)methanoyl]-V-methylhydrazinkarbodithiové
Chlorid kyseliny se připraví z příslušné kyseliny benzoové.
K suspenzi 2-methyl-S-methyldithiokarbazátu (1,77 mmol, 0,24 g) v toluenu (2 ml) se přidá vhodný acylchlorid (1,68 mmol, 0,39 g). Směs se po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přes noc ochladí, rozetře v etheru a při okolní teplotě po dobu 2 hodin míchá za vzniku 440 mg požadovaného bílého pevného produktu (2b).
Výtěžek: 82 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,5 (s, 3H) 3,30 (s,3H)
3,65 (s,3H) 8,15 (m,4H)
11,9 (s, IH).
Meziprodukt 2c: R2 = methylová skupina, R3 = kyanofenylová skupina Methylester kyseliny 7V-[l-(4-kyanofenyl)methanoylj• φ «φ Φ·Φ· • φ • ··· ·« φφφφ • · · · • Φ ·Φ
-V-methylhydrazinkarbodithiové
Κ suspenzi 2-methyl-S-methyldithiokarbazátu (22,77 mmol, 3,10 g) v toluenu (25 ml) se přidá vhodný acylchlorid (22,77 mmol, 3,77 g) (R3COC1). Směs se po dobu 3 až 3,5 h hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přes noc ochladí. Pevné podíly se filtračně oddělí, promyjí vodou a poté etherem a vysuší za vzniku 4,15 g požadovaného 3-acyl-2-methylS-methyldithiokarbazátu (2c).
Výtěžek: 68 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,45 (s, 3H) 3,65 (s, 3H)
8,05 (m,4H) 11,85 (s, 1H)
Meziprodukt 2d: R2 = methylová skupina, R3 = 4-acetylaminofenylová skupina Methylester kyseliny 7V-(4-acetylaminobenzoyl)-V-methylhydrazinkarbodithiové
Chlorid kyseliny se připraví z příslušné kyseliny benzoové.
K suspenzi acylchloridu (10 mmol, 1,4 g) v toluenu (30 ml) se přidá triethylamin (20 mmol, 2,8 ml) a poté 2-methyl-S-methyldithiokarbazát (12 mmol, 2,4 g). Teplota reakční směsi se po dobu 2 hodin udržuje na hodnotě 90°C, načež se za sníženého tlaku zahustí. Pevný podíl se převede do dichlormethanu, promyje vodou, za sníženého tlaku zahustí a .promyje ethylacetátem za vzniku 1,28 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 45 % ’Η-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,10 (s, 3H) 2,45 (s, 3H)
99 9999
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99
999 ·· ···· • · « • 999 9 9 9
9
3,65 (s, 3Η)
7,90 (d, 2H)
11,40 (s, 1H).
7,85 (d, 2H)
10,30 (s, 1H)
Meziprodukt 2e: R2 = methylová skupina, R3 = 4-acetylamino3-pyridylová skupina
Methylester kyseliny N(4-acetylaminopyridin-3-karbony 1)-V-methylhydrazinkarbodithiové
Chlorid kyseliny se připraví z příslušné kyseliny benzoové.
K suspenzi acylchloridu (63 mmol, lig) v toluenu (150 ml) se přidá triethylamin (130 mmol) a poté 2-methyl-S-methyldithiokarbazát (62 mmol, 9 g). Teplota reakční směsi se po dobu 3 hodin udržuje na okolní teplotě, načež se za sníženého tlaku zahustí. Pevný podíl se převede do dichlormethanu, promyje vodou, za sníženého tlaku zahustí a přečistí za použití chromatografíe na silikagelu (eluční soustava 95:5 dichlormethan/methanol) za vzniku 9 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 50 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,15 (s,3H) 2,45 (s,3H)
3,65 (s, 3H) 8,25 (m, 2H)
8,80 (s,lH) 10,90 (s,lH).
Hmotnotní spektrometrie (m/z, M+l)
298,99
Meziprodukt 3: Obecný postup A
Meziprodukt 3a: R2 = methylová skupina, R3 = 4-chlorfenylová skupina
1,3,4-thiadiazolium, 5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-2-(methylthio)chloristan
K suspenzi sloučeniny (2a) (54,4 mmol, 15 g) v etheru (150 ml) se při teplotě 0°C pomalu přidá acetanhydrid (30 ml) a poté se po dobu 1 hodiny přikapává při teplotě 0°C 70% kyselina chloristá (65,33 mmol, 5,61 ml). Vzniklá směs se přes noc míchá při okolní teplotě, sraženina se filtračně oddělí, promyje etherem a poté vysuší za vzniku 19 g požadované sloučeniny (3a) ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 97 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,92 (s, 3H) 7,52 (dd, 2H)
3,99 (s, 3H) 7,82 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z, M+l)
257/259
Meziprodukt 3b: R2=methylová sk., R3=4-(methylsulfonyl)fenylová sk.
1,3,4-thiadiazolium,
5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-2-(methylthio)chloristan
K suspenzi sloučeniny (2b) (0,69 mmol, 0,22 g) v etheru (3 ml) se při teplotě 0°C pomalu přidá acetanhydrid (0,4 ml) a poté se po dobu 1 hodiny přikapává při teplotě 0°C 70% kyselina chloristá (0,90 mmol, 0,080 ml). Vzniklá směs se poté nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 3 hodin. Sraženina se filtračně oddělí a poté vysuší za vzniku 220 mg požadované sloučeniny (3b) ve formě bílého pevného produktu.
• · · · · 4 > · 4 • ·
Výtěžek: 78 %
Ή-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,14 (s, 3H) 3,33 (s, 3H)
4,20 (s, 3H) 8,20 (dd, 2H)
8,25 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z, M+l)
301/303
Meziprodukt 3c: R2 = methylová skupina, R3 = 4-kyanofenylová skupina
1,3,4-thiadiazolium, 5-(4-kyanofenyl)-3-methyl-2-(methylthio)chloristan
K suspenzi meziproduktu (2c) (15,64 mmol, 4,15 g) v etheru (50 ml) a anhydridu kyseliny octové (13,3 ml) se při teplotě 0°C po kapkách přidává 70% kyselina chloristá (18,76 mmol, 1,6 ml), načež se směs po dobu 15 až 30 minut míchá při teplotě 0°C. Vzniklá směs se následně míchá při okolní teplotě po dobu lh30min. Sraženina, která se filtračně oddělí, se promyje etherem a poté vysuší za vzniku 5,22 g požadované sloučeniny (3c) ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek = 96%.
^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3.15 (s,3H) 4,12 (s,3H)
8.15 (m,4H).
Meziprodukt 3d: R2 = methylová skupina, R3 = 4-acetylaminofenylová skupina
1,3,4-thiadiazolium, kyselina 5-(4-acetylaminofenyl)-3-methyl-2-(methylthio)trifluormethansulfonová • · · ·
K suspenzi meziproduktu (2d) (4,3 mmol, 1,28 g) v dichlormethanu (15 ml) se po kapkách přidává trimethylsilyltrifluormethansulfonát (12,9 mmol,
2,34 ml). Vzniklá směs se následně přes noc míchá. Sraženina, která se filtračně oddělí, se poté vysuší za sníženého tlaku za vzniku 1,3 g požadované sloučeniny (3d), 3-methyl-2-methylthio[l,3,4]thiadiazoliumtriflátu ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek = 72%.
^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,10 (s, 3H)
4,15 (s, 3H)
7,95 (dd, 2H)
3,10 (s, 3H) 7,80 (dd, 2H) 10,40 (s, 1H).
Meziprodukt 3e: R2 = methylová skupina,
R3 = 4-acetylamino-3-pyridylová skupina
1,3,4-thiadiazolium,
-(6-acety laminopyridin-3 -y l)-3 -methyl-2-(methylthio)chloristan
K suspenzi meziproduktu (2e) (3,4 mmol, 1 g) v etheru (11 ml) se při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny po kapkách přidává anhydrid kyseliny octové (2 ml) a poté 70% kyselina chloristá (4 mmol, 0,7 g). Vzniklá směs se následně zahřeje na okolní teplotu a přes noc míchá. Při teplotě 0°C se přidá 70% kyselina chloristá (0,7 mmol, 0,1 g) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Sraženina, která se filtračně oddělí, se promyje ethylacetátem a poté vysuší za sníženého tlaku za vzniku 1 g požadované sloučeniny (3e).
Výtěžek = 77 %.
^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,15 (s,3H) 3,15 (s,3H)
4,20 (s, 3H) _
11,05 (s, 1H). Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1 280,92
8,30 (dd, 1H) 8,90 (d,H).
Sloučenina I: Obecný postup A
Příklad II: Rl = kyselina 3-benzoová, R2 = methylová skupina, R3 = 4-chlorfenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzoová
K suspenzi 1,3,4-thiadiazoliumchloristanu (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) v ethanolu (3,5 ml) se přidá kyselina 3-aminobenzoová (1,05 mmol, 0,144 g) a triethylamin (0,7 mmol, 0,098 ml). Teplota směsi se po dobu 7 hodin udržuje na hodnotě 70°C. Poté, co se směs přes noc ochladí na okolní teplotu, se vzniklý pevný produkt filtračně oddělí za vzniku 0,180 g požadované sloučeniny.
Výtěžek = 74,3 % ’Η-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,72 (s, 3H) 7,5 (dd, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,71 (dd, 2H)
7,30 (dd, 1H)
7,54 (dd, 2H)
7,54 (dd, 1H)
12,91 - 13,04 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
346/348
Vysokotlaká kapalinová chromatografie ·· ···· •·· ·· ·· (čistota UV, λ = 214 nm) _
Následující sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v příkladu LI, a to za použití příslušných meziproduktů a činidel. Požadované sloučeniny se získají po chromatografíckém přečištění na silikagelu.
11.1 Kyselina (lR*,2R*)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methy 1-3 H[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-cyklohexankarboxylová
11.2 (S)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2y lidenamino] -2-fenylethanol
11.3 [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3-ethylfenyl)amin
11.4 [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]pyrrolidin-3 -y lamin
11.5 N-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-N',N'dimethylbenzen-1,4-diamin
11.6 Kyselina 2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-6-methylbenzoová
11.7 2-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] fenylethanol
11.8 [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4-ethylfenyl)amin
11.9 {l-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]cyklopenty 1} methano 1
• · · · © ···
Příklad 11.10: Rl = 3 -karboxy lcyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-chlorfenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4-]thiadiazol-2-ylidenamino]cyklohexankarboxylová
Sloučenina 11.10 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu II (3h při teplotě 75°C), a to za použití příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A).
Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Pevný podíl se přečistí chromatografíi na silikagelu za použití dichlormethanu obsahujícího od 0 do 5 % methanolu a poté isokratickou eluční směsí DCM/MeOH (90/10).
Výtěžek = 7 %
Ή-Nukleámí magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,95 - 1,20 (m, 4H)
1,74-1,80 (m, 1H)
2,39-2,48 (b, 1H)
3,10 (3H,s)
7,44 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
352/354
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ = 214 nm): 97,61 %
I, 62 - 1,74 (m, 3H) 2,10-2,13 (b, 1H) 2,84-2,90 (m, 1H) 7,33 (dd, 2H)
II, 89- 11,84 (b, 1H).
Příklad 12: Rl = kyselina 2-benzoová, R2 = methylová skupina, R3 = 4-chlorfenylová skupina
Kyselina 2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino]benzoová
K suspenzi 1,3,4-thiadiazoliumchloristanu (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) • · • · ·«
v ethanólu (3 ml) se přidá kyselina 2-aminobenzoová (0,84 mmol, 0,115 g) a triethylamin (0,7 mmol, 0,098 ml), načež se směs po dobu 7 hodin zahřívá na teplotu 70°C. Po ochlazení se vzniklý pevný podíl odfiltruje za vzniku 210 mg požadované sloučeniny.
Výtěžek = 87 % 'H-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 1H)
7,28 (dd, 1H)
7,78 (dd, 2H)
13,52- 13,59 (b, 1H).
7,20 (m, 1H)
7,56-7,64 (m, 3H)
7,95 (dd, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1 346/348
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 97,64 %
Příklad 12.1: RI = kys. (4-fluor)-3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
Kyselina 5-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2-fluorbenzoová
Sloučenina 12.1 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 12 za použití příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A).
Vzniklá sraženina se po ochlazení promyje ethanolem za vzniku 0,250 g požadované sloučeniny.
Výtěžek = 60 % • 9 9 9 9 9
'H-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,71 (s, 3H)
7,48-7,51 (m, 1H)
7,70 (dd, 2H)
7,29-7,33 (m, 3H) 7,54 (dd, 2H)
13,27- 13,29 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
364/366
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 95,77 %
Příklad 12.2: Rl = kyselina (2,4,5-fluor)-3-benzoová, R2 = methylová skupina
R3 = 4-chlorfenylová skupina Kyselina 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H[l ,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2,5,6-trifluorbenzoová
Sloučenina 12.2 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 12 za použití příslušných meziproduktů a činidel. Jako rozpouštědlo se použije acetonitril a reakční směs se po dobu 24 hodin zahřívá na teplotu 80°C (obecný postup A).
Vzniklý pevný podíl se po ochlazení odfiltruje a promyje methanolem za vzniku 0,250 g požadované sloučeniny.
Výtěžek = 48,6 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,74 (s, 3H) 7,44 - 7,54 (m, 1H)
7,55 (dd, 2H) 7,73 (dd, 2H)
444« • 4 4 4 44
14,15 - 14,30 (b, 1H). Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1 400/402
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 95,82 %
Příklad 13: Rl = propylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = chlorfenylová skupina [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]propylamin
K suspenzi 1,3,4-thiadiazoliumchloristanu (3a) (0,28 mmol, 0,10 g) v methanolu (4 ml) se přidá propylamin (1,35 mmol, 0,115 ml) a triethylamin (0,28 mmol, 0,038 ml), načež se reakční směs po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu 55°C. Po ochlazení se směs odpaří do sucha a surový podíl se zpracuje za použití chromatografie na silikagelu (kolona Alltech, 2 g silikagelu) a směsi cyklohexan:ethylacetát (98:2) jako eluční soustavy za vzniku požadované sloučeniny.
Výtěžek = 0,03 g, 45,2 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,89 (t,3H) 5,53- 5,65 (m, 2H)
2,97 (t, 2H) 7,49 (dd, 2H)
7,62 (dd, 2H).
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1 268/270 ·· ····
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 97,60 %
Následující sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 13 za použití příslušných meziproduktů a činidel.
13.1 (S)-2-[5 -(4-Chlorfenyl)-3 -methyl-3/7[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]butan-1 -ol
13.2 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-377-[l,3,4]thiadiazol2-yliden]- [3 -(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl] amin
13.3 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methy 1-377-[ 1,3,4]thiadiazol2-y liden] cyklobutylamin
13.4 3-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-377-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino] azepan-2-on
13.5 (4-Chlorbenzyl)-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-377[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
13.6 Benzyl-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-377-[l,3,4]thiadiazol2-yliden]amin
13.7 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-377-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenjcyklopentylamin
13.8 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-377-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenjcykloheptylamin
13.9 (S)-2-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-377-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-3-fenylpropan-1 -ol
13.10 (S)-2-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-377-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenaminoj-3 -methylbutan-1 -ol
·· ···· • · • · • · · ·· ··
• · ·
Následující sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 13 za použití příslušných meziproduktů, činidel a isopropanolu jako rozpouštědla.
13.11 2-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino]-2-methylpropan-1 -ol
13.12 2-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol2-ylidenamino]-2-hydroxymethylpropan-1,3-diol
13.13 Terc.butyl-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-yliden]amin
13.14 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol2-y liden] isopropylamin
13.15 Kyselina 4-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol2-ylidenamino] benzoová
13.16 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol2-yliden]-( 1 -ethylpropyl)amin
13.17 4-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino] fenol
13.18 N-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol2-yliden]cyklohexan-1,2-diamin
13.19 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-yliden] -(4-fluorfenyl)amin
13.20 N-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-y liden] cyklohexan-1,4-diamin
13.21 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-yliden]-(3,4-dichlorfenyl)amin
13.22 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-yliden]-(4-methoxyfenyl)amin
φφ φφφφ φ φ φφ φφφφ • ΦΦ φφ φφ φφ φ φ φφφ φ φ φφφ φ · · φ φφφφ φ • φφφφφφφ ···· .............
13.23 Kyselina (IR*,2S*)-2-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methy 1-3H-
[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino] cyklohexankarboxylová
13.24 N'-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-yliden]-N,N-dimethylethan-1,2-diamin
Příklad 13.25: Rl = (lR*,2S*)-cyklohexyl-2-olová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-chlorfenylová skupina (lR*,2S*)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]-thiadiazol-2ylidenamino] cyklohexanol
Sloučenina 13.25 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 13 (obecný postup A) s isopropanolem jako rozpouštědlem.
Požadovaná sloučenina se izoluje chromatografii na silikagelu (kolona Albech, 2 g silikagelu) s eluční soustavou tvořenou dichlormethanem obsahujícím od 0 do 1 % methanolu.
Výtěžek = 0,015 g, 12 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20- 1,30 (b,2H)
1,50-1,72 (b, 4H)
3,50 (s, 3H)
4,02-4,04 (b, 1H)
7,60 (d, 2H).
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
324/325
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ = 214 nm): 96,62 %
1,40 - 1,50 (b, 2H) 2,80-2,83 (b, 1H) 3,55-3,60 (b, 1H) 7,45 (d, 2H) ·· ···· • · · • · • · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·· ·· • · · • #♦·
Následující sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 13 s isopropanolem jako rozpouštědlem.
13.26 [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden](4-trifluormethylfenyl)amin
Příklad 14: R1 = kyselina 3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(methansulfonyl)fenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzoová
K suspenzi 1,3,4-thiadiazoliumchloristanu (3b) (0,547 mmol, 0,22 g) v ethanolu (2,5 ml) se přidá kyselina 3-aminobenzoová (0,547 mmol, 0,075 g) a triethylamin (0,601 mmol, 0,084 ml), načež se směs po dobu 6 hodin zahřívá na teplotu 75°C. Po ochlazení přes noc se vzniklá sraženina odfiltruje, promyje ethanolem a následně přečistí na silikagelu (eluční soustava dichlormethan, poté dichlormethammethanol 95:5) za vzniku 70 mg požadované sloučeniny.
Výtěžek = 33 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,78 (s, 3H)
7,54 (dd, 1H)
7,65 (s, 1H) 8,03 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) /M+l
390
7,31 (dd, 1H)
7,60 (s, 1H)
7,97 (dd, 2H) 12,92-12,03 (b, 1H).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 95,14 %
Následující sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 14 • ••••to · · ····«· ··· ·· ·· · · · • ··· · · · to · • ·· · ···· · to · to· ····
.................
s nadbytkem triethylaminu (10 ekv.) a vhodného aminu (10 ekv.). Reakční směs se po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem.
14.1 [5 -(4~Chlorfenyl)-3 -methyl-3 Η- [ 1,3,4] thiadiazol2-yliden]cyklopropylamin
14.2 [5 -(4-Chlor feny 1)- 3 -methyl-3 Η- [ 1,3,4] thiadiazol2-yliden] cyklohexylmethylamin
Příklad 15: Rl = 3-hydroxyfenylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
3-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]fenol
V tomto příkladu je triethylamin nahrazen polystyrenmorfolinovou pryskyřicí. K odstranění nadbytečného aminoderivátu je použita isokyanátová pryskyřice.
Při okolní teplotě se míchá suspnze morfolinové pryskyřice (0,70 mmol, 0,20 g) a 3-aminofenolu (0,84 mmol, 0,09 g) v ethanolu (3,5 ml). Po 5 minutách se přidá 1,3,4-thiadiazoliumchloristan (3a) (0,70 mmol, 0,25 g). Po 5 hodinách při teplotě 70°C se směs nechá před filtrací pryskyřice ochladit. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt přečistí chromatografíi na silikagelu (kolona Alltech, 2 g silikagelu) za použití eluční soustavy dichlormethan a methanol:dichlormethan (99:1) za vzniku směsi (0,07 g) zbývajícího aminoderivátu a požadované sloučeniny. K této směsi v dichlormethanu (7 ml) / methanolu (0,5 ml) se přidá isokyanátová pryskyřice (2,44 mmol, 2,00 g) a suspenze se při okolní teplotě přes noc míchá. Po přefiltrování pryskyřice se filtrát odpaří do sucha za vzniku 30 mg čistého produktu.
Výtěžek =13,5 %
‘H-Nukleámí magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,68 (s, 3H)
7,13-7,19 (m, IH)
7,71 (dd, 2H)
6,45-6,51 (m, 3H) 7,55 (dd, 2H)
9,40-9,48 (b, IH).
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
318/320
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 98,44 %
Příklad 16: Rl = kyselina 4-hydroxy-3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
Kyselina 5-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3//-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2hydroxybenzoová
Sloučenina 16 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 12 (protokol A). Získaná sraženina se po ochlazení promyje dichlormethanem a poté přečistí chromatografií na silikagelu (kolona Alltech, 5 g silikagelu) (eluční soustava směs dichlormethan/methanol od 100/0 do 85/15).
Výtěžek = 17,0 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,07 (s, IH)
6,70 (d, IH)
7,30 (s, IH)
7,57 - 7,62 (m, 2H)
3,59 (s, 3H)
6,93-6,98 (m, IH) 7,38-7,41 (m, 2H) φφ φφφφ • φ • φφφ φφ φφφφ • ·»ΦΦ φφφφ φ· φφ
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
362/364
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 95,89 %
Následující sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 16, a to za použití příslušných meziproduktů a činidel. Namísto triethylaminu se použije morfolinová pryskyřice nebo pyridin.
16.1 (l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
16.2 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol2-ylidenamino]-2-diethylaminomethylfenol
16.3 2-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino] fenol
16.4 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-yliden]-(2-ethylfenyl)amin
16.5 (R)-2-[5 -(4-Chlorfenyl)-3 -methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol2-ylidenamino]butan-1 -ol
16.6 [5 -(4-Chlorfenyl)-3 -methyl-3H- [1,3,4]thiadiazol2-yliden] -(3 -methoxy feny l)amin
16.7 [5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-yliden]-(3-fhiorfenyl)amin
16.8 (3-Chlorfenyl)-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
16.9 Kyselina {3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino] fenyl} octová
• 9 ···» 0 0 00 0000 • · · 00 00 0 0 0
000 0 · 0 0 ·
00 0 0000 0
0 00 >000
16.10 N-[5-(4-Chlorfeny l)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-
2-yliden]-N' ,N '-dimethy lbenzen-1,3 -diamin
16.11 3-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino]benzamid
Příklad 17: Rl = exo-2-norbomylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenjamin
Sloučenina 17 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 13 za použití příslušných meziproduktů a činidel (protokol A).
Požadovaná sloučenina se izoluje chromatografií na silikagelu (kolona Alltech, 2 g silikagelu) (eluční soustava cyklohexan:ethylacetát od 100:0 do 97:3).
Výtěžek = 44,80 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,09-1,18 (b, 3H)
1,40- 1,52 (b, 2H)
1,70-1,76 (m, 1H)
2,24-2,27 (b, 1H)
7,53 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
320/322
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 93,17 %
1,27-1,33 (b, 1H) 1,58-1,62 (m, 1H) 1,99-2,10 (b, 1H) 3,45 (s, 3H)
7,64 (d, 2H).
• · · · • · · < ··· ··· ·· ··
Příklad 18: Rl=(lR*,2R*)-cyklohexyl-2-olová skup., R2=methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina (1R* ,2R* )-2- [5 -]4-chlorfenyl)-3 -methyl-3 H- [1,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojcyklohexanol
Sloučenina 18 se připraví postupem popsaným v příkladu 13 za použití příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A).
Triethylamin se nahradí morfolinovou pryskyřicí (2,1 mmol, 0,61 g, 3,47 mmol/g); směs morfolinové pryskyřice a trans-2aminocyklohexanolhydrochloridu (2,1 mmol, 0,318 g) se míchá v ethanolu (3,5 ml) při okolní teplotě po dobu 5 minut, načež se přidá 3-methyl-2methylthio[l,3,4]thiadiazoliumchloristan (3a) (0,7 mmol, 0,25 g). Pevný podíl se zpracuje chromatografií na silikagelu (kolona Alltech, 2 g silikagelu) (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 1 % methanolu).
Výtěžek = 0,050 g, 22% ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,25 (m, 4H)
1,71-1,79 (b, 1H)
3,21-3,27 (m, 1H)
4,38 (s, 1H)
7,54 (dd, 2H).
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
324/326
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 99,9 %
1,50-1,66 (m, 3H) 2,28-2,33 (m, 1H) 3,40(s,3H)
7,42 (dd, 2H) • · · 9 _Následující sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v příkladu
16, a to za použití příslušných meziproduktů a činidel.
18.1 5-(5-Cyklohexyl-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-ylidenamino)-2-methoxyfenol
18.2 Kyselina 3-(5-cyklohexyl-3-methyl-3 H-[ 1,3,4] thiadiazol2-ylidenamino)benzoová
18.3 Kyselina 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol2-ylidenamino]-4-hydroxybenzoová
18.4 (5-Cyklohexyl-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol2-yliden)-(3-methansulfonylfenyl)amin
Příklad 19: Rl = (IR*, 2R*)-cyklohexyl-2-olová skupina, R2 = methylová sk., R3 = 4-(methansulfonyl)-fenylová skupina, (IR* ,2R*)-2-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] cyklohexanol
Sloučenina 19 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 14 za použití příslušných meziproduktů a činidel (protokol A).
3-Methyl-2-methylthio[l,3,4]thiadiazoliumchloristan (3b) (0,372 mmol, 0,15 g), trans-2-aminocyklohexanolhydrochlorid (0,410 mmol, 0,062 g) a triethylamin (0,7814 mmol, 0,109 ml) spolu reagují v ethanolu (1,5 ml). Surový produkt se dvakrát zpracuje chromatografií na silikagelu (elušní soustava: dichlormethan .-methanol 98:2) za vzniku požadované sloučeniny.
Výtěžek = 0,030 g, 23 % 'H-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20- 1,37 (m, 5H) 1,60- 1,78 (b, 3H) ft · · · · · • · • ···
1,81-1,90 (b, IH) 3,3(s,3H)
3,32-3,40 (b, IH) 3,52 (s, 3H)
4,53 (s, IH) 7,89 (d, 2H)
8,01 (d, 2H).
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
368/370
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ = 214 nm): 99,17 %
Obecný postup B
T2 .NL
R2
H2N .NH + SCN-R1 —H2N
HNX
R1
R3-CHO íV
R3> H%1
R3 S R1 (I)
Meziprodukt 5 : Obecný postup B
Meziprodukt 5a: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina N-(cyklohexyl)-1 -methylhydrazinkarbothioamid
Potřebný cyklohexylisothiokyanát (70,8 mmol, 10 g) se rozpustí v methanolu (35 ml) a tento roztok se po kapkách po dobu 30 minut při teplotě 0°C přidává k míchánemu roztoku methylhydrazinu (134,5 mmol, 7 ml) ve vodě (35 ml). Poté se nechá roztok přes noc míchat při okolní teplotě. Sraženina se • · filtračně oddělí, pevný podíl promyje ethanolem za vzniku 11,7 g požadovaného derivátu 5 a.
Výtěžek = 88,7% ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,25 (m, 5H)
1,60- 1,70 (m, 2H)
3,40 (s, 3H)
4,80 (s, 2H)
1,50-1,60 (m, 1H) 1,80-1,90 (m, 2H) 3,90-4,00 (m, 1H) 7,85 (d, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1 188,33
Meziprodukt 5b: RI = cyklohexylová skupina, R2 = atom vodíku
N-cyklohexylhydrazinkarbothioamid
Potřebný cyklohexylisothiokyanát (141 mmol, 20 g) se rozpustí v methanolu (30 ml) a tento roztok se po kapkách po dobu 35 minut při teplotě 0°C přidává kmíchánemu roztoku hydrazinhydrátu (423 mmol, 13,2 ml) v methanolu (200 ml). Poté se nechá roztok přes noc míchat při okolní teplotě. Sraženina se filtračně oddělí, pevný podíl promyje ethanolem za vzniku 14,9 g požadovaného derivátu 5b.
Výtěžek = 61 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,35 (m, 5H)
1,60- 1,75 (m, 2H) 4,00-4,10 (m, 1H)
7,50 (d, 1H)
1,50- 1,60 (m, 1H) 1,75 - 1,90 (m, 2H) 4,40 (s, 2H)
8,50 (s, 1H).
·· 4444 44 44 4444 •44 44 94 44 4 • 444 4 4 494 • 4 4 4 4 4 • 44 449 44 44
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / Μ + 1
174,25
Meziprodukt 5c: Rl = methylester kyseliny 3-benzoové, R2 = atom vodíku N-(methylester kyseliny 3-benzoové)hydrazinkarbothioamid
3-methoxykarbonylisothiokyanát (77,6 mmol, 15 g) se po kapkách po dobu 30 minut při teplotě -10°C přidává k míchánemu roztoku hydrazinhydrátu (97 mmol, 4,7 ml) v methanolu (40 ml). Poté, co se po dobu 5 hodin míchá při teplotě -10°C, nechá se roztok přes noc míchat při okolní teplotě. Sraženina se filtračně oddělí a promyje methanolem za vzniku 15,4 g požadované sloučeniny. Výtěžek = 88 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3.85 (s, 3H) 7,87 (d, IH)
4.85 (brs, IH) 8,33 (s, IH)
7,43 (t, IH) 9,23 (s, IH)
7,68 (d, IH)
Meziprodukt 6: Obecný postup B
Meziprodukt 6a: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 2,4-dichlorfenylová skupina
N-cyklohexyl-2-[(2,4-chlorfenyl)methylen]hydrazinkarbothioamid
Suspenze 2-methylthiosemikarbazidu (5a) (2,67 mmol, 500 mg) v ethanolu (5 ml) a 2,4-dichlorbenzaldehydu (2,94 mmol, 515 mg) se po dobu
hodin zahřívá na teplotu 75 °C. Po ochlazení se vzniklá sraženina odfiltruje a promyje ethanolem za vzniku 876 mg požadované sloučeniny.
Výtěžek: 95,3 % ^-Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10- 1,25 (m, 1H)
1,25- 1,35 (m, 2H)
1,35 - 1,55 (m, 2H)
1,60-1,70 (m, 1H)
1,70-1,80 (m, 1H)
1,90-2,00 (m,2H)
3,80 (s, 3H)
4,10-4,30 (m, 1H)
7.50 (d, 1H)
7,70 (s, 1H)
8,00 (s, 1H)
8,20 (d, 1H)
8.50 (d, 1H)
Příklad I: obecný postup B
Příklad 110: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 2,4-dichlorfenylová skupina
Cyklohexyl-[5-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
Vhodný thiosemikarbazon (2,3 mmol, 800 mg) (připravený podle postupu popsaném v příkladu 6a) se suspenduje v ethanolu (5 ml) a poté se přidá oxidační činidlo FeCl3,6H2O (5,06 mmol, 1,38 g) rozpuštěný v ethanolu (5 ml). Směs se po dobu 19 hodin zahřívá na teplotu 75°C (kontrola pomocí chromatografie na tenké vrstvě). Pro dokončení reakce se přidá oxidační činidlo (1,15 mmol, 0,31 g). Směs se zahustí destilací rozpouštědla a surový koncentrát se solubilizuje v ethylacetátu. Anorganické soli se odstraní extrakcí s vodou. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje. Získaný pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient ethylacetát/cyklohexan, • · ···· » « * · · · · » • · ···· · · ·
7,50 (d, 1H) 7,70-7,80 (m, 2H)
5/95), přičemž se izoluje 230 mg čistého thiadiazolinu. Během této reakce vzniká l,2,4-triazolin-5-thion jako vedlejší produkt.
Výtěžek: 35 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m,5H) 3,50 (s, 3H)
1,50-1,60 (m, 1H)
1,65-1,80 (m, 4H)
2,55-2,70 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 341/343
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad II 0.1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 2-chlorfenylová skupina [5 -(2-chlorfenyl)-3 -methyl-3 H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexy lamin
Sloučenina II 0.1 se připraví podle postupu popsaného v 110 použitím příslušných meziproduktů a činidel. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 6 % AcOEt).
Výtěžek: 6 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m,5H) 3,50 (s,3H)
1,50-1,60 (m, 1H) 7,40-7,50 (m, 2H)
1,65-1,70 (m,2H) 7,60 (d, 1H)
2,55-2,65 (m, 1H) 7,70 (d, 1H)
4444
4 4
4 4
Hmotnostní spektrometrie _
310,2
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad II1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(trifluormethyl)fenylová skupina
Cyklohexyl-[3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden]amin
Vhodný thiosemikarbazon (2 mmol, 700 mg) (připravený podle postupu uvedeném v příkladu 6a) se suspenduje v ethánolu (5 ml) a přidá se oxidační činidlo FeCb , 6H2O (4,4 mmol, 1,21 g) rozpuštěné v ethánolu (5 ml). Směs se po dobu 19 hodin zahřívá na teplotu 75°C. Směs se zahustí destilací rozpouštědla a surový koncentrát se solubilizuje v ethylacetátu. Anorganické soli se odstraní extrakcí s vodou. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje. Získaný pevný podíl se izoluje chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/cyklohexan, 5/95), přičemž se izoluje 290 mg čistého thiadiazolinu. Výtěžek: 42 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,50 (m, 5H) 2,65-2,75 (m, 1H)
1,60-1,70 (m, 1H) 3,60 (s, 3H)
1,75-1,90 (m,4H) 7,85-7,95 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 342,6 »· · « · · ·· ····
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 112: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = pyridylová skupina
Cyklohexyl-(3-methyl-5-pyridin-4-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
Sloučenina 112 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 111 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup B). Směs se zahustí destilací ve vakuu a pevný podíl se rozpustí ve vodě. pH vodné směsi se upraví na zásaditou hodnotu přidáním nasyceného roztoku hydrogeňuhličitanu sodného a poté se tato reakční směs extrahuje v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje, přičemž vzniklý pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 95/5). Výtěžek: 80 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 2,55-2,70 (m, 1H)
3,55 (s, 3H)
7,60 (d, 2H)
8,65 (d,2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 1,70-1,85 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
275,2
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 113: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-chlorfenylová skupina [5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin
Sloučenina 113 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 110 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup B). Vzniklý pevný podíl se přečistí chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 6 % AcOEt).
Výtěžek: 80 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,50 (s, 3H) 7,45-7,55 (m, 2H) 7,55-7,65 (m, 1H) 7,70 (s, 1H)
1,15-1,40 (m, 5H)
1.55- 1,65 (m, 1H)
1,70-1,85 (m, 4H)
2.55- 2,70 (m, 1H) Hmotnostní spektrometrie (m/z) /M+l 308
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 114: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)]benzonitril
Sloučenina 114 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 110 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup B). Vzniklý pevný podíl se přečistí chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 8 % AcOEt).
Výtěžek: 10 %
·« toto·· * toto • · • · • to • • ···· •
• tototo • • •
• · • • • ·
• toto • toto ·· ··
’Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,80 (d, 2H)
1,70-1,80 (m, 4H) 7,90 (d, 2H)
2,60-2,70 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
299,2
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,3 %
Příklad 115: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-methylsulfonylfenylová skupina
Cyklohexyl- [5 -(4-methansulfonylfenyl)-3 -methyl-3H- [1,3,4]thiadiazol-2yliden]amin
Sloučenina 115 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 110 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup B). Vzniklý pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 10 % AcOEt). Příprava sloučeniny 115 podle obecný postupu D vykazuje větší výtěžek.
Výtěžek: 3 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m,5H) 3,20 (s, 3H)
1,45-1,55 (m, 1H) 3,45 (s, 3H)
1,60-1,75 (m,4H) 7,80 (d, 2H)
2,50-2,60 (m, 1H) 7,90 (d,2H) • · • ··· •9 ·#·· ····
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
352,5
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 87,3 %
R3-COOH +
Obecný postup C
R2 /
(I)
Meziprodukt 7: Obecný postup C
Meziprodukt 7a: Rl = cyklohexylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-sulfamoylfenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylamino-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid.
