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DE60020343T2 - Cilostazol enthaltende zubereitung - Google Patents

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DE60020343T2
DE60020343T2 DE60020343T DE60020343T DE60020343T2 DE 60020343 T2 DE60020343 T2 DE 60020343T2 DE 60020343 T DE60020343 T DE 60020343T DE 60020343 T DE60020343 T DE 60020343T DE 60020343 T2 DE60020343 T2 DE 60020343T2
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DE
Germany
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cilostazol
granules
powder
preparation
particle diameter
Prior art date
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DE60020343T
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DE60020343D1 (de
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Tadashi Mukai
Yuso Tomohira
Masafumi Toda
Keigo Yamada
Yoshikazu Oka
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung, worin die Absorbierbarkeit von Cilostazol, einem kommerziell erhältlichen thrombolytischen Wirkstoff, den cerebralen Kreislauf verbessernder Wirkstoff oder dergleichen, verbessert ist, und genauer eine Zubereitung, die ein feines Pulver aus Cilostazol als aktiven Bestandteil umfasst, worin die Bioabsorbierbarkeit, insbesondere die Absorbierbarkeit im unteren Bereich des Verdauungstrakts, verbessert ist.
  • STAND DER TECHNIK:
  • Cilostazol (allgemeiner Name: 6-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl) wird weitverbreitet als thrombolytische Wirkstoff, den cerebralen Kreislauf verbessernder Wirkstoff, antiphlogistischer Wirkstoff, Antiulcuswirkstoff, Tiefdruckwirkstoff, Wirkstoff gegen Asthma oder Phosphodiesteraseinhibitor verwendet, da es nicht nur eine hohe, die Plättchenaggregation unterdrückende Wirkung, sondern auch eine Phosphodiesterase inhibierende Wirkung, eine Antiulcuswirkung, eine hypotensive Wirkung und eine antiphlogistische Wirkung zeigt. Cilostazol wird üblicherweise in Form einer Tablette verwendet, die erzeugt wird durch Zugabe von Streckmitteln und anderen Bestandteilen und Komprimieren der Mischung, und wird oral verabreicht. Da die Tablette bei oraler Verabreichung im lebenden Körper jedoch schnell zerfällt, wird eine grosse Menge Cilostazol im lebenden Körper innerhalb einer kurzen Zeit freigesetzt, wodurch eine hohe Blutkonzentration bewirkt wird, was zu Nebenwirkungen, wie beispielsweise Kopfschmerzen, Schweregefühl im Kopf oder Schmerzen führt. Zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen wird die Massnahme der Verabreichung einer niederdosierten Tablette in mehreren Dosen vorgeschlagen. Es ist jedoch ideal, eine Zubereitung herzustellen, die in der Lage ist, eine mässige Absorption über einen langen Zeitraum mittels einer einzigen Verabreichung aufrecht zu erhalten, damit eine komplizierte Verabreichungsfolge so weit wie möglich vermieden werden kann. Eine feste Konzentration eines Wirkstoffs im Blut kann erzielt werden durch Herstellen eines schwach löslichen Wirkstoffs in Form einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung. Da Cilostazol jedoch hauptsächlich im oberen Bereich des Verdauungstrakts absorbiert wird, wenn es oral verabreicht wird, und die Absorptionsgeschwindigkeit im unteren Bereich des Verdauungstrakts nicht ausreichend ist, ist die Dauer der Absorption bei einer Einfachverabreichung beschränkt. Folglich ist es möglich, die Cilostazolkonzentration im Blut für einen langen Zeitraum dadurch innerhalb eines gewünschten Bereichs zu halten, so dass die Absorption im unteren Bereich des Verdauungstraktes verbessert wird.
  • JP-OS 7-291869 offenbart, dass die Bioverfügbarkeit von Cilostazol durch Herstellen eines Phosphonsäurediesterderivats in Form eines feinen Pulvers (durchschnittlicher Teilchendurchmesser nicht mehr als etwa 10 μm) deutlich verstärkt wird.
  • Wenn Cilostazol jedoch einfach zu einem feinen Pulver von weniger als etwa 10 μm durchschnittlichem Teilchendurchmesser verarbeitet wird, ist die Absorptionsgeschwindigkeit im unteren Bereich des Verdauungstrakts sehr niedrig.
  • US-PS 5 145 684 offenbart Teilchen, die im wesentlichen aus einer kristallinen Wirkstoffsubstanz mit einer zur Aufrechterhaltung einer effektiven durchschnittlichen Teilchengrösse von weniger als etwa 400 nm wirksamen Menge eines auf der Oberfläche absorbierten Oberflächenmodifikators besteht, bei der die Bioverfügbarkeit erhöht ist.
  • Diese US-PS beschreibt jedoch nicht die Erhöhung der Absorptionsgeschwindigkeit eines schwach löslichen Wirkstoffs im unteren Bereich des Verdauungstrakts, in dem dieser eine extrem niedrige Adsorptionsgeschwindigkeit besitzt.
  • WO 96/21448 offenbart ein Harzteilchen mit einer Teilchengrösse von nicht mehr als 2.000 μm, das ein Ethylenvinylalkohol-Copolymer und darin inkorporiert 5–10 Gew.-% Cilostazol umfasst, Das Harzteilchen erlaubt bei oraler Verabreichung eine konstante Cilostazolkonzentration im Blut über einen ausgedehnten Zeitraum.
  • Das Herstellungsverfahren für das Harzteilchen ist jedoch mit zahlreichen Problemen verbunden, wie beispielsweise, dass eine grossmassstäbige Vorrichtung und eine erhöhte Temperatur erforderlich sind, usw.
  • JP-OS 10-67657 offenbart eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung vom Mehrfacheinheitstyp, die zwei kleine Tabletten mit verzögerter Freisetzung enthält, die hergestellt werden durch Inkorporierung von Hydroxypropylmethylcellulose als Freisetzungsverzögerungsmaterial in Cilostazol. Wenn jedoch ein Cilostazolmassenpulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von etwa 20 μm verwendet wird, zeigt die resultierende Zusammensetzung eine geringe Absorbierbarkeit im unteren Bereich des Verdauungskanals, und die Absorbierbarkeit wurde durch Zugabe eines Dispergier- und/oder Löslichkeitsverbesserungsmittels nicht verbessert.
  • Int. Arch. Allergy Immunol., 1998, 116: 220–227 erwähnt, dass die Wirkung einer intrabronchialen Verabreichung von Cilostazolpulver auf eine aerosolisierte histamin- und antigeninduzierte leukotrienvermittelte Bronchokonstriktion bei anästhetisierten und künstlich beatmeten Meerschweinchen im Vergleich zu den Wirkungen von per Ultraschall vernebeltem 5-Phenyl-3-(3-pyridyl)methyl-3H-imidazol[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-on (KF19514), einem selektiven PDE1/4-Inhibitor, untersucht wurde. Die Untersuchung wurde jedoch ohne Dispergier- und/oder Löslichkeitsverbesserungsmittel durchgeführt.
  • EP-A-411 629 offenbart ein Verfahren zur Mikronisierung eines schwach löslichen Wirkstoffs, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Mischung aus dem Wirkstoff und einem Zucker oder Zuckeralkohol Hochgeschwindigkeitsrührzerkleinert oder aufprallzerkleinert wird, sowie eine pharmazeutische Formulierung, die den mikronisierten Wirkstoff umfasst.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
  • Die hiesigen Erfinder haben die Zubereitung, die zur deutlichen Erhöhung der Absorption von Cilostazol auch im unteren Bereich des Verdauungstrakts in der Lage ist, erfunden, indem ein Dispersions- oder Solubilisierungsmittel in einer einfachen Vorrichtung und in einer einfachen Vorgehensweise ohne Einstellung des Pulvers auf eine durchschnittliche Teilchengrösse von weniger als 400 nm inkorporiert wurde.