Ke směsi kyseliny 4-chlor-3-sulfamoylbenzoové (6,36 mmol, 1,5 g) a thiosemikarbazidu (5b) (6,36 mmol, 1,10 g) v dioxanu (40 ml) se při teplotě 60°C přidá POC13 (6,36 mmol, 600 μΐ). Směs se zahřívá po dobu 150 min pod zpětným chladičem a po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. pH získané surové látky se upraví na bazickou hodnotu přidáním zředěného roztoku hydroxidu amonného. Získaná • · 9 9 9
9 9 9 9
944 99 49 žlutá sraženina se jímá filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu nad P2O5.
·· 949· • 9 • ···
9999
Výtěžek je 2 g požadovaného produktu (84 %). !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,37 (m, 5H)
1,55 (m, 1H)
1,70 (m, 2H)
1,98 (m, 2H)
3,55 (m, 1H) 7,66-7,82 (m, 3H) 7,90 (m, 1H) 8,25-8,37 (br, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) /M+l
373/375
Meziprodukt 7b: Rl = cyklohexy lová skupina,
R3 = 2,4-dichlor-5-sulfamoylfenylová skupina
2,4-dichlor-5-(5-cyklohexylamino-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid
Ke směsi kyseliny 2,4-dichlorbenzoové (1,85 mmol, 500 mg) a thiosemikarbazidu (5b) (1,85 mmol, 320 mg) vbezvodém dioxanu (10 ml) se při teplotě 70-80°C přidá POCI3 (1,85 mmol, 173 μΐ). Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 95°C. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. pH získané surové látky se upraví na bazickou hodnotu 8-7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná sraženina se jímá filtrací, promyje vodou a přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát). Výtěžek je 351 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 46,3 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,50-3,70 (m, 1H)
1,50-1,65 (m, 1H) 7,85 (d, 2H) • · ···· ·· · • ♦ · • •to ··· •to ···· • to ·· · · • · · · ·· «·
1,65-1,80 (m, 2H) 8,05 (s, 1H)
1,90-2,05 (m, 2H) 8,20-8,40 (m, 1H)
8,60 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
407,1
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,1 %
Meziprodukt 7c: RI = cyklohexylová skupina, R3 = 3-thienylová skupina Cyklohexyl-(5-thiofen-3-yl-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)amin
Ke směsi kyseliny 3-thiofenkarboxylové (3,9 mmol, 500 mg) a thiosemikarbazidu (5b) (3,9 mmol, 675 mg) v bezvodém dioxanu (10 ml) se při teplotě 60-65°C přidá POCI3 (5 mmol, 473 μΐ). Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 95°C. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. pH získané surové látky se upraví na bazickou hodnotu 8-7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná sraženina se jímá filtrací a promyje vodou. Pevný produkt se vysuší ve vakuu. Výtěžek je 965 mg požadované sloučeniny 7c.
Výtěžek: 93 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,45-3,55 (m, 1H)
7,45 (d, 1H)
7,65 (d, 1H)
7,80 (d, 1H)
7,85 (s, 1H)
1,50-1,60 (m, 1H) 1,65-1,75 (m, 2H) 1,90-2,00 (m, 2H) • · ··· ·
9999 • · • 999 • 9 · I
9 9 I • 9 9*
Meziprodukt 7d: Rl = cyklohexylová skupina,
R3 = 3-chlor-2,6-dimethoxyfenylová skupina [5-(3-chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)cyklohexylamin
Ke směsi kyseliny 3-chlor-2,6-dimethoxybenzoové (2,3 mmol, 500 mg) a thiosemikarbazidu (5b) (2,3 mmol, 399 mg) v bezvodém dioxanu (10 ml) se při teplotě 70-80°C přidá POCI3 (2,3 mmol, 215 μΐ). Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 95°C. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. pH získané surové látky se upraví na bazickou hodnotu 8-7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná sraženina se jímá filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Pevný produkt se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava: acetát/cyklohexan). Výtěžek je 115 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 14 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,50-3,60 (m, 1H)
3,70 (s, 3H)
3,80 (s, 3H)
7,55 (d, 1H)
7,75 (d, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 1,70-1,80 (m, 2H) 1,95-2,05 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
354,1
Meziprodukt 7e: Rl - cyklohexylová skupina,
R3 = 3-brom-4-methoxyfenylová skupina [5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)cyklohexylamin ·· ····
Ke směsi kyseliny 3-brom-4-methoxybenzoové (2,16 mmol, 500 mg) a thiosemikarbazidu (5b) (2,16 mmol, 375 mg) vbezvodém dioxanu (10 ml) se při teplotě 60-65°C přidá POC13 (2,8 mmol, 262 μΐ). Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 95°C. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. pH získané surové látky se upraví na bazickou hodnotu 8-7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná sraženina se jímá filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Pevný produkt se solubilizuje v 50 ml dichlormthanu/methanolu (7/3), ke kterému se předtím přidá morfolinová pryskyřice (13,88 mmol, 4 g). Směs se přes noc míchá, aby se odstranil přebytek kyseliny. Sůl morfolinové pryskyřice se filtruje a organická vrstva se zahustí destilací za sníženého tlaku. Výtěžek je 740 mg přečištěného produktu (7e). Výtěžek: 92,8 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,45-3,55 (m, 1H)
7,45 (dd, 1H)
765 (dd, 1H)
7,80 (dd, 1H)
7,85 (dd, 1H)
1,50-1,60 (m, 1H) 1,65-1,75 (m,2H) 1,90-2,00 (m, 2H)
Meziprodukt 7f: R1 = cyklohexylová skupina, R3 = 2-pyrazinylová skupina Cyklohexyl-(5-pyrazin-2-yl-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)amin
Ke směsi kyseliny 2-pyrazinkarboxylové (2,885 mmol, 0,358 g) a thiosemikarbazidu (5b) (2,885 mmol, 0,5 g) v bezvodém dioxanu (10 ml) se při teplotě 90°C přidá POC13 (3,751 mmol, 0,350 ml). Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 95°C. pH směsi se upraví na bazickou hodnotu pH 7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté se směs extrahuje ·· ··*· ·· ···· » · · • ··· s vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,6 g, 79,6 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,44 (m, 5H) 3,60-3,68 (b, IH)
1,56-1,63 (b, IH) 8,22 (d, IH)
1,70-1,77 (b,2H) 8,67-8,69 (m, 2H)
2,00-2,05 (b, 2H) 9,28 (s, IH)
Meziprodukt 7g: Rl = cyklohexylová skupina,
R3 = 3,4-dihydroxyfenylová skupina
4-(5-cyklohexy lamino-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzen-1,2-diol
Ke směsi kyseliny 3,4-dihydroxybenzoové (2,885 mmol, 0,445 g) a thiosemikarbazidu (5b) (2,885 mmol, 0,500 g) v bezvodém dioxanu (10 ml) se při teplotě 90°C přidá POCI3 (3,751 mmol, 0,350 ml). Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 95°C. pH směsi se upraví na bazickou hodnotu pH 7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté se směs přes noc míchá při okolní teplotě. Sraženina se přefiltruje, promyje hexanem a vysuší, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 71 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,39 (m, 5H)
1,55-1,62 (b, IH)
1,70-1,78 (b, 2H)
1,95-2,00 (b, 2H)
3,48-3,53 (b, IH)
6,80 (d, IH)
6,98 (d, IH)
7,19 (s, IH)
7,68 (d, IH)
9,20-9,40 (b, 2H) ►· φφφφ • φ • φφφ • · · ·· φφφ* » Φ 4
Β · Φ «
ΦΦ ··
Meziprodukt 7h: Rl = cyklohexylová skupina, R3 = 4-chlorfenylová skupina [5-(4-chlorfenyl)-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)cyklohexylamin
Thiosemikarbazon (6b) (získaný z 5b podle postupu popsaného v obecný postupu 6a) (10 mmol, 3g) se suspenduje v ethanolu (50 ml) a poté se přidá oxidační činidlo chlorid železitý, 6H2O (23 mmol, 6,3 g. Směs se zahustí destilací rozpouštědla a surový materiál se solubilizuje v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje. Vzniklý pevný podíl se dále podrobí dalšímu oxidačnímu procesu s FeCl3, 6H2O (3 g) v ethanolu (50 m). Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a při okolní teplotě po dobu 12 hodin. Směs se zahustí destilací rozpouštědla a surový materiál se solubilizuje v ethylacetátu. Anorganické soli se odstraní extrakcí s vodou. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší nad Íránem hořečnatým, přefiltruje a destiluje. Vzniklý pevný podíl se rozetře a promyje v cyklohexanu. Výtěžek je 2,5 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 85 % 'H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,95-1,22 (m, 5H) 3,32-3,42 (b, 1H)
1,35-1,45 (b, 1H) 7,35 (d, 2H)
1,50-1,60 (m,2H) 7,55 (d,2H)
1,80-1,87 (m,2H) 7,55 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) /M+l
294,1
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ=214 nm): 97,21 % ·· ····
Meziprodukt 7i: Rl = cyklohexylová skupina,
R3 = 3-chlor-4-hydroxy-5-methoxyfenylová skupina
2-chlor-4-(5-cyklohexylamino-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-6-methoxyfenol
Ke směsi kyseliny 3-chlor-4-hydroxy-5-methoxybenzoové (2,468 mmol, 500 g) a thiosemikarbazidu (5b) (2,468 mmol, 427 mg) v dioxanu (10 ml) se při teplotě 65°C přidá POCI3 (3,2 mmol, 300 μΐ). Směs se zahřívá po dobu 3 a /2 hodiny na teplotu 95 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, čímž se získá surový materiál, jehož pH se upraví přidáním zředěného roztoku hydroxidu amonného. Získaná sraženina se jímá filtrací, promyje vodou a poté se vysuší ve vakuu nad P2O5. Výtěžek je 675 mg požadovaného produktu. Výtěžek: 80 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,36 (m,5H) 3,90 (s,3H)
7,25 (s, 1H)
7,30 (s, 1H)
7,85 (d, 1H)
9,90 (s, 1H)
1,53-1,63 (m, 1H) 1,67-1,80 (m,2H) 1,95-2,05 (m, 2H) 3,45-3,57 (m, 1H)
Meziprodukt 7j: Rl = methylester kyseliny 3-benzoové,
R3 = 3-kyanofenylová skupina
Methylester kyseliny 3-[5-(3-kyanofenyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-ylamino)benzoové
Ke směsi kyseliny 3-kyanobenzoové (2,92 mmol, 0,43 g) a (5c) (3,0 mmol, 0,7 g) v dioxanu (10 ml) se při teplotě 85°C přidá POC13 (3,8 mmol, 350 μΐ). Směs se zahřívá po dobu 3 a */2 hodiny na teplotu 95°C. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, čímž se získá surový materiál, jehož pH se upraví přidáním vodného nasyceného roztoku hydrogeňuhličitanu sodného.
Získaná sraženina se jímá filtrací, následně se promyje vodou a etherem a poté se vysuší ve vakuu. Výtěžek je 0,5 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 49 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,88 (s, 3H)
7,53 (t, 1H) 7,63 (d, 1H)
7,72 (t, 1H)
7,86 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
337
7,96 (d, 1H) 8,23 (d, 1H) 8,32 (s, 1H) 8,43 (s, 1H) 10,89 (s, 1H)
Meziprodukt 7k: R1 = methylester kyseliny 3-benzoové,
R3 = 2-pyridylová skupina
Methylester kyseliny 3-(5-pyridin-2-yl-[l ,3,4]thiadiazol-2-ylamino)benzoové
Ke směsi kyseliny pikolinové (2,92 mmol, 0,36 g) a (5c) (3,0 mmol, 0,7 g) v dioxanu (10 ml) se při teplotě 85°C přidá POCI3 (3,8 mmol, 350 μΐ). Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 95°C. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, čímž se získá surový materiál, ke kterému se přidá methanol. Získaná sraženina se jímá filtrací, následně se promyje methanolem a poté se vysuší ve vakuu. Výtěžek je 0,59 g požadovaného produktu. Surový maeriál se použije v dalším stupni bez přečištění.
Výtěžek: 61 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm) • · · · · ·
3,8 (s, 3H)
8,12 (d, 1H)
8,42 (s, 1H) 8,63 (d, 1H) 10,9 (s, 1H)
7.5 (m, 2H)
7.6 (d, 1H)
7,88 (d, 1H)
7,98 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
313/314/315
Příklad I: Obecný postup C
Příklad 116: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 2,4dichlor-5-sulfamoylfenylová skupina
2,4-dichlor-5-(5-cyklhexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl]benzensulfonamid
K rozotku 1,3,4-thiadiazolu 7b (0,195 mmol, 80 mg) v bezvodém dioxanu (10 ml) se přidá methyltrifluormethansulfonát (0,23 mmol, 27 μΐ). Tato směs se míchá po dobu 24 hodin. K tomuto roztoku se přidá 0,527 mmol (64 μΐ) methyltrifluormethansulfonátu, aby reakce kompletně proběhla, a dále se přidá 0,585 mmol (82 μΐ) triethylaminu. Filtrát se zahustí destilací za sníženého tlaku. Produkt se přečistí kolonovou chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 80/20). Výtěžek je 48 mg požadovaného produktu. Výtěžek: 58 %
Ή - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,80 (d, 2H)
1,70-1,85 (m,4H) 8,0 (s, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H) 8,35 (s, 1H) ··· ·· ··
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
421,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Příklad 117: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-thienylová skupina
Cyklohexyl-(3-methyl-5-thiofen-3-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
K rozotku 1,3,4-thiadiazolu 7c (0,75 mmol, 200 mg) v bezvodém dioxanu (10 ml) se přidá methyltrifluormethansulfonát (1,13 mmol, 128 μί). K tomuto roztoku se přidá 0,225 mmol (26 μί) methyltrifluormethansulfonátu, aby reakce kompletně proběhla, a dále se přidá 0,675 mmol (94 μί) triethylaminu. Směs se zahustí destilací za sníženého tlaku a pevný podíl se rozpustí ve vodě. pH vodné směsi se upraví na zásaditou hodnotu (pH=5-6) přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se s ethylacetátem. Organická vrstva se nasytí chloridem sodným a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje. Pevný podíl se přečistí kolonovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 15 % AcOEt). Výtěžek je 80 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 38 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m,5H) 3,45 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,40 (d, 1H)
1,7-1,8 (m,4H) 7,70 (d, 1H)
2,550-2,65 (m, 1H) 7,85 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
280,23
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 117.1: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3,5-dichlorfenylová skupina
Cyklohexyl-[5-(3,5-dichlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin
Sloučenina 117.1 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 117 použitím příslušných meziproduktů a činidel.
Výtěžek: 43 % 'H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1.55- 1,65 (m, 1H) 7,65 (s,2H)
1,70-1,90 (m,4H) 7,70 (s, 1H)
2.55- 2,65 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
342,2
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Sloučenina 117.2 se připraví podle postupu popsaném v příkladu 117 za použití příslušných meziproduktů a činidel.
• ·
ΤΓΤ^· Cyklohexyl-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-methyl-3H-[l,3,4thiadiazol]-2-y liden] amin
Příklad 118: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 3-chlor-2,6-diethoxyfenylová skupina [5-(3-chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-3methyl-3H-[l,34-thiadiazol-2yliden] cyklohexy lamin
K rozotku 1,3,4-thiadiazolu 7d (0,226 mmol, 80 mg) v bezvodém dioxanu (10 ml) se přidá methyltrifluormethansulfonát (0,27 mmol, 31 μΐ). Tato směs se míhá po dobu 24 hodin. K tomuto roztoku se přidá 0,068 mmol (7 μΐ) methyltrifluormethansulfonátu, aby reakce kompletně proběhla. Směs se zahustí destilací za sníženého tlaku a pevný podíl se rozpustí ve vodě. pH vodné směsi se upraví na zásaditou hodnotu (pH=5-6) přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje. Pevný podíl se přečistí kolonovou hromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 80/20). Výtěžek je 11 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 13 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
3,75 (s, 3H)
3,80 (s, 3H)
7,00 (d, 1H)
7,60 (d, 1H)
1.50- 1,60 (m, 1H)
1,65-1,80 (m, 4H)
2.50- 2,60 (m, 1H) • · · · · ·
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
368,26
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Sloučenina 118.1 se připraví podle postupu popsaném v příkladu 118 použitím příslušných meziproduktů a činidel.
117.2 Cyklohexyl-(5-isoxazol-5-yl-3-methyl-3H-[ 1,3,4-thiadiazol]-2yliden)amin
Příklad 118.2: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 2-(5-pyridin-2-yl)thienylová skupina
Cyklohexyl-[3-methyl-5-(5-pyridin-2-yl-thiofen-2-yl)-3H-[l,3,4]thiadiazol-2y liden] amin
Sloučenina 118.2 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118 použitím příslušných meziproduktů a činidel. Pevný podíl se přečistí silkagelovou chromatografií (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 10 % ethylacetátu).
Výtěžek: 57 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 7,30 (m, 1H)
1,50-1,60 (m, 1H) 7,35 (d, 1H)
1,65-1,80 (m, 4H) 7,80 (d, 1H)
2,55-2,65 (m, 1H) 7,85 (m, 1H)
3,45 (s, 3H) 7,95 (d, 1H) 8,55 (d, 1H)
•9 9999
999 999 99 99
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
357,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,5 %
Příklad 118.3: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3,5-dihydroxy4-methoxyfenylová skupina
5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-2methoxybenzen-l,3-diol; sloučenina s kyselinoutrifluormethansulfonovou
Sloučenina 118.3 se připraví z vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7, připraveného podle postupu popsaného v příkladu 118. V tomto konkrétním případě se směs zahustí a vzniklá sraženina se přefiltruje a promyje s ethylacetátem za vzniku požadované sloučeniny jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 45 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1-1,40 (m,5H) 3,6 (s, 3H)
1,45-1,55 (m, IH) 4,00 (bs, 3H)
1,65-1,75 (m,2H) 6,65 (s, 2H)
1,85-1,95 (m, 2H) 9,60 (bs, 2H)
3,05-3,20 (m, IH) 10,00 (bs, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
336,4
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Příklad 118.4: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-hydroxy-4,5-dimethoxyfenylová skupina
5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,3dimethoxyfenol; sloučenina s kyselinou trifluormethansulfonovou
Sloučenina 118.4 se připraví z vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7, připraveného podle postupu popsaného v příkladu 118. V tomto případě se směs zahustí a vzniklá sraženina se přefiltruje a promyje s ethylacetátem za vzniku požadované sloučeniny jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 11% 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,50 (m, 5H) 3,75 (s, 3H)
1,60-1,70 (m, 1H) 3,85 (s, 6H)
1,75-1,85 (m, 2H) 6,85 (s, 1H)
1,95-2,10 (m, 2H) 6,95 (s, 1H)
3,10-3,25 (m, 1H) 9,80 (bs, 1H) 9,90 (bs, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
350,45
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 118.5: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin • · · · · · • · · • · · • · · · ·· 99
Sloučenina 118.2 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118 použitím příslušných meziproduktů a činidel. Výtěžek: 11 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,57-1,63 (m, 1H) 7,52 (d, 2H)
1,70-1,82 (m, 4H) 7,65 (d, 2H)
2,60 (br, 1H) Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 380/310
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 94,24 %
Příklad 118.6: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-chlor-4-hydroxy-5-methoxyfenylová skupina
2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-6methoxyfenol; sloučenina s kyselinou 1,1,1-trifluormethansulfonovou
Sloučenina 118.6 se připraví z vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7i. K roztoku meziproduktu 7i (2 mmol, 675 mg) v bezvodém dioxanu (10 μΐ) se přidá methyltrifluormethansulfonát (3 mmol, 337 μΐ). Výsledná směs se míchá po dobu 48 hodin, dokud nevznikne sraženina. Směs se přefiltruje a promyje ethylacetátem za vzniku 400 mg požadované sloučeniny jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 40 % 5H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,55 (m, 5H) 3,85 (s, 3H) • to ·<·· • to • tototo ·· ····
1,60-1,70 (m, 1H)
1,76-1,88 (m, 2H) 2,00-2,11 (m, 2H)
3,11-3,25 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
354/356
3,95 (s, 3H) 7,30 (s, 1H) 7,48 (s, 1H) 9,90 (s, 1H) 10,50 (s, 1H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Příklad 119: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-sulfamoylfenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzensulfonamid
K roztoku 1,3,4-thiadiazolu 7a (0,215 mmol, 80 mg) v bezvodém dioxanu (10 μΐ) se přidá methyltrifluormethansulfonát (0,257 mmol, 29 μΐ). Výsledná směs se míchá po dobu 24 hodin. K tomuto roztoku se přidá methyltrifluormethansulfonát (0,065 mmol, 7 μΐ), aby reakce proběhla do konce. Filtrát se zahustí destilací za sníženého tlaku a pevný podíl se rozpustí ve vodě. pH vodné směsi se upraví na zásaditou hodnotu (pH=5-6) přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje se a destiluje za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu/ethylacetátu). Získá se 59 mg čistého produktu.
Výtěžek: 71 % * ·<*· • · · · • · • ··· ’Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,55 (m, 5H) 3,65 (s, 3H)
1,65-1,75 (m, 1H)
1,75-1,95 (m, 4H)
2,70-2,80 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
387,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
7,80-7,95 (m, 4H) 8,30 (dd, 1H)
Příklad 119.1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-N,N-diethyl-3-sulfonamidfenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)N, N-diethylbenzensulfonamid
K roztoku sloučeniny 119 (0,258 mmol, 0,100 g), tetra-nbutylammoniumhydrogensulfátu (0,0258 mmol, 0,090 g), 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného (0,300 ml) a toluenu (2,2 ml) se přidá ethylbromid (0,310 mmol, 0,023 ml). Reakční směs se míchá př okolní teplotě po dobu 2 hodin a poté se zahřívá na teplotu 90°C po dobu la ’Λ hodiny. Poté se podruhé přidá ethylbromid (0,310 mmol, 0,023 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 90°C po dobu 2 a /2 hodiny a těkavé složky se odstraní destilací. Surový materiál se solubilizuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Reakcí se získá
O, 1 g požadovaného bílého pevného produktu. Výtěžek: 87,7 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm) ** • •4
1,00 (t, 6H)
3,20-3,30 (m, 4H)
1,10-1,32 (b, 5H)
1,48-1,54 (m, 4H)
1,65-1,73 (b, 4H)
2,53-2,62 (b, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
443/445
3,48 (s, 3H) 7,68-7,79 (m, 2H) 8,11 (s, IH)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,72 %
Příklad 119.2: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenylová skupina {5 - [4-chlor-3 -(4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl] -3 -methy 1-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden} cyklohexylamin
K roztoku 119 (0,516 mmol, 0,2 g) v DMF (13 ml) se přidá uhličitan draselný (1,548 mmol, 0,214 g) a voda (3 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě dokud se nevytvoří homogenní roztok a se přidá hydrochlorid bis-(2chlorethyl)methylaminu (0,516 mmol, 0,10 g). Tato reakční směs se jeden den míchá a poté se po dobu 15 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Rozpouštědla se odpaří a surový materiál se solubilizuje v dichlormethanu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté solankou. Po filtraci se filtrát vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí destilací. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 5 % methanolu). Pevný produkt se promyje ethylacetátem. Výtěžek: 10 % ] H - Nukleární magnetická rezonance ·* »·· · (400 MHz, CDCI3 + P2O, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,48 (m, 5H)
1,62-1,68 (m, IH)
1,79-1,89 (m, 4H)
2,45 (t, 4H)
2,55-2,65 (m, IH) Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 470
3,33 (t, 4H) 3,60 (s, 3H) 7,52 (d, IH) 7,72 (d, IH) 8,24 (s, IH)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,53 %
Příklad 119.3: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-[(pyridin-4-ylmethyl)sulfamoyl]fenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-Npyridin-4-ylmethylbenzensulfonamid
K roztoku sloučeniny 119 (0,258 mmol, 0,1 g), triethylaminu (0,516 mmol, 0,072 ml) a kyseliny octové (0,516 mmol, 0,03 ml) v 1,2-dichlorethanu se přidá 4-pyridinkarboxaldehyd (0,387 mmol, 0,037 ml). Reakční směs se zchladí na teplotu 0°C a poté se přidá triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,516 mmol, 0,135 g). Tato reakční směs se jeden den míchá při okolní teplotě a poté se přidá stejné množství tetrahydroboritanu a aldehydu. Tato reakční směs se míchá po dobu 15 hodin. Směs se přefiltruje a filtrát se zředí dichlormethanem, promyje vodou, solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří dosucha. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 7 % methanolu). Pevný produkt se promyje etherem.
9999 • ·
99
999 »99
100 ·· 9999
9 9 • 999 9 9 9 • 9
9999 999 <
«
Výtěžek: 40 %_ JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,39 (m, 5H)
1,54-1,60 (m, 1H)
1,70-1,80 (m, 4H)
2,60-2,67 (m, 1H)
3,50 (s, 3H)
4,18 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
478
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
7,22 (d, 2H)
7,67 (dd, 1H) 7,76 (dd, 1H) 8,06 (d, 1H)
8,39 (d, 2H) 8,73-8,78 (b, 1H)
Příklad 119.4: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl-sulfamoyl)fenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzensulfonamid
2-chlor-N-(2-chlorethyl)-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzensulfonamid se připraví podle postupu popsaného vpříkladu 119.3 použitím vhodného aldehydu a 119. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 20 % ethylacetátu) s následnou isokratickou elucí ethylacetát/cyklohexan (4/6).
Výtěžek: 84 % • ·· ·
101
Ke směsi tohoto meziproduktu (0,866 mmol, 0,390 g) za přítomnosti jodidu sodného v ethanolu (10 ml) se přidá morfolin (8,66 mmol, 0,756 ml). Reakční směs se po dobu 15 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, poté se směs odpaří do sucha a pH surového materiálu se upraví na bazickou hodnotu přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tato reakční směs se poté extrahuje s ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 50 % ethylacetátu).
Výtěžek: 65 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m, 5H) 3,00-3,09 (m, 2H)
3,60-3,73 (m, 7H)
5,81-5,89 (b, 1H)
7,54 (d, 1H)
7,73 (d, 2H)
8,32 (s, 1H)
1,61-1,69 (m, 1H)
1,80-1,89 (b, 4H)
2,30-2,39 (m, 4H) 2,41-2,49 (m, 2H) 2,59-2,68 (m, 1H) Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 500/501
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,76 %
Příklad 119.5: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-chlor-3-ethyl sulfamoylfenylová skupina • ·
102
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nethylbenzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 119.3. V tomto případě se přidá velký nadbytek acetaldehydu (20 ekvivalentů) a triacetoxytetrahydroboritanu (4 ekvivalenty).
Výtěžek: 50 % lH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm)
1,13 (t,3H) 3,60 (s,3H)
1,22-1,50 (m,5H) 4,90 (t, 1H)
1,61-1,68 (m, 1H) 7,53 (d, 1H)
1,78-1,87 (b,4H) 7,77 (d, 1H)
2,57-2,64 (m, 1H) 8,30 (s, 1H)
2,97-3,04 (q, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 415/416
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,36 %
Příklad 119.6: RI = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-[ethyl-2-morfolin-4-yl-ethyl)sulfamoyl] fenyl ová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nethyl-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzensulfonamid
Ke směsi sloučeniny 119.4 (0,100 mmol, 0,05 g), Ntetrabutylammoniumhydrogensulfátu (0,02 mmol, 0,008 g) a 50% roztoku hydroxidu sodného (1,25 mmol, 0,1 ml) v toluenu (2 ml), se přidá ethylbromid • ·
103 • · · · · · • · · • ··· • « • 4 • · · · · · · (1 mmol, 0,075 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 90°C po dobu 5 hodin a poté se odpaří do sucha. Pevný podíl se solubilizuje v ethylacetátu a organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem hořčnatým, přefiltruje a destiluje ve vakuu. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/cyklohexan, 1/9, poté 2/8).
Výtěžek: 60 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm)
1,13 (t,3H) 2,57-2,64 (m, 1H)
1,22-1,45 (m, 5H) 3,40-3,50 (m, 4H)
1,61-1,68 (m, 1H) 3,60-3,65 (m, 7H)
1,78-1,84 (b,4H) 7,50 (d, 1H)
2,38-2,43 (m, 4H) 7,70 (d, 1H)
2,50-2,53 (t, 2H) 8,30 (s,lH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
528/529
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,57 %
Příklad 119.7: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-[isopropyl-(2-morfolin-4-yl-ethyl)sulfamoyl)fenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nisopropyl-N-(2-morfolin-4-yl)benzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu
119.6 přidáním 13 ekvivalentů isoropylbromidu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 20 % ethylacetátu).
• ·
104
Výtěžek: 74 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,50 (d, 6H)
1,22-1,47 (m, 5H)
1,61-1,68 (m, 1H)
1,78-1,83 (b, 4H)
2,44-2,50 (m, 4H)
2,57-2,63 (m, 3H)
2,47-2,51 (t, 2H) 3,60 (s, 3H) 3,68-3,70 (m, 4H) 3,98-4,04 (m, 1H) 7,50 (d, 1H)
7,70 (d, 1H)
8,30 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
542/543
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,86 %
Příklad 119.8: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-{ethyl-[2-(2-methoxyehoxy)ethyl]sulfamoyl)fenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nethyl-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]benzensulfonamid
K roztoku sloučeniny 119.5 (0,241 mmol, 0,1 g) v EtOH (4 ml) se přidá uhličitan draselný (0,289 mmol, 0,040 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Poté se přidá l-brom-2-(2methoxyethoxy)ethan (0,289 mmol, 0,040 ml). Tato reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se přidají 2,4 ekvivalenty bromderivátu a reakční směs se dále zahřvá pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Pak se reakční směs odpaří do sucha a pevný podíl se zředí vodou a • ·
105 extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Surový materiál se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 10 až 60 % ethylacetátu).
Výtěžek: 64 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm)
1,11 (t,3H) 3,43-3,50 (m, 4H)
1,20-1,47 (m, 5H) 3,54-3,58 (m, 4H)
1,61-1,68 (m, 1H) 3,61-3,65 (m, 5H)
1,79-1,89 (b,4H) 7,50 (d, 1H)
2,59-2,68 (m, 1H) 7,70 (d, 1H)
3,36 (s, 3H) 8,28 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
518/520
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 119.9: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-[(3-dimethylamino-2-hydroxypropyl)-ethylsulfamoyl]fenylová skupina
C-chlor-(cyklohexyliminomethyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N(dimethylaminohydroxypropyl)-N-ethylbenzensulfonamid
Nadbytek epibromhydřinu (3 molární ekvivalenty) reaguje se sloučeninou
119.5 podle postupu popsaném v příkladu 119.8. Meziprodukt je oddělen chromatografii na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 1/9). K roztoku tohoto meziproduktu (0,106 mmol, 0,05 g) v EtOH (2 ml) se při • · · · • ·
106 teplotě 50°C přidá dimethylamin (0,318 mmol, 0,041 m) a reakční směs se zahřívá na teplotu 70°C po dobu 15 hodin. Poté s rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Pevný podíl se zředí vodou a extrahuje s dichlormethanem.
Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a těkavá látka se odpaří. Výtěžek: 64 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm) 1,10 (t, 3H)
1,22-1,49 (m, 5H) 1,60-1,70 (m, 1H) 1,79-1,89 (b, 4H) 2,254-2,36 (m, 8H) 2,58-2,66 (m, 1H)
3,31-3,34 (dd, 1H)
3,42-3,60 (m, 6H)
3,79-3,87 (m, 1H)
7,50 (d, 1H)
7,70 (d, 1H)
8,30 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 516/517
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,60 %
Příklad 119.10: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-[(2,3-dihydroxypropyl)ethylsulfamoyl)fenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N(2,3-dihydroxypropyl)-N-ethylbenzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu
119.8 přidáním 3 ekvivalentů 3-brom-l,2-propandiolu a tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Požadovaný © · · ·
107 • · © · • « ) · ► ·· ··© produkt se získá přečištěním surového materiálu chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 3 % methanolu). Výtěžek: 38 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,10 (t,3H) 3,40-3,48 (m, 3H)
1,22-1,49 (m, 5H) 3,51-3,57 (dd, 1H)
1,62-1,68 (m, 1H) 1,79-1,89 (m, 4H) 2,17-2,22 (m, 1H) 2,59-2,66 (m, 2H)
3,61 (s, 3H)
3,89-3,94 (m, 1H)
7,53 (d, 1H)
7,73 (d, 1H)
8,30 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
489/490
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ=214 nm): 98,41 %
Příklad 119.11: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-[ethyl-(2-hydroxy-3-pyrrolidn-l-ylpropyl)sulfamoylfenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nethyl-N-(2-hydroxy-3 -pyrrolidin-1 -yl-propyl)benzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu
119.9 použitím stejného meziproduktu a pyrrolidinu (3 ekv.) jakožto nukleofilního činidla. Pevný podíl se získá přečištěním surového materiálu >· ····
108 • · • · ·« ···· ··· ·· ·· chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 2 až 3 % methanolu).
Výtěžek: 27 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm)
1,10 (t,3H) 3,45-3,54 (m, 2H)
1,19-1,47 (m, 5H) 3,56 (d,2H)
3,61 (s, 3H) 3,87-3,95 (m, 1H) 7,51 (d, 1H)
7,72 (d, 1H)
8,30 (s, 1H)
1,64-1,70 (m, 1H)
1,77-1,90 (m, 4H)
2,48-2,51 (dd, 1H) 2,53-2,78 (m, 7H)
3,33-3,37 (dd,lH) Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 542/543
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ=214 nm): 95,50 %
Příklad 119.12: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-[(2-diethylaminoethyl)ethylsulfamoyl] fenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N(2-diethylaminoethyl)-N-ethylbenzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu
119.8 použitím 3,3 ekvivalentů uhličitanu draselného a 2 ekvivalenty hydrochloridů 2-diethyaminoethylchloridu. Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: MeOH/DCM, 10/90).
·· ····
109 ► · · · · • · • ···
Výtěžek: 32 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm) 1,00 (t, 6H)
1,17 (t, 3H)
1,22-1,48 (m, 5H)
1,61-1,70 (b, 1H)
1,80-1,90 (m, 4H)
2,48-2,53 (q, 4H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 514/515
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,34 %
2,59-2,63 (m, 3H) 3,40-3,45 (m, 4H) 3,63 (s, 3H)
7,50 (d, 1H)
7,72 (d, 1H)
8,30 (s, 1H)
Příklad 119.13: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-[(2-dimethylamino-lmethylethyl)ethylsulfamoyl]fenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N(2-dimethylamino-1 -methylethyll)-N-ethylbenzensulfonamid (vedlejší izomer) a
Příklad I19.14:R1= cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3=4-chlor-3-[(2dimethylaminopropyl)ethylsulfamoyl] fenylová skupina
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N(2-dimethylaminopropyl)-N-ethylbenzensulfonamid (hlavní izomer)
Požadované sloučeniny se připraví podle postupu popsaného v příkladu
119.8 přidáním 3,3 ekv. uhličitanu draselného a 2 ekv. hydrochloridu 2φφ φφφφ
110 ................
dimethylaminoisopropylchloridu. Tyto dva „izomery“ se získají tím, že se surový materiál přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 99/1).