  • Ein erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung einer neuen Zubereitung, bei der die Absorption von Cilostazol auch im unteren Bereich des Verdauungstrakts verbessert ist.
  • Ferner ist ein weiteres erfindungsgemässes Ziel die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verbesserung der Absorbierbarkeit eines schwach löslichen Wirkstoffs, wie beispielsweise Cilostazol, der im unteren Verdauungstrakt schwer zu absorbieren ist.
  • Darüber hinaus ist ein weiteres erfindungsgemässes Ziel die Bereitstellung eines Depotpräparats von Cilostazol, das eine Cilostazolzubereitung enthält, die auch im unteren Bereich des Verdauungstrakts Cilostazol freisetzen kann.
  • Erfindungsgemäss ist der obere Bereich des Verdauungstrakts ein Verdauungsorgan, wie beispielsweise der Magen oder der Dünndarm und dergleichen, und der untere Bereich des Verdauungstrakts ist ein Verdauungsorgan, wie beispielsweise der Dickdarm und dergleichen.
  • Wenn Cilostazol über einen weiten Bereich vom Dünndarm bis zum Dickdarm im unteren Bereich des Verdauungstraktes absorbiert werden kann, kann es durch eine einzelne orale Verabreichung über einen langen Zeitraum absorbiert werden. Daher kann eine Blutkonzentration erreicht werden, die es möglich macht, kontinuierlich eine gewünschte Wirkstoffeffizienz zu zeigen, und es wird möglich, die obigen unvorteilhaften Nebenwirkungen, wie beispielsweise Kopfschmerzen, zu unterdrücken.
  • Die hiesigen Erfinder haben intensive Studien zur Erzielung einer Zubereitung angestellt, die in der Lage ist, die Absorption von Cilostazol im unteren Bereich des Verdauungstraktes zu beschleunigen. Als Ergebnis haben sie gefunden, dass die Absorption drastisch verbessert wird, wenn Cilostazol als aktiver Bestandteil zu einem feinen Pulver verarbeitet und ferner die Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit des feinen Pulvers verbessert wird. Genauer haben sie herausgefunden, dass die Absorption im unteren Bereich des Verdauungstraktes drastisch verbessert werden kann durch Zugabe eines Dispersions- und/oder Solubilisierungsmittels, wodurch die Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit des feinen Cilostazolpulvers im Vergleich zur alleinigen Verwendung eines feinen oder Massenpulvers aus Cilostazol oder der lediglichen Vermischung des Cilostazolmassenpulvers mit einem Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel verbessert wird. Auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung die folgenden Erfindungen:
    • (1) Ein Cilostazolpräparat mit der Fähigkeit der Auflösung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes, das die Inkorporierung eines feinen Cilostazolpulvers als aktiven Wirkstoff in einem Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel umfasst.
    • (2) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (1), worin das Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel ausgewählt ist aus einem wasserlöslichen Polymer, einem Tensid und einer Mischung daraus.
    • (3) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (2), worin das feine Cilostazolpulver ein feines Pulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 10 μm oder weniger ist.
    • (4) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (3), worin das Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel in einem Bereich von 0,005–50 Gew.-Teilen, basierend auf 1 Gew.-Teil Cilostazol, inkorporiert wird.
    • (5) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (3) oder (4), worin das Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel ausgewählt ist aus einem wasserlöslichen Polymer, einem Tensid und einer Mischung daraus.
    • (6) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (5), worin das Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel ein Tensid ist.
    • (7) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (6), worin das Tensid ein Alkylsulfatsalz ist.
    • (8) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (5), worin das feine Pulver aus Cilostazol ein feines Pulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 7 μm oder weniger ist.