Vedlejší izomer:
Výtěžek: 10 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,47 (m, 11H) 1,64-1,72 (m, 1H) 1,77-1,86 (m, 4H) 2,10 (s, 6H) 2,23-2,36 (m, 2H) 2,54-2,66 (m, 1H) 3,31-3,39 (m, 1H) 3,42-3,52 (m, 1H) 3,59 (s, 3H) 3,88-3,93 (m, 1H) 7,50 (d, 1H) 7,70 (d, H) 8,30 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 500/501
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,66 %
Hlavní izomer:
Výtěžek: 30 % 0,92 (d, 3H) 1,11 (t, 3H) 1,23-1,50 (m, 5H) 1,62-1,70 (m, 1H) 1,79-1,89 (m, 4H) 2,14 (s, 6H) 2,59-2,64 (m, 1H) 2,77-2,86 (m, 1H) 3,33-3,51 (m, 4H) 3,59 (s, 3H) 7,50 (d, 1H) 7,70 (d, H) 8,30 (s, 1H)
111 ···« • 9 · • 999
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
500/501
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,67 %
Příklad 120: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylacetát,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
Methylester kyseliny [5-(4-chlorfenyl)-2-cyklohexylimino-[l,3,4]thiadiazol-3yl)octové
K roztoku vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7h (0,34 mmol, 100 mg) v bezvodém dioxanu (3 ml) se přidá nadbytek methylbromacetátu (3,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 90°C po dobu 48 hodin. Směs se zahustí a poté se přidá nasycený roztok uhličitanu draselného. Roztok se extrahuje s ethylacetátem, organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát). Získá se 66 mg požadovaného produktu. Výtěžek: 52 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,35 (m,5H) 3,65 (s, 3H)
1,55-1,60 (m, 1H) 4,77 (s,2H)
1,65-1,75 (m,4H) 7,53 (d, 2H)
2,65 (br, 1H) 7,67 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 366/368
Vysokotlaká kapalinová chromatografie ·· 4···
4 ·
4 4· · · ·
44·· ···
112 (čistota UV, λ=214 nm): 99,70 %
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech se připraví podle postupu popsaného v příkladu 120 použitím příslušných meziproduktů a činidel:
120.1 [5-(4-chlorfenyl)-3-cyklopropylmethyl-3H-[l,3,4-thiadazol-2yliden] cyklohexxy lamin
120.2 3 - [5 -(4-chlorfeny l)-2-cyklohexy limino- [1,3,4-thiadazol-3 -y ljpropan-1,2diol
120.3 [5-(4-chlorfenyl)-3-(2-diethylaminoethyl)-3H-[l,3,4-thiadazol-2ylidenjcyklohexylamin
Příklad 121: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = methylester kyseliny benzoové
Methylester kyseliny 3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové
K roztoku vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7 (1,86 mmol, 590 mg) připraveného podle postupu popsaného v příkladu 7g, v bezvodém dioxanu (20 ml), se přidá methyltrifluormethansulfonát (2,79 mmol, 316 μΐ) a triethylamin.(2,23 mmol, 310 μΐ). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 7 hodin. Směs se přefiltruje a sraženina se nalije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté promyje dichlromethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Vznikne 200 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 37 % ’Η - Nukleární magnetická rezonance • to totototo
113 ι ·*·· » · • tototo ···· ···
·· ·· (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,35 (m, 5H)
1,45-1,55 (m, 1H)
1,60-1,75 (m, 4H)
2,50-2,60 (m, 1H)
3,45 (s, 3H)
3.80 (s, 3H) 7,55 (t, 1H)
7.80 (d, 2H) 7,90 (d, 2H) 8,10 (s,lH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
332,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,90 %
Příklad 121.1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = kyselina 3-benzoová
Kyselina 3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)benzoová
K roztoku sloučeniny 121 (0,09 mmol, 30 mg) v methanolu (10 ml) a vodě (2,5 ml) se přidá uhličitan draselný (1,17 mmol, 163 mg) a triethylamin.(2,23 mmol, 310 μΐ). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, poté se zchladí a zahustí ve vakuu za vzniku surového materiálu. Tento pevný podíl se nalije do vody a vzniklá suspenze se opatrně neutralizuje roztokem HCl (0,lN). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje za vzniku 10 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 35 % *H - Nukleární magnetická rezonance ·· ·>·*· • · · • · · • 9 »··· • · · • ··♦ • · • ·
114 .......
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H)
1,50-1,60 (m, IH)
1,65-1,80 (m,4H)
2,55-2,65(m, IH)
3,50 (s, 3H)
7,55 (t, IH) 7,80 (d, IH) 7,95 (d, IH) 8,15 (s, IH) 13,3 (bs, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
318,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,60 %
Příklad 121.2: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-benzamid
3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
Kroztoku monohydrátu LiOH (2,26 mmol, 96 mg) vévodě (1,6 ml) se přidá roztok sloučeniny 121 (1,51 mmol, 500 mg) v tetrahydrofuranu (THF)/MeOH (50/50) (8 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě a poté se přidá roztok HC1 (0,lN, 38 ml). Tato reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Po destilaci vody se produkt vysuší ve vakuu nad P2O5. K roztoku tohoto surového materiálu (1,51 mmol) v toluenu (10 ml) se po kapkách přidává thionylchlorid (10 ml) a tato reakční směs se po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se poté za sníženého tlaku zahustí. K roztoku pevného podílu (0,32 mmol, 150 mg) v THF (2 ml), zchlazenému na teplotu 10°C, se přidá roztok amoniaku (1 ml, 28%). Po třech hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs zahustí do sucha, nalije do vody a extrahuje ·* 499 f ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a destilují za sníženého tlaku. Bílý pevný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 99/1), čímž se získá 14 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 14 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 5H) 7,52 (s, 1H)
1,60-1,70 (m, 1H) 7,60 (dd, 1H)
1,75-1,90 (m, 4H) 7,85 (d, 1H)
2,65-2,75 (m, 1H) 7,98 (d, 1H)
3,60 (s, 3H) 8,15 (s, 1H) 8,18 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
317
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,90 %
Příklad 121.3: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-[N-(2-hydroxyethyl)]benzamid
-(5 -cyklohexy limino-4-meťhyl-4,5 -dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2hydroxyethyl)benzamid
Kroztoku monohydrátu LiOH (2,26 mmol, 96 mg) vévodě (1,6 ml) se přidá roztok sloučeniny 121 (1,51 mmol, 500 mg) v tetrahydrofuranu (THF)/MeOH (50/50) (8 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu
4444
4
4
4 <
49 •9 4944
9 4
499 4 4·
116 .....’ hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě a poté se přidá roztok HCI (O,1N, 38 ml). Tato reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Po destilaci vody se produkt vysuší ve vakuu nad P2O5. K roztoku tohoto surového materiálu (1,51 mmol) v toluenu (10 ml) se po kapkách přidává thionylchlorid (10 ml) a tato reakční směs se po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se poté za sníženého tlaku zahustí. K suspenzi pevného podílu (0,32 mmol, 150 mg) v THF (2 ml) s triethylaminem (90 μΐ, 0,64 mmol) se při teplotě 0°C přidá ethanolamin (20 μΐ, 0,32 mmol) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. K této směsi se přidá voda a poté se směs extrahuje s ethylacetátem, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a vakuově zahustí. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 2 % methanolu), čímž se získá 50 mg produktu.
Výtěžek: 43 % 'fl - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 4,70 (t, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,55 (dd, 1H)
1,70-1,83 (m, 4H) 7,80 (d, 1H)
2,55-2,75 (m, 1H) 7,90 (d, 1H)
3,30-3,37 (m, 2H) 8,05 (s, 1H)
3,45-3,55 (m, 5H) 8,60 (t, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
361
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,70 %
117
Příklad 121.4: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 3-(N-methyl)]benzamid
3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nmethylbenzamid
Kroztoku monohydrátu LiOH (2,26 mmol, 96 mg) vévodě (1,6 ml) se přidá roztok sloučeniny 121 (1,51 mmol, 500 mg) v tetrahydrofuranu (THF)/MeOH (50/50) (8 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě a poté se přidá roztok HC1 (O,1N, 38 ml). Tato reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Po destilaci vody se produkt vysuší ve vakuu nad P2O5. K roztoku tohoto surového materiálu (1,51 mmol) v toluenu (10 ml) se po kapkách přidává thionylchlorid (10 ml) a tato reakční směs se po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se poté za sníženého tlaku zahustí. K suspenzi pevného podílu (0,32 mmol, 150 mg) v THF (4 ml) s triethylaminem (90 μΐ, 0,32 mmol) se při teplotě 0°C přidá hydrochlorid methylaminu (0,64 mmol, 44 mg) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. K této směsi se přidá voda, upraví se hodnota pH přidáním roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se směs extrahuje s ethylacetátem, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a vakuově zahustí. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 2 % methanolu), čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 9 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, IH) 7,60 (t, IH)
1,70-1,85 (m,4H) 7,80 (d, IH)
2,60-2,70 (m, IH) 7,90 (d, IH) • · · • · ·· lis .:..../
2,82 (s, 3H) 8,05 (s, IH)
8,55-8,65 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
331
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,60 %
Příklad 122: Rl = cyklohexylová skupina, R2 - methylová skupina,
R3 = 3,4-dihydroxyfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)benzen-l,2diol; sloučenina s kyselinou trifluomethansulfonovou
Požadovaná sloučenina 122 se připraví z 1,3,4-thiadiazolu 7g podle postupu popsaného v příkladu 118 za použití příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup C).
V daném případě se reakční směs přefiltruje a sraženina se promyje dioxanem a diethyletherem za vzniku požadované sloučeniny jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 54,1 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,53 (m, 5H) 1,64-1,69 (b, IH)
1,78-1,84 (b, IH) 2,03-2,10 (b, 2H)
3,19-3,27 (b, IH)
3,84 (s, 3H)
6,90 (d, IH)
7,13 (d, IH)
7,20 (s, IH)
9,55-9,63 (b, IH)
9,75-9,81 (b, IH)
8,96-10,3 (b, IH) ······ · · ······
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
306/307
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,35 %
Příklad 123: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-2,6dimethoxyfenol
Sloučenina 123 se připraví z vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7 podle postupu popsaného v příkladu 118 za použití příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup C).
V daném případě se reakční směs přefiltruje a sraženina se promyje dioxanem a diethyletherem za vzniku požadované sloučeniny jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 13,9 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,12-1,27 (b, 1H) 1,27-1,41 (b, 2H) 1,41-1,54 (b, 2H) 1,63-1,70 (b, 1H) 1,80-1,87 (b, 2H)
2,03-2,11 (b, 2H)
3,17-3,26 (b, 1H)
3,88 (s, 9H)
7,06 (s, 2H)
9,38-9,47 (b, 1H)
9,80-9,88 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
120
350/351
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,00 %
Sloučeniny 123.1 a 123.2 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118 za použití příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup C).
123.1 6-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]-thiadiazol-2yl)pyridin -2-ol
123.2 5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]-thiadiazol-2yl)benzen-1,2,3-triol
Příklad 124: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 8-hydroxychinolin-2-ylová skupina
2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)chinolin-8-ol
Sloučenina 124 se připraví z vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7 (postup popsán v příkladu 7d) podle postupu popsaného v příkladu 118.6.
V daném případě se reakční směs přefiltruje a sraženina se promyje dioxanem a diethyletherem za vzniku požadované sloučeniny jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 58,1 % 'fl - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,36 (b, 1H)
1,45-1,67 (b, 4H) 1,74-1,81 (b, 1H)
1,90-1,96 (b, 2H)
2,18-2,22 (b, 2H)
7,35 (d, 1H)
7.63 (d, 1H) 7,69 (t, 1H) 8,21 (d, 1H)
8.64 (d, 1H) • · · · · ·
3,40-3,50 (b, 1H) 10,08-10,13 (b, 1H)
4,02 (s, 3H) 10,21-10,28 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
341/342
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 94,88 % ·· · · · · ·· · ···· * · · · · « · ft · · · · · ·
Příklad 125: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 2-pyrazylová skupina
Cyklohexy l-(3 -methy 1-5 -pyrazin-2-yl-3H- [1,3,4]thiadiazol-2-yliden)amin
1,3,4-thiadiazol 7f (0,770 mmol, 0,200 g) reaguje v dioxanu (7 ml) s methyltrifluormethansulfonátem (0,924 mmol, 0,104 ml). Pevný podíl, získaný zvýšením pH na hodnotu 9-10 přidáním nasyceného roztoku uhličitanu draselného, se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 10 % methanolu), čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,075 g, 35,37 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,43 (b,5H) 3,56 (s, 3H)
1,56-1,65 (b, 1H) 8,67 (s, 2H)
1,90-2,00 (b,4H) 9,12 (s, 1H)
2,63-2,70 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
122
276/277
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,32 %
Příklad 126: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = (E)-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)vinylová skupina
5-[(E)-2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)vinyl]-2-methoxyfenol
Sloučenina 126 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118 použitím vhodného meziproduktu (1,3,4-thiadiazol 7 - postup popsán v příkladu 7d) a příslušných činidel. Požadovaný produkt je izolován chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 7 % methanolu). Výtěžek: 0,025 g, 24,1 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,36 (b,6H) 3,76 i
3,76 (s, 3H)
1,52-1,59 (b, 1H) 1,66-1,78 (b,4H) 3,39 (s, 3H)
6,70-6,80 (b, 1H)
6,85-6,97 (b, 2H)
6,97-7,07 (b, 2H) 9,04 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
346/347
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,64 %
Příklad 127: Rl - cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, ······ · · · · · to·· ··· · · ·· ·* ·
R3 = 3-methoxy-4-hydroxyfenylová skupina
4-(5-cyklohexyiimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-2methoxyfenol
Sloučenina 127 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118 použitím vhodného meziproduktu (1,3,4-thiadiazol 7 - postup popsán v příkladu 7d) a příslušných činidel. Požadovaný produkt je izolován chromatografii na silikagelu (Alltech, 2 g oxidu křemičitého), (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 4 % ethylacetátu).
Výtěžek: 0,015 g, 14,2% *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,01-1,20 (b, 5H)
1,39-1,44 (b, 1H) 1,53-1,63 (b, 4H)
2,4-2,48 (b, 1H)
3,30 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
320/321
6,65 (s, 3H)
6,64 (d, 1H)
6,87 (d, 1H)
7,00 (d, 1H) 9,38-9,43 (b, 1H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,08 %
Příklad 128: RI = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = chinolin-8-ylová skupina
Cyklohexyl-(3-methyl-5-chinolin-8-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden)amin »· ····
124 ) · · · · • · • ···
Sloučenina 128 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118 použitím vhodného meziproduktu (1,3,4-thiadiazol 7 - postup popsán v příkladu 7b) a příslušných činidel. Požadovaný produkt je izolován chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 20 % AcOEt). Výtěžek: 41 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,35 (m, 5H) 7,55-7,60 (m, 1H)
7,60-7,70 (m, 1H)
7,95-8,05 (m, 1H)
8,35-8,40 (m, 1H)
8,40-8,45 (m, 1H)
8,20-8,80 (m, 1H)
1,50-1,60 (m, 1H) 1,65-1,80 (m, 4H) 2,70-2,80 (m, 1H) 3,45 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
325,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 129: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-dimethylaminofenylová skupina [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)fenyl] dimethy lamin
Sloučenina 129 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118 použitím vhodného meziproduktu (1,3,4-thiadiazol 7 - postup popsán v příkladu 7b) a příslušných činidel. Požadovaný produkt je izolován chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 8/2).
125 ··♦·
4444
Výtěžek: 27 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,35 (m, 5H) 3,45 (s, 3H)
1,50-1,60 (m, 1H) 6,70 (d, 2H)
1,65-1,80 (m,4H) 2,50-2,60 (m, 1H) Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 317,3 7,40 (d, 2H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie
(čistota UV, λ=214 nm): 99,5 %
Příklad 130: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-sulfonamidfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)benzensulfonamid
Sloučenina 130 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118 použitím vhodného meziproduktu (1,3,4-thiadiazol 7 - postup popsán v příkladu 7b) a příslušných činidel. Pevný podíl je přečištěn chromatografii na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 20 % AcOEt).
Výtěžek: 21 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,35 (m,5H) 3,45 (s, 3H)
1,50-1,60 (m, 1H) 7,40 (s, 2H)
1,65-1,75 (m,4H) 7,75 (d, 2H)
0« 0000 • · 0 • · 0
0 0 ·
9 9 ·
126
2,50-2,60 (m, 1H) 7,85 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
353,2
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,5 % •0 0000 » 0 0
000
Příklad 131: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 5-chlorindol-2-ylová skupina [5 -(5-chlor-1 H-indol-2-yl)-3 -methyl-3H- [1,3,4]thiadiazol-2yliden)cyklohexylamin
Sloučenina 131 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118.6 použitím vhodného meziproduktu (1,3,4-thiadiazol 7 - postup popsán v příkladu 7b) a příslušných činidel. V daném případě se reakční směs přefiltruje a sraženina se promyje ethylacetátem za vzniku požadovaného produktu jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 88 % 1H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,55 (m, 5H) 7,10-7,15 (m, 1H)
1,60-1,70 (m, 1H)
1,75-1,85 (m, 2H)
1,95-2,10 (m, 2H)
3,10-3,30 (m, 1H)
3,85 (bs, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
7,15-7,20 (m, 1H) 7,40-7,50 (m, 1H) 7,75 (bs, 1H) (bs, 1H)
12,40 (bs, 1H)
127 ·· ····
347,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95,2 %
Sloučenina 131.1 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 131 použitím příslušných meziproduktů a činidel:
131.1 2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4-thiadiazol-2-yl)fenol; sloučenina s kyselinou 1,1,1-trifluormethansulfonovou
Příklad 132: Rl - cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-hydroxy-4-methoxyfenylová skupina (5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2methoxyfenol; sloučenina s kyselinou 1,1,1-trifluormethansulfonovou
Sloučenina 132 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118.6 použitím vhodného meziproduktu (1,3,4-thiadiazol 7 - postup popsán v příkladu 7b) a příslušných činidel. V daném případě se reakční směs zahustí, přefiltruje a sraženina se promyje ethylacetátem za vzniku požadovaného produktu jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 69 % >H
Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,05-1,45 (m, 5H)
1,50-1,60 (m, 1H)
1,70-1,80 (m, 2H)
1,90-2,05 (m, 2H) 3,05-3,20 (m, 1H)
7,00 (d, 1H) 7,15-7,20 (m, 2H) 9,60 (bs, 1H)
9,75 (bs, 1H)
3,8 (2s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie
9 9 9 9 9
128 • · 9 · 9 9
9 9 999 (m/z)/M+l
320,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98 %
Příklad 133: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-hydroxyfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenol; sloučenina s kyselinou 1,1,1-trifluormethansulfonovou
Sloučenina 133 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 118.6 použitím vhodného meziproduktu (1,3,4-thiadiazol 7 - postup popsán v příkladu 7b) a příslušných činidel. V daném případě se reakční směs přefiltruje a sraženina se promyje ethylacetátem za vzniku požadovaného produktu jakožto soli kyseliny trifluormethansulfonové.
Výtěžek: 95 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,05-1,45 (m, 5H)
1,50-1,60 (m, 1H)
1,65-1,75 (m, 2H)
1,90-2,00 (m, 2H)
3,30-3,40 (m, 1H)
3,75 (s, 3H) 6,85 (d, 2H) 7,60 (d, 2H) 9,70 (bd, 1H) 10,25 (bd, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
290,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95,6 % ·© ····
129 ·· ···· © © • · ·· ·· ··
Příklad 134: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3,4-dimethoxyfenylová skupina
Cyklohexyl-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenjamin
Sloučenina 134 se připraví z vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7 podle postupu popsaného v příkladu 117 (obecný postup C) použitím příslušných meziproduktů a činidel. Požadovaný produkt se izoluje chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 20 % ethylacetátu).
Výtěžek: 28 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,30 (m,5H) 3,70 (2s, 6H)
1.45- 1,55 (m, 1H) 6,95 (d, 1H)
1,60-1,75 (m,4H) 7,05 (d, 1H)
2.45- 2,65 (m, 1H) 7,10 (s,lH)
3,40 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
334,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ-214 nm): 98,2 %
Příklad 135: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 3-brom-4-methoxyfenylová skupina [5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenjcyklohexylamin «··*
130 ·· ··** • · · • ··· • · • · • 4
4 9
9
Sloučenina 135 se připraví z 1,3,4-thiadiazolu 7e podle postupu popsaného v příkladu 117 (obecný postup C) použitím příslušných meziproduktů a činidel. Požadovaný produkt se izoluje chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 15 % ethylacetátu).
Výtěžek: 13 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m,5H) 3,90 (s,3H)
1.55- 1,65 (m, 1H) 7,20 (d, 1H)
1,70-1,85 (m,4H) 7,60 (d, 1H)
2.55- 2,65 (m, 1H) 7,85 (s, 1H)
3,50 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
384,2
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95 %
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech se připraví podle postupu popsaného v příkladu 135 použitím příslušných meziproduktů a činidel:
135.1 Cyklohexyl- [5 -(4-methoxy fenyl)-3 -methyl-3H- [ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenjamin
135.2 Cyklohexyl-(3-methyl-5-fenyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden)amin
Příklad 136: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-hydroxyfenylová skupina
3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)fenol «φ φφφ*
131
ΦΦ φφφφ • φ φ φ φφφ • · φ φ φφφ φ * φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ
Sloučenina 136 se připraví z vhodného 1,3,4-thiadiazolu 7 podle postupu popsaného v příkladu 117 (obecný postup C) použitím příslušných meziproduktů a činidel. Požadovaný produkt se izoluje chromatografii na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát).
Výtěžek: 14 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m,5H) 6,85 (d, 1H)
1.55- 1,65 (m, 1H) 7,00-7,05 (m, 2H)
1,70-1,85 (m,4H) 7,25 (t, 1H)
2.55- 2,65 (m, 1H) 9,75 (s, 1H)
3,50 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 290,29
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 93,9 %
Příklad 137.1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = kyselina 4-benzoová
Kyselina 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)benzoová
K roztoku 1,3,4-thiadiazolu 137 (80 mg, 0,24 mmol) v methanolu (10 ml) a vodě (2,5 ml) se přidá uhličitan draselný (434 mg, 3,14 mmol). Reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 65°C a poté přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku za vzniku surového materiálu. Tento pevný podíl se nalije do vody, suspenze se opatrně neutralizuje
132 roztokem HCI (Ο,ΙΝ) a vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje za vzniku 40 mg požadovaného produktu. Výtěžek: 52 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m,5H) 3,55 (s, 3H)
1.55- 1,65 (m, 1H) 7,75 (d, 2H)
1,70-1,85 (m,4H) 8,00 (d, 2H)
2.55- 2,70 (m, 1H) 13,15 (bs, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
318,4
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 137.2: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kys.hydroxamová-fenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nhydroxybenzamid
Kroztoku monohydrátu LiOH (0,75 mmol, 37 mg) vévodě (0,8 ml) se přidá roztok sloučeniny 137 (0,75 mmol, 250 mg) v tetrahydrofuranu THF/MeOH (50/50) (4 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě (2 ml) a poté se přidá roztok HCI (0,lN, 15 ml). Tato reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Po destilaci vody se surový produkt vysuší ve vakuu nad P2O5. K roztoku 75 mg tohoto surového materiálu (0,19 mmol) v toluenu (1 ml) se po kapkách přidává pyridin a thionylchlorid (70 μΐ) a tato reakční směs se • 4 · ·
133
po dobu 4 hodin nechá reagovat pod zpětným chladičem. Těkavé složky se za sníženého tlaku odstraní. K roztoku tohoto pevného podílu v bezvodém THF se přes molekulární síta (3A) přidá O-(trimethylsilyl)hydroxylamin (0,47 mmol, 230 μΐ) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku a k pevnému podílu se přidá IM roztok HC1. Poté se pevný podíl míchá při okolní teplotě a jeho pH se upraví na bazickou hodnotu přidáním roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Požadovaný produkt se izoluje preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií s inverzní fází (HYPERSIL Cl8), (eluční soustava: voda obsahující 5 až 95 % acetonitrilu během 20 min).
Výtěžek: 12 mg, 20 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, IH) 7,65 (d,2H)
1,70-1,85 (m,4H) 7,85 (d, 2H)
2,60-2,70 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
333,2
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 94,90 %
Příklad 137.3: Rl - cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
134
K roztoku monohydrátu LiOH (3,0 mmol, 126 mg) v 0,8 ml vody se přidá roztok sloučeniny 137 (3 mmol, 1,0 mg) v THF/MeOH (50/50) (4 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě (8 ml) a poté se přidá roztok HCI (0,lN, 60 ml). Tato reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Po destilaci vody se produkt vysuší ve vakuu nad P2O5. K roztoku 120 mg (0,3 mmol) tohoto surového materiálu v toluenu (2 ml) se po kapkách přidává thionylchlorid (2 ml) a tato reakční směs se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se poté za sníženého tlaku zahustí. K roztoku pevného podílu v THF (2 ml), zchlazenému na teplotu 10°C se přidá roztok amoniaku (1 ml, 28%). Reakční směs se nechá stát při okolní teplotě po dobu 5 hodin a poté se zahustí do sucha, nalije do vody a extrahuje s ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a destilují za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan), čímž se získá 64 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 67 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 5H) 7,45 (bs, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,75 (d, 2H)
1,70-1,85 (m,4H) 7,95 (d, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H) 8,05 (bs, 1H)
3,55 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
317,35
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,3 % fr · 9 9 9 9
135 • · 9 9 9« » · · • 9 9 ·
Příklad 137.4: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
Sůl 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2Htetrazol-5-yl)benzamidhydrochloridu
K roztoku monohydrátu LiOH (4,5 mmol, 187 mg) v 0,8 ml vody se přidá roztok sloučeniny 137 (0,75 mmol, 250 mg) vTHF/MeOH (50/50) (4 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě (2 ml) a poté se přidá 0,lM roztok HCl, aby se dosáhlo hodnoty pH 6-7. Po destilaci vody se surová látka vysuší ve vakuu nad P2O5. K roztoku 450 mg (0,62 mmol) tohoto surového materiálu v THF (15 ml), zchlazenému na teplotu -15°C, se přidá pryskyřice morfolinového typu (180 mg, 0,62 mmol). Poté se přidá isobutylchlorformát (105 μΐ, 0,8 mmol) a před přidáním suspenze amin-lH-tetrazolu (80 mg, 0,74 mmol) v THF (10 ml) se reakční směs po dobu 1 a 1/2 hodiny míchá při teplotě -15°C. Reakční směs se přes noc nechá stát při okolní teplotě a poté se přefiltruje přes silikagel. Filtrát se zahustí do sucha a přečistí během 20 minut preparativní vysokotlakou chromatografií s reverzní fází Cl8 (HYPERSIL), (eluční soustava: voda obsahující 5 až 95 % acetonitrilu), čímž se získá 10 mg požadovaného produktu. Sloučenina se nechá reagovat s roztokem ethanolu/HCl za vzniku odpovídající soli hydrochloridu.
Výtěžek: 4 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1.10- 2,15 (m, 10H) 8,10 (bd, 2H)
3.10- 3,30 (m, 1H) 8,35 (bd, 2H)
4,00 (bs, 3H) 12,70 (bs, 1H)
Hmotnostní spektrometrie • ·
136 (m/z) / M+l 385,46
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 137.5 Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-(chinolin-8-yl)benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-chinolin8-yl)benzamid
K roztoku monohydrátu LiOH (19 mmol, 794 mg) v 18 ml vody se přidá roztok sloučeniny 137 (17,2 mmol, 5,7 mg) vTHF/MeOH (50/50) (100 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě a poté se přidá roztok HCI (O,1N, 361 ml). Tato reakční směs se míchá po dobu 3 a Ά hodiny. Po destilaci vody se surová látka vysuší ve vakuu nad P2O5. K roztoku 200 mg (0,5 mmol) tohoto surového materiálu v CH2C12/DMF (6 ml) se přidá cyklokarbodiimid-N-methylová pryskyřice (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hydroxyazabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropylethylamin (175 μΐ, 1 mmol), 8-aminochinolin (145 mg, 1 mmol), molekulární síta (3A) a tato reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Po přefiltrování se k filtrátu přidá methylisokyanátová pryskyřice (1 g, 1 mmol) a vzniklá reakční směs se dále míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Směs se opět přefiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 20 % ethylacetátu), čímž se získá 10 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 4,5 % 'H - Nukleární magnetická rezonance • φ · · · · • · • ··· • ·· φ φ · φ • * · · φ φφφ (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 7,80 (d, 1H)
1,60-1,65 (m, 1H) 7,90 (d, 1H)
1,75-1,85 (m, 4H) 7,90 (d, 2H)
2,65-2,75 (m, 1H) 8,15 (d, 2H)
3,55 (s, 3H) 8,5 (d, 1H)
7,65-7,75 (m, 2H) 9,00 (d, 1H) 10,70 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
444,13
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,4 %
Příklad 137.6 Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2,6dimethoxypyridin-3 -y l)benzamid
K roztoku monohydrátu LiOH (19 mmol, 794 mg) v 18 ml vody se přidá roztok sloučeniny 137 (17,2 mmol, 5,7 mg) vTHF/MeOH (50/50) (100 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě a poté se přidá roztok HCI (0,lN, 361 ml). Tato reakční směs se míchá po dobu 3 a /2 hodiny. Po destilaci vody se surová látka vysuší ve vakuu nad P2O5. K suspenzi 200 mg (0,5 mmol) tohoto surového materiálu v CH2CI2/DMF (6 ml) se přidá cyklokarbodiimid-N-methylová pryskyřice (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hydroxyazabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropylethylamin (260 μΐ, 1,5 mmol), 3-amino-2,6-dimethoxypyridin monohydrochlorid (190 mg, 1 mmol), • · · · · ·
138 molekulární síta (3A) a tato reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Po přefiltrování se k filtrátu přidá methylisokyanátová pryskyřice (1 g, 1 mmol) a vzniklá reakční směs se dále míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Směs se opět přefiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 10 % ethylacetátu), čímž se získá 60 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 26 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 3,90 (s,3H)
1,50-1,60 (m, IH) 6,35 (d, IH)
1,70-1,80 (m, 4H) 7,70-7,80 (m, 3H)
2,55-2,65 (m, IH) 8,00 (d, 2H)
3,50 (s,3H) 9,65 (s,lH)
3,85 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
454
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 137.7 Rl = cyklohexylová skupina, R2 - methylová skupina, R3 = 4-N-isopropylbenzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nisopropylbenzamid · · · · 9
139
9· 99
Κ roztoku monohydrátu LiOH (19 mmol, 794 mg) v 18 ml vody se přidá roztok sloučeniny 137 (17,2 mmol, 5,7 mg) vTHF/MeOH (50/50) (100 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný podíl se rozpustí ve vodě a poté se přidá roztok HC1 (O,1N, 361 ml). Tato reakční směs se míchá po dobu 3 a % hodiny. Po destilaci vody se surová látka vysuší ve vakuu nad P2O5. K suspenzi 200 mg (0,5 mmol) tohoto surového materiálu vCH2Cl2/DMF (6 ml) se přidá 1hydroxy-azabenzotriazol (15 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropylethylamin (175 μΐ, 1 mmol), isopropylamin (85 μΐ, 1 mmol), molekulární síta (3A) a tato reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Po přefiltrování se k filtrátu přidá methylisokyanátová pryskyřice (1 g, 1 mmol) a vzniklá reakční směs se dále míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Směs se opět přefiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 20 % ethylacetátu), čímž se získá 40 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 22 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 11H) 4,0-4,15 (m, IH)
1,55-1,65 (m, IH) 7,70 (d, 2H)
1,70-1,85 (m,4H) 7,90 (d, 2H)
2,60-2,70 (m, IH) 8,30 (d, IH)
3,55 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 359
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 % φ · · • ΦΦ φφ φφ φφ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ ··· ΦΦΦ ΦΦ ··
Příklad 137.8 Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-N-ethylbenzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nethylbenzamid
K2M roztoku ethylaminu (1,8 ml, 3,6 mmol) v dichlorethanu (5 ml) se v atmosféře dusíku a při teplotě 0°C přidá 2M trimethylaluminium (1,8 ml, 3,6 mmol) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 minut. Poté se přidá roztok sloučeniny 137 (180 mg, 0,54 mmol) v dichlorethanu (5 ml) a tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Aby reakce proběhla do konce, přidá se k reakční směsi 2M roztok ethylaminu (0,8 ml, 1,6 mmol) a 2M trimethylaluminia (0,8 ml, 1,6 mmol) a tato reakční směs se míchá dalších 24 hodin při okolní teplotě. Směs se poté zředí 50 ml dichlormethanu a 30 ml vody, míchá se po dobu 2 hodin a poté přefiltruje přes Celit. Filtrát se promyje vodou, solankou a organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, opět přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 20 % ethylacetátu), čímž se získá 60 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 32 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20 (t, 3H) 3,35-3,45 (m, 2H)
1,20-1,50 (m,5H) 3,65 (s,3H)
1,60-1,70 (m, 1H) 7,90 (d, 2H)
1,80-1,95 (m,4H) 8,05 (d, 2H)
2,70-2,80 (m, 1H) 8,65 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l • · · · · ·
141 • ···
344,7
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 137.8-1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-( 1 -ethyl-lH-tetrazol-5-yl)fenylová skupina
Cyklohexyl- {5-[4-( 1 -ethyl- lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3-methyl-3H[1,3,4]thiadiazol-2-yliden) -amin
K roztoku sloučeniny 137.8 (0,29 mmol, 100 mg) v acetonitrilu (3 ml) se v atmosféře dusíku a při teplotě 0°C přidá azid sodný (0,44 mmol, 28 mg) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,44 mmol, 73 μΐ). Reakční směs se poté přes noc míchá při okolní teplotě. Poté se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, čímž se pH směsi upraví na hodnotu 7. VodnSměs se poté zředí 50 ml dichlormethanu a 30 ml vody, míchá se po dobu 2 hodin a poté přefiltruje přes Celit. Vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem a organická vrstva se promyje vodou, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethan/methanol) a poté během 20 minut vysokotlakou kapalinovou chromatografií (kolona Cjg HYPERSYL) (eluční soustava: voda obsahující 5 až 95 % acetonitrilu), čímž vznikne požadovaný produkt.