    • (9) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (8), worin das Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel in einem Bereich von 0,01–10 Gew.-Teilen, auf Basis von 1 Gew.-Teil Cilostazol, inkorporiert wird.
    • (10) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (8), worin das feine Pulver aus Cilostazol ein feines Pulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 5 μm oder weniger ist.
    • (11) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (8), worin das Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel ein Tensid ist.
    • (12) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (11), worin das feine Pulver aus Cilostazol ein feines Pulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 5 μm oder weniger ist.
    • (13) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (12), worin das Tensid ein Alkylsulfatsalz ist.
    • (14) Das Cilostazolpräparat gemäss Gegenstand (13), worin das Alkylsulfatsalz Natriumlaurylsulfat ist.
    • (15) Ein Verfahren zur Verbesserung der Absorbierbarkeit eines schwach löslichen Wirkstoffs, der im unteren Bereich des Verdauungstraktes schwer zu absorbieren ist, das die Herstellung des schwach löslichen Wirkstoffs als aktiven Bestandteil in Form eines feinen Pulvers und die Verbesserung der Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit des schwach löslichen Wirkstoffs umfasst.
    • (16) Ein Verfahren zur Verbesserung der Absorbierbarkeit im unteren Bereich des Verdauungstraktes gemäss Gegenstand (15), worin ein Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel in den schwach löslichen Wirkstoff inkorporiert wird, wodurch die Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit des schwach löslichen Wirkstoffs verbessert wird.
    • (17) Ein Verfahren zur Verbesserung der Absorbierbarkeit im unteren Bereich des Verdauungstraktes gemäss Gegenstand (15), worin der schwach lösliche Wirkstoff als aktiver Bestandteil Cilostazol ist.
    • (18) Ein Verfahren zur Verbesserung der Absorbierbarkeit im unteren Bereich des Verdauungstraktes gemäss Gegenstand (17), worin ein Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel in den schwach löslichen Wirkstoff inkorporiert wird, wodurch die Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit des schwach löslichen Wirkstoffs verbessert wird.
    • (19) Ein Verfahren zur Verbesserung der Absorbierbarkeit im unteren Bereich des Verdauungstraktes gemäss Gegenstand (17), worin das feine Cilostazolpulver ein feines Pulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 10 μm oder weniger ist.
    • (20) Depotpräparat von Cilostazol, das ein beliebiges der in den Gegenständen (1) bis (14) beschriebenen Cilostazolpräparate enthält.
    • (21) Depotpräparat gemäss Gegenstand (20), das die Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol sogar im unteren Bereich des Verdauungstraktes aufweist.
    • (22) Depotpräparat gemäss Gegenstand (21), worin das Cilostazolpräparat mit einem Material zur Langzeitfreisetzung beschichtet ist.
    • (23) Depotpräparat gemäss Gegenstand (21), das eine trockenbeschichtete Tablette ist, die einen Bereich einer äusseren Langzeitfreisetzungsschicht, die Cilostazol enthält, und einen Langzeitfreisetzungstablettenkern, der ein Cilostazolpräparat enthält, umfasst, wobei der Tablettenkern eine raschere Auflösbarkeit besitzt als der äussere Schichtbereich.
    • (24) Depotpräparat gemäss Gegenstand (21), das eine Tablette ist, die Kerngranulate enthält, wobei die Kerngranulate, die ein Cilostazolpräparat enthalten, mit einem enterischen Material beschichtet sind, und ferner sind die Langzeitfreisetzungskerngranulate mit einem äusseren Schichtbereich, der Cilostazol enthält, komprimiert.
    • (25) Depotpräparat gemäss Gegenstand (21), das eine Kapsel ist, die Granulate umfasst, die mit einem enterischen Material beschichtet sind, worin die Granulate ein Cilostazolpräparat und Cilostazol enthaltende Tabletten oder Pulver zur schnellen Freisetzung enthalten.
    • (26) Depotpräparat gemäss Gegenstand (21), das ein Präparat vom Multieinheitentyp ist, worin zumindest mehr als zwei kleine Tabletten zur Langzeitfreisetzung, die ein Cilostazolpräparat enthalten, enthalten sind.
    • (27) Feines Cilostazolpulver mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 μm oder weniger als Ausgangsmaterial eines Depotpräparats von Cilostazol.
    • (28) Feines Cilostazolpulver gemäss Gegenstand (27), das einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 5 μm oder weniger hat.
  • Erfindungsgemäss ist ein "Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel" ein Mittel, das zur Suspendierung, Emulgierung oder Auflösung eines schwach wasserlöslichen Wirkstoffs in Wasser in der Lage ist.
  • Erfindungsgemäss ist ein "Cilostazolpräparat" ein Präparat, das die Inkorporierung mindestens eines Cilostazolpulvers in ein Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel umfasst, das zur Auflösung von Cilostazol sogar im unteren Bereich des Verdauungstraktes in der Lage ist.
  • Erfindungsgemäss ist ein "Depotpräparat" ein Präparat, das bei oraler Verabreichung eine verzögerte Freisetzung zeigt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN:
  • 1 ist ein Graph, der die Veränderung der Konzentration eines Wirkstoffs im Plasma nach Verabreichung der Präparate gemäss Beispiel 6, Beispiel 7 und Vergleichsbeispiel 4 bei fastenden Beagle-Hunden zeigt.
  • 2 ist ein Graph, der die Beziehung zwischen der Auflösungsgeschwindigkeit (%) von Cilostazol und der Zeit (Stunden) zeigt, wenn der Auflösungstest in Testbeispiel 7 unter Verwendung der cilostazolhaltigen trockenbeschichteten Tabletten, die in Beispiel 38 erhalten wurden, durchgeführt wurde.
  • 3 ist ein Graph, der die Veränderung der Wirkstoffplasmakonzentration nach oraler Verabreichung der Präparate gemäss Beispiel 9 und Referenzbeispiel 6 bei Beagle-Hunden in Testbeispiel 9 zeigt.
  • 4 ist ein Graph, der die Beziehung zwischen der Cilostazolplasmakonzentration und der Zeit bei oraler Verabreichung von Cilostazoldepotpräparaten, wie in Beispiel 8 erhalten, bei gesunden männlichen Erwachsenen gemäss Testbeispiel 10 zeigt.
  • 5 ist ein Graph, der die Beziehung zwischen der Cilostazolplasmakonzentration und der Zeit bei oraler Verabreichung von Cilostazoldepotpräparaten, wie in Beispiel 10 erhalten, bei gesunden männlichen Erwachsenen gemäss Testbeispiel 10 zeigt.
  • 6 ist ein Graph, der die Beziehung zwischen der Cilostazolplasmakonzentration und der Zeit bei oraler Verabreichung von Cilostazoldepotpräparaten, wie in Beispiel 14 erhalten, bei gesunden männlichen Erwachsenen gemäss Testbeispiel 10 zeigt.
  • BESTE ERFINDUNGSGEMÄSSE AUSFÜHRUNGSFORM:
  • Das erfindungsgemäss gewünschte Präparat mit verbesserter Cilostazolabsorbierbarkeit kann erhalten werden durch Verarbeiten von Cilostazol als aktivem Bestandteil zu einem Pulver, und ferner Inkorporierung eines Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels, wodurch die Dispergierbarkeit und/oder oder Löslichkeit des feinen Cilostazolpulvers verbessert wird. Zur Verbesserung der Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit des feinen Cilostazolpulvers werden Cilostazol und ein Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel vermischt und fein pulverisiert, das feine Cilostazolpulver und ein Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel werden der Nassgranulierung unterworfen, ein feines Pulver wird in einer Lösung eines Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels dispergiert, und die resultierende Dispersion wird durch Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung zu feinen Körnchen oder Körnchen ausgeformt, oder die resultierende Dispersion wird durch Kompressionsformgebung zu Tabletten geformt.