Výtěžek: 9 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 2,501,47 (t, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H)
2,50-2,55 (m, 1H) 3,55 (s, 3H)
4,52 (q, 2H)
142 • · · · · · • · · • ··· • · ·♦· ·
1,70-1,82 (m, 4H) 7,85-7,90 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 370
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,8 %
Příklad 137.10: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2dimethylaminoethyl)benzamid
K roztoku monohydrátu LiOH (794 mg, 19 mmol) vévodě (18 ml) se přidá roztok sloučeniny 137 (5,7 g, 17,2 mmol) v THF/MeOH (50/50) (100 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin a poté se za sníženého tlaku zahustí. Pevný podíl se rozpustí ve vodě a pak se přidá roztok HCl (0,lN, 361 ml). Výsledná reakční směs se míchá po dobu 3 a hodiny. Po destilaci vody se surový materiál vysuší nad P2O5 ve vakuu. K suspenzi 200 mg (0,5 mmol) surového materiálu vCH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) se přidá cyklokarbodiimid-N-methylová pryskyřice (1,03 g, 1,5 mmol) O-(7azabenzotríazol-1 -yl)-N,N,N',N+tetramethyl-uroniumhexafluorfosfát (3 8 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropylethylamin (175 μΐ, 1 mmol), 4-pikolylamin (105 μΐ, 1 mmol) a molekulární síta (3 A). Tato reakční směs se míchá po dobu 3 dní při okolní teplotě. Poté se směs přefiltruje a k organické vrstvě se přidá methylisokyanátová pryskyřice (1 g, 1 mmol) a tato reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku. Pevná látka se dá do vody a směs se před přidáním dichlormethanu míchá po dobu 1 hodiny. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a • · ··· ·
143
9 9
9 9 9
99 zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 20 % methanolu), čímž se získá 30 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 15 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 4,50 (d, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,35 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,75 (d, 2H)
2,60-2,75 (m, 1H) 8,00 (d, 2H)
3,55 (s, 3H) 8,50 (d, 2H) 9,25 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
408
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Příklad 137.9: RI = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2dimethylaminoethyl)benzamid
K roztoku Ν,Ν-dimethylethylendiaminu (335 μΐ, 3 mmol) v dichlorethanu (5 ml) se při teplotě 0°C a pod atmosférou dusíku přidá 2M roztok trimethylaluminia (1,5 ml, 3 mmol). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 a % hodiny. Poté se přidá roztok sloučeniny 137 (180 mg, 0,54
9999
144 • 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9
9 9 9 9
999 ·· 99 mmol) v dichlorethanu (5 ml) a tato reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě a po dobu 24 hodin při teplotě 45°C. Reakční směs se zředí 10 ml dichlormethanu a 20 ml vody, míchá se po dobu 1 a /2 hodiny a přefiltruje přes Celit. Filtrát se promyje vodou, solankou a organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 5 % methanolu), čímž se získá 140 mg požadovaného produktu. Výtěžek: 60 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m,5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,75 (d,2H)
1,70-1,85 (m,4H) 7,90 (d,2H)
2,25 (s, 6H) 8,50 (m, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
388
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Příklad 137.10: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-pyridin-4-yl-methylbenzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin4-yl-methylbenzamid
K roztoku monohydrátu LiOH (794 mg, 19 mmol) vévodě (18 ml) se přidá roztok sloučeniny 137 (5,7 g, 17,2 mmol) v THF/MeOH (50/50) (100 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin a poté se za sníženého tlaku zahustí. Pevný podíl se rozpustí ve vodě a pak se přidá roztok ·· ···· • · · · · · · · · · •··· · · · · · * · · · * · φ * · • · * · · · · · ···· ··· ··· 09· ·· ♦ ♦
HCl (Ο,ΙΝ, 361 ml). Výsledná reakční směs se míchá po dobu 3 a Zi hodiny. Po destilaci vody se surový materiál vysuší nad P2O5 ve vakuu. K suspenzi 200 mg (0,5 mmol) surového materiálu v CH2C12/DMF (50/50) (6 ml)se přidá cyklokarbodiimid-N-methylová pryskyřice (1,03 g, 1,5 mmol) O-(7azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N' ,N '-tetramethyl-uroniumhexafluorfosfát (3 8 mg,
0,1 mmol), N,N-diisopropylethylamin (175 μΐ, 1 mmol), 4-pikolylamin (105 μΐ, mmol) a molekulární síta (3A). Tato reakční směs se míchá po dobu 3 dní při okolní teplotě. Poté se směs přefiltruje a k organické vrstvě se přidá methylisokyanátová pryskyřice (1 g, 1 mmol) a tato reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku. Pevná látka se dá do vody a směs se před přidáním dichlormethanu míchá po dobu 1 hodiny. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 20 % methanolu), čímž se získá 30 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 15 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 4,50 (d, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,35 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,75 (d, 2H)
2,60-2,75 (m, 1H) 8,00 (d, 2H)
3,55 (s, 3H) 8,50 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 408 9,25 (m, 1H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 % • 4 • · 4 4 4 4 ··· ·♦· 4« 9·
146 ·· 4·4· • 4 • ··· ·· 4444
Příklad 137.11: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-methylN-( 1 -methy lpiperidin-4-yl)benzamid
K roztoku sloučeniny 137.1 (200 mg, 0,5 mmol) v DMF (2,5 ml) se přidá ethyldiisopropylamin (1,6 mmol, 190 μί), benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (0,6 mmol, 265 mg), 1hydroxy-7-azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) a l-methyl-4(methylamino)piperidin (0,6 mmol, 87 μί). Tato reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku destiluje a pevný podíl se před extrakcí s dichlormethanem nalije do vody. Organická vrstva se promyje solankou a následně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 15 % methanolu), čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 93,5 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,23-1,45 (m, 5H) 2,83 (s, 3H)
3,00-3,10 (m, 2H)
3,55 (s, 3H)
3,85-4,03 (m, 1H)
7,48 (dd, 2H)
7,70 (dd, 2H)
1.55- 1,65 (m, 1H) 1,68-1,85 (m, 6H) 1,85-2,00 (m, 2H) 2,23-2,44 (m, 5H)
2.55- 2,65 (m, 1H) Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 428
147 ·· 4444 4 · 44 4*44 • · · 44 4· 4 4 4 • ··· · · 4 4 4 • 4 · 4 4444 4 • · · · 4444 •444 444 444 4·4 44 44
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Příklad 137.12: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-N-isobutylbenzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nisobutylbenzamid
K roztoku sloučeniny 137.1 (200 mg, 0,5 mmol) v DMF (2,5 ml) se přidá ethyldiisopropylamin (1,6 mmol, 190 μΐ), benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (0,6 mmol, 265 mg), 1hydroxy-7-azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) a isobutylamin (2,3 mmol, 80 μΐ). Tato reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se destiluje a pevný podíl se před extrakcí s dichlormethanem nalije do vody. Organická vrstva se promyje solankou a následně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 86 % ^1 - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,90 (d,6H) 3,10 (t,2H)
1,20-1,40 (m,5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, IH) 7,72(dd,2H)
1,72-1,90 (m, 5H) 7,92 (dd, 2H)
2,60-2,70 (m, 5H) 8,55 (t, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 373
Vysokotlaká kapalinová chromatografie • ···
148 (čistota UV, λ=214 nm): 98,4 %
Příklad 137.13: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-N-methylbenzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-Nmethylbenzamid
K roztoku sloučeniny 137.1 (1,7 g, 4,25 mmol) v DMF (20,5 ml) se přidá N-ethyldiisopropylamin-N,N-diisopropylethylamin (13,6 mmol, 1,615 ml), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (5,1 mmol, 2,265 g), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (2,125 mmol, 290 mg) a roztok methylaminu [2N] v methanolu (5,1 mmol, 3,55 ml). Tato reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Reakční směs se vakuově zahustí a extrahuje ve vodě s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 4 % methanolu), čímž vznikne pevný podíl, který se míchá po dobu 1 hodiny v diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a vysuší ve vakuu nad P2O5 za vzniku 550 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 44 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,18-1,45 (m,5H) 2,80 (d, 3H)
3.55 (s, 3H)
7,82 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H)
8.55 (q, 1H)
1,55-1,68 (m, 1H) 1,68-1,83 (m, 4H) 2,60-2,70 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
149
9· II»* 9 · • 999
9999
331
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 137.13-1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylbenbenzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2dimethylaminoethyl)-N-methylbenzamid
K suspenzi 137.13 (0,3 mmol, 100 mg) v dimethylformamidu (1 ml), se přidá 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (0,6 mmol, 24 mg), hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (0,36 mmol, 52 mg) a uhličitan draselný (0,36 mmol, 50 mg). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 40 °C. Poté se přídí terc.butoxid draselný (0,18 mmol, 20 mg) a tato směs se dále míchá po dobu 24 hodin. Následně se přidá hydrochlorid 2dimethylaminoethylchloridu (0,18 mmol, 26 mg) a uhličitan draselný (0,18 mmol, 25 mg) a tato reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu 40 °C. Směs se poté vakuově zahustí za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografiií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 6 % methanolu), čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 16 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m, 5H)
1,55-1,65 (m, 1H)
1,70-1,85 (m, 4H) 2,00 (s, 3H)
2,30-2,40 (m, 1H) 2,60-2,70 (m, 1H) 2,88-3,02 (m, 3H) 3,55 (s, 1H)
2,25 (s, 3H)
7,45 (dd, 2H)
7,70 (dd, 2H) ·· ···· • ·
150 *· ···· · · • · ♦ ·· ·· •··· · · • · · · · • · · · ···* ··· ©·· ··· • · • · • · • · · · ·· ··
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
402
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ=214 nm): 98,8 %
Příklad 137.14: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(3-hydroxymethylpiperidin-l-kyrbonyl)fenylová skupina [4-(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl] -1-(3hydroxymethylpiperidin-1 -yl)methanon
Sloučenina 137.14 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 5 % methanolu), čímž vznikne požadovaný produkt.
Výtěžek: 34 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m, 7H) 3,28-3,38 (m, 1H)
1,50-1,70 (m, 3H)
1,70-1,85 (m, 5H)
2,63-2,78 (m, 2H)
2,88-2,98 (m, 1H)
3,18-3,28 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie
3,50 (s, 3H) 3,75-4,10 (m, 2H) 4,18-4,28 (m, 1H) 7,45 (dd, 2H)
7,68 (dd, 2H) (m/z) / M+l 415 • · · · · ·
151
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95,4 % ·« ··
Příklad 137.15: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-{N-[(S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl] }benzamid terč.buty lester kyseliny 2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl) propionová
Sloučenina 137.15 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 2 % methanolu) a poté se produkt promyje vodou, extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 70 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 14H) 4,45-4,51 (m, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H)
1,70-1,80 (m, 4H)
2,58-2,68 (m, 1H)
2,91-3,01 (m, 2H)
3,52 (s, 3H)
6,65 (dd, 2H) 7,08 (dd, 2H) 7,71 (dd, 2H) 7,90 (dd, 2H) 8,75 (d, 1H) 9,15 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 537
Vysokotlaká kapalinová chromatografie ·· · ·
152 (čistota UV, λ=214 nm): 96,3 %
Příklad I37.15-a: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[N-((S)-l-karboxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl)]benzamid (S) kyselina [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl) propionová; sloučenina s kyselinou 2,2,2-trifluoroctovou
K roztoku sloučeniny 137.15 (0,186 mmol, 100 mg) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (4,4 mmol, 378 μΐ) a tato reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se poté přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 10 % methanolu), čímž vznikne 60 mg požadovaného produktu. Výtěžek: 54 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,12-1,52 (m, 5H) 4,48-4,60 (m, 1H)
1,58-1,68 (m, 1H)
1,73-1,85 (m, 2H)
1,85-2,05 (m, 2H)
2,88-3,11 (m, 3H) 3,72 (s, 3H)
6,62 (dd, 2H) 7,08 (dd, 2H) 7,85 (dd, 2H) 7,95 (dd, 2H) 9,15 (s, 1H) 12,75 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
481
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98 % • · · · • ·
153
Příklad 137.16 Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(N-((S)-l-terc.butoxykarbonyl)ethyl)benzamid terc.butylester kyseliny (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino] propionové
Sloučenina 137.16 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 2 % methanolu) a poté se produkt promyje vodou, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku ve vakuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu. Výtěžek: 65 % ’Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 17H) 4,35 (q, IH)
1,55-1,65 (m, IH) 7,73 (dd, 2H)
1,70-1,82 (m, 4H) 7,95 (dd, 2H)
2,58-2,68 (m, IH) 8,75 (d, IH)
3,52 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 445
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,3 %
Příklad I37.16-a: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(N-((S)-l-karboxy)ethyl)]benzamid kyselina (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-benzoylamino] propionová; sloučenina s kyselinou 2,2,2-trifluoroctovou • > · ·
154
K roztoku sloučeniny 137.16 (0,225 mmol, 100 mg) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě 0°C přidá kyselina trifluoroctová (5,85 mmol, 457 μΐ) a tato reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Směs se poté přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 5 % methanolu), čímž vznikne 40 mg požadovaného produktu. Výtěžek: 35 % 'H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,48 (m,8H) 4,44 (q, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,87 (dd, 2H)
1,70-1,81 (m, 2H) 8,03 (dd, 2H)
1,81-2,00 (m,2H) 8,82 (d, 1H)
2,89-3,05 (m, 1H) 12,75 (s, 1H)
3,71 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 388/389
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,9 %
Příklad 137.17 Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-karbonyl)fenylová skupina [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-fenyl]-(4pyridin-2-yl-piperazin-1 -yl)methanon
Sloučenina 137.17 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu • · · · · «
155 • · · · · · » · ♦ • · ·· obsahující 0 až 5 % methanolu) a poté se produkt promyje vodou, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku ve vakuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu. Výtěžek: 82 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,48 (m, 5H) 6,67 (dd, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 6,88 (d, 1H)
1,70-2,00 (m, 4H) 7,45-7,63 (m, 3H)
2,62-2,92 (m, 1H) 7,78 (dd, 2H)
3,35-3,87 (m, 11H) 8,12 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
463
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 137.18 R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-karbonyl]fenylová skupina [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-fenyl]-[4(4-fluorfenyl)-piperazin-1 -yl)methanon
Sloučenina 137.18 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 5 % methanolu) a poté se produkt promyje vodou, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku ve vakuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu. Výtěžek: 31%
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
156
3,3-3,85 (m, 7H) 6,67 (dd, 1H) 6,92-7,12 (m, 4H) 7,51 (dd, 2H)
7,71 (dd, 2H)
1,15-1,40 (m, 5H)
1.55- 1,65 (m, 1H)
1,65-1,86 (m, 4H)
2.56- 2,70 (m, 1H)
2,96-3,10 (m,4H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
480
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,6 %
Příklad 137.19 Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)]benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-3,4,5trimethoxybenzyl)benzamid
Sloučenina 137.19 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 30 % ethylacetátu) za vzniku produktu, který se poté promyje vodou, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku ve vakuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 52 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,19-1,42 (m,5H) 3,75 (s, 6H)
1,55-1,65 (m, 1H) 4,42 (d, 2H)
1,71-1,88 (m,4H) 6,65 (s, 4H)
2,60-2,70 (m, 1H) 7,70-7,80 (m, 1H) • · · ·
3,50-3,55 (m, 3H) 8,00 (d, 1H)
3,55 (s,3H) 9,10 (t, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
497
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,5 %
Příklad 137.20 Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-karbonyl)fenylová skupina [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-fenyl]-(4pyrimidin-2-yl-piperazin-1 -yl)methanon
Sloučenina 137.20 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 1 % methanolu) a vzniklý produkt se promyje vodou, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku ve vakuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 4 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,41 (m, 5H) 6,65 (t, 1H)
1.55- 1,65 (m, 1H) 6,88 (d, 1H)
1,68-1,75 (m, 4H) 7,50 (dd, 2H)
2.55- 2,70 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
3,00-3,90 (m, 11H) 8,38 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie » · 9 9 9«
158 • · · · 9· • 9 9
999 • 9 9 (m/z) / M+l 464
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97 %
Příklad 137.21 Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenylová skupina [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-fenyl]-(4methylpiperazin-1 -yl)methanon
Sloučenina 137.21 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 10 % methanolu) a vzniklý produkt se promyje vodou, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku ve vakuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 55 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,18-1,40 (m, 5H) 3,25-3,45 (m, 2H)
1,55-1,65 (m, IH) 3,52 (s, 3H)
1,69-1,81 (m, 4H) 3,55-3,70 (m, 2H)
2,25 (s, 3H) 7,78 (dd, 2H)
2,33-2,52 (m, 4H) 7,71 (dd, 2H)
2,59-2,69 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 400
Vysokotlaká kapalinová chromatografie
ΦΦ ···· • · · φφφ • · · • φ φ · φφ φφ
159 φ φ φφφφ • · φ φφφφ (čistota UV, λ=214 nm): 99,6 %
Příklad 137.22: Rl == cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[N-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl)]benzamid [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-[3-(4methylpiperazin-1 -yl)propyl]benzamid
Sloučenina 137.22 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 137.1 jako výchozího materiálu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 10 % methanolu) a vzniklý produkt se míchá v diethyletheru, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku ve vakuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 3,5 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m,5H) 3,50 (s, 3H)
1,60-2,05 (m, 7H) 7,68 (dd, 2H)
2,35 (s, 3H) 7,87 (dd, 2H)
2,48-2,85 (m, 11H) 8,00-8,08 (m, 1H)
3,52-3,64 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 457
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,2 %
Příklad 137.23: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-N-[(l-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)benzamid ····
160
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(lethylpyrrolidin-2-ylmethyl)benzamid
Krozotku 2-(aminomethyl)-l-ethylpyrrolidinu (7,5 mmol, 967 mg) v dichlorethanu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá po kapkách trimethylaluminium [2N] v toluenu (7,5 mmol, 3,8 ml) a tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Poté se ke směsi přidá roztok sloučeniny 137 (1,5 mmol, 500 mg) v dichlorethanu (10 ml) a tato směs se přes noc míchá při teplotě 65 °C. Následně se přidá při okolní teplotě dichlormethan (30 ml) a voda (50 ml) a reakční směs se po dobu několika hodin míchá. Poté se směs přefiltruje přes Celit, extrahuje s dichlormethanem, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, znovu přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 10 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 79 % ’ΐΊ - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,05 (t,3H) 2,80-2,90 (m, 1H)
1,20-1,42 (m, 5H) 3,00-3,12 (m, 2H)
3,39-3,49 (m, 1H)
3,55 (s, 3H)
7,71 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H)
8,49 (t, 1H)
1.55- 1,70 (m, 4H) 1,70-1,85 (m, 5H) 2,10-2,18 (m, 1H) 2,25-2,35 (m, 1H)
2.55- 2,70 (m, 2H) Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 428 ·· ····
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,2 %
Příklad 137.24: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 - 4-N-(pyridin-3-yImethyl)benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin3 -ylmethy 1-benzamid
Sloučenina 137.24 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.23 použitím příslušných meziproduktů a činidel (137 a 2-(aminoethyl)pyridin). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 8 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 34 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m, 5H) 7,35-7,40 (m, 1H)
7,70-7,80 (m, 3H) 8,00 (dd, 2H) 8,45-8,50 (m, 1H) 8,57 (s, 1H)
9,30 (t, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H)
1,70-1,85 (m, 4H)
2,60-2,70 (m, 1H)
3,55 (s, 3H)
4,50 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 408
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,6 %
Příklad 137.25: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, ·· ···· • ·· · · · · · 2 .:.....· .:. .:. ·..··..*
162
R3 - 4-(N-benzyl)benzamid
N-benzyl-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2-yl) benzamid
Sloučenina 137.25 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.23 použitím příslušných meziproduktů a činidel (137 a benzylamin). Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 2 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 34 % 1H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m,5H) 4,48 (d,2H)
1.55- 1,65 (m, 1H) 7,19-7,39 (m, 5H)
1,65-1,85 (m, 4H) 7,72 (dd, 2H)
2.55- 2,70 (m, 1H) 7,98 (dd, 2H)
3,52 (s, 3H) 9,13 (t,lH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 407
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,2 %
Příklad 137.26: RI = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)]benzamid
N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
Sloučenina 137.26 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.23 použitím příslušných meziproduktů a činidel (137 a 4-amino-l-benzylpiperidin).
·· ····
163
Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 8 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 50 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m,5H) 3,47 (s,2H)
1,53-1,65 (m, 3H)
1.70- 1,83 (m, 6H) 1,97-2,07 (m, 2H)
2.70- 2,80 (m, 1H) 2,77-2,87 (m, 2H)
3,55 (s, 3H)
3,70-3,85 (m, 1H)
7,22-7,35 (m, 5H)
7,70 (dd, 2H)
7,93 (dd, 2H)
8,35 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
490
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,4 %
Příklad 137.27: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[N-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)]benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-ethyl2H-pyrazol-3 -yl)benzamid
Sloučenina 137.27 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.23 použitím příslušných meziproduktů a činidel (137 a 5-amino-1-ethylpyrazol). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 6 % methanolu) a vzniklý pevný produkt se i
·· ···· míchá v diethyletheru po dobu 15 minut, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 26% 'H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 8H) 4,05 (q, 2H)
1,60-1,70 (m, 1H) 6,25 (d, 1H)
1,75-1,87 (m, 4H) 7,45 (d, 1H)
2,63-2,73 (m, 1H) 7,83 (dd, 2H)
3,55 (s, 3H) 8,10 (dd, 2H) 10,40 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
411
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Příklad 137.28: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(2-morfolin-4-ylethyl)]benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2morfolin-4-ylethyl)benzamid
Sloučenina 137.28 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.23 použitím příslušných meziproduktů a činidel (137 a N-(2-aminoethyl)morfolin). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 6 % methanolu) a vzniklý pevný produkt se míchá v diethyletheru po dobu 15 minut, přefiltruje a vysuší za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 21%
4« 4444
165
4444
4 4 ·
4 44 4 4 4
4 4
4 4 4
44 *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m,5H) 3,38 (q, 2H)
1,55-1,63 (m, IH) 3,50 (s,3H)
1,70-1,83 (m, 5H)
2,35-2,50 (m, 6H)
2,57-2,67 (m, IH)
3,52-3,57 (m, 4H) 7,80 (dd, 2H)
7,90 (dd, 2H)
8,50 (t, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
430
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 137.28-1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[(N-kyano-N'ethylmorfolin)karboximidamin] fenylová skupina [5 -(4-(N-kyano-N '-ethylmorfolin)karboximidamid)feny l)-3 -methyl-3 H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden] cyklohexylamin
K roztoku sloučeniny 137.28 (2,33 mmol, 1 g) v toluenu (15 ml) se přidá Lawessonovo činidlo (4,65 mmol, 1,88 g) a tato reakční směs se přes noc míchá pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs okyselí 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové (3,5 ml) a poté se přidá bazický roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje s ethylacetátem a sloučené organické vrstvy se promyjí vodou, solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu za vzniku 4-(5-cykloheylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)thiobenzamidu.
0000
0
0
166
Výtěžek: 56% !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,55-3,63 (m, 4H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,78 (t, 2H)
1,70-1,83 (m, 4H) 3,80-3,90 (m, 2H)
2,60-2,75 (m, 3H) 7,70 (dd, 2H)
3,52 (s, 3H) 7,82 (dd, 2H)
10,28 (t, 1H)
0 0 00
0
K roztoku 4-(5-cykloheylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)thiobenzamidu (1,12 mmol, 500 mg) v THF (20 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,12 mmol, 44 mg) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení směsi na okolní teplotu se přidá methyljodid (1,35 mmol, 84 μΐ) a tato směs se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté přes noc při okolní teplotě. Směs se zahustí za sníženého tlaku za vzniku surového materiálu, který se solubilizuje v ethanolu (50 ml). K tomuto roztoku se přidá kyanamid (1,8 mmol, 75 mg) a triethylamin (0,9 mmol, 125 μΐ) a tato reakční směs s míchá po dobu dvou dní pod zpětným chladičem. Poté se přidá chlorid rtuťnatý (1,68 mmol, 457 mg) a kyanamid (2,35 mmol, 100 mg) a reakční směs se míchá po dobu tří dnů při okolní teplotě. Směs se zahustí za sníženého tlaku a pevný podíl se zředí diethylacetátem a přefiltruje přes celit. Filtrát se zahustí ve vakuu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 5 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 17 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm) ·· ···· • · ♦ ··· * t ·· ···· ·· ·· » · · • · · · ·
167
1,18-1,42 (m, 5H) 3,45-3,55 (m, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,55 (s, 3H)
1,70-1,85 (m, 4H) 3,55-3,65 (m, 4H)
2,40-2,50 (m, 4H) 7,68 (dd, 2H)
2,50-2,60 (m, 2H) 7,52 (dd, 2H)
2,60-2,70 (m, 1H) 9,15 (t, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
454
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95 %
Příklad 137.29: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-(2-pyrrolidm-l-ylethyl)]benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2pyrrolidin-1 -ylethyl)benzamid
Sloučenina 137.29 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.23 použitím příslušných meziproduktů a činidel (137 a l-(2-aminoethyl)pyrrolidin). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 14 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 26% !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 5H) 3,60 (s, 3H)
1,60-1,87 (m, 9H) 7,73 (dd, 2H)
2,45-2,70 (m, 7H) 7,95 (dd, 2H)
3,35-3,45 (m, 2H) 8,55 (t, 1H)
168
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
414
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Obecný postup D
82' F2
J. s .
R3-COOH + H2NX
Hll R3 ' S R1
R1
Příklad I: Obecný postup D
Příklad 115: R1 - cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-methylsulfonylfenylová skupina
Cyklohexyl-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenjamin
K reakční směsi kyseliny 4-methylsulfonylbenzoové (2,5 mmol, 500 mg), 2-methylthiosemikarbazidu 5a (2,5 mmol, 468 mg) v bezvodém dioxanu (5 ml) se při teplotě 65°C přidá POCI3 (3 mmol, 280 μΐ) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu 95°C po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku za vzniku surového produktu, jehož pH se upraví přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 8-7. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným • · · · · ·
169 raztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 80/20), čímž se získá 230 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 26% !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,45 (m,5H) 3,35 (s, 3H)
1,65-1,75 (m, 1H) 3,65 (s,3H)
1,75-1,95 (m, 4H) 8,05 (dd, 4H)
1,70-1,80 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
352,5
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95,3 %
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 115 použitím příslušných meziproduktů a činidel:
115.1 [3-(5-cyklohexy limino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]-thiadiazol-2y lfenyl] dimethylamin
115.2 Cyklohexyl- [5-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-3 -methyl-3 Η- [ 1,3,4]-thiadiazol2-yliden]amin
Příklad 138: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = atom kovu,
R3 = 3-pyridylová skupina
Cyklohexyl-(3-methyl-5-pyridin-3-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin • · · · · ·
170
Sloučenina 138 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 115 (obecný postup D) použitím příslušných meziproduktů a činidel. Požadovaný produkt se získá chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 10 % ethylacetátu).
Výtěžek: 0,06 g, 13,5% *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,44 (m,5H) 3,54 (s, 3H)
7,50-7,53 (m, 1H)
8,04 (d, 1H)
8,63-8,67 (m, 1H)
8,85 (s, 1H)
1,59-1,64 (b, 1H) 1,73-1,83 (b, 4H) 2,61-2,70 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
275/276
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95,87 %
Příklad 139: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-sulfamoylfenylová skupina
3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)benzensulfonamid
Sloučenina 139 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 115 (obecný postup D) použitím příslušných meziproduktů a činidel. Požadovaný produkt se získá chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 5 % methanolu).
Výtěžek: 8 %
- Nukleární magnetická rezonance
171 • ··· (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,18-1,41 (m, 5H)
1,58-1,63 (m, 1H)
1,73-1,84 (m, 4H)
2,60-2,67 (m, 1H)
3,56 (s, 3H)
7,48 (s, 2H)
7,67 (t, 1H)
7,82-7,90 (m, 2H)
8,12 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 353/354
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,55 %
Příklad 140: R1 = cyklohexylová skupina, R2 - methylová skupina, R3 = benzo[l,3]dioxol-5-ylová skupina (5-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden]cyklohexylamin
Sloučenina 140 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 115 (obecný postup D) použitím příslušných meziproduktů a činidel. Požadovaný produkt se získá chromatografii na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 15 % ethylacetátu).
Výtěžek: 27 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
6.15 (s, 2H)
7,00 (d, 1H)
7.15 (d, 1H)
7,25 (s, 1H)
1.60- 1,70 (m, 1H) 1,70-1,85 (m, 4H)
2.60- 2,70 (m, 1H)
172 ·· ····
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
318
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 141: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina
Cyklohexy 1-[3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2yliden]amin
Sloučenina 141 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 115 (obecný postup D) použitím příslušných meziproduktů a činidel. Požadovaný produkt se získá chromatografii na silikagelu (eluční soustava: heptan obsahující 0 až 20 % diethyletheru).
Výtěžek: 26 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,50 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,70 (s, 3H)
1,70-1,85 (m,4H) 3,85 (s, 6H)
2,65-2,70 (m, 1H) 6,90 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
364,49
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 % • · • · · ·
173
Příklad I: Obecný postup A
Příklad 142: Rl = cyklohpentylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-(5-cyklopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)benzonitril K suspenzi 1,3,4-thiadiazoliumperchlorátu (3c) (0,86 mmol, 300 mg) v ethanolu (20 ml) se přidá cyklopentylamin (1,03 mmol, 102 μΐ) a triethylamin (1,03 mmol, 264 μΐ) a tato reakční směs se přes noc míchá pod zpětným chladičem. Směs se zahustí destilací rozpouštědla a surový materiál se solubilizuje v ethylacetátu. Anorganické soli se odstraní extrakcí s vodou. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (gradient ethylacetátu/cyklohexanu, 0/100 až 20/80), čímž se izoluje 210 mg čistého produktu.
Výtěžek: 85,7 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,95 (m, 8H) 3,15-3,25 (m, 1H)
3,50 (s, 3H) 7,80 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
285
Příklad 143: Rl = cykloheptylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-(5-cykloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
174 .............
Sloučenina 143 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 20 % ethylacetátu).
Výtěžek: 70,6 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,85 (m, 12H) 2,75-2,85 (m, 1H)
3,50 (s, 3H) 7,80 (dd, 2H)
7,90 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 313
Příklad 144: R1 = 4-fluorfenylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-[5-(4-fluorfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yljbenzonitril
Sloučenina 144 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 20 % ethylacetátu).
Výtěžek: 71,1 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,72 (s, 3H) 7,83 (dd, 2H)
7,03-7,10 (m, 2H) 7,93 (dd, 2H)
7,16-7,25 (m, 2H)
175
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 311
Příklad 145: Rl = 3-fenol, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-[5-(3-hydroxyfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yljbenzonitril
Sloučenina 145 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 20 % methanolu).
Výtěžek: 99 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,70 (s, 3H) 7,15 (t, IH) 7,91 (dd, 2H)
6,41-6,55 (m, 3H)
7,82 (dd, 2H)
9,42 (s, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
309
Příklad 146: Rl = kyselina 4-fluor-3-benzoová, R2 - methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
Kyselina 5-[5-(4-kyanofenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2fluorbenzoová • · · · ·· 99
176
Sloučenina 146 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). V tomto případě se pevný podíl vysráží v ethylacetátu za vzniku čistého produktu. Výtěžek: 65,5 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,74 (s, 3H) 7,85 (dd, 2H)
7,24-7,37 (m, 3H) 7,94 (dd, 2H)
7,44-7,51 (m, 1H) 13,31 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 355
Příklad 147: Rl = 4-methylcyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
I47a:4-[4-methyl-5-(cis-4-methyl-cyklohexylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
I47b:4-[4-methyl-5-(trans-4-methyl-cyklohexylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
Sloučenina 147 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Pevný podíl se přečistí chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 20 % ethylacetátu) za vzniku cis a trans izomerů.
Výtěžek: 68,6 % cis sloučenina: I47a !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,92 (d, 3H) 3,55 (s, 3H)
177
1,38-1,68 (m,9H) 7,80 (dd, 2H)
2,85-2,92 (m, 1H) 7,92 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
313 trans sloučenina: I47b rH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,88 (d, 3H) 0,94-1,09 (m, 2H)
1,30-1,45 (m, 3H)
1,64-1,83 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie
2,48-2,60 (m, 1H) 3,52 (s, 3H)
7,80 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H) (m/z)/M+l 313
Příklad 148: Rl = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol2-yl]benzonitril
Sloučenina 148 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Použije se 0,86 mmol thiadiazolia, nadbytek trans-4-aminocyklohexanolhydrochloridu (7,7 mmol) a 8,6 mmol trimethylaminu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 30 % ethylacetátu).
• 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9
999 99 99
178
9999
Výtěžek: 74 % ’Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,18-1,42 (m, 4H) 3,53 (s, 3H)
1,73-1,89 (m, 4H) 4,50 (s, IH)
2,52-2,62 (m, IH) 7,80 (dd, 2H)
3,40-3,50 (m, IH) Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 315 7,92 (dd, 2H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie
(čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 149: Rl = exo-2-norbonylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupma
4-[5-(byciklo[2.2.1 ]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yljbenzonitril
Sloučenina 149 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 148 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 8 % ethylacetátu).
Výtěžek: 64 % ’Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,20 (m, 3H) 2,09-2,14 (m, IH)
2,24-2,29 (m, IH)
2,71-2,78 (m, IH)
3,52 (s, 3H)
1,26-1,35 (m, IH) 1,40-1,53 (m, 2H) 1,56-1,61 (m, IH) ·· 4444 • 4 ·
4·
4 4 • · · · • 4 ··
444· • 4 · • ···
4 ·
179
1,70-1,79 (m, 1H) 7,80 (dd, 2H)
7,91 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
311
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,2 %
Příklad 150: Rl = (IR*, 2R*)-2-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-[5-((lR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
Sloučenina 150 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 148 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Použitije se 0,86 mmol thiadiazolia, nadbytek trans-4-aminocyklohexanolhydrochloridu (7,7 mmol) a 8,6 mmol trimethylaminu. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 50 % ethylacetátu).
Výtěžek: 74 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 1,58-1,75 (m, 3H) 1,80-1,90 (m, 1H) 2,38-2,49 (m, 1H)
3,30-3,40 (m, 1H)
3,55 (s, 3H)
4,50 (s, 1H)
7,80 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H)
180 •9 9999 99 9« 9999
9 9 99 99 9 9 9
9999 9 9 99 9
9 9 9 9 9
999 999 99 99
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
315
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 151: Rl = (IR*, 2S*)-2-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-[5-((lR*,2S*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
Sloučenina 151 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Ke směsi se přidá chloristan 1,3,4-thiadiazolia (0,287 mmol, 100 mg) v ethanolu (6 ml), cis2-aminocyklohexanol hydrochlorid (2,58 mmol, 390 mg) a triethylamin (2,87 mmol, 400 μΐ). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 30 % ethylacetátu).
Výtěžek: 72 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,80 (m, 8H) 4,10-4,20 (m, 1H)
2,83-2,97 (m, 1H) 7,80 (dd, 2H)
3,52-3,70 (m, 4H) 7,94 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 315
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,7 % • φ φφφφ φ φ ·· φφφ» • · · · · φ φ ·· φ •·φ· · · φφφ
Příklad I52-a a I52-b: Rl = 3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 - methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
I52-a:4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
I52-b:4-[5-((lR*,3S*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
Sloučeniny I52-a a I52-b se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Směs chloristanu 1,3,4-thiadiazolia 3c (3,5 mmol, 1,22 g) v ethanolu (80 ml), racemického 3-aminocyklohexanolu (4,2 mmol, 485 mg) a triethylaminu (4,2 mmol, 587 μΐ) se míchá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 60 % ethylacetátu) za vzniku 120 mg trans izomeru a 260 mg cis izomeru.
IR*, 3R* izomer (I52-a)
Výtěžek: 11 % rH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,35-1,50 (m, 2H) 3,88-3,96 (m, 1H)
1,50-1,70 (m,6H) 4,44 (d, 1H)
3,04-3,12 (m, 1H) 7,80 (dd, 2H)
3,54 (s, 3H) 7,94 (dd, 2H)
IR*, 3S* izomer (I52-b) ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,03-1,30 (m,4H) 3,40-3,58 (m, 4H)
1,64-1,78 (m,2H) 4,61 (s, 1H)
182
1,78-1,87 (m, 1H)
1,98-2,04 (m, 1H)
2,58-2,70 (m, 1H)
7,44 (s, 1H) 7,70 (dd, 2H) 7,95 (dd, 2H) 8,07 (s, 1H)
Příklad 153: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(methylsulfonyl)fenylová skupina (lR*,3R*)-3-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] cyklohexanol
Sloučenina 153 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 142 použitím příslušných meziproduktů a činidel (obecný postup A). Směs chloristanu 1,3,4-thiadiazolia (3b) (1 mmol, 400 mg) v ethanolu (25 ml), 3aminocyklohexanolu (1,2 mmol, 140 mg) a triethylaminu (2,5 mmol, 350 μΐ) se míchá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 50 % ethylacetátu). Produkt se poté přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatograií na koloně Kromasil Cl8 (eluční soustava: acetonitril/voda, 95/5 až 5/95) za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 10 % lH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm) 1,30-1,69 (m, 8H) 3,823,00-3,10 (m, 1H) 3,21 (s, 3H)
3,52 (s, 3H)
3,82-3,95 (m, 1H)
4,35 (d, 1H)
7,85 (dd, 2H)
7,98 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
9999
9 9
9 9
9 9 9
99
183
367/369
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,9 %
Příklad 154: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = kyselina 4-benzoová
Kyselina 4 - [ 5 -(1R* ,3R* )-3 -hydroxy cyklohexy limino)-4-methy 1-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoová
K roztoku sloučeniny I52-a (3,18 mmol, 1 g) v isopropanolu (20 ml) se přidá roztok hydroxidu draselného [6N] (15,9 mmol, 2,6 ml) a tato reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 4 dní. Reakční směs se okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH=6-7 a poté se zahustí za sníženého tlaku za vzniku derivátu karboxylové kyseliny 154.