  • Das erfindungsgemässe Cilostazolpräparat wird erhalten durch Vermischen eines feinen Cilostazolpulvers und eines Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels mit einem herkömmlichen Träger und Verarbeitung der Mischung in Form eines Pulvers, feinen Granulats, Granulats, einer Pille, einer Tablette oder einer Kapsel.
  • Als Träger können solche weitverbreitet verwendet werden, wie sie üblicherweise in diesem technischen Bereich bekannt sind. Beispiele hierfür schliessen Streckmittel ein, wie beispielsweise Lactose, D-Mannitol, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Cilicat; Bindemittel, wie beispielsweise Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Natriumcarboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmittel, wie trockene Stärke, Agarpulver, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Monoglyceridstearat, Stärke, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke und Croscarmellose; Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearatsalz, pulverisierte Borsäure, Polyethylenglykol, kolloidale Kieselsäure und gehärtetes Öl; und Weichmacher, wie Glycerin-Fettsäureester, Dioctylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin, Polysorbat 80, Triethylcitrat und Castoröl. Diese Träger können in geeigneter Weise ausgewählt und verwendet werden.
  • Zusätzlich zu dem feinen Cilostazolpulver als aktivem Bestandteil kann ein Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel in das erfindungsgemässe Präparat inkorporiert werden, wodurch die Dispergier- und/oder Auflösungsabsorbierbarkeit des feinen Cilostazolpulvers verstärkt wird, insbesondere die Absorbierbarkeit im unteren Bereich des Verdauungstraktes.
  • Das verwendbare Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel schliesst beispielsweise wasserlösliche Polymere ein, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Polyacrylsäure; und Tenside, wie Natriumlaurylsulfat und Decaglycerylmonolaurat. Tenside sind bevorzugt.
  • Diese Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden.
  • Das erfindungsgemäss verwendete Tensid schliesst ionische und nichtionische Tenside ein, wie beispielsweise Polyglycerin-Fettsäureester, wie Decaglycerylmonolaurat und Decaglycerylmonomyristat; Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyethylen-Sorbitanmonooleat; Polyethylenglykol-Fettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyethylenmonostearat; Polyoxyethylalkylether, wie beispielsweise Polyoxyethylenlaurylether; Polyoxyethylen-Castoröl und gehärtetes Castoröl, wie beispielsweise polyoxyethylengehärtetes Castoröl; Saccharose-Fettsäureester, wie beispielsweise Saccharosestearatester und Saccharosepalmitatester; und Alkylsulfatsalze, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat. Diese Tenside können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden.
  • Als erfindungsgemäss als Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel verwendetes Tensid sind Alkylsulfatsalze bevorzugt, und Laurylsulfatsalz ist weiter bevorzugt, und am meisten bevorzugt ist Natriumlaurylsulfat.
  • Das erfindungsgemässe Cilostazolpräparat ist dadurch gekennzeichnet, dass die Dispergierbarkeit und/oder die Löslichkeit eines feinen Cilostazolpulvers verbessert ist, und Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes aufgelöst werden kann, und wird hergestellt durch Zugabe eines Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels zu Cilostazol in einer Menge von 0,005–50 Gew.-Teilen, vorzugsweise 0,01–10 Gew.-Teilen, weiter bevorzugt 0,01–5 Gew.-Teilen des Dispergiermittels auf Basis von 1 Gew.-Teil Cilostazol, und ferner können gegebenenfalls 0,1–99 Gew.-Teile des anderen Trägers zugegeben werden.
  • Falls die Zugabemenge des Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels zu klein ist, führt dies zu einer Verringerung der Absorption aufgrund einer Absenkung der Auflösungsgeschwindigkeit. Im Gegensatz dazu führt eine zu grosse Zugabemenge zu Beschränkungen bezüglich der Präparatform und zu einer Toxizität, wie beispielsweise mucosalen Störungen oder pharmazeutischen Beeinträchtigungen (affairs low), in Abhängigkeit von der Art der Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel.
  • Das Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel kann bei der Pulverisierung eines Cilostazolmassenpulvers oder zur Nassgranulierung eines pulverisierten Cilostazolmassenpulvers zugegeben werden, oder kann zugegeben werden durch Dispergieren des pulverisierten Cilostazolmassenpulvers in einer Lösung des Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels und Sprühtrocknen der Suspension.
  • Ein Trockenpulver kann ferner erhalten werden durch Auflösen von Zuckeralkoholen, wie beispielsweise D-Mannitol, Xylitol und Sorbitol, Sacchariden, wie beispielsweise Saccharose und Lactose; wasserlöslichen Substanzen, wie beispielsweise Dextrin und Dextran; und Tensiden, wie beispielsweise Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat und Zuckerestern, in einer Cilostazolsuspension, die durch Nasspulverisieren zu einem Mikrogranulat ausgeformt wird, und Sprühtrocknen der resultierenden Lösung nach einer herkömmlichen Vorgehensweise.
  • Das erfindungsgemässe Cilostazolpräparat kann in Form pharmazeutischer Präparate, wie beispielsweise Tabletten, Granulate, feiner Granulate oder Pulver, hergestellt werden.
  • Beispielsweise werden Tabletten aus einem feinen Cilostazolpulver unter Verwendung eines herkömmlichen Trägers nach herkömmlichen Vorgehensweise hergestellt. Granulate oder feine Granulate können hergestellt werden durch Zugabe des gleichen Träges zu dem feinen Cilostazolpulver und Granulieren der Mischung unter Anwendung eines allgemeinen Verfahrens, wie beispielsweise Hochgeschwindigkeitsrührgranulation, Fliessbettgranulation, Rührfliessbettgranulation, Zentrifugierflussgranulation oder Extrusionsgranulation. Ferner können Pulver hergestellt werden durch Vermischen des feinen Cilostazolpulvers mit dem Träger, wie beispielsweise einem Streckmittel, unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens, oder nach einem Verfahren, wie beispielsweise Fliessbettgranulation, Rührfliessbettgranulation oder Extrusionsgranulation.
  • In dem erfindungsgemässen Cilostazolpräparat ist der durchschnittliche Teilchendurchmesser des zu verwendenden feinen Cilostazolpulvers üblicherweise 10 μm oder weniger, vorzugsweise 7 μm oder weniger, weiter bevorzugt 5 μm oder weniger, und am meisten bevorzugt weniger als 4 μm. Das feine Cilostazolpulver kann erhalten werden gemäss herkömmlichen Verfahren unter Verwendung verschiedener Ausrüstungen, wie beispielsweise den in US-PS 5 145 684 oder JP-OS 7-291869 usw. beschriebenen Verfahren. Zu diesem Zweck kann eine beliebige Ausrüstung verwendet werden, so lange die gewünschten Teilchendurchmesser erzielt werden können, und Beispiele hierfür schliessen eine Strahlmühle, eine Hammermühle, eine Rotationskugelmühle, eine Schwingkugelmühle, eine Schüttelmühle, eine Stabmühle und eine Rohrmühle ein. Wenn eine Kugelmühle oder eine Körnchenmühle verwendet wird, kann in beliebiger Weise eine Trockenpulverisierung oder Nasspulverisierung durchgeführt werden.
  • Genauer beschrieben kann die Pulverisierung unter Verwendung einer Strahlmühle beispielsweise durchgeführt werden durch Einsprühen von Druckluft von etwa 6 kg/cm2, wodurch eine Kollision zwischen einem Rohkristall und einer Keramikprallplatte hervorgerufen wird, oder durch Kollision zwischen Körnchen, und Sieben und Abtrennen des resultierenden feinen Pulvers unter Verwendung eines Zyklons, der zuvor auf eine vorherbestimmte Spaltbreite eingestellt wurde.