*H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,32-1,70 (m, 8H) 4,35-4,50 (m, 1H)
3,03-3,12 (m, 1H) 7,75 (dd, 2H)
3,50 (s, 3H) 8,00 (dd, 2H)
3,85-3,95 (m, 1H) 13,15 (s, 1H)
Příklad 155: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[N-(2-morfolin-4-ylethyl)]benzamid
4- [5 -((1R* ,3R* )-3 -hydroxy cyklohexylimino)-4-methy 1-4,5 -dihydro[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzamid > ···· • * • « • * • · · » ··
184 ·· ···· » · · • · ··
Sloučenina 155 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 154 jako výchozí látky. Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 4 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 14% *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1.35- 1,70 (m, 8H) 3,88-3,95 (m, 1H)
2.35- 2,52 (m, 6H) 4,40 (d, 1H)
3,02-3,12 (m, 1H) 7,72 (dd, 2H)
3,32-3,45 (m, 2H) 7,92 (dd, 2H)
3,50-3,62 (Μ, 7H) 8,50 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 446
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,6 %
Příklad 156: RI = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = kyselina 4-benzoová
Kyselina 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoová
K roztoku sloučeniny 148 (1,9 mmol, 600 mg) v ethanólu (15 ml) a isopropanolu (15 ml) se přidá roztok hydroxidu draselného [6N] (5,7 mmol, 960 μΐ) a tato reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Reakční směs se okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH=6-7 ·· ····
185 ·· ··€· » · · • ··«
I · · I ·· ·· a poté se zahustí za sníženého tlaku za vzniku derivátu karboxylové kyseliny 156.
*H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,22-1,32 (m,2H) 4,00 (s, 3H)
7,80-7,90 (m, 2H)
8,00-8,10 (m, 2H) ll,00(s, 1H)
1,60-1,80 (b, 2H) 1,90-2,04 (m, 4H) 3,41-3,50 (m, 1H)
Příklad 157: Rl = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 - 4-(N-2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)]benzamid 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol2-yl]-N-(2-hydroxy-1, l-dimethylethyl)benzamid
Sloučenina 157 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.11 použitím sloučeniny 156 jako výchozí látky. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 9 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 20 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,45 (m, 10H) 4,85 (d, 1H)
1,70-1,90 (m,4H) 7,60 (s, 1H)
2,50-2,60 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
3,40-3,55 (m, 6H) 7,89 (dd, 2H)
4,50 (d,lH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
186
405
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 158: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(N-2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)]benzamid 4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)benzamid
Sloučenina 158 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 155 použitím příslušných meziproduktů a činidel (sloučenina 154 a l,l-dimethyl-2ethanolamin). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 5 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 58 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,70 (m, 14H) 4,85 (d, 1H)
3,02-3,12 (m, 1H) 7,60 (s, 1H)
3,40-3,60 (m, 5H) 7,68 (dd, 2H)
3,85-3,95 (m, 1H) 7,85 (dd, 2H)
4,40 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 405
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 94,4 % φ · · · · φ
187
Příklad 159: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(N-terc.butyl)]benzamid
N-terc.butyl-4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
Sloučenina 159 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 155 použitím příslušných meziproduktů a činidel (sloučenina 154 a isobutylamin). Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 10 % methanolu).
Výtěžek: 33 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,30-1,70 (m, 17H) 4,40 (d, 1H)
3,02-3,12 (m, 1H) 7,68 (dd, 2H)
3,50 (s, 3H) 7,80-7,90 (m, 3H)
3,85-3,95 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 389
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 94,1 %
Příklad 160: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[N-(l,l-dimethyl-3-oxobutyl)]benzamid
N-(l, l-dimethyl-3 -oxobutyl)-4-[5-( IR*, 3R*)-3 -hydroxycyklohexylimino)-4methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid • · · ·
188
K suspenzi diacetoaminhydrogenoxalátu (3 mmol, 616 mg) v DMF se pod atmosférou dusíku přidá morfolinová pryskyřice [3,47 mmol/g] (7 mmol, 2 g) a tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut a poté se přefiltruje. Směs kyseliny 154 (0,6 mmol), filtrátu, N,N-diisopropylethylaminu (1,32 mmol, 227 μΐ), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu (0,72 mmol, 318 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (0,3 mmol,82 mg) se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se zahustí a poté zředí dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 8 % methanolu). Produkt se poté přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatograií na koloně Kromasil 08 (eluční soustava: acetonitril/voda, 95/5 až 5/95) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 10 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,30-1,70 (m, 14H) 4,40 (d, IH)
2,05 (s, 3H) 7,68 (dd, 2H)
2,92-3,10 (m, 3H) 7,85 (dd, 2H)
3,50 (s, 3H) 7,95 (s, IH)
3,85-3,95 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 431
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,3 % ······ · · ······ • · · ·· ·· ·· · ···· · · · · · • · · * · · · · · • · · · ····
189 .................
Příklad 161: R1 = (IR*, 3 R*)-3-hydroxy cyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 - 4-[N-2-kyano-1,2,2-trimethylethyl)]benzamid N-(2-kyano-l,2,2-trimethylethyl)-4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
Sloučenina 161 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 155 použitím příslušných meziproduktů a činidel (sloučenina 154 a 2-amino-2,3dimethylbutannitril). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 70 % ethylacetátu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 8 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,95 (d, 3H) 4,40 (d, 1H)
1,10 (d,3H) 7,70 (dd, 2H)
1,30-1,70 (m, 11H) 7,90 (d,2H)
2,45-2,65 (m, 1H) 8,65 (s, 1H)
3,00-3,10 (m, 1H)
3,50 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 428
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Příklad 162: R1 = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(N-l-methoxykarbonylcyklopropyl)benzamid • · • •0 0 0 · · · 0 0 0000 0 0 00 0
0« 0 0000 »
0 0 0 0000
190 .................
Methylester kyseliny 1 - {4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yljbenzoylamino } cyklopropankarboxylové
Sloučenina 162 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 137.24 použitím příslušných meziproduktů a činidel (sloučenina 155, kyselina 1aminocyklopropan-1-karboxylová, methylester hydrochlorid). Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 10 % methanolu) a vysokotlakou kapalinovou chromatografií (kolona Hypersil) (eluční soustava: acetonitril/voda, 95/5 až 5/95) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 32 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,12-1,20 (m,2H) 3,60 (s, 1H)
3,89-3,98 (m, 1H)
4,40 (d, 1H)
7,72 (dd, 2H)
7,94 (d, 2H)
9,17 (s, 1H)
1,33-1,50 (m, 4H) 1,50-1,70 (m, 6H) 3,03-3,12 (m, 1H) 3,52 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
431
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,9 %
Příklad 163: R1 = cyklopentylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-cyklopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid • · · · · · • · ·
9 9
9 9
9 9 9
191
K roztoku sloučeniny 142 (0,53 mmol, 150 mg) v ethanolu (17 ml) se přidá roztok uhličitanu sodného [3N] (5,6 mmol, 1,88 ml) a 30% roztok peroxidu vodíku ve vodě (1,54 ml). Roztok se přes noc míchá při okolní teplotě. Ke směsi se přidá 30% roztok peroxidu vodíku ve vpdě (770 μί) a směs se míchá při okolní teplotě podobu dvou dní (dokončení reakce). Výsledná směs se zahustí destilací rozpouštědla a surový materiál se vysráží ve vodě. Sraženina se odfiltruje, několikrát promyje vodou a vysuší za vzniku čistého produktu. Výtěžek: 53,4 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,43-1,95 (m, 8H) 7,70 (dd, 2H)
3,18-3,28 (m, 1H) 7,95 (dd, 2H)
3,52 (s, 3H) 8,05 (s, 1H)
7,44 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 303
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,04 %
Příklad 164: R1 = cyklopentylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-(5-cykloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
Sloučenina 164 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 163 použitím příslušných meziproduktů (143) a činidel. Sraženina se přefiltruje, promyje několikrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 59,88 % ’H - Nukleární magnetická rezonance • · • ·· · ··· · · · · ·· · ···· · · ·· · ♦ · * · · · · · · • · · · ···· ···· ··· ··· ··· ·· ··
192 (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,83 (m, 12H) 7,72 (dd, 2H)
2,78-2,85 (m, IH) 7,97 (dd, 2H)
3,52 (s, 3H) 8,07 (s, IH)
7,44 (s, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
331
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,98 %
Příklad 165: Rl = 4-fluorfenylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-(4-fluorfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid
Sloučenina 165 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 163 použitím příslušných meziproduktů (144) a činidel. Sraženina se přefiltruje, promyje několikrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 72,43 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,72 (s, 3H) 7,72 (dd, 2H)
7,02-7,40 (m, 2H) 7,95 (dd, 2H)
7,15-7,24 (m,2H) 8,05 (s, IH)
7,44 (s, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 329 ·· ··♦·
193
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,7 %
Příklad 166: Rl = 3-hydroxy feny lová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-benzamid
4-[5-(3-hydroxyfenylirnino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid
Sloučenina 166 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 163 použitím příslušných meziproduktů (145) a činidel. Sraženina se přefiltruje, promyje několikrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 59,84 % ‘H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,70 (s,3H) 7,75 (dd, 2H)
6,44-6,52 (m, 3H) 7,97 (dd, 2H)
7,18 (t, 1H) 8,06 (s, 1H)
7,44 (s, 1H) 9,40 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 327
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,68 %
Příklad 167: Rl = kyselina 4-fluor-3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
Kyselina 5-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino)-2-fluorbenzoová • Φ Φ·Φ 4
Φ Φ 4
ΦΦΦ
Φ Φ 4
194
Sloučenina 167 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 163 použitím příslušných meziproduktů (146) a činidel. Sraženina se přefiltruje, promyje několikrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 44,41 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,72 (s, 3H) 7,95 (dd, 2H)
7,25-7,32 (m, 2H) 8,05 (dd, 2H)
7,43-7,50 (m, 2H) 13,30 (b, 1H)
7,78 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 373
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 90,52 %
Příklad 168: R1 = trans-4-methylcyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[4-methyl-5-(trans-4-methyl-cyklohexylimino-4,5dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yljbenzamid
Sloučenina 168 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 163 použitím příslušných meziproduktů (I47b) a činidel. Sraženina se přefiltruje, promyje několikrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 52,53 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,90 (d, 3H) 3,52 (s, 3H) • · · · to · • · · tototo
195 » to to to 4 • · «•to·
0,95-1,08 (m, 2H)
1,30-1,45 (m, 3H)
1,67-1,85 (m, 4H)
2,50-2,60 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
331
7,44 (s, 1H) 7,72 (dd, 2H) 7,95 (dd, 2H) 8,05 (s, 1H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Příklad 169: Rl = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol2-yl]benzamid
K suspenzi sloučeniny 148 (0,477 mmol, 150 mg) v ethanolu (17 ml) se přidá roztok uhličitanu sodného [3N] (5,1 mmol, 1,7 ml) a 30% roztok peroxidu vodíku ve vodě (1,4 ml). Tato reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Směs se nalije do vody před extrakcí s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 100/0 až 98/2) za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 31 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m,4H) 4,55 (s, 1H)
1,75-1,90 (m,4H) 7,44 (s, 1H)
196
9 99
9999 • 9 9 9
99
2,50-2,63 (m, 1H)
3,40-3,52 (m, 1H)
3,50 (s,3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
332/333
7,72 (dd, 2H) 7,98 (dd, 2H) 8,07 (s, 1H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (čistota UV, λ=214 nm): 97,3 %
Příklad 170: Rl = bicyklo[2.2.1]hept-2-ylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-benzamid
4-[5-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl]benzamid
Sloučenina 170 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 169 použitím příslušných meziproduktů (149) a činidel. Pevný podíl se přečistí chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 100/0 až 90/10) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 66 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,25 (m, 3H) 2,70-2,80 (m, 1H)
1,28-1,40 (m, 1H)
1,40-1,67 (m, 4H)
2,10-2,18 (m, 1H)
2,25-2,32 (m, 1H)
3,52 (s, 3H) 7,50 (s, 1H) 7,72 (dd, 2H) 7,97 (dd, 2H) 8,10 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
«· «
197 • ··
4 4 4 · · • · • · ·· • · · 44
329
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 171: Rl = (IR*, 2R*)-2-hy droxy cyklohexy lová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-benzamid
4-[5-((lR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
Sloučenina 171 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 169 použitím příslušných meziproduktů (150) a činidel. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 100/0 až 90/10) za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 44 % ’Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,39 (m,4H) 4,55 (s, 1H)
1,60-1,75 (m, 3H) 7,50 (s, 1H)
1,80-1,90 (m, 1H) 7,72 (dd, 2H)
2,35-2,45 (m, 1H) 7,96 (dd, 2H)
3,50 (s, 3H) 8,05 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 333
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ-214 nm): 97,4 %
Příklad 172: Rl = (IR*, 2S*)-2-hy droxy cyklohexylová skupina, R2 - methylová skupina, R3 - 4-benzamid • · 4 44»
4 4 • 44
4 4
4 4 4
44
198
4- [5 -((1R* ,2 S * )-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihy dro[ 1,3 ,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
K suspenzi sloučeniny 151 (0,16 mmol, 50 mg) v DMSO (100 μΐ) a uhličitanu draselného (0,022 mmol, 3 mg) se přidá 30% roztok peroxidu vodíku ve vodě (20 μΐ). Tato reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. K této měsi se přidá voda a roztok se míchá po dobu 15 minut. Sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 68 % 'fl - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,38 (m,2H) 4,10 (d,lH)
1,40-1,80 (m, 6H) 7,40 (s, 1H)
2,85-2,90 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
3,57 (s, 3H) 7,95 (dd, 2H)
3,60-3,68 (m, 1H) 8,05 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 333
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,8 %
Příklad 173: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-benzamid
4- [5-((1 R* ,3R*)-3 -hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl] benzamid
Sloučenina 173 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 169 použitím příslušných meziproduktů (I52-a) a činidel. Směs se zahustí za
199 «9 9999
9 • 999
sníženého tlaku a míchá ve vodě po dobu několika hodin, přefiltruje a vysuší ve vakuu za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 70 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,30-1,70 (m, 8H)
3,10 (s, IH)
3,52 (s, 3H)
3,93 (s, IH)
4,42 (d, IH)
7,43 (s, IH) 7,70 (dd, 2H) 7,96 (dd, 2H) 8,05 (s, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
333
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,3 %
Příklad 174: Rl = (IR*, 3S*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 - methylová skupina, R3 = 4-benzamid
4- [5-(( 1R* ,3 S * )-3 -hydroxy cyklohexy limino)-4-methyl-4,5dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid
Sloučenina 174 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 169 použitím příslušných meziproduktů (I52-b) a činidel. Směs se zahustí za sníženého tlaku a míchá ve vodě po dobu několika hodin, přefiltruje a vysuší ve vakuu za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 83 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,05-1,30 (m, 4H) 3,40-3,58 (m, 4H)
200 ·· ··» »··»
1,65-1,78 (m, 2H)
1,78-1,88 (m, 1H) 1,95-2,05 (m, 1H)
4,60 (s, 1H) 7,45 (s, 1H)
7,70 (dd, 2H) 8,05 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 333
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Příklad 174.1: Rl = 3-oxocyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[4-methyl-5-(3-oxocyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol2-yl]benzamid
K roztoku sloučeniny 174 (0,15 mmol, 50 mg) v dichlormethanu (0,5 ml) se přidá tetrapropylammoniumperruthenát (0,5% mol, 3 mg), 4-methylmorfolinN-oxid (0,22 mmol, 28 mg) a molekulární síto (500 mg/mol, 75 mg) a tato reakční směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Směs se poté přefiltruje přes silikagel (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 100/0 až 95/5), filtrát se zahustí za sníženého tlaku a promyje diethyletherem za vzniku čistého produktu. Výtěžek: 18 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,63-1,82 (m, 2H)
1,89-2,10 (m, 2H)
2,21-2,50 (m, 4H)
3,15-3,30 (m, 1H)
3,52 (s, 3H) 7,45 (s, 1H)
7,70 (dd, 2H) 7,98 (dd, 2H) 8,08 (s, 1H) • · · · • · • ·
201 • to to to to to · to • · ·· · · · • · · · to · · • ·· · · · · • · · · · ······ ··· ···
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
331
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,7 %
Příklad 175: RI = 3,3-difluorcyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-benzamid
4-[5-(3,3-difluorcyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl]benzamid
K roztoku sloučeniny I52-b (0,318 mmol, 100 mg) v dichlormethanu (1 ml) se přidá tetrapropylammoniumperruthenát (0,5% mol, 6 mg), 4methylmorfolin-N-oxid (0,477 mmol, 56 mg) a molekulární síto (500 mg/mol, 160 mg) a tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Směs se poté přefiltruje přes silikagel (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 100/0 až 60/40) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 4-[4-methyl-5-(3oxocyklohexy limino)-4,5 -dihy dro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitrilu.
Výtěžek: 90 % 'li - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,60-1,80 (m,2H) 3,15 (s, 1H)
3,52 (s, 3H)
7,82 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H)
1,87-2,10 (m, 2H) 2,21-2,30 (m, 3H) 2,55-2,60 (m, 1H)
K roztoku tohoto ketonu (0,288 mmol, 90 mg) v dichlormethanu (0,5 ml) se přidá roztok deoxofluoru (0,49 mmol, 90 μΐ) v dichlormethanu (1 ml) a ethanol (0,346 mmol, 5 μΐ) a tato směs se přes noc míchá při okolní teplotě.
»· · · · ·
202
Směs se nalije do nasyceného rozotku hydrogen uhličitanu sodného (pH=7), přiemž vodná vrstvase extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (elučí soustava: cyklohexan/ethylacetát, 100/0 až 80/20), čímž vznikne čistá difluorsloučenina: 4-[5-(3,3-difluorcyklohexylimino)-4-methyl4,5dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
Výtěžek: 12 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,55 (m, 2H) 2,80-2,90 (m, 1H)
3,55 (s, 3H)
7,82 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H)
1,78-1,90 (m, 4H) 1,95-2,09 (m, 1H) 2,15-2,28 (m, 1H)
K roztoku tohoto difluorderivátu (0,036 mmol, 12 mg) v ethanolu (1,6 ml) se přidá roztok uhličitanu sodného [3N] (0,6 mmol, 200 μΐ) a 30% roztok peroxidu vodíku ve vodě (150 μΐ) a tato reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40°C. Poté se přidá 30% roztok peroxidu vodíku ve vodě (130 μΐ) a směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 40°C. Směs se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se míchá po dobu několika hodin ve vodě, přefiltujre, promyje etherem a vysuší ve vakuu za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 40 % lH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,33-1,53 (m,2H) 3,55 (s, 3H)
1,70-1,90 (m,4H) 7,48 (s, 1H)
1,90-2,05 (m, 1H) 7,72 (dd, 2H)
2,15-2,28 (m, 1H) 7,96 (dd, 2H) • · · ·
2,80-2,90 (m, 1H) 8,08 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
353
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,7 %
Příklad 176: Rl = (IR*, 3R*)-3-fluorcyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-benzamid
4- [5 -((1R* ,3 R* )-3 -fluorcyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihy dro[1,3,4]thiadiazol-2-yl] benzamid
K roztoku sloučeniny I52-b (1,59 mmol, 500 mg) v dichlormethanu (4 ml) se při teplotě -15°C po kapkách a pod atmosférou dusíku přidá 4morfolinsulfurtrifluorid (3,18 mmol, 390 μΐ). Tato reakční směs se zahřeje během 30 minut na okolní teplotu a nalije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (pH=7). Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 100/0 až 70/30), čímž vznikne 4-[5~cyklohex-3enylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril a monofluormeziprodukt (4-(5-((trans)-3-fluorcyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril).
Výtěžek: 14 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,50 (m, 1H) 3,55 (s, 3H)
1,58-1,85 (m,6H) 4,95 (d, 1H)
204
1,92-2,05 (m, IH) 2,95-3,05 (m, IH)
7,83 (dd, 2H) 7,95 (dd, 2H)
K roztoku tohoto meziproduktu (0,2 mmol, 65 mg) v ethanolu (8,7 ml) se přidá roztok uhličitanu sodného [3N] (2,61 mmol, 870 μΐ) a 30% roztok peroxidu vodíku ve vodě (705 μΐ) a tato reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40°C. Poté se přidá 30% roztok peroxidu vodíku ve vodě (705 μΐ) a směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě 40°C. Směs se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se míchá po dobu několika hodin ve vodě, přefiltujre, promyje etherem a vysuší ve vakuu za vzniku požadovaného produktu 176.
Výtěžek: 58 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,35-1,52 (m, IH) 3,55 (s, 3H)
5,00 (d, IH)
7,50 (s, IH)
7,78 (dd, 2H)
7,99 (dd, 2H)
8,10 (s,lH)
1,52-1,90 (m, 6H) 1,90-2,08 (m, IH) 2,93-3,08 (m, IH) 2,80-2,90 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
335
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,6 %
Příklad 177: Rl = 3-cyklohexen, R2 = methylová skupina, R3 = 4-benzamid 4- [5 -(cyklohex-3 -enylimino)-4-methyl-4,5 dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol-2yljbenzamid
205
K roztoku 4-[5-(cyklohex-3-enylimino)-4-methyl-4,5dihydro[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitrilu z obecný postupu 176 (0,94 mmol, 280 mg) v ethanolu (41 ml) se přidá uhličitan draselný [3N] (12,3 mmol, 4,1 ml) a 30% roztok peroxidu vodíku ve vodě (3,33 ml). Tato reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě a poté se zahustí za sníženého tlaku. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem. Pevný podíl se po dobu několka hodin míchá ve vodě, přefiltruje a vysuší ve vakuu za vzniku čistého produktu.
Výtěžek: 64 % 'TI - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,48-1,65 (m, IH) 5,65 (t, 2H)
7,50 (s, IH)
7,71 (dd, 2H)
7,95 (dd, 2H)
8,09 (s, IH)
1,72-2,35 (m, 5H) 2,82-2,92 (m, IH) 3,55 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
315
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,1 %
Příklad 178: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-(lH-tetrazol-5-yl)fenylová skupina (lR*,3R*)-3-{3-methyl-5-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino} cyklohexanol
K roztoku sloučeniny I52-a (1,27 mmol, 400 mg) v toluenu (3 ml) se přidá azid sodný (1,65 mmol, 108 mg) a triethylaminhydrochlorid (1,65 mmol,
206
228 mg). Tato reakční směs se po dobu 24 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se poté zchladí na okolní teplotu, okyselí [O,1N] roztokem kyseliny chlorovodíkové a následně se upraví pH směsi na bazickou hodnotu 6-7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 20 % methanolu za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 50 % 1H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,30-1,70 (m,8H) 4,40 (s, 1H)
3,00-3,15 (m, 1H) 7,75 (dd, 2H)
3,50 (s,3H) 8,10 (d,2H)
3,85-3,98 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
358
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 179: Rl = kyselina 3-(6-hydroxy)benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-(chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-2hydroxybenzoová
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 13 použitím ethanolu jako rozpouštědla a příslušných meziproduktů a činidel.
• · · · • · · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ··
207
Pevný podíl se dvakrát přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 7 % methanolu. Izolovaný produkt se promyje vodou za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 5,7 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,62 (s, 3H) 6,80 (t, 1H)
7,12 (d, 1H) 7,40-7,46 (m, 3H)
7,59 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 362/364
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,36 %
Příklad 180: Rl = kyselina 3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-(kyanofenyl]-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoová
Suspenze chloristanu 1,3,4-thiadiazolia (3c) (4,873 mmol, 1,7 g), kyseliny
3-aminobenzoové (4,87 mmol, 0,668 g) a triethylaminu (4,873 mmol, 0,679 ml) v ethanolu (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 Vi hodiny. Pevný produkt, vzniklý po ochlazení směsi, se odfiltruje a promyje ledovým EtOH a etherem. Pevný produkt se vysuší za sníženého tlaku za vzniku
1,25 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 76,2 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
208
3,87 (s, 3H) 7,39-7,42 (m, 1H)
7,60-7,65 (m, 1H) 7,70 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
337/338
7,78-7,82 (m, 1H) 7,96-8,00 (d, 2H) 8,00-8,04 (d, 2H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 93,2 %
Příklad 181.1: R1 = kyselina 3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
Kyselina 3 - [5 -(4-(karbamoylfenyl] -3 -methyl-3 H- [1,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoová
Ke sloučenině 180 (0,595 mmol, 0,200 g) se při teplotě 0°C přidá koncentrovaná kyselina sírová (19,8 mmol, 1,06 ml) a voda (0,13 ml) a tato směs se zahřívá na teplotu 80°C po dobu 1 V2 hodiny. Poté se přidá led a vzniklá sraženina se odfiltruje a přečistí chromatografiíí na silikagelu (eluční soustava: kyselina octová/dichlormethan/methanol, 1,5/85/13,5). Získaný produkt se rozmělní v ethanolu a pevný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 34 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,76 (s, 3H) 7,67 (d, 1H)
7,30 (d, 1H) 7,80 (d, 2H)
7,46-7,55 (m, 2H) 7,99 (d, 2H)
7,62 (s, 1H) 8,09 (s, 1H)
209 ....... ··· ··· ·· 1
12,90-13,02 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
355/356
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,37 %
Příklad 181: Rl = kyselina 4-fluor-3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(methylsulfonyl)fenylová skupina
Kyselina 2-fluor-5-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]benzoová
Sloučenina 181 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 14 (obecný postup A) použitím příslušných činidel a 1,0 ekv. triethylaminu. Reakční směs se zahustí a pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan, poté dichlormethan/MeOH/AcOH, 98/1,8/0,2). Výtěžek: 13 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,19 (s, 3H)
3,57 (s, 3H)
7,11-7,19 (m, 2H)
7,31-7,34 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
408/409
3,50
7,79 (d, 2H)
7,85 (d, 2H) 13,08-13,14 (b, 1H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,3 % it ·<···
210
Příklad 182: Rl = kyselina cyklohexyl-3-karboxylová,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-(methylsulfonyl)fenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]cyklohexankarboxylová
Sloučenina 182 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 14 použitím příslušných činidel a 1,0 ekv. triethylaminu. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CHCl3/MeOH, 93/7).
Výtěžek: 1,52% 'H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,02-1,24 (m, 4H)
1,58-1,70 (m, 3H)
1,80-1,86 (m, 1H)
2,12-2,19 (m, 1H)
2,44-2,52 (m, 1H)
3,06 (s, 3H) 3,36 (s, 3H) 7,70 (d, 2H) 7,82 (d, 2H)
11,82-11,90 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
395/396
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,76 %
Příklad 183: Rl = piperidin-1-ylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(methylsulfonyl)fenylová skupina [5-(4-metansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]piperidin-lylamin
211
K suspenzi chloristanu 1,3,4-thiadiazolia (3b) (1,26 mmol, 0,5 g) v ethanolu (6 ml) se přidá 1-aminopiperidin (2,5 mmol, 0,3 ml) a poté triethylamin (2,5 mmol, 0,4 ml) a tato směs se udržuje při teplotě 70°C po dobu 3 hodin. Směs se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přidá do dichlormethanu, dvakrát promyje vodou, zahustí za sníženého tlaku a přečistí chromatografiíí na silikagelu (eluční soustava: DCM/MeOH, 99:1) za vzniku 0,2 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 45 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1.46 (s,2H) 3,65 (s,3H) l,68-l,71(m, 4H) 7,81-7,83 (dd, 2H)
2,77 (s, 4H) 7,95-7,97 (dd, 2H)
3,07 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
353.46
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,4 %
Příklad 184: R1 = tetrahydropyran-4-ylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-(methylsulfonyl)fenylová skupina [5-(4-metansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2yliden]tetrahydropyran-4-yl)amin
K suspenzi chloristanu 1,3,4-thiadiazolia (3b) (0,7 mmol, 0,3 g) v ethanolu (4 ml) se přidá 4-aminotetrahydropyran (1,4 mmol, 0,3 g) a triethylamin (3 mmol, 0,4 ml) a tato směs se udržuje při teplotě 70°C po dobu 3 hodin, poté se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přidá do ι· ··♦·
212 »· *··< • · • · · · dichlormethanu, promyje vodou, zahustí za sníženého tlaku a přečistí chromatografiíí na silikagelu (eluční soustava: DCM/MeOH, 99:1) a poté promyje ethylacetátem a heptanem za vzniku 23 g požadovaného produktu. Výtěžek: 30 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,68-1,85 (m,4H) 3,65 (s, 3H)
2,88-2,95 (m, 1H) 4,01-4,06 (m, 2H)
3,07 (s,3H) 7,81 (d,2H)
3,47-3,57 (m, 2H) 7,97 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
354,03
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 100 %
Příklad 185: Rl = kyselina 3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-acetylaminofenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-acetylaminofenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]benzoová
Suspenze triflátu 1,3,4-thiadiazolia (3d) (0,7 mmol, 0,3 g), triethylaminu (2,1 mmol, 0,3 ml) a kyseliny 3-acetamidobenzoové (0,6 mmol, 0,077 g) v ethanolu (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se zahustí za sníženého tlaku. Směs se přečistí chromatografiíí na silikagelu (eluční soustava: DCM/MeOH, 95:5) a poté promyje MeOH za vzniku 0,01 g bílého pevného produktu.
Výtěžek: 5 % *H - Nukleární magnetická rezonance •4 9944
213 • 4 ···» > 9 4 • 9 9 ·
4 9 (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,06 (s, 3H) 2,71 (s, 3H)
7,26 (d, 1H)
7,60-7,70 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
368,95
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98 %
7,47 (t, 1H) 10,18 (s, 1H)
Příklad 186: Rl = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-acetylaminofenylová skupina
N- {4- [5 -(trans-4-hydroxycyklohexylimÍno)-4-methyl-4,5 -dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl] fenyl} acetamid
Směs trans-4-aminocyklohexanolu (0,28 mmol, 0,04 g), triethylaminu (0,39 mmol, 0,06 ml) a 3-methyl-2-methylthio[l,3,4]thiadiazolium triflátu (3d) (0,14 mmol, 0,05 g) v ethanolu (1 ml) se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se směs zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se dá do dichlormethanu, promyje vodou, zahustí za sníženého tlaku a přečistí chromatografiií na silikagelu (eluční soustava: DCM/MeOH, 95:5) a poté promyje MeOH za vzniku 0,014 g pevného bílého produktu.
Výtěžek: 30 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,23-1,38 (m, 4H) 3,38-3,44 (m, 1H)
1,76-1,86 (m, 4H) 3,47 (m, 3H)
2,06 (s, 3H) 7,58 (d, 2H)
2,45-2,60 (m, 1H) 7,68 (d, 2H)
9*·· ·· 99 · · · • · 9 9 9 • · · e · * • · · 9 9 9 • 99 999 99 99 ·· 999* • 9 9 • ··· • 9 • 9
214
4,52 (d,lH) 10,15 (s, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
346,87
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,5 %
Příklad 187: Rl = (IR*, 3S*)-3-hydroxycyklohexylová skupma,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-acetylaminofenylová skupina
N-{4-(5-((1R* ,3 S* )-3-hy droxycyklohexylimino-4-methyl-4,5 dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl] fenyl} acetamid
Sloučenina 187 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 186 (obecný postup A). Sloučenina 187 se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: AcOEt/cyklohexan, 80/20) a promyje MeOH za vzniku 0,15 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 20 %
Ή - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,30 (m, 4H)
1,55-2,00 (m, 4H)
2,10 (s, 3H)
2,60 (m, IH)
3,50 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
347,1
3,50 (s, 3H) 4,6 (d, IH) 7,60 (dd, 2H) 7,60 (d, 2H) 10,15 (s, IH)
215
Příklad 188: R1 = (IR*, 3R*)-3-hydroxy cyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-acetylaminofenylová skupina
N-{4-(5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl] fenyl} acetamid
K suspenzi sloučeniny 187 (0,4 mmol, 0,15 g) v DCM (2 ml), obsahující 4A° molekulární síta (0,216 g), N-methylmorfolinoxid (0,65 mmol, 0,76 g) se pod atmosférou dusíku přidá rutenistan tetrapropylammonia (10 % mol ekv., 15 mg). Výsledná směs se přes noc míchá, promyje methanolem a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: DCM/MeOH, 95/5) za vzniku 0,1 g ketonového meziproduktu: N-{4[4-methyl-5 -(3 -oxocyklohexylimino)-4,5 -dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2yl]fenyl}acetamidu.
Výtěžek: 71 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25 (m, 1H) 3,15 (m, 1H)
1,60-1,75 (m,2H) 3,5 (s, 3H)
1,85-2 (m,2H) 7,55 (dd, 2H)
2,05 (s, 3H) 7,70 (d, 2H)
2,3 (m, 3H) 10,15 (s,lH)
K roztoku tohoto meziproduktu (0,15 mmol, 0,05 g) v THF (2 ml) se pod atmosférou dusíku a při teplotě -70°C přidá 1M roztok L-Selectridu v THF (0,2 mmol, 0,2 ml). Výsledná směs se nechá dosáhnout okolní teploty po dobu 1 hodiny, promyje dichlormethanem a vodou a poté zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan, 80/20) za vzniku 30 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 60 %
216
Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,30 (m,3H) 4,13 (m, 1H)
1,72-1,78 (m, 5H)
2,20 (s, 3H)
3,11-3,14 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 347,21
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98 %
7,20 (s, 1H) 7,52-7,60 (m, 4H) 3,58 (s, 3H)
Příklad 189: Rl = (IR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-acetylaminopyridin-3-ylová skupina
N-{5-(5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]pyridin-2-yl} acetamid
Sloučenina 189 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 14 (obecný postup A).
Suspenze chloristanu 1,3,4-thiadiazolia (3e) (0,5 mmol, 2 g) v ethanolu (20 ml) se přidá triethylamin (1,5 mmol, 2 ml) a poté 3-aminocyklohexanol (0,8 mmol, 0,9 ml) a tato reakční směs se přes noc udržuje při teplotě 70°C. Poté se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přidá do dichlormethanu, dvakrát promyje vodou, zahustí za sníženého tlaku a se přečistí chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc, 20/80) za vzniku 0,03 g pevného bílého produktu.
Výtěžek: 17 % ’H - Nukleární magnetická rezonance • · · · • · · ·
217 (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,37-1,65 (m, 8H) 4,41 (d, 1H)
2,11 (s,3H) 8,01-8,03(dd, 1H)
3,03-3,08 (m, 1H) 8,17 (d, 1H)
3,50 (s, 3H) 8,55 (d, 1H)
3,91-3,92 (m, 1H) 10,75 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
348,3
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,2 %
Příklad 190: Rl = 3-kyanofenylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzonitril
K suspenzi sloučeniny 16.11 (4,14 mmol, 1,43 g) v pyridinu (20 ml) se přidá benzoylchlorid (8,28 mmol, 964 μΐ). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 dní. Rozpouštědlo se zahustí za sníženého tlaku, reakční směs se poté dá do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a surový produkt se extrahuje s dichlormethanem. Sloučenina se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 80/20 až 70/30) za vzniku 1,25 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 92 % lH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H)
7,48 (s, 1H)
7,40 (d, 1H)
7,52-7,60 (m, 4H)
218
7,73 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 327/329
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Příklad 190.1: Rl = 3-(lH-tetrazol-5-yl)fenylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 4-chlorfenylová skupina [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-[3-(lH-tetrazol-5yl)fenyl]amin
Směs sloučeniny 190 (1,22 mmol, 0,4 g), azidu sodného (1,59 mmol, 0,1 g) a triethylaminhydrochloridu (1,59 mmol, 0,22 g) v toluenu (7 ml) se pod atmosférou dusíku a za stálého míchání zahřívá na teplotu 90°C. Po ochlazení reakční směsi se ta to směs nalije do vody a extrahuje s dichlormethanem. K vodné vrstvě se přidá 0,lN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, dokud pH není kyselé (POZOR! Tento krok musí být prováděn v dobře větrané digestoři). Sraženina se přefiltruje, promyje etherem a výsledná sloučenina se nechá krystalizovat v dichlormethanu, obsahujícím několik kapek methanolu za vzniku 0,1 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 24 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H) 7,28 (d, 1H)
7,55 (d, 2H) 7,60 (t, 1H)
7,70-7,77 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
219
370/372
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Příklad 190.2: R1 = 3-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
- [5 -(4-chlorfenyl)-3 -methyl-3 Η- [ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino] -Nhydroxybenzamid
Ke směsi sloučeniny 190 (1,53 mmol, 0,5 g) a hydroxylaminhydrochloridu (2,29 mmol, 0,156 g) v ethanolu (13 ml) se přidá hydroxid sodný (2,29 mmol, 0,09 g) rozpuštěný ve velmi malém množství vody. Reakční směs se za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení se sraženina přefiltruje, promyje ethanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 45°C za vzniku 0,54 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 98 % *Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H) 5,76 (bs, 2H)
7,05 (dd, 1H) 7,34-7,4 (m, 3H)
7,54 (d, 2H) 7,70 (d, 2H)
9,6 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 360/362
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,3 %
220 .............
Příklad 190.3: Rl = 3-(5-hydroxy-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylová skupina,
R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlorfenylová skupina
3-{3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino][l,2,4]oxadiazol-5-ol
Směs sloučeniny 190.2 (2,78 mmol, 0,1 g) a Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (5,56 mmol, 0,9 g) v bezvodém THF (2 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs zahustí a poté nalije do vody. Ke směsi se přidá dichlormethan a sraženina přefiltruje a promyje methanolem. Výsledná směs se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 98/2 + 1% roztok kyseliny octové) za vzniku 0,03 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 28 % 'ií - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H) 7,20 (dt, 1H)
7,50-7,55 (m, 5H) 7,70 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
386/388
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,2 %
Příklad I: Obecný postup C
Příklad 191: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-methyl-4-bromfenylová skupina
221 [5-(4-brom-3-methylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden] cyklohexy lamin
Sloučenina 191 se připraví podle postupu uvedeného vpříkladu 118 (obecný postup C) použitím příslušných meziproduktů a činidel.
Výtěžek: 50,4 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,51 (m, 5H) 2,56-2,64 (m, 1H)
3,55 (s, 3H)
7,28 (d, 1H)
7,47 (s, 1H)
7,54 (d, 1H)
1,64-1,70 (m, 1H) 1,78-1,89 (m, 4H) 2,38 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
366/368
Příklad 191.1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 - 3-methyl-4-bromfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-2methylbenzonitril
K roztoku sloučeniny 191 (7,370 mmol, 2,7 g) v N-methyl-2-pyrrolidinu (17 ml), se přidá kyanid měďnatý (13,267 mmol, 1,19 g) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení reakční směsi na okolní teplotu se ke směsi přidá roztok vodného amoniaku (2N) a směs se míchá po dobu 10 hodin při okolní teplotě. Suspeze se poté přefiltruje přes Celit a vodná vrstva se extrahuje s ethylacetátem, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a poté zahustí za
4444
4 4
4 4
222 ··· ··· sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 1 % methanolu.
Výtěžek: 54,8 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,22-1,59 (m,5H) 3,60 (s,3H)
1,64-1,67 (m, 1H) 7,52 (d, 1H)
1,77-1,87 (m,4H) 7,56 (s,lH)
2,57-2,67 (m, 4H) 7,63 (d, 1H)
Příklad 191.2: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 3-methyl-4-benzamid
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-2methylbenzamid
K roztoku sloučeniny 191.1 (0,320 mmol, 0,1 g) v ethanolu (17 ml), se přidá 3N vodný roztok uhličitanu sodného (3,424 mmol, 1,14 ml) a poté ještě roztok peroxidu vodíku (5,60 ml). Tato suspenze se míchá po dobu 2 dní při okolní teplotě, poté se zahřívá na teplotu 40°C po dobu 8 hodin. Směs se poté nalije do roztoku Na2S2O5 a odpaří se do sucha. Surová materiál se rozpustí ve vodě a extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku. Výtěžek: 70 % TH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,22-1,51 (m, 5H) 2,59-2,69 (m, 1H)
3,60 (m, 3H)
5,64-5,83 (b, 2H)
7,49 (s, 2H)
1,60-1,68 (m, 1H) 1,81-1,91 (m, 4H) 2,52 (s, 3H)
223
7,48 (s, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 331/332
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,28 %
Příklad 192: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-brom-3-methoxyfenylová skupina [5-(4-brom-3-methoxyfenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2y 1] cyklohexylamin
Ke směsi kyseliny 3-hydroxybenzoové (14,480 mmol, 2 g) v kyselině octové (14,5 ml) se při teplotě 50°C přidá roztok bromu (15,204 mmol, 0,780 ml) v kyselině octové (7,2 ml) a tato směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 100°C. Reakční směs se poté nechá zchladit na okolní teplotu a rozpustí se ve vodě. Vodná vrstva se extrahuje s ethylacetátem, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku kyseliny 4-brom-2-hydroxybenzoové.
Výtěžek: 100 %
K roztoku kyseliny 4-brom-2-hydroxybenzoové (14,480 mmol, 2,600 g) v acetonu (180 ml) se přidá uhličitan draselný (62,988 mmol, 8,710 g) a dimethylsulfát (31,422 mmol, 2,970 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut a poté se odpaří do sucha. Pevný podíl se rozpustí ve vodě a extrahuje s ethylacetátem. Jímaná organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Methylester kyseliny 4-brom-3-methoxybenzoové se izoluje chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 20 % ethylacetátu).
224 ·· ···· • · · • · · • ♦ · · ·· ··
Výtěžek: 47 %
K roztoku methylesteru kyseliny 4-brom-3-methoxybenzoové (6,875 mmol, 1,676 ml) ve směsi 1/1 THF/MeOH (15 ml) se přidá hydroxid lithný (7,553 mmol, 0,180 g) a před destilací těkavých látek se reakční směs přes noc míchá při okolní teplotě. Pevný podíl se rozpustí ve vodě, okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové (IN) a míchá po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina se odfilrtuje, promyje vodou a petroletherem za vzniku kyseliny 4-brom-3methoxybenzoové.
Výtěžek: 56 %
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaném v příkladu 117 (obecný postup C) použitím kyseliny 4-brom-3-methoxybenzoové jako výchozího materiálu. V tomto případě se přidá methyltrifluormethansulfonát (1,2 ekv.) a bazická vodná vrstva se extrahuje sDCM. Surový materiál se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan obsahující 0 až 10 % ethylacetátu). Získaný olej se rozmělní v diethyletheru a vzniklý pevný bílý produkt se izoluje filtrací.
Výtěžek: 26 % (celkem, 2 stupně) ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,46 (m, 5H) 3,59 (s, 3H)
3,96 (s, 3H)
7,02 (d, 1H)
7,22 (s, 1H)
7,53 (d, 1H)
1,60-1,68 (m, 1H) 1,77-1,88 (m,4H) 2,58-2,68 (m, 1H)
Příklad 192.1: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 3-methoxy-4-benzamid
4-(5-cyklohexy limino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl]-2methoxybenzamid ·· ····
225 » ·· ·· • · • ···
Sloučenina 192 se nechá zreagovat s kyanidem měďnatým podle postupu popsaného v příkladu 191.1 a vzniklý meziprodukt se transformuje na sloučeninu 192.1 podle následujícího postupu:
K heterogennímu roztoku tézo látky (0,9134 mmol, 0,300 g) v ethanolu (50 ml) se přidá roztok uhličitanu sodného (3N) (9,773 mmol, 3,258 ml) a peroxid vodíku (13,3 ml) a reakce se zahřívá na teplotu 40°C po dobu 1 */2 dne. Směs se nalije do nasyceného roztoku NA2S2O5 a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se zředí vodou, extrahuje s dichlormethanem a organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a poté odpaří do sucha. Surový materiál se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 4 % methanolu).
Výtěžek: 25 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m, 5H) 5,80-5,90 (b, 1H)
1,76-1,88 (m,4H) 7,25 (d, 1H)
2,59-2,69 (m, 1H) 7,34 (s, 1H)
3,60 (s, 3H) 7,62-7,67 (b, 1H)
4,02 (s, 3H) 8,23 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 347/348
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,61 %
Příklad 192.2: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 3-hydroxy-4-benzamid
4-(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-y 1] -2hydroxybenzamid ·· 4444
226 »· 4444
4
444 4 4 4
I 4 4 4
44
Ke směsi sloučeniny 192.1 a jodidu n-tetrabutylammonia (0,433 mmol, 0,160 g) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) se pod atmosférou dusíku a při teplotě -78°C přidá roztok chloridu boritého (IN) v dichlormethanu (0,433 mmol, 0,433 ml) a tato reakční směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 10 minut, poté po dobu 2 hodin při teplotě 0°C a nakonec po dobu 1 % hodiny při okolní teplotě. Poté se přidá IN roztok chloridu boritého v dichlormethanu (0,433 mmol, 0,433 ml). Po dalším míchání po dobu 1 % hodiny při okolní teplotě se reakce prudce zchladí vodou a pH směsi se upraví na bazickou hodnotu nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ještě před extrakcí s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a poté odpaří do sucha. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 4 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 26 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,50 (m, 5H). 5,70-6,20 (b, 2H)
1,63-1,70 (m, IH) 7,18 (s, IH)
1,80-1,90 (m, 4H) 7,24 (d, IH)
2,58-2,68 (m, IH) 7,38 (d, IH)
3,60 (s, 3H) 12,25 (s, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 333/334
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,54 %
Příklad 193: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 3-nitro-4-methoxykarbonylfenylová skupina • · • * • · • · e
227 • to toto·· • · · • ··· • to toto·· to ·· · • · ··
Methylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-2-nitrobenzoové
Sloučenina 193 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 121 (obecný postup C) použitím příslušnýchmeziproduktů a činidel. V tomto případě se nepoužije triethylamin a požadovaná sloučenina se izoluje filtrací po reakci s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Výtěžek: 77 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,48 (m, 5H) 3,82 (s, 3H)
1,64-1,70 (m, 1H) 7,80-7,84 (m, 2H)
1,80-1,90 (m,4H) 8,11 (s, 1H)
5,58-5,66 (m, 1H) 3,63 (s, 3H)
Příklad 193.1: RI = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-amino-4-methoxykarbonylfenylová skupina
Methylester kyseliny 2-amino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové
K roztoku sloučeniny 193 (1,328 mmol, 0,500 g) v ethanólu (20 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (6,641 mmol, 1,495 g) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a poté se nechá ustát přes noc při okolní teplotě. Směs se odpaří do sucha a před extrakcí s dichlormethanem se pH surového materiálu upraví na bazickou hodnotu přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a poté zahustí ve vakuu. Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava:
• · · · 9 ·
228 » I·1»* ·
• · * · • · ·· dichlormethan obsahující 0 až 2 % methanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 65 % [H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,49 (m,5H) 3,89 (s, 3H)
1,60-1,69 (m, 1H) 5,77-5,83 (b, 2H)
1,80-1,90 (m, 4H) 7,88-7,92 (m, 2H)
2,58-2,67 (m, 1H) 7,89 (d, 1H)
3,60 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
347/349
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,31 %
Příklad 193.2: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-acetylamino-4-methoxykarbonylfenylová skupina
Methylester kyseliny 2-acetylamino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové
K suspenzi sloučeniny 193.1 (0,144 mmol, 0,05 g) v bezvodém toluenu (2 ml) o teplotě 0°C se přidá triethylamin (0,150 mmol, 0,015 ml) a anhydrid kyseliny octové (0,160 ml, 0,015 ml). Tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 dní a poté se přidá další anhydrid kyseliny octové (5,4 ekv.) a triethylamin. Po dvou dnech míchání při okolní teplotě se reakční směs odpaří do sucha a pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 1 % methanolu).
Výtěžek: 89 % ·· ·« • · • · ·« ···· I · · • ···
229 !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,49 (m, 5H) 3,60 (s, 3H)
1,60-1,67 (m, 1H) 3,93 (s, 3H)
1,76-1,88 (m, 4H) 7,45 (d, 1H)
2,28 (s, 3H) 8,03 (d, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H) 8,98 (s, 1H) 11,10 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 389/390
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,93 %
Příklad 193.3: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-amino-4-benzamid
2-amino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yljbenzamid
Sloučenina 193 je upravena podle postupu uvedeného v příkladu 137.3 za vzniku derivátu amidu s celkovým výtěžkem 84 %. Redukce nitroskupiny, kterou vznikne sloučenina 193.3, se provede podle postupu uvedeného v příkladu 193.1. V tomto konkrétním případě se pH reakční směsi upraví na bazickou hodnotu přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného a poté se reakční směs destiluje. Surový materiál se zředí vodou a extrahuje s dichlormethanem. Vodná fáze, nasycená solankou, se poté extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří dosucha za vzniku pevného podílu, který se dvakrát přečistí chromatografií na silikagelu (první eluční soustava: dichlormethan/methanol,
230 ·· 4449 » · 4 • 444 • 9 9
4444
4 4 • 9 4 • 9 4 4
4 4 4
94 99
93/7, druhá eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 40 % ethylacetátu).
Výtěžek: 10 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,40 (m, 5H) 6,37-6,78 (m, 3H)
1,56-1,62 (m, 1H) 7,00 (s, 1H)
1,70-1,80 (m, 4H) 7,10-7,20 (b, 1H)
2,58-2,65 (m, 1H) 7,61 (d, 1H)
3,50 (s, 3H) 7,75-7,85 (b, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
332/333
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95,83 %
Příklad 193.4: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-oxo-3,4-dihydrochinazolin-7-ylová skupina
7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-3Hchinazolin-4-on
Směs sloučeniny 193.1 (1,443 mmol, 0,500 g) a formamidu (4 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté se zchladí na okolní teplotu. Reakční směs se zředí vodou a sraženina se jímá filtrací. Sraženina se promyje vodou a petroletherem a přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 3 % methanolu a následně isokratickou elucí: dichlormethan/methanol, 93/7).
Výtěžek: 20 % *H - Nukleární magnetická rezonance ·· ····
231 • ··· k
»· ··· (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m,5H) 7,73 (s, 1H)
1,55-1,64 (m, 1H)
1,70-1,83 (m, 4H)
2,63-2,71 (m, 1H)
3,56 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 342/343
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95,19 %
7,00 (s, 1H)
7,80 (d, 1H) 8,12-8,19 (m, 3H) 12,30-12,40 (b, 1H)
Příklad 193.5: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-aminochinazolin-7-ylová skupina
7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-chinazolin4-ylamin
Směs sloučeniny 193.4 (0,264 mmol, 0,090 g), thionylchloridu (2 ml) a katalytické množství dimethylformamidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté se destilují rozpouštědla za sníženého tlaku. K pevnému podílu se přidá roztok amoniaku (0,5N) v dioxanu (4 ml) a tato reakční směs se zahřívá v zatavené trubici na teplotu 80°C po dobu 4 dní. Reakční směs se odpaří do sucha, surový materiál se zředí roztokem kyseliny octové (0,1 ml AcOH v 10 ml H2O) a extrahuje s dichlormethanem, čímž se odstraní nečistoty. pH vodné fáze se upraví přidáním roztoku NaOH (0,lN) na bazickou hodnotu a poté extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 7,5 % ·· ····
232 'Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,29-1,50 (m, 5H)
1,60-1,69 (m, 1H)
1,79-1,90 (m, 4H)
2,65-2,72 (m, 1H)
3,56 (s, 3H)
5,60-5,70 (b, 2H)
7,75 (d, 1H)
7,90 (s, 1H)
7,98 (d, 1H)
8,67 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 341/343
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
Příklad 193.6: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 2,4-dioxox-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-ylová skupina
7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]- 1Hchinazolin-2,4-dion
K roztoku sloučeniny 193.3 v THF (4 ml) se přidá karbonyldiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) a reakce se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Opět se přidá karbonyldiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Poté se destiluje rozpouštědlo a pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 15 až 30 % etylacetátu). Přečištěný produkt se solubilizuje v ethylacetátu a organická vrstva se promyje vodou. Jímaná organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha za vzniku požadovaného produktu. Výtěžek: 13,3 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance • ···
233 (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,28-1,39 (m, 5H) 7,41-7,43 (m, 2H)
1,56-1,64 (m, 1H)
1,72-1,82 (m, 4H) 2,62-2,67 (m, 1H)
3,54 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
358/359
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,70 %
7,94 (d, 1H) 11,17 (s, 1H) 11,36 (s, 1H)
Příklad 194: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-methoxy-4-sulfamoylfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-2methoxybenzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 119 (obecný postup C) použitím příslušných meziproduktů a činidel. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 0 až 2 % methanolu).
Výtěžek: 59 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,49 (m, 5H) 4,06 (s, 3H)
1,63-1,69 (m, 1H) 5,02 (s, 2H)
1,77-1,87 (m,4H) 7,20 (d, 1H)
2,59-2,67 (m, 1H) 7,40 (s, 1H)
3,60 (s, 3H) 7,90 (d, 1H)
234
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 384/386
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
Příklad 195: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4methoxy-3 -sulfamoylfenylová skupina
5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-2methoxybenzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu
118 (obecný postup C) použitím příslušných meziproduktů a činidel. V tomto konkrétním případě, pevný podíl získaný extrakcí a destilací, je triturován methanolem a sraženina se odfiltruje a přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát 1/1).
Výtěžek: 9 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,30-1,50 (m, 5H) 1,62-1,70 (m, 1H)
1,80-1,90 (m, 4H)
2,58-2,65 (m, 1H)
3,58 (s, 3H)
4,02 (s, 3H) 5,10 (s, 2H) 7,09 (d, 1H) 7,80 (d, 1H) 8,12 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
383/384
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,38 % • · · · • ·
235 ...........
Příklad 196: Rl = 3-methoxykarbonylfenylová skupina,
R2 = methylová skupina, R3 = 3-kyanofenylová skupina
Methylester kyseliny 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoové
K roztoku sloučeniny 7j (1,25 mmol, 0,42 ml) vbezvodém dioxanu (14 ml) se přidá methyltrifluormethansulfonát (1,5 mmol, 142 μΐ). Výsledná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. K tomuto roztoku se přidá methyltrifluormethansulfonát (0,45 mmol, 43 μΐ), aby reakce proběhla do úplného konce. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku za vzniku surového materiálu, jehož pH se upraví přidáním vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na bazickou hodnotu a extrahuje se s dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší na síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Surový materiál se dvakrát po sobě přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava: dichlormethan/methanol 95/5 a cyklohexan/ethylacetát 90/10) za vzniku 0,23 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 53 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,75 (s, 3H) 7,67-7,70 (m, 2H)
3,86 (s, 3H) 7,94 (d, 1H)
7,34 (d, 1H) 8,02 (d, 1H)
7,54 (t, 1H) 8,12 (s, 1H)
7,61 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 351/353
236
Příklad 196.1: Rl = kyselina 3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-kyanofenylová skupina
Kyselina 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]benzoová
Reakční směs sloučeniny 196 (3 mg, 8,56 mmol) a hydroxidu draselného (IN ve vodě, 12,8 mmol, 12,8 ml) v tetrahydrofuranu (90 ml) se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po zchladnutí se reakční směs zahustí, přidá se voda (2 ml) a roztok kyseliny chlorovodíkové (IN ve vodě, 12,8 mmol, 12,8 ml). Sraženina se jímá filtrací a několikrát po sobě promyje vodou a etherem a poté se vysuší ve vakuu při teplotě 45°C. Sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava: dichlormethan/methanol 95/1 + 1% kyselina octová) za vzniku 2,38 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 83 % !Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H) 7,93 (d, IH)
7,31 (d, IH) 8,01 (d, IH)
7,51 (t, IH) 8,11 (s, IH)
7,61 (s, IH) 13,06 (s, IH)
7,65-7,69 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 337/338
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,6 %
Příklad 197: Rl = 3-methoxykarbonylfenylová skupina, • · · · · ·
237 • · · · · · » * · • ···
R2 = methylová skupina, R3 = 2-pyridylová skupina Methylester 3-[3-methyl-5-pyridin-2-yl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoové
K roztoku sloučeniny 7k (1,76 mmol, 0,55 g) v bezvodém dioxanu (14 ml) a triethylaminu (1,76 mmol, 264 pl) se přidá methyltrifluormethansulfonát (1,76 mmol, 199 μΐ). Výsledná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. K tomuto roztoku se přidá methyltrifluormethansulfonát (0,53 mmol, 60 μΐ) a triethylamin (0,53 mmol, 79,2 μΐ), aby reakce proběhla do úplného konce. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku za vzniku surového materiálu, jehož pH se upraví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na bazickou hodnotu. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 28 % ’Η - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,76 (s, 3H) 7,64-7,68 (m, 2H)
3,86 (s, 3H) 7,96-8,00 (m, 2H)
7,35 (dd, 2H) 8,58 (d, IH)
7,48-7,54 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 327/329
Příklad 197.1: Rl = kyselina 3-benzoová, R2 = methylová skupina, R3 = 2-pyridylová skupina
Kyselina 3-[3-methyl-5-pyridin-2-yl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoová
238 ·«
Reakční směs sloučeniny 197 (16 g, 0,49 mmol) a hydroxidu draselného (IN ve vodě, 0,58 mmol, 0,58 ml) v tetrahydrofuranu (3 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po zchladnutí se reakční směs zahustí, přidá se voda (5 ml), vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem a neutralizuje roztokem kyseliny chlorovodíkové (O,1N ve vodě). Sraženina se jímá filtrací a několikrát po sobě promyje vodou a etherem a poté se vysuší ve vakuu při teplotě 45°C za vzniku 0,08 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 54 %
Ή - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H)
7,47-7,49 (m, 2H)
7,96-7,98 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
313/314/315
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,6 %
7,31 (d, 1H) 7,64-7,66 (m, 2H) 8,58 (d, 1H)
Příklad 198: Rl = kyselina 3-benzoová, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-sulfamoylfenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-chlor-3-sulfamoylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoová φφφ
239 ·· φφφ© » © · • φφφ ···© ©φ*
Sloučenina 198 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 196.1 použitím příslušných meziproduktů a činidel. V tomto konkrétním případě se upraví pH esterového meziproduktu na bazickou hodnotu přidáním triethylaminu. Požadovaný produkt se izoluje chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/cyklohexan, 15/85).
Výtěžek: 12 % (2 stupně) ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,73 (s, 3H) 7,62 (s, 1H)
3,85 (s, 3H) 7,70-7,80 (m, 4H)
7,35 (d, 1H) 7,86 (d, 1H)
7,54 (t, 1H) 8,24 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 439/441
Poté se k roztoku esterového derivátu (0,456 mmol, 0,2 g) v THF (5 ml) přidá roztok (IN) hydroxidu draselného (1,139 mmol, 1,14 ml) a tato reakční směs se přes noc míchá. Načež se směs odpaří do sucha a pevný podíl se zředí ethanolem a okyselí (6,9N) roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu (0,165 ml). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin a rozpouštědlo se destiluje za sníženého tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografíi na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 5 až 25 % methanolu). Izolovaný produkt se solubilizuje v THF a přefiltruje přes silikagel a filtrát se odpaří do sucha za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 37 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
3,74 (s, 3H) 7,66 (d, 1H)
9 99 9
240
7,24 (d, 1H) 7,73-7,80 (m, 3H)
7,45 (t, 1H) 7,84 (d, 1H)
7,62 (s, 1H) 8,23 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
425/427
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 94,86 %
Příklad I: Obecný postup D
Příklad 199: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril
Sloučenina 199 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 115 (obecný postup D). Ke směsi kyseliny 4-kyanobenzoové (74,8 mmol, 11 g), 2methylthiosemikarbazidu 5a (74,8 mmol, 13,42 g) vbezvodém dioxanu (110 ml) o teplotě 70°C se přidá POCL3 (89,65 mmol, 76,76 ml) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu 95°C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku za vzniku surového materiálu, jehož pH se upraví na bazickou hodnotu 8-7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a destiluje za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexan /ethylacetát, 90/10), čímž vznikne 8,5 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 42 % 'Η - Nukleární magnetická rezonance • Φ ···· • · · • ··· • · · • · ·· ·· 4·4
241 (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,82 (dd, 2H)
1,70-1,83 (m, 4H) 7,93 (dd, 2H)
2,57-2,70 (m, 1H)
Příklad 199.1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4(1 H-tetrazol-5-yl)fenylová skupina
Cyklohexyl- { 3 -methyl-5 - [4-1 H-tetrazol-5-yl)fenyl] -3H- [ 1,3,4]thiadiazol-2yliden}amin
K roztoku sloučeniny 199 (1,67 mmol, 500 g) v toluenu (2 ml) se přidá azid sodný (2,18 mmol, 142 mg) a triethylamin hydrochlorid (2,18 mmol, 300 mg) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se zchladí na okolní teplotu, okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,lN) a poté se pH upraví na bazickou hodnotu 6-7 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 20 % methanolu)za vzniku požadované sloučeniny.
Výtěžek: 61 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,85 (dd, 2H)
1,70-1,85 (m,4H) 8,13(dd,2H)
2,60-2,72 (m, 1H)
242 • · · · · · • · · • ···
9· ··
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
341/342
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Příklad 1100: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-nitrofenyl skupina
Cyklohexyl- [3 -methy 1-5 -(4-nitrofenyl)-3H- [1,3,4]thiadiazol-2-yliden] amin
Sloučenina 1100 se připraví podle postupu uvedeného vpříkladu 115 (obecný postup D) použitím příslušných činidel. Surová látka se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 10 % ethylacetátu).
Výtěžek: 40 % ’H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 3,56 (s, 3H)
1,57-1,64 (m, 1H) 7,89 (d, 2H)
1,72-1,83 (m, 4H) 8,29 (d, 2H)
2,61-2,91 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 319/320
Příklad 1100.1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-aminofenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenylamin
243 ·· ·♦·· » · · • ··· ·♦·· ···
K roztoku sloučeniny 1100 (18,656 mmol, 5,940 g) v ethanolu o teplotě 70°C se přidá dihydrát chloridu cínatého (93,278 mmol, 20,987 g) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 % hodin. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří do sucha. pH surového materiálu se upraví na bazickou hodnotu přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se extrahje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Pevný podíl se přefiltruje přes silikagel se směsí dichlormethanu/methanolu (95/5).
Výtěžek: 62 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,19-1,37 (m,5H) 3,44 (s, 3H)
1.56- 1,63 (m, IH) 5,60 (s,2H)
1,70-1,80 (b,4H) 6,58 (d,2H)
2.56- 2,74 (m, IH) 7,29 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 289/290
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,61 %
Příklad II00.2: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-N-kyano-N'-(2dimethylaminoethyl)karboximidamid)fenylová skupina [5-(4-N-kyano-N'(2-dimethylaminoethyl)-karboximidamid)-fenyl)-3-methyl3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden)cyklohexylamin > · · ·
99
244
9999
I 4 · • ··· • 444 440
K roztoku difenylkyanokarbonimidátu (0,364 mmol, 0,087 mmol) v acetonitrilu o teplotě 70°C se přidá sloučenina 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu 80°C po dobu 15 hodin. Poté se přidá 1 ekv. karbonimidátu a tato směs se udržuje při teplotě 80°C po dalších 5 hodin. Poté se odpaří těkavé látky. Pevný podíl se smíchá s ethanolem (2 ml) a N,Ndimethylethylendiaminem (0,34 mmol, 0,038 mg). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin a dále zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu se vzniklá sraženina odfiltruje a přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: gradient dichlormethanu obsahující 2 až 5 %).
Výtěžek: 32 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,16-1,41 (m, 5H) 3,31-3,38 (m, 2H)
1.50- 1,70 (m, 1H) 3,35 (s, 3H)
1,80-1,91 (m, 4H) 6,00-6,10 (b, 1H)
2,35 (s, 6H) 7,30 (d, 2H)
2.50- 2,60 (m, 3H) 7,52 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l 427/428
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,23 %
Příklad II00.3: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina, R3 = 4-acetamidofenylová skupina
N-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)fenyl] acetamid
245
ΦΦ φφφφ » φ φ φ φφφ • ΦΦΦ φφφ φφ φφφφ
Β Φ Φ • Φ Φ • Φ Φ
I Φ Φ ·
ΦΦ ΦΦ
Κ roztoku sloučeniny II 00.1 (0,347 mmol, 0,1 g) v přítomnosti triethylaminu (0,361 mmol, 0,051 ml) v bezvodém toluenu (3 ml) při teplotě 70°C se přidá anhydrid kyseliny octové (0,382 mmol, 0,036 ml) a tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin a poté se zahustí do sucha. Pevný podíl se smíchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se vodná směs extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční směs: methanol/dichlormethan, 2/98).
Výtěžek: 22 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,22-1,45 (m, 5H) 2,58-2,64 (m, 1H)
1,58-1,68 (m, 1H) 3,60 (s, 3H)
1,80-1,88 (m,4H) 7,20 (s, 1H)
2,21 (s, 3H) 7,52-7,62 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 331/332
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 95,24 %
Příklad II00.4: Rl - cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(bis-ethylsulfonylamino)fenylová skupina [5-(4-(bis-ethylsulfonylamino)fenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenjcyklohexylamin
K roztoku sloučeniny 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) v dichlormethanu (5 ml) s triethylaminem (0,520 mmol, 0,072 ml) se při teplotě přidá
246 ·· 999« • 9 9 • 999 9 « • « 9999 99 9 ·· 99 » · » * ·
9« 99 chlorsulfonylchlorid (0,590 mmol, 0,057 ml) a tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 ’/2 hodiny a poté se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Surová látka se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční směs: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 5 % methanolu).
Výtěžek: 76 %
Ή - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,52 (m, 11H) 3,58-3,64 (m, 7H)
1,61-1,68 (m, 1H) 7,40 (d,2H)
1,80-1,89 (m,4H) 7,70 (d, 2H)
2,59-2,68 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
473/475
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,68 %
Příklad 1100.5: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(l-(2-dimethylaminoethyl)amino-2nitrovinylamino)fenylová skupina [5-(4-( 1 -dimethylaminoethyl)amino-2-nitrovinylamino)fenyl)-3 -methyl-3H[1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin
K roztoku l,l-bis(methylthio)-2-nitroethylenu (1,041 mmol, 0,172 g) v acetonitrilu (1 ml) o teplotě 75°C se přidá sloučenina 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin a poté se odpaří do sucha. Surová látka se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční směs: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 5 % methanolu) za vzniku 0,09 g požadovaného meziproduktu.
» 4944 *
• 9
9
9 ·
I ··
247 • 9 ·*»* • 9 9 • ··· • · ·
Výtěžek: 64 %
Směs ethylendiaminu (0,133 mmol, 0,017 ml) a vzniklý meziprodukt (0,111 mmol, 0,045 g) v ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Směs se poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného podílu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 2 % methanolu).
Výtěžek: 90 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,23-1,49 (m, 5H) 3,51-3,61 (m, 5H)
6,66 (s, 1H)
7,09 (d, 2H)
7,60 (d, 2H)
10,55-10,62 (b, 1H)
12,28-12,40 (b, 1H)
1,65-1,70 (m, 1H) 1,78-1,88 (m, 4H) 2,45 (s, 6H) 2,57-2,71 (m, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
446/447
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,34 %
Příklad Π00.6: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(l-amino-2-nitrovinylamino)fenylová skupina (E)-N1-[4-(5-(cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)fenyl]-2-nitroethen-1,1 -diamin
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladu
1100.5 použitím roztoku amoniaku (2N) v methanolu (80 ekv.) místo •0 000«
248
000« I · · • •00 ethylendiaminu. Požadovaný produkt se izoluje chromatografií na silikagelu (eluční směs: gradient dichlormethanu obsahující 2 až 4 % methanolu).
Výtěžek: 83 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,47 (m, 5H) 3,60 (m, 3H)
1,61-1,67 (m, 1H) 6,70 (s, 1H)
1,76-1,87 (m,4H) 7,24 (d,2H)
2,60-2,66 (m, 1H) 7,67 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
375/376
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 94,09 %
Příklad II00.7: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(N-kyano-N'-methylkarboximidamid)fenylová skupina [5-(N-kyano-N'-methyl-4-karboximidamidfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden] cyklohexylamin
K roztoku difenyldifenylkyanokarbonimidátu (0,364 mmol, 0,087 g) v acetonitrilu (1 ml) o teplotě 70°C se přidá sloučenina 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) a tato reakční směs se zahřívá na teplotu 80°C po dobu 15 hodin. Poté se přidá 1 ekv. difenylkyanokarbonimidátu a směs se míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku za vzniku meziproduktu, který použije bez dalšího přečištění. Meziprodukt (0,416 mmol, 0,300 g) v (2N) roztoku methylaminu v MeOH (32,890 mmol, 16,64 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a poté se nechá stát při okolní teplotě po dobu 2 dní. Reakční směs se odpaří do sucha a pevný podíl se přečistí »· ···*
249 » ···· • · • ·· · t · · <
·· ·· chromatografií na silikagelu (eluční směs: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 4 % methanolu) za vzniku požadovaného meziproduktu.
Výtěžek: 29 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m,5H) 2,90 (d, 3H)
3,60 (m, 3H)
4,90-5,01 (b, 1H)
7,17-7,28 (m, 3H)
7,69 (d, 2H)
1,62-1,67 (m, 1H) 1,76-1,87 (m, 4H) 2,57-2,67 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
370/371
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
Příklad II00.8: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-(N-kyano-N'-amino-karboximidamid)fenylová skupina [5-(N-kyano-N'-methyl-4-karboximidamidfenyl)-3-methyl-3H[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladu
1100.7 použitím stejného meziproduktu (0,416 mmol, 0,300 g) a (2N) roztoku amoniaku v methanolu (32,89 mmol, 16,64 ml). Požadovaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční směs: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 7 % methanolu).
Výtěžek: 67 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm) ·· ··
250
1,20-1,46 (m, 5H) 3,58 (m, 3H)
1,60-1,66 (m, 1H) 6,10 (s, 2H)
1,78-1,88 (m, 4H) 7,42 (d, 2H)
2,55-2,65 (m, 1H) 7,55 (d, 2H) 8,71 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 356/357
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 97,39 %
Příklad II00.9: RI = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-ethylsulfonylaminofenylová skupina
Amid kyseliny [4-(cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2y l)fenyl] ethansulfonové
K roztoku sloučeniny II 00.1 (0,347 mmol, 0,1 g) v dichlormethanu(l ml) o teplotě 0°C se přidá ethylsulfonylchlorid (0,416 mmol, 0,040 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 12 hodin a poté se její pH upraví na bazickou hodnotu přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se jímá a zahustí za sníženého tlaku. Surový materiál se nechá po dobu 24 hodin reagovat pod zpětným chladičem s l,l-bis(methylthio)-2nitroethylenem (2,690 mmol, 0,445 g, 10 ekv.) v acetonitrilu (5 ml). Rozpouštědlo se poté destiluje za sníženého tlaku a pevný podíl se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční směs: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 10 % methanolu).
Výtěžek: 15 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm) ·
251 • ·· · 4» ·
1,24-1,44 (m, 8H)
1,62-1,68 (m, IH)
1,78-1,87 (m, 4H)
2,59-2,65 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
381/383
3,14-3,19 (q, 2H)
3.60 (s, 3H)
6,44 (s, 2H)
7,23 (dd, 2H)
7.61 (dd, 2H)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,22 %
Příklad 1100.10: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-ureidofenylová skupina [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)fenyl]močovina
K roztoku sloučeniny 1100.1 (0,348 mmol, 0,100 g) v THF (1 ml) se přidá trimethylsilylizokyanát (0,416 mmol, 0,488 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 10 hodin a poté se přidá voda. Organická vrstva se extrahje s ethylacetátem, promyje vodou, solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a poté odpaří do sucha. Surová látka se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční směs: gradient dichlormethanu obsahující 0 až 4 % methanolu).
Výtěžek: 13 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,24-1,39 (m,5H) 3,47 (s,3H)
1,53-1,57 (m, IH) 5,92 (s, 2H)
1,69-1,80 (m,4H) 7,50 (s,4H) • · · · · ·
252 .:.....· .:. .:.
2,57-2,65 (m, 1H) 8,79 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z)/M+l
332/333
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 92,50 %
Příklad 1100.11: Rl - cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido] fenylová skupina
-[4-(cyklohexyliminomethyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]-3-(2dimethylaminoethyl)močovina
K roztoku sloučeniny II 00.1 (0,347 mmol, 0,100 g) a triethylaminu (1,041 mmol, 0,145 ml) vbezvodém dichlormethanu (5 ml) se při teplotě 0°C přidá roztok fosgenu (20% v toluenu) (1,024 mmol, 0,487 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 10 minut, poté se po dobu 1 hodiny zvýší teplota na okolní teplotu a přidá se N,N-dimethylethylendiamin (0,694 mmol, 0,076 ml). Po 20 hodinách míchání reakční směsi při okolní teplotě se upraví její pH na bazickou hodnotu přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté se směs extrahuje s dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a poté odpaří za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční směs: dichlormethan/methanol, 95/5) za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek: 11 % *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m, 5H) 3,30-3,40 (b, 2H)
1,70-1,75 (m, 1H) 3,60 (s,3H)
1,78-1,90 (m, 4H) 5,37-5,47 (b, 1H)
253
2,33 (s, 6H)
7,40 (d, 2H)
2,58-2,68 (m, 3H) 7,55 (d, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 403/404
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
Příklad 1101: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-chlor-4-sulfamoylfenylová skupina
2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzensulfonamid
Sloučenina 1101 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 115 (obecný postup D) použitím příslušných meziproduktů a rozpouštědel. Požadovaná sloučenina se izoluje chromatografií na silikagelu (eluční směs: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 30 % ethylacetátu).
Výtěžek: 23 % !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,49 (m, 5H)
1,60-1,69 (m, 1H)
1,79-1,87 (m, 4H)
2,59-2,69 (m, 1H)
3,60 (m, 3H)
5.10 (s,2H) 7,58 (d, 1H) 7,80 (s, 1H)
8.10 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
388/389
Vysokotlaká kapalinová chromatografie • · · ·
254 ....... ··· ··· ..
(čistota UV, λ=214 nm): 98,32 %
Příklad 1102: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-chlor-4-methoxykarbonylfenylová skupina
Methylester kyseliny 2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové
Sloučenina 1102 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 115 (obecný postup D) použitím příslušných meziproduktů a rozpouštědel. Požadovaná sloučenina se izoluje chromatografií na silikagelu (eluční směs: gradient cyklohexanu obsahující 0 až 7 % ethylacetátu).
Výtěžek: 12 % JH - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,48 (m,5H) 3,60 (m, 3H)
4,93 (s, 3H)
7,55 (d, 1H)
7,71 (s, 1H)
7,86 (d, 1H)
1,60-1,67 (m, 1H) 1,78-1,87 (m, 4H) 2,58-2,66 (m, 1H)
Příklad 1102.1: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 3-chlor-4-benzamid
2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid
K roztoku sloučeniny 1102 (0,391 mmol, 0,147 g) ve směsi THF/MeOH (2 ml) se přidá hydroxid lithný (0,430 mmol, 0,010 g). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin. Přidá se další hydroxid lithný (0,430 mmol, 0,010 g) a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin. Poté se odpaří do sucha.
• · · ·
255
Surový materiál se okyselí (IN) roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se při okolní teplotě po dobu 3 hodin a poté se reakční směs zahustí do sucha.
K pevnému podílu se přidá toluen (0,273 mmol, 0,120 g) a poté thionylchlorid (0,820 mmol, 0,598 ml) a reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se za sníženého tlaku destilují těkavé látky. K pevnému podílu se přidá THF (5 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C a poté se přidá koncentrovaný roztok amoniaku (6,833 mmol, 0,488 ml). Reakce probíhá za stálého míchání při okolní teplotě po dobu 3 hodin a poté se destilujíe rozpouštědlo. Pevný podíl se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční směs: dichlormethan obsahující 0 až 1 % methanolu).
Výtěžek: 63 % [celkem) !H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,48 (m, 5H) 5,86-5,93 (b, 1H)
1,62-1,69 (m, 1H) 6,38-6,48 (b, 1H)
1,79-1,88 (b,4H) 7,57 (d, 1H)
2,58-2,67 (m, 1H) 7,70 (s, 1H)
3,60 (m, 3H) 7,87 (d, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 351/353
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 96,60 %
Příklad 1103: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-chlor-3-benzamid
2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid • · · · · ·
256 • · ··
Sloučenina 1103 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 1102.1 (obecný postup D) použitím příslušných meziproduktů a rozpouštědel.
Výtěžek: 47 %
- Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m, 5H) 5,89-6,00 (b, 1H)
6,30-6,40 (b, 1H) 7,46 (d, 1H)
7,68 (d, 1H)
8,00 (s, 1H)
1,60-1,69 (m, 1H)
1,77-1,89 (b,4H)
2,55-2,65 (m, 1H)
3,60 (m, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 351/353
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 98,70 %
Obecný postup E: meziprodukt 8
R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-methoxykarbonylfenylová skupina l-(4-methoxykarbonylbenzoyl)-2-methyl-4-cyklohexylthiosemikarbazid
Krozotku sloučeniny 5a (2,517 mmol, 0,456 g) v pyridinu (6 ml) se za stálého míchání přidá methyl-4-chlorkarbonylbenzoát (2,517 mmol, 0,500 g). Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě a poté se pyridin destiluje za sníženého tlaku. Pevný podíl se smísí s vodou a extrahuje s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí do sucha za vzniku 1,10 g požadované sloučeniny.
• · · · · ·
257 ΓΗ - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
........................................1,1 5-1,25 (m, 5H)”.......... 4,101,51-1,61 (m, 1H)
1,71-1,87 (m, 2H)
3,28 (s, 3H)
4,10-4,21 (m, 1H) 8,00-8,10 (m, 4H) 8,59 (d, 1H)
10,79 (s, 1H)
3,90 (s, 3H) i
Příklad I: Obecný postup E
Příklad 1104: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-methoxykarbonylfenylová skupina
Methylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoové
Reakční směs předešlého meziproduktu 8 (2,517 mmol, 1,10 g) a methanolu (50 ml) se za stálého míchání zahřívá dokud nevznikne homogenní roztok. Poté se přidá oxid rtuťnatý (10,068 mmol, 2,18 g). Po 18 hodinách varu pod zpětným chladičem se přidají další 3 ekvivalenty oxidu rtuťnatého a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dalších 6 hodin. Poté se směs ochladí na okolní teplotu a přefiltruje přes Celit. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: gradient cyklohexanu obsahující 10 až 20 % ethylacetátu). Výtěžek: 44 % ]H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,88 (s, 3H)
1,53-1,69 (m, 1H) 3,85 (d, 2H)
1,69-1,80 (m, 1H) 7,96 (d,2H)
258
3,30 (s, 3H) 8,08 (d, 2H)
3,40-3,48 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l
316/318
Příklad 1104.1: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = methylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazol-2-yl)benzamid
Sloučenina 1104.1 se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 1137.3. Požadovaný produkt se izoluje chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan obsahující 1 až 2 % methanolu).
Výtěžek: 26 % (celkem) *H - Nukleární magnetická rezonance (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,17-1,40 (m, 5H) 7,50-7,55 (b, IH)
1,58-1,64 (m, IH) 7,80 (d, 2H)
1,70-1,80 (m, 4H) 8,00 (d, 2H)
3,30 (s,3H) 8,10-8,18 (b, IH)
3,41-3,51 (m, IH)
Hmotnostní spektrometrie (m/z) / M+l 301/302
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené v příkladech provedené vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce:
• Φ · φ · ·
259 • · · · · · φ · • · ··
Příklad Struktura
11,8 ............................................................../............................. Ν-Ν ο
11/9
11,10 « ·
12 cl-Vy^S^N Ο ď
12,1 if ...
12,2 OH Oa=Z fxxf Jb. U,
13 ,.xX$
13,1 / ; N-N /xV1? crV Αχ \ OH-
260 ·· 99··
Φ · · φ φφφ • · ·· 9999
13,10 Ζ .............................- Ν-Ν........;·.......-
13,11 CI— ζ,Ύ sAp T HO
13,12 rí=N ?» s
cr Xv £» °h
13,13 Cl'' / N-\ A-3,
'XX
13,14 ci- Ό
Cl- —<?Nr~X
13,15 O
o^oh
jX n
13,16 cr o
13,17 ci- -CT / N-H • ý
OH
·· 0000
261
00··
0 0 000
φφ φφφφ
262 φφ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φφφφ · φ φ · φ φ φ · φφφφ φφφ φφφφ
16,3 /=\ ' Cl—X /)-< ϊ ............ ό~
16,4 Cl—
16,5 V
16,6 Á
16,7 01—S^N X,
t 16,8 ,,-οΆ ik
16, 9 N_ z 01O^OH
- k 16,10 c-o+X
16,11 Cl— O^H, . 0
17 CI^VV \J>
18 / ci-tete /te°H
18,1 Ο-ΛΧ SX ^•O
18,2 ' ' *' V>^VOH
18,3 /=\ J+Y ' »57X1. - .. ! Ho i) 0
18,4 o+X Q-k O
19 / N'N W < \ 'k w o
0000
0 0 • 00
0 0 ·
00
263
000 0000 • 000 0 0 0 · 0 0 0
0 0 0
0000000 000 000
110 1 rt ζ~\
110,1
111 WC o
112 / ' o
113 __ /
114 / _ο-ζ\ ' ó
115
115,1 / N-NZ
115,2 — l·-.................................. - ,....................................... - °x_ n-n ó
116 ,ci c>-—^s-^n ó
117 •OJÍ. 0
117,1 Ch__ N-nZ Čý An Ó·
117,2 RA ' ó
118 °'>=Crť Γ'·Ί 3 T ? o
118,1 ryX N-ο S'^>n 0'
118,2 <^XV^N'NOr ó
264 »9 ··♦♦ ♦ 9 9 444
9999
118,3 HO n~n< _______ ......... O—άto—A F %„OH Ho' F F 0
118,4
118,5 Cl”< fí—< I O
118,6 H 0-4-/--% An 01 F 8' „OH -V·
119 H2N>s--0 toto -δ
119,1 < / ώ .O N-H to X ji XN •.ďV Čistoto vZž^
119,2 o θ·>Υ_Ν-Ζ CI-^Z#^S Λ 6
119,3 ...........Z-O -.......V °>v7Y ,ó
119,4 H<s~° o>—v-_to0 < O
119,5 1 <o „ Cl—0_j7 s^n o
119,6 o
119,7 to* °χ> oAÍ/^X ; 'O
119,8 r a-\jr^ír^ít o
‘ 119,9 Γ. -rl^-r-TÍ.. \ Cl χΧ' ' β'^Ν ' 0
•4 4444 • 4 4 4
4 4 4
265 ····
4 • 4 44
119,10 dz OH 01-77
; 119,11 Γ*Ν' ° Ν ΝΖ ό δ
119,12 ο
119,13 ci—® *ί ό
119,14 /Λ ?Í>W Υ ο'-0_/-ΛΑν ό
120 0 ο
120,1 /—<3 Ν-Ν ό
120.2 ..................... ,-<-C
120.3 < ci-AJ1 ζΛ
121 0- Yu'/ CfYS . ο
121,1 OH °>U'Í S^N :. Ο
121,2 'S^N 1 ř Ο
121,3 /—0Η Ύλ Ο
121,4 ΗΝ~ / 7 Ν-Ν ο=^\^κ 1! V ^!δ
• 4 44·· • · · • 44
266
4·«·
4 4 4 • 4 ··
122 Z μη N-l*
123
123,1 Tt
123,2 ho Vy
124 iý
125
126 /
127 I / η N-N °V\ 1! V
128 íN* l*-/ //Γ+8+’Ν ó
129 /
130 /
131 α y°
131,1 OH ’·._ ...... F %„OH vy rV° ·
132 / řýyV f,°v°h vy
267
ΦΦ ··*· φ φ φφ φφφφ
• · φ φφ φφ φ φ φ
Φ φφφ φ φ φ φ φ
φ φ φ • ΦΦ φ φφφ φ φφ φ φ φ • Φ
133 137,1 / Ν -Ν
134 7/. ) 137,2 ΗΟ-™ <7
135 1 137,3 / Ν-Ν
135,1 137,4 * * ’ ♦ : ‘ / Ν -Ν -Ú‘kNH CH Ο Ν -Ν Η
135,2 / 137,5
* 136 / Ηοκ_ J?~V 137,6 /77
137 137,7 / Ν ~Ν
268
137,8 rNH O
137.8-1 íVCrn, N-ν
137,9 / yO^ V •r*M V/ r
' 137,10 yO^+L o o
137,11 _ / .y0^\ θ
i 137,12 i z V-C# s y, ^NH
137,13 • z yCr^y O
137,13-1 z
137,14 Z yO^8\ r-O HO
137,15
I37,15-a z VCff s χψ i , 0 H0% HO^V F p
137,16 Z
I37,16-a »A «Ας ° F F
137,17 O θ ¢3
• · · · · · • · · · · · ··· ·· · · · · · • ··· · · · · ·
270
137,28 / rNH O
137,28-1 .7^ · 'b
137,29 _ / OJ
138
; 139 ί H^>° P Z
i 140 I 1 / «A-,
141 1 N-Z rťr ó
142 Z ZVAs^t ó
143 / hcAV
144 HC^yXv
145 _ / τγ-Ή C ! fY1 Vs^/^OH
146 f °H
I47-a /
I47-b _ / Q
271 • · · · · ·
/
148 o ÓH
149 / N-N N
z
\
/
150 ..OH
151 N^ Ό / N-N λΧ C f
/
I52-a NC % ”OH
/
I52-b NC θ' x^OH
/
153 θ' Λ
o . c /-OH
.. -/Π*
154 —........................... N~*N * Ho O· <V‘OH
155 .-/-¾ <** \__/-OH rv ·
156 _ zCH, ÓH
157 / %-O/ s 3^ «Ό^-ππ O ÓH
158 : _: ·_ / νζ/ 8 χ Y-NH f\ Λ\ ·Λ^/·’·οη HO
159 / vO/ s v ν^/····0Η
160 / vC? s Y-NH \ \ 4
272 • 0 0000 0 0 00 ···· • 00 · · ·· 0 0 0
0 0 0 0 · · · · • 0 0 · 0 0 0 0 · • · · 0 0000 0000 000 000 000 00 <0
161 / 5 A, Υνη Ο·'·ο„ Τ Ν
162 Χ/'ΟΗ
163
164 /
165 / °vCPs\ π2Γ^
166 / vCí s χ. CK ι
167 5^π2ν ΧΆ 0==\F OH
168 Z
. 169 *Ον. X ο
170 / Η2ΝυΖ^/ s Υ
171 • / γ0^8 Μ Μ
172 ϊ _ / °vC# 8 Χζ“· Μ
173 / °γθ^ >L HjN \ \ ΧΧ'0Η
174 / vC^ 5 '' Η’Ν Ο-0Η
273
·· · · · ·
187
188 /,° Μ **CH3 ΎΟ-Λ α..
189 / 2 jTt's\ Α
190
190,1 ό-Λ Ν=Ν
190,2 / NHj
190,3 OH
191 .^jrL
191,1
191-,2 _ / °γΧ/ 3 JL h2n f Λ
192 yxí ' ó.
192,1 +°¾
192,2 /· .' V<J X Η,Ν
193 1 O,O O Y • ’ οΧγΧ.
9 9 9 9 9
9 9
9 9
275 •9 9999
9 9 9 9 9
9
999 999 99 99
193,1 / μ w ν-ν 3° δ
• 193,2 V yyj s 'Χ
193,3 °yVřs V i-yí f y
193,4
193,5 __ /
193,6 X0 + ó
194 i M tOX fvtV^ Q
195 ^--° «V MA fCT'
196 Cpp \==/ S^N / Ól < ^^COjMe
196/1. ^loH O
197 my X.
197,1 / 'ÓvH o
198 N-N'CH’· - .í Η,Νο/ mC02H
199 -mX ó
276 ·· ···· ·· ♦···
199,1 ΛΌ+δ N-N f \
T100 _ / ° .o
1100,1
1100,2 __ / δδ ,m=\h o -^NX
1100,3 Z δ^δ
1100,4
1100,5 / ,ν^δ -n\ 0
1100,6 Λ1δ
ΗνΆ^ δ NH* °*N'o“
1100,7 HN-AtJ' hjiA lil N δ
1100,8 ΗμΆ/ N A
1100,9 ΗνΆ^# OjsS*
1100,10 ΛΓ Λ Μ
1100,11 J-vA, Λ° Ó -N\
1101 Ck o u JrW HzNo δ
277 » ···· • · • ···
......1102 ...... ch3 , < ci>. // N\ k— H,C'° . O
1102,1 Λ X ΆΑ h2n
1103
1104 1 ιΆΧυ o
1104,1 /
Biologické testy
In vitro inhibice fosfodiesterázy 7 a dalších fosfodiesteráz
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat cyklické nukleotidní fosfodiesterázy je vyhodnocena měřením hodnot IC50 daných sloučenin (tj. koncentrace nutná k inhibici aktivity enzymů z 50 %).
4 4 4 4 4
I 4 4 4 4
4
444 » 4 4
278
PDE3A3, PDE4D3 a PDE7A1 se klonují a poté se pomocí bakuloviru injektují do buněk hmyzu. Zdrojem PDE103 a PDE503 jsou lidské buňky (resp. THP1 lidské monocyty a MČF7 buňky adenokarcinomu prsu). Různé typy fosfodiesteráz jsou částečně přečištěny na anexové koloně (Mono Q) postupem popsaným v Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D., Biochemical Farmacology, 1989,38(22), str.: 4123-4136.
Měření aktivity enzymů různých typů PDE se provádí postupem popsaným v J.W.Thompson a kol., 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, str.: 69-92, G. Brooker a kol., Raven Press, NY.
Pro PDE 1 a PDE 5 se jako substrát použije cGMP, pro PDE 3, PDE 4 a PDE 7 se použije cAMP. Koncentrace substrátu pro PDE 1, PDE 3 a PDE 5 je 0,2 μΜ, pro PDE 4 0,25μΜ a pro PDE 7 50 nM.
V případě PDE 1, PDE 3 a PDE 5 je enzymová reakce ukončena po 1 hodině, v případě PDE 4 a PDE 7 po 10 minutách.
Sloučeniny podle vynálezu se testují při osmi koncentracích v rozmezí od 0,03 nM do 100 μΜ (PDE 4 a PDE 7) a v šesti koncentracích v rozmezí od 0,1 μΜ do 30 μΜ (PDE 1, PDE 3 a PDE 5).
Pro některé sloučeniny podle vynálezu se určují hodnoty IC5o, jejichž výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
: Sloučenina 1 IC50(PDE7) i Sloučenina IC5o (PDE7)
114 0,27 137,1 0,55
115 0,14 137,2 1,2
117,1 1,30 137,3 0,062
118,2 0,32 137,4 0,15
118,3 0,061 137,5 0,093
118,4 0,092 137,6 0,097
118,5 1,20 137,7 0,086
119 0,07 137, 8 0, 064
.121 0,15 137,9 0,075
121,1 0,87 137,10 0,044
122 1 137,11 0,072
123 0,85 138 0,34
124 0,36 139 0,2
125 0,47 140 0,45
126 0,4 141 1.3
• · »···
279 • · · t ··· • · • · ·· «··· ··
ί Sloučenina IC5o(PDE7)
11 0,15 127 0,46
12,1 0,13 128 0,23
13,25 1,20 129 0,30
14 0,15 130 0,14
17 1,05 131 0,23
18 0,45 132 0,23
19 0,28 9 _ 1 133 0,24
110,1 1,30 134 0,63
111 0,98 135 0,58
112 0,29 136 0,29
113 0,70 137 0,23
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu inhibují PDE 7 ve velmi nízkých koncentracích, přičemž některé hodnoty IC50 jsou nižší než 100 nM. Výsledky testů ostatních PDE (1, 3, 4 a 5) často vykazují hodnoty IC50 vyšší než 10 μΜ.
Vyhodnocení daných výsledků poukazuje na skutečnost, že sloučeniny podle vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory fosfodiesterázy-7.
*· M»a » · · • · ·
280 ·· ··«· • · pl/ ΑΜ2>-%5%

Claims (31)

  1. PATENTOVÉNÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I)
    R2 vyznačená tím, že R1
    - Y je atom kyslíku nebo atom síry;
    -Ri je
    Ci-Ci0alkylová skupina,
    C2-Cioalkenylová skupina,
    C2-Cioalkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina nebo bicyklická skupina;
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo odlišnými skupinami X1-R4, ve kterých:
    -Xije jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina, C2Cóalkenylenová skupina, cykloalkylenová skupina, arylenová skupina nebo dvojvazná heterocyklická skupina a
    -lUje
    1) atom vodíku, atom kyslíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, nižší halogenalkylová skupina, ·* ···(*>
    nižší alkylová skupina, bioisoster karboxylové kyseliny,
  2. 2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina OR5,
  3. 3) skupina C(=O)NR7R8, skupina C(=S)N7R8, skupina C(=N-CNNR7R8, skupina C(=N-SO2NH2)NR7R8, skupina C(=CH-NO2)NR7R8, skupina C/^NR-yjNHRs, skupina C(=NR7)R8, skupina C(=NR9)NHR8, skupina C(=NR9)R8, skupina SO2NR7R8 nebo skupina NR7R8, přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRi0, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C(=CH-N02)NR9Rio, skupinu C(=NS02NH2)NR9Rio, skupinu C(=N-CN)NR9Rio a skupinu C(=S)NR9R10;
    -R2 je nižší alkylová skupina,
    C2-Cio alkenylová skupina,
    C2-Cio alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina;
    každý případně substituovaný jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
    1) atom vodíku, bioisoster karboxylové kyseliny, nižší halogenalkylovou skupinu, atom halogenu,
    282
    2) skupinu COOR5, skupinu 0R5, skupinu SO2R5,
    3) skupinu SO2NR11R12, skupinu C(=O)NRnRi2 nebo skupinu NR11R12, přičemž Rn a R12 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující:
    OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R<5, skupinu C^OjRs, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9Ri0; , skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C(=N-S02NH2)NR9Rio, skupinu C(=N-CN)NR9Rjo, skupinu C(=NR9)NHRi0 a skupinu C(=NR9)R10;
    - R3 je skupina X2-R 3, přičemž
    - X2 je jednoduchá vazba nebo skupina zvolená z množiny obsahující Ci-C4alkylenovou skupinu, C2C6alkenylovou skupinu, C2-C6alkinylovou skupinu, každou případně substituovanou jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
    1) atom vodíku, Ci-C3alkylovou skupinu, C3C4cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, atom kyslíku, skupinu CN,
    2) skupinu OR5, skupinu =NR5, nebo
    3) skupinu NRi3Ri4, ve které RJ3 a R!4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující R5, R6, skupinu C(=O)NRsR6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9Ri0j skupinu C(=CHNO2)NR9R10, skupinu C(=NR9)NHRi0 a skupinu C(=NR9)R10;
    -R'3je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, • · · · arylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
    každý případně substituovaný jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami X3-R47, přičemž:
    -X3je jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina, C2C6alkenylenová skupina, C2-C6alkinylenová skupina, cykloalkylenová skupina, arylenová skupina nebo dvojvazná heterocyklická skupina nebo dvojvazná polycyklická skupina, a - R17 je
    1) atom vodíku, atom kyslíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkylová skupina, bioizoster karboxylové kyseliny,
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)Rs, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina OR5,
    3) skupina C(=O)NRi5Ri6, skupina C(=S)Ni5Ri6, skupina C(=N-CN)Ni5Ri6, skupina C(=NSO2NH2)Ni5Ri6, skupina C(=CH-NO2) Ni5R16, skupina C(=NRi5)NHRi6, skupina C(=NR15)Ri6, skupina C(=NR9)NHRi6, skupina C(=NR9)Ri6, skupina SO2NRi5Ri6 nebo skupina NRi5Ri6, přičemž R15 a Ri6 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R<s, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio,
    284 • · φφφφ • · · · φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ skupinu C(=NR9)Rio, skupinu C(=CHNChjNRgRio, skupinu C(=N-SO2NH2)NR9R10, skupinu C(=N-CN)NR9Rio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
  4. 4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5;
    přičemž R5 a Rg jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující:
    - atom vodíku,
    - nižší alkylovou skupinu, C2-C6alkenylovou skupinu, C2-C6alkinylovou skupinu;
    - X4-cykloalkylovou skupinu, X4-cykloalkenylovou skupinu, X4-arylovou skupinu, X4-heterocyklickou skupinu nebo X4-polycyklickou skupinu, ve kterých X4 je jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina nebo C2-C6alkenylenová skupina;
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami zvolenými z množiny obsahující
    - atom halogenu, atom kyslíku, skupinu COOR20, CN, OR2o, nižší alkylovou skupinu, případně substituovanou OR2o, C(=O)nižší alkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, skupinu X5-N-R18, ve které X5
    R19 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylová skupina a Ri8, Ri9 a R20 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
    - X6-heterocyklickou skupinu, X6-arylovou skupinu, X6cykloalkylovou skupinu, X6-cykloalkenylovou skupinu, X6polycyklickou skupinu, ve kterých X6 je jednoduchá vazba • · · · • ··· nebo nižší alkylenová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, skupinu COOR2i, skupinu OR21 nebo skupinu (CH2)nNR2iR22, ve kterém n je 0, 1 nebo 2 a R2i a R22 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
    - R9 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CN, skupinu OH, nižší alkylovou skupinu, O-nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, skupinu SO2NH2aX5-N-Ri8,
    Rl9 ve které X5 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylenová skupina a Ris a Rí9 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
    - Rio je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, s výhradou, že
    - pokud R1 je fenylová skupina, nese nejméně jeden substituent jiný než atom vodíku,
    - pokud X2 je jednoduchá vazba a R1 i R'3 jsou fenylová skupina, každý z R1 a R'3 nese nejméně jeden substituent jiný než atom vodíku,
    - pokud X2 je jednoduchá vazba a R'3 je fenylová skupina, R'3 není substituován esterem nebo karboxylovou kyselinou v poloze ortho,
    - atom R3, který je připojen k thiadiazolové skupině, je atom uhlíku, s výjimkou následujících sloučenin:
    286 » · · · · • ·
    444
    -fenyl-1 -[4-fenyl-5-(5-trifluormethyl-2H-[ 1,2,4]triazol-3ylimino)-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]methanon,
    1- [4-fenyl-5-(5-trifluormethyl-2H-[l,2,4]triazol-3-ylimino)-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-1 -thiofen-2-ylmethanon,
    -fenyl-1 -(4-fenyl-5-p-tolylimino-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol2- yl)methanon, cyklohexyl-[3-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-(2,3,3-trimethylcyklopent1 -enylmethyl)-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin,
    2-(3,5 -difenyl-3H- [1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-1,4-difenylbut-2-en-l,4-dion, dimethylester kyseliny 2-[3-fenyl-5-(l-fenylmethanoyl)-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endiové, dimethylester kyseliny 2-[5-(l-fenylmethanoyl)-3-p-tolyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-but-2-endiové, dimethylester kyseliny 2-[3-(4-chlorfenyl)-5-(lfenylmethanoyl)-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidenamino] -but-2endiové.
    2. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Rl, R2, R3 a Y mají význam uvedený v patentovém nároku 1, s výhradou, že pokud je R2 fenylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy chlóru nebo methylovou skupinou, potom R3 nepředstavuje C(=O)-fenylovou skupinu, C(=O)thienylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo CH2-(2,3,3trimethylcyklopent-1 -enyl)ovou skupinu.
    287 .................
    3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle patentového nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, že Rl je
    C4.6alkylová skupina cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, nebo bicyklická skupina;
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami X1-R4, ve kterých
    - Xi je jednoduchá vazba, nižší alky lenová skupina nebo dvojvazná heterocyklická skupina a
    - R4 je zvolen z množiny obsahující
    1) atom vodíku, atom kyslíku, skupinu CN, atom halogenu, nižší halogenalkylovou skupinu, výhodně skupinu CF3, nižší alkylovou skupinu, bioisoster karboxylové kyseliny,
    2) skupinu COOR5, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu OR5,
    3) skupinu C(=O)NR7R8, skupinu SO2NR7R8 nebo skupinu NR7R8, přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu R5, Rg, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHR10, skupinu C(=NR9)Rio a skupinu C^SjNRgRio, přičemž R5 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, případně substituovaná skupinou OH, a R^, R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu.
    • ·
    288
    4. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 3 vyznačená tím, že R2 je nižší alkylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4 vyznačená tím, že R3 je skupina X2-R'3, ve které
    - X2 je jednoduchá vazba, Ci-C4alkylenová skupina, C2C6alkenylenová skupina nebo C2-C6alkinylenová a
    - R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina; každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami X3-Ri7, ve kterých
    - X3 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylenová skupina, a
    - Rnje
    1) atom vodíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, skupina CF3j
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)Rs, skupina SO2R5, skupina OR5,
    3) skupina C(=O)NRi5Ri6, skupina SO2NRi5Ri6 nebo skupina NR15R165 přičemž Rj5 a Rj6 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R^, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C(=N-CN)NR9Ri0 a skupinu C(=S)NR9R10;
    4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5.
    289 .:.....· .:. .:. ·..”.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 5 vyznačená tím, že R1 je cykloalkylová skupina, výhodně cyklohexanová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, výhodně fenylová skupina nebo bicyklická skupina;
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo odlišnými skupinami X1-R4, ve kterých:
    -Xije jednoduchá vazba nebo dvojvazná heterocyklická skupina, a - R4 je zvolen z množiny obsahující
    1) atom vodíku, atom halogenu, skupinu CF3, atom kyslíku,
    2) skupinu COOR5, skupinu OR5,
    3) skupinu C(=O)NR5R6, ve které R5 a Rójsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 6 vyznačená tím, že R2 je skupina CH3.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 7 vyznačená tím, že R3 je skupina X2-R'3, ve které
    - X2 je jednoduchá vazba, Ci-C4alkylenová skupina, C2-C6alkenylenová skupina nebo C2-C6alkinylenová a
    - R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
    • · · · · · • ·
    290 .................
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami X3-R17, ve kterých
    - X3 je jednoduchá vazba nebo skupina -CH2- a
    - Rnje
    1) atom vodíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, skupina CF3;
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina OR5,
    3) skupina C(=O)NRi5Ri6, skupina SO2NRi5Ri6 nebo skupina NR15R16, přičemž Ri5 a Ri6 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, Rf„ skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C(=N-CN)NR9Rio a skupinu C(=S)NR9Rio;
    4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5.
  9. 9.
  10. 10.
  11. 11.
    Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 3,4 a 5.
    Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 6, 7 a 8.
    Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Rl je cyklohexanová skupina, fenylová skupina nebo •4 4444
    291
    4444 • 4 4
    444 bicyklická skupina;
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo odlišnými skupinami X1-R4, ve kterých:
    -Xije jednoduchá vazba nebo dvojvazná heterocyklická skupina a
    - R4 je zvolen z množiny obsahující
    1) atom vodíku, atom halogenu, skupina CF3,
    2) skupina COOH, skupina OH,
    3) skupina C(=O)NR7R8, ve které R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu,
    R2 je skupina CH3 a
    R3 je skupina X2-R'3, ve které
    - X2 je jednoduchá vazba, Ci-C4alkylenová skupina nebo C2C6alkenylenová skupina a
    - R'3je fenylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami X3-R17, ve kterých
    - X3 je jednoduchá vazba a
    - Rl7je
    1) skupina OH, skupina CN, atom halogenu, skupina CF3, atom kyslíku, Ci-C6alkoxyskupina,
    2) skupina COOR5, sOkupina SO2R5,
    3) skupina C(=O)NRi5Ri6, skupina SO2NRi5Ri6 nebo skupina NR15R16, přičemž Rj5 a Rié jsou stejné nebo rozdílné a jsou
    292 • to zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R^, skupinu
    C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5,
    4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5.
    • to · · to · ··· · • toto· • to ·
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 11 vyznačená tím, že Y je atom síry.
  13. 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 11 vyznačená tím, že Y je atom kyslíku.
  14. 14. Sloučenina vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující kyselinu 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4)thiadiazol-2ylidenaminojbenzoovou, kyselinu (IR*, 2R*)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3 -methyl-3 H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]cyklohexankarboxylovou, (S)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] -2-fenylethanol,
    2-{2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] fenyl} ethanol, {1 - [5 -(4-chlorfenyl)-3 -methy 1-3 Η- [ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] cyklopentyl} methanol, kyselinu 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojcyklohexankarboxylovou,
    293 kyselinu 5-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-2-fluorbenzoovou, kyselinu 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-2,5,6-trifluorbenzoovou, [5-(4-chlorfenyl)-3~methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2-ylidenjpropylamin, (S)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-butan-1 -ol, [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklobutylamin,
    3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]azepan-2-on, [5-(4~chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklopentylamin, [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3 H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cykloheptylamin, (S)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-3-methylbutan-1 -ol,
    2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]2-methylpropan-1-ol, terc.butyl-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden]-amin, [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]isopropylamin, kyselinu 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoovou, [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]-(lethylpropyl)amin, ·· ···· • · ·· ···· • · • ··♦
    294 »ί·· .............
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]fenol,
    Ň-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexan-1,2-diamin, [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4fluorfenyl)amin,
    N-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexan-1,4-diamin, (IR* ,2S*)-2- [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]cyklohexanol, [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(4trifluormethylfenyl)amin, kyselinu 3-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzoovou,
    3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]fenol, kyselinu 5-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] -2-hydroxybenzoovou, (1 -aza-bicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, 2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] fenol, (R)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]butan-1 -ol, [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-(3fluorfenyl)amin, (3-chlorfenyl)-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden]amin, • to ···· ··· · • ··· • ·· kyselinu {3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] fenyl} octovou,
    -[5-(4-chlorfenyí)-3 -methyl-3H- [1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino] benzamid, bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]-amin, (lR*,2R*)-2-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino] cyklohexanol,
    5-5(-cyklohexyl-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino)-2methoxyfenol, kyselinu 3-(5-cyklohexyl-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2ylidenamino)benzoovou, kyselinu 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3 H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-4-hydroxybenzoovou, (5-cyklohexyl-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden)-(3methansulfonylfenyl)amin, (IR* ,2R* )-2- [5-(4-methansulfony lfenyl)-3 -methyl-3 H[1.3.4] thiadiazol-2-ylidenamino]cyklohexanol, cyklohexyl-[5-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenjamin, [5-(2-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin, cyklohexyl-[3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-3H[1.3.4] thiadiazol-2-yliden] amin, cyklohexyl-(3 -methyl-5-pyridin-4-yl-3H- [ 1,3,4]thiadiazol-2yliden]amin, [5-(3 -chlorfenyl)-3 -methyl-3H- [1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin,
    0000
    296 ♦
    0
    00
    4- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzonitril, cyklohexy 1-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methy 1-3 H[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin, [3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl] dimethylamin, cyklohexyl-[5-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden] amin,
    2,4-dichlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid, cyklohexyl-(3-methyl-5-thiofen-3-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden]amin, cyklohexyl-[5-(3,5-dichlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2~ yliden]amin, cyklohexy 1- [5 -(2-ethyl-5 -methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-3 -methy 1-3 H[ 1,3,4]thiadiazol~2-yliden]amin, [5-(3-chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden] cyklohexylamin, cyklohexy l-(5-isoxazol-5-yl-3 -methyl-3H- [ 1,3,4]thiadiazol-2y li den] amin, cyklohexy 1- [3 -methyl-5 -(5-pyridin-2-yl-thiofen-2-yl)-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin,
    5- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxybenzen-l,3,-diol; sloučeninu s kyselinou trifluormethansulfonovou,
    5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2,3-dimethoxyfenol; sloučeninu s kyselinou trifluormethansulfonovou,
    297 ·· ···» • · • ··· [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]-thidiazol-2yliden]cyklohexylamin,
    2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-6-methoxyfenol; sloučeninu s kyselinou
    1,1,1 -trifluormethansulfonovou, 2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N,N-diethylbenzensulfonamid, {5-[4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-3-methyl-3H[1.3.4] thiadiazol-2-yliden } cyklohexylamin,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimíno-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethylbenzensulfonamid, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzensulfonamid, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethylbenzensulfonamid, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensuífonamid,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-[2-(2-methoxy-ethoxy)ethylbenzensulfonamid,
    2-chlor-(cyklohexyliminomethyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(dimethylaminohydroxypropyl)-N-ethylbenzensulfonamid,
    298
    ΦΦ φφφφ • φ • φ φ φ
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-Nethylbenzensulfonamid,
    2-chlor-5 -(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1 -ylpropyl)benzensulfbnamid,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-(2-diethylaminoethyl)-Nethylbenzensulfonamid,
    2- chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-(2-diethylaminopropyl)-Nethylbenzensulfonamid, methylester kyseliny [5-(4-chlorfenyl)-2-cyklohexylimino[ 1,3,4]thiadiazol-3-yl]octové, methylester kyseliny 3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové, kyselinu 3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoovou,
    3- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid,
    3-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-hydroxyethyl)benzamid,
    3- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-methylbenzamid,
    4- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzen-1,2-diol,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2,6-dimethoxyfenol, • · ····
    299 .:.....· .:. .:. *..*·.·
    6-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)pyridin-2-ol,
    5-(5-cykÍohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzen-1,2,3-triol,
    2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)chinolin-8-ol, cyklohexyl-(3-methyl-5-pyrazin-2-yl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2yliden)amin,
    5-[(E)-2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-vinyl]-2-methoxy fenol,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxyfenol, cyklohexyl-(3-methyl-5-chinolin-8-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden)amin, [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2y l)-fenyl]dimethylamin,
    4- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)benzensulfonamid, [5-(5-chlor-lH-indol-2-yl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden)cyklohexylamin; sloučeninu s kyselinou trifluormethansulfonovou,
    2-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenol; sloučeninu s kyselinou 1,1,1-trifluormethansulfonovou,
    5- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxyfenol; sloučeninu s kyselinou 1,1,1trifluormethansulfonovou,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenol; sloučeninu s kyselinou 1,1,1-trifluormethansulfonovou, ·· ···€>
    ·· ···· • · ♦ ·· ·· · · · • ©·* · · · · · .
    • ··· ···· · 300 .:.....· .:. .:. ·..··..· cyklohexyl-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin, [5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-3-methyí-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenjcyklohexylamin, cyklohexyl-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenjamin, cyklohexyl-(3 -methyl-5-fenyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin 3 -(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2yl)fenol, methylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové, kyselinu 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoovou,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-hydroxybenzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid; hydrochloridovou sůl,
    4-(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)benzamid, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-isopropylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4~methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-ethylbenzamid, cyklohexyl-{5-[4-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3-methyl-3H[1,3,4]thiadiazol-2-yliden} amin, • · · ·
    301 .:..... ..........
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-pyridin-4-ylmethylbenzamid,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N,N-diethylbenzensulfonamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-isobutylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol~2yl)-N-methylbenzamid,
    4-(cyklohexylimino-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylbenzamid, [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl] -1 -(3 -hydroxymethylpiperidin-1 -y l)methanon, terc.butylester kyseliny 2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino] -3-(4hydroxyfenyl)propionové, kyselinu (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3 -(4hydroxyfenyl)propionovou; sloučeninu s kyselinou 2,2,2trifluoroctovou, terc.butylester kyseliny (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]propionové, kyselinu (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]propionovou; sloučeninu s kyselinou 2,2,2-trifluoroctovou, [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl]-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -yl)methanon, • ·
    302 [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl] - [4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1 -yl]methanon, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)benzamid, [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl]-(4-pyrimidin-2-yl-piperazín-1 -yl)methanon, [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-fenyl]-(4-methylpiperazin-1 -yl)methanon, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N- [3-(4-methylpiperazin-1 -yl)-propyl]benzamid, 4-(5-cyklohexylimino-4-methy 1-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-( 1 -ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)benzamid, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-pyridin-3-ylmethylbenzamid,
    N-benzyl-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylbenzamid,
    N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methy 1-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzamid, [5-(4-((N-kyano-N'-ethylmorfolin)-karboximidamid)-fenyl)-3methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)benzamid, cyklohexyl-(3-methyl-5-pyridin-3-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden)amin, • · · · · ·
    3- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro~[l,3,4]thiadiazol-2yl)-benzensulfonamid, (5 -benzo [1,3] dioxol-5-y 1-3 -methy 1-3 H- [1,3,4] thiadiazol-2-y liden)cyklohexylamin, cyklohexyl-[3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]amin,
    4- (5-cyklopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)benzonitril,
    4-(5-cykloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)benzonitril,
    4- [5-(4-fluorfenylimino)-4-methyl-4,5 -dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2yl]benzonitril,
    4- [5-(3 -hydroxyfenylimino)-4-methyl-4,5 -dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril, kyselinu 5-[5-(4-kyanofenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2 ylidenamino]-2-fluorbenzoovou,
    4-[4-methyl-5-(cis-4-methylcyklohexylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4-[4-methyl-5-(trans-4-methylcyklohexylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4- [5 -(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4~methyl-4,5 -dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4-[5-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4- [5-(( 1R* ,2R* )-2-hy droxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4- [5-(( 1R* ,2S* )-2-hy droxycyklohexylimino)-4-methy 1-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril, • ·
    304 ··...............
    4-[5-((1R* ,3R*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4- [5 -((1R*, 3 S * )-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methy 1-4,5 dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzonitril, (lR*,3R*)-3-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H[1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]cyklohexanol, kyselinu 4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl
    4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoovou,
    4- [5 -((1R* ,3 R* )-3 -hydroxycyklohexylimino)-4-methy 1-4,5 dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzamid, kyselinu 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoovou,
    4- [5-(trans-4-hydroxy cyklohexy limino)-4-methy 1-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)benzamid, 4-[5-((lR*,3R*)-3 -hydroxy cyklohexy limino)-4-methy 1-4,5 dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1dimethyleťhyl)benzamid,
    N-terc.butyl-4-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid,
    N-( 1,1 -dimethyl-3 -oxobutyl)-4- [5-(( 1R* ,3R* )-3 hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol2-yl]benzamid,
    N-(2-kyano-l,2,2-trimethylethyl)-4-[5-((lR*,3R*)-3hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol2-yl]benzamid, methylester kyseliny l-{4-[5-((lR*,3R*)-2 hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol2-yl] -benzoy lamino} cyklopropankarboxylové,
    305
    4-(5-cyklopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid,
    4-(5-cykloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid,
    4-[5-(4-fluorfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid,
    4-(5-(3 -hydroxyfenylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)benzamid, kyselinu 5 - [5 -(4-karbamoylfenyl)-3 -methyl-3H-dihydro [1.3.4] thiadiazol-2-y lidenamino] -2-fluorbenzoovou,
    4-[4-methyl-5-(4-methylcyklohexylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-[5-(4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-[5-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-[5-((lR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid,
    4- [5 -((1R* ,2S * )-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid,
    4- [5 -((1R* ,3R* )-2-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid,
    4-(5-(( 1R* ,3 S * )-2-hy droxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid, 4-[4-methyl-5-3-oxocyklohexylimino)-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzamid,
    4-[5-(3,3-difluorcykIohexylimino)-4-methy 1-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl]benzamid, • 4
    306 .................
    4-[5-((lR*,3R*)-3-fluorcyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl]benzamid,
    4- [5 -(cyklohex-3 -eny limino)-4-methyl-4,5 -dihy dro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl] benzamid, (lR*,3R*)-3-{3-methyl-5-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino} cyklohexanol, kyselinu 3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2 ylidenamino] -2-hydroxybenzoovou, kyselinu 3-[5-(4-kyanofenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2 ylidenaminojbenzoovou, kyselinu 3-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-methyl-3H-[l ,3,4]thiadiazol-2 ylidenaminojbenzoovou, kyselinu 2-fluor-5-[5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H [1.3.4] thiadiazol-2-ylidenamino]benzoovou, kyselinu 3 - [5 -(4-methansulfonylfenyl)-3 -methyl-3H [ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]cyklohexankarboxylovou, [5-(4-methansulfonylfenyl)-3 -methyl-3H- [ 1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]piperidin-1 -ylamin, [5-(4-methansulfonylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-(tetrahydropyran-4-yl)amin, kyselinu 3-[5-(4-acetylaminofenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol
    2-ylidenamino]benzoovou,
    N-{4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-fenyl} acetamid,
    N-{4-[5-((lR*,3S*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl] -fenyl} acetamid,
    N- {4- [5 -((1R* ,3R* )-3 -hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5 dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-fenyl}acetamid,
    307 • · ·· ···· • · · ···· • to
    N-{5-[5-((lR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimino)-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}acetamid,
    3-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]benzonitril, [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]-[3-(lHtetrazol-5-yl)fenyl]amin,
    3- [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]N-hydroxybenzamidin,
    - { 3 - [5 -(4-chlorfenyl)-3 -methyl-3 H- [1,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]-fenyl}-[l,2,4]oxadiazol-5-ol, [5-(4-brom-3-methylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenamino]cyklohexy lamin,
    4- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methylbenzonitril,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methylbenzamid, [5-(4-brom-3 -methoxy lfenyl)-3 -methy 1-2,3 -dihy dro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl]cyklohexylamin,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-2-hydroxybenzamid, methylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-nitrobenzoové, methylester kyseliny 2-amino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5 dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové, methylester kyseliny 2-acetylamino-4-(5-cyklohexylimino-4 methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové, • · · · ·
    308
    2-amino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid,
    7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-3H-chinazolin-4-on,
    7-(5-cyklohexylimmo-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-chinazolin-4-ylamin,
    7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-lH-chinazolin-2,4-dion,
    4- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxybenzensulfonamid,
    5- (5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxybenzensulfonamid, methylester kyseliny 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-methyl-3H [ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzoové, kyselinu 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2 ylidenamino]benzoovou, kyselinu 3-[3-methyl-5-pyridin-2-yl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2 ylidenamino]benzoovou, kyselinu 3-[5-(4-chlor-3-sulfamoylfenyl)-3-methyl-3H [ 1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamino]benzoovou,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2yl)benzonitril, cyklohexyl- { 3 -methyl-5 - [4-( 1 H-tetrazol-5-yl)-feny 1] -3 H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden}amin, cyklohexyl-[3-methyl-5-(4-nitrofenyl)-3H-[l,3,4]thiadiazol-2yliden]amin,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)fenylamin,
    309 .................
    [5-(4-(N-kyano-N'-(2-dimethylaminoethyl)-karboximidamid)fenyl)-3-methyl-[l,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin,
    N-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl-fenyl]acetamid, [5-(4-(bis-ethylsulfonylamino)-fenyl-3-methyl-3H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin, [5-(4-(1 -(2-dimethy laminoethyl)-amino-2-nitrovinylamino)-fenyl)3-methyl-3H-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin, (E)-N1 - [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl-fenyl]-2-nitroethen-1,1 -diamin, [5-(N-kyano-N'-methyl-4-karboximidamidfenyl)-3 -methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden]cyklohexylamin, [5 -(4-(N-kyano-N '-aminokarboximidamid)fenyl)-3-methyl-4,5 dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden] cyklohexylamin, [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl-fenyl]amid kyseliny ethansulfonové, [4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl-fenyl]močovinu,
    1- [4-(cyklohexyliminomethyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2-ylfenyl]-3-(2-dimethylaminoethyl)močovinu,
    2- chlor-4-(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid, methylester kyseliny 2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové, 2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid, ·· 9444 » 4 <
    I 4 4 1 ·*
    4444
    4 4
    494
    310 ···· ···* methylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[l,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoové a
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]oxadiazol-2yl)benzamid.
  15. 15.
    Sloučenina podle patentového nároku 14 vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující
    5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2-methoxybenzen-1,3 ,-diol; sloučeninu s kyselinou trifluormethansulfonovou,
    5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-2,3-dimethoxyfenol; sloučeninu s kyselinou trifluormethansulfonovou,
    2-chlor-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N,N-diethylbenzensulfonamid, {5- [4-chlor-3 -(4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)-fenyl] -3 -methyl-3 H[ 1,3,4]thiadiazol-2-yliden} cyklohexylamin, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl~4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmethylbenzensulfonamid, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzensulfonamid, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-ethylbenzensulfonamid, 2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid, • · · · • · · · · · • · • ···
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-isopropyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-[2-(2-methoxy-ethoxy)ethylbenzensulfonamid,
    2-chlor-(cyklohexyliminomethyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(dimethylaminohydroxypropyl)-N-ethylbenzensulfonamid,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-y l)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-Nethylbenzensulfonamid,
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[1.3.4] thiadiazol-2-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxy-3 -pyrrolidin-1 -ylpropyl)benzensulfonamid,
    -(5 -cyklohexylimino-4-methyl-4,5 -dihydro- [1,3,4]thiadiazol-2yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)benzamid, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-isopropylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l ,3,4]thiadiazol-2yl)-N-ethylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-pyridin-4-ylmethylbenzamid, • · ···· · · ·· · · ·· • · · ·· ·· · · · • ··· · · · · · • ··· · · · · · οιη · · ······
    Jiz ···· ··· ··· ··· ·· ··
    2-chlor-5-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ l ,3,4]thiadiazol-2-yl)-N,N-diethylbenzensulfonamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-methylbenzamid, terc.butylester kyseliny 2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ l ,3,4]thiadiazol-2-yl)-benzoylamino]-3-(4hydroxyfenyl)propionové, kyselinu (S)-2-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[l,3,4]thiadiazol-2-y l)-benzoylamino]-3-(4hydroxyfenyl)propionovou; sloučeninu s kyselinou 2,2,2trifluoroctovou,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ l ,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)benzamid, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ l ,3,4]thiadiazol-2yl)-N-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)-propyl]benzamid, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-pyridin-3-ylmethylbenzamid,
    N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)benzamid, 4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)benzamid, kyselinu 3-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-methyl-3H-[l,3,4]thiadiazol-2ylidenaminojbenzoovou, [5 -(4-chlorfenyl)-3 -methy 1-3 H- [1,3,4] thiadiazol-2-yliden] -[3-(lHtetrazol-5-yl)fenyl]amin,
    313 methylester kyseliny 2-amino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5dihydro- [ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové, 2-amino-4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzamid,
    7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-3H-chinazolin-4-on,
    7-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl)-chinazolin-4-ylamin,
    N-[4-(5-cyklohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[l,3,4]thiadiazol-2yl-fenyl] acetamid,
    -[4-(cyklohexyliminomethyl-4,5-dihydro-[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylfenyl]-3-(2-dimethylaminoethyl)močovinu.
  16. 16.
    Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I)
    R2 /
    Rl ve kterém
    - Y je atom kyslíku nebo atom síry; -Rl je
    Ci-Ci0alkylová skupina, C2-Cioalkenylová skupina, C2-Cioalkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, • φ φ ·· · · · · φ •ΦΦΦ · φ φφ φ • ·· φ φφφφ ·
    014 · · ΦΦΦΦΦΦ
    J14 ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ arylová skupina nebo polycyklická skupina, každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo odlišnými skupinami X1-R4, ve kterých:
    -Xije jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina, C2Cgalkenylenová skupina, cykloalkylenová skupina, arylenová skupina nebo dvojvazná heterocyklická skupina a -RJe
    1) atom vodíku, atom kyslíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkylová skupina, bioisoster karboxylové kyseliny,
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina 0R5,
    3) skupina C(=O)NR7R8, skupina C(=S)N7R8, skupina C(=NCNNR7R8, skupina C(=N-SO2NH2)NR7R8, skupina C(=CHNO2)NR7R8, skupina C(=NR7)NHR8, skupina C(=NR7)R8, skupina C(=NR9)NHR8, skupina C(=NR9)R8, skupina SO2NR7R8 nebo skupina NR7R8, přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující skupinu OH, R5, R^, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)Rio, skupinu C(=CH-NO2)NR9Ri0, skupinu C(=NS02NH2)NR9Rio, skupinu C(=N-CN)NR9Ri0 a skupinu C(=S)NR9Rio; —-R2je nižší alkylová skupina,
    C2-Cio alkenylová skupina,
    315 ······ · · ······ • · · ·· · · ·· · • ··· · · · · ·
    C2-Cio alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina;
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
    1) atom vodíku, bioizoster karboxylové kyseliny, nižší halogenalkylovou skupinu, atom halogenu,
    2) skupinu COOR5, skupinu OR5, skupinu SO2R5,
    3) skupinu SO2NR11R12, skupinu C(==O)NRiiRi2 nebo skupinu NR11R125 přičemž Rn a Ri2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující:
    OH, R5, R<s, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9Ri0) , skupinu C(=CH-NO2)NR9Ri0, skupinu C(=N-S02NH2)NR9Rio5 skupinu C(=N-CN)NR9Ri0, skupinu C(=NR9)NHRio a skupinu C(=NR9)Riq;
    - R3 je skupina X2-R'3, přičemž
    - X2 je jednoduchá vazba nebo skupina zvolená z množiny obsahující Ci-C4alkylenovou skupinu, C2-C6alkenylenovou skupinu, C2-C6alkinylenovou skupinu, každou případně substituovanou jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami zvolenými z množiny obsahující:
    1) atom vodíku, C1-C3alkylovou skupinu, C3-C4cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, atom kyslíku, skupinu CN,
    2) skupinu OR5, skupinu =NR5,
    3) skupinu NR13R14, ve které R13 a Ry jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující R5, R^, skupinu • · • · · ·
    316 .:..... .:. ·:. ..
    C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9Ri0) skupinu C(=CH-NO2)NR9Ri0, skupinu C(=NR9)NHRio a skupinu C(=NR9)Ri0;
    - RJje cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina;
    každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami X3-R17, přičemž:
    -X3je jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina, C2Cóalkenylenová skupina, cykloalkylenová skupina, arylenová skupina nebo dvoj vazná heterocyklická skupina nebo dvojvazná polycyklická skupina, a
    - R-nj®
    1) atom vodíku, atom kyslíku, skupina NO2, skupina CN, atom halogenu, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkylová skupina, bioizoster karboxylové kyseliny,
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)Rs, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina OR5,
    3) skupina C(=O)NRi5Ri6, skupina C(=S)NRisRi6, skupina C(=N-CN)NRi5Ri6, skupina C(=N-SO2NH2)NR15R16, skupina C(=CH-NO2)NRi5Ri6, skupina C(=NR15)NHRi6, skupina C(=NRi5)Ri6, skupina C(=NR9)NHRi6, skupina C(=NR9)Ri6, skupina SO2NRi5Ri6 nebo skupina NR15Ri6, přičemž R15 a Ri6 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny
    317 • · · · · · • · • ·« · z množiny obsahující skupinu OH, R5, R6, skupinu
    C(=O)NR5RÓ, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu
    C(=NR9)NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C(=N-SO2NH2)NR9R10, skupinu
    C(=N-CN)NR9R10 a skupinu C(=S)NR9R10;
    4) heterocyklická skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami R5;
    přičemž R5 a R$ jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující
    - atom vodíku,
    - nižší alkylovou skupinu, C2-C6alkenylovou skupinu, C2Cóalkinylovou skupinu;
    - X4-cykloalkylovou skupinu, X4-cykloalkenylovou skupinu, X4-arylovou skupinu, X4-heterocyklickou skupinu nebo X4polycyklickou skupinu, ve kterých X4 je jednoduchá vazba, nižší alkylenová skupina nebo C2-C6alkenylenová skupina; každá případně substituovaná jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami zvolenými z množiny obsahující
    - atom halogenu, atom kyslíku, skupinu COOR2o, CN, OR2o, nižší alkylovou skupinu, případně substituovanou OR2o, C(=O)nižší alkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, skupinu X5-N-R18, ve které X5 \
    Rl9 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylová skupina a Rj8, R19 a R2o jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
    - X6-heterocyklickou skupinu, X6-arylovou skupinu, X6cykloalkylovou skupinu, X6-cykloalkenylovou skupinu, X6polycyklickou skupinu, ve kterých X6 je jednoduchá vazba
    318 nebo nižší alky lenová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, skupinu COOR2i, skupinu OR2i nebo skupinu (CH2)nNR2iR22, ve kterém n je 0, 1 nebo 2 a R21 a R22 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
    - R9 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CN, skupinu OH, nižší alkylovou skupinu, O-nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, skupinu ve které X5 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylenová skupina a Ri8 a R19 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu;
    - Rjo je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, a to společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, s výhradou, že sloučeninou obecného vzorce (I) není ethylester kyseliny 4-[2-formylimino-5(4-methoxyfenyl)-[l,3,4]-thiadiazol-3-yl]máselné ani ethylester kyseliny 4-[5-(4-chlorfenyl)-2-formylimino-[l,3,4]-thiadiazol-3yljmáselné.
  17. 17.
    Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 16 vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), ve které Rl, R2, R3 a Y mají význam uvedený v patentovém • · • ···
    319 .:..... .:. .:. .
    nároku 16 s výhradou, že pokud je R1 skupina C(=O)-H, potom R2 není skupina (CH2)3-C(=O)OCH2CH3.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z patentových nároků lažl5 vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z patentových nároků 16, 17 a 18 vyznačená tím, že je určena pro léčbu takových onemocnění, která vyžadují léčbu inhibitory fosfodiesterázy-7.
  20. 20. Způsob léčby onemocnění, která vyžadují léčbu inhibitory fosfodiesterázy-7, vyznačený tím, že zahrnuje podávání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 15 savcům, zejména člověku, jejichž stav takovou léčbu vyžaduje.
  21. 21. Způsob podle patentového nároku 20 vyznačený tím, že léčené onemocnění zahrnuje onemocnění související s T-buňkami, autoimunitní onemocnění, zánětlivá onemocnění, respirační onemocnění, onemocnění CNS, alergická onemocnění, endokrinní nebo exokrinní onemocnění pankreatu a gastrointestinální onemocnění.
    4 4
    320
    4 4 4 · 4 » 4 4 • 444
  22. 22.
    Způsob podle patentového nároku 20 vyznačený tím, že léčené onemocnění zahrnuje viscerální bolesti, zánětlivé střevní onemocnění, osteoartritidu, roztroušenou sklerózu, chronické obstruktivní pulmonární onemocnění (COPD), astma, rakovinu, syndrom získaného selhání imunity(AIDS) a komplikace související s odhojováním štěpu.
  23. 23. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu takových onemocnění, která vyžadují léčbu inhibitory fosfodiesterázy-7.
  24. 24. Použití podle patentového nároku 23 vyznačené tím, že že léčené onemocnění zahrnuje onemocnění související s Tbuňkami, autoimunitní onemocnění, zánětlivá onemocnění, respirační onemocnění, onemocnění CNS, alergická onemocnění, endokrinní nebo exokrinní onemocnění pankreatu a gastrointestinální onemocnění.
  25. 25. Použití podle patentového nároku 23 vyznačené tím, že léčené onemocnění zahrnuje viscerální bolesti, zánětlivé střevní onemocnění, osteoartritidu, roztroušenou sklerózu, chronické obstruktivní pulmonární onemocnění (COPD), astma, rakovinu, syndrom získaného selhání imunity(AIDS) a komplikace související s odhoj ováním štěpu.
    • · · · • ·
    321
    Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 15 jako léčivo.
  26. 26.
    ··*· • · · • · · ··
  27. 27.
    Způsob přípravy 1,3,4-thiadiazolu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 12, 14 nebo 15, ve kterém Y je atom síry, vyznačený tím, že zahrnuje následující reakční stupně:
    a) reakci substituovaného hydrazinu R2NHNH2, ve kterém R2 má význam uvedený v patentovém nároku 1, se sulfidem uhličitým a MeX, kde X je odstupující skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1
    b) reakci S-methyldithiokarbazátu 1 s acylchloridem
    R3C0C1, ve kterém R3 má význam uvedený v patentovém nároku 1, za vzniku acylovaného methyldithiokarbazátu 2
    Vy
    c) cyklizaci acylovaného methyldithiokarbazátu 2 na 1,3,4thiadiazol 3
    Ν—N
    4 4 4 4 4 • 4 4 · ·
    322
    4444 • · • ···
    d) reakci 1,3,4-thiadiazolu 3 s aminem R1NH2, ve kterém Rl má význam uvedený v patentovém nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y je atom síry
    e) izolaci sloučeniny obecného vzorce (I).
  28. 28.
    Způsob přípravy 1,3,4-thiadiazolu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 12, 14 nebo 15, ve kterém Y je atom síry, vyznačený tím, že zahrnuje následující reakční stupně
    a) reakci substituovaného hydrazinu R2NHNH2) ve kterém R2 má význam uvedený v patentovém nároku 1, se substituovaným isothiokyanátem SCNR1, ve kterém Rl má význam uvedený v patentovém nároku 1, za vzniku substituovaného thiosemikarbazidu 5
    b) reakci thiosemikarbazidu 5 s aldehydem R3CH0, ve kterém R3 má význam uvedený vpatenotvém nároku 1, za vzniku thiosemikarbazonu 6 'o-
    c) cyklizaci thisemikarbazonu 6 na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém Y je atom síry
    d) izolaci sloučeniny obecného vzorce (I).
    323
    Způsob přípravy 1,3,4-thiadiazolu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 12, 14 nebo 15, ve kterém
    Y je atom síry, vyznačený tím, že zahrnuje následující reakční stupně:
    a) reakci karboxylové kyseliny R3COOH, ve které R3 má význam uvedený v patentovém nároku 1, s thiosemikarbazidem následujícího vzorce • · • ···
  29. 29.
    5' za vzniku 1,3,4-thiadiazolu 7
    R3
    b) reakci 1,3,4-thiadiazolu 7 s R2X, ve kterém R2 má význam uvedený vpatnetovém nároku 1 a X je odstupující skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y je atom síry
    c) izolaci sloučeniny obecného vzorce (I).
  30. 30. Způsob přípravy 1,3,4-thiadiazolu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 12, 14 nebo 15, ve kterém Y je atom síry, vyznačený tím, že zahrnuje následující reakční stupně:
    324 .:.....· .:. .:. ·..
    a) reakci karboxylové kyseliny R3COOH, ve které R3 má význam uvedený v patentovém nároku 1, s thiosemikarbazidem 5
    R2 γ' ' HN.
    i Rl za vzniku konečné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y je atom síry
    b) izolaci sloučeniny obecnéhho vzorce (I).
  31. 31.
    Způsob přípravy 1,3,4-thiadiazolu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 12, 14 nebo 15, ve kterém Y je atom síry, vyznačený tím, že zahrnuje následující reakční stupně:
    a) reakci substituovaného hydrazinu R2NHNH2, ve kterém R2 má význam uvedený v patentovém nároku 1, se substituovaným isothiokyanátem SCNR1, ve kterém Rl má význam uvedený v patentovém nároku 1, za vzniku substituovaného thisemikarbazidu 5 f R2
    W Y HtR
    Rl
    b) reakci thiosemikarbazidu 5 s R3-C(=O)C1, ve kterém R3 má význam uvedený v patentovém nároku 1, za vniku požadovaného thiosemikarbazidu 8 ·« ···· · · ·· «··· • · · ·· ·· · · · • ··· · · · · · • · · · · · · » · δ
    c) cyklizaci thiosemikarbazidu 8 na konečnou sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém Y je atom kyslíku
    d) izolaci sloučeniny obecného vzorce (I).
CZ2003857A 2000-10-02 2001-10-01 Thiadiazoly a oxydiazoly a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterázy-7 CZ2003857A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00402710A EP1193261A1 (en) 2000-10-02 2000-10-02 New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003857A3 true CZ2003857A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=8173891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003857A CZ2003857A3 (cs) 2000-10-02 2001-10-01 Thiadiazoly a oxydiazoly a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterázy-7

Country Status (43)

Country Link
US (1) US7122565B2 (cs)
EP (2) EP1193261A1 (cs)
JP (1) JP4177098B2 (cs)
KR (1) KR100614158B1 (cs)
CN (1) CN1639141A (cs)
AP (1) AP1541A (cs)
AR (1) AR035347A1 (cs)
AT (1) ATE304003T1 (cs)
AU (2) AU8994501A (cs)
BG (1) BG107654A (cs)
BR (1) BR0114391A (cs)
CA (1) CA2424279A1 (cs)
CZ (1) CZ2003857A3 (cs)
DE (1) DE60113283T2 (cs)
DK (1) DK1326853T3 (cs)
DZ (1) DZ3440A1 (cs)
EA (1) EA007179B1 (cs)
EC (1) ECSP034534A (cs)
EE (1) EE200300134A (cs)
ES (1) ES2247166T3 (cs)
GE (1) GEP20053459B (cs)
GT (1) GT200100196A (cs)
HN (1) HN2001000217A (cs)
HR (1) HRP20030247A2 (cs)
HU (1) HUP0301248A3 (cs)
IL (1) IL155122A0 (cs)
IS (1) IS6759A (cs)
MA (1) MA25916A1 (cs)
MX (1) MXPA03002839A (cs)
NO (1) NO20031482L (cs)
NZ (1) NZ524852A (cs)
OA (1) OA12518A (cs)
PA (1) PA8529501A1 (cs)
PE (1) PE20020419A1 (cs)
PL (1) PL366332A1 (cs)
PT (1) PT1326853E (cs)
SI (1) SI1326853T1 (cs)
SK (1) SK3812003A3 (cs)
SV (1) SV2003000633A (cs)
TN (1) TNSN01139A1 (cs)
WO (1) WO2002028847A1 (cs)
YU (1) YU24503A (cs)
ZA (1) ZA200302346B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1597385A1 (en) * 2002-11-13 2005-11-23 Bayer HealthCare AG DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR DISEASES ASSOCIATED WITH HUMAN PHOSPHODIESTERASE 7A1 (PDE7a1)
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP4810426B2 (ja) 2004-07-01 2011-11-09 第一三共株式会社 Ｐｄｅ７阻害作用を有するチエノピラゾール誘導体
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2008230710B2 (en) * 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MD3995C2 (ro) * 2009-05-11 2010-07-31 Государственный Университет Молд0 Utilizare a di(µ-Ofenoxi)-di{[2-(4-aminobenzensulfamido)-5-etil-1,3,4-tiadiazol]-3,5-dibromosalicilidentiosemicarbazonato(-1)-cupru} în calitate de inhibitor al proliferării celulelor T-47D ale cancerului mamar
US8703768B2 (en) 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
KR20220047894A (ko) 2010-11-08 2022-04-19 오메로스 코포레이션 Pde7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN102276625B (zh) * 2011-08-24 2013-07-17 天津药物研究院 噻二唑衍生物
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN103288777A (zh) * 2013-05-28 2013-09-11 浙江禾田化工有限公司 特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法
US9416652B2 (en) 2013-08-08 2016-08-16 Vetco Gray Inc. Sensing magnetized portions of a wellhead system to monitor fatigue loading
CA2987876A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
FI3554474T3 (fi) 2016-12-16 2024-02-21 Baxter Int Mikafungiinikoostumuksia
CN107674042B (zh) * 2017-09-28 2020-09-25 河南科技大学 一种超声波无溶剂合成噻二唑类化合物的方法
CN113480486B (zh) * 2021-07-30 2022-05-24 赣南师范大学 一种3-胺基-1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法和应用
KR20250048344A (ko) 2022-08-18 2025-04-08 미토디큐어 게엠베하 만성 피로, 탈진 및/또는 운동 불내성과 연관된 질환의 치료 및 예방을 위한 포스포디에스테라제-7 억제 활성을 갖는 치료제의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE251979C (cs)
FR2388806A1 (fr) 1977-04-25 1978-11-24 Gulf Oil Corp Nouvelles 3-benzyl-2-methylimino-5-phenyl4-1,3,4 thiadiazolines et leur application au desherbage chimique de cultures
DK270880A (da) * 1979-07-09 1981-01-10 Gulf Oil Corp Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler
DD247003A1 (de) * 1985-11-07 1987-06-24 Hydrierwerk Rodleben Veb Verfahren zur herstellung von in 2-stellung mit amninhaltigen gruppen subst. 7 h-1,3,4-thiadiazolo(3,2-a)pyrimidinen
DD251979A1 (de) * 1986-08-01 1987-12-02 Neubauer T Paedagog Hochschule Verfahren zur herstellung von s-triazinylsubstituierten 2-imino-1,3,4-oxadiazolinen
DE4418066A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Bayer Ag Substituierte Thiadiazoline
AU2926099A (en) * 1998-02-17 1999-09-06 Roche Diagnostics Gmbh Use of thiadiazolo pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030068542A (ko) 2003-08-21
NO20031482D0 (no) 2003-04-01
HUP0301248A3 (en) 2005-06-28
MXPA03002839A (es) 2004-09-10
EA200300333A1 (ru) 2003-10-30
DE60113283T2 (de) 2006-06-08
SI1326853T1 (sl) 2005-12-31
ES2247166T3 (es) 2006-03-01
TNSN01139A1 (en) 2005-11-10
ZA200302346B (en) 2004-08-04
ATE304003T1 (de) 2005-09-15
HN2001000217A (es) 2002-06-13
CN1639141A (zh) 2005-07-13
BR0114391A (pt) 2003-06-24
MA25916A1 (fr) 2003-10-01
JP2004510769A (ja) 2004-04-08
EE200300134A (et) 2003-08-15
JP4177098B2 (ja) 2008-11-05
AR035347A1 (es) 2004-05-12
DK1326853T3 (da) 2005-12-12
GEP20053459B (en) 2005-02-25
EP1193261A1 (en) 2002-04-03
PA8529501A1 (es) 2003-06-30
AU8994501A (en) 2002-04-15
WO2002028847A1 (en) 2002-04-11
NO20031482L (no) 2003-04-01
ECSP034534A (es) 2003-07-25
HUP0301248A2 (hu) 2003-10-28
PT1326853E (pt) 2005-11-30
SK3812003A3 (en) 2004-05-04
EA007179B1 (ru) 2006-08-25
YU24503A (sh) 2006-03-03
DE60113283D1 (de) 2005-10-13
US20030045557A1 (en) 2003-03-06
EP1326853A1 (en) 2003-07-16
AP2003002764A0 (en) 2003-03-31
SV2003000633A (es) 2003-04-03
PE20020419A1 (es) 2002-07-18
EP1326853B1 (en) 2005-09-07
US7122565B2 (en) 2006-10-17
DZ3440A1 (fr) 2002-04-11
IS6759A (is) 2003-03-27
BG107654A (bg) 2003-12-31
OA12518A (en) 2006-05-29
CA2424279A1 (en) 2002-04-11
AU2001289945B2 (en) 2005-12-22
AP1541A (en) 2006-01-11
HRP20030247A2 (en) 2005-04-30
IL155122A0 (en) 2003-10-31
GT200100196A (es) 2002-07-18
NZ524852A (en) 2004-09-24
PL366332A1 (en) 2005-01-24
KR100614158B1 (ko) 2006-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003857A3 (cs) Thiadiazoly a oxydiazoly a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterázy-7
US10227340B2 (en) Thiazolyl- or thiadiazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
AU2018217488B2 (en) Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
AU2001289945A1 (en) New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US8987311B2 (en) Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
US9242975B2 (en) Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
JP5140577B2 (ja) ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
AU2016256728B2 (en) Thiadiazole analogs thereof and methods for treating smn-deficiency-related-conditions
US8586751B2 (en) Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
JP2010522241A (ja) 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物
CA2564638A1 (en) Aryl sulfonamide and sulfonyl compounds as modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders
JP2011529073A (ja) キナーゼ調節因子として有用な縮合ヘテロ環化合物
MX2011006343A (es) Tiazoles como ligandos del receptor de cannabinoide.
ES2391549T3 (es) Derivado de Pirimidodiazepinona
CZ20023007A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
EA040206B1 (ru) Аналоги тиадиазола и способы лечения состояний, связанных с дефицитом smn