  • Verfahren zur Verbesserung der Dispergierbarkeit des feinen Cilostazolpulvers schliessen beispielsweise ein Verfahren der Zugabe eines Dispergiermittels, wie oben beschrieben, und Vermischen mit einem Träger und Pulverisieren, Kneten mit einem Streckmittel, Fliess-, Rührfliess- und Schmelzgranulationen, und Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung nach Verarbeitung zu einer Suspension oder Vermischen mit einem Träger für einen langen Zeitraum ein. Das Verfahren zur Verbesserung der Dispergierbarkeit des feinen Cilostazols entspricht gelegentlich dem Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit desselben.
  • Das erfindungsgemässe Cilostazolpräparat, das zur Auflösung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes in der Lage ist, kann auch durch eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung zu einem erfindungsgemässen Depotpräparat verarbeitet werden. Das heisst, das Depotpräparat wird erhalten durch Beschichten cilostazolhaltiger feiner Körnchen, Körnchen, Pillen oder Tabletten mit einem Beschichtungsmaterial zur verzögerten Freisetzung.
  • Das Beschichtungsmaterial zur verzögerten Freisetzung schliesst beispielsweise enterische Materialien ein, wie beispielsweise Celluloseacetatterephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Methacrylsäure-Copolymer; und unlösliche Materialien, wie beispielsweise Ethylcellulose und Wachse. Es können Weichmacher wie diese Materialien, Triethylcitrat, Monoglycerid und Polyethylenglykol; und üblicherweise zugemischte Zusatzstoffe, wie beispielsweise Talk und Titanoxid, ausgewählt und verwendet werden. Ein Depotpräparat kann auch erhalten werden durch Herstellung einer Matrix vom Hydrogeltyp unter Verwendung eines hochviskosen wasserlöslichen Polymers als Material mit verzögerter Freisetzung, oder Herstellung einer Matrix mit einem wasserunlöslichen Material, wie beispielsweise Wachs, jedoch sind die Mechanismen zur Herstellung eines Depotpräparats nicht hierauf beschränkt. Ein bevorzugtes Depotpräparat ist ein Depotpräparat mit der Fähigkeit der Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes.
  • Als ein bevorzugter Aspekt des erfindungsgemässen Depotpräparats kann ein Depotpräparat in Form einer trockenbeschichteten Tablette bereitgestellt werden, die das obige Cilostazolpräparat mit der Fähigkeit der Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes in einem Kernbereich mit verzögerter Freisetzung, der eine grössere Auflösungsgeschwindigkeit aufweist als der äussere Schichtbereich, und ein Cilostazol mit verzögerter Freisetzung im äusseren Schichtbereich umfasst.
  • Als ein weiterer bevorzugter Aspekt kann ein Depotpräparat in Form einer granulathaltigen Tablette bereitgestellt werden, die erhalten wird durch Beschichtung von Kerngranulaten, die das obige Cilostazolpräparat mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes enthalten, mit einem enterischen Material, und Komprimieren der beschichteten Kerngranulate mit der äusseren cilostazolhaltigen Schicht.
  • Als ein weiterer bevorzugter Aspekt kann ein Depotpräparat in Form einer Kapsel bereitgestellt werden, die ein Granulat mit verzögerter Freisetzung, das erhalten wird durch Beschichten von Kerngranulaten, die das obige Cilostazolpräparat mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes enthalten, mit einem enterischen Material, und ein Pulver oder eine Tablette mit rascher Freisetzung, das/die Cilostazol enthält, enthält.
  • Als ein weiterer bevorzugter Aspekt kann ein Depotpräparat bereitgestellt werden, das ein Depotpräparat mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes enthält sowie mindestens eines oder mehrere, ausgewählt aus einer Substanz, die in der Lage ist, in Wasser zu quellen, und einer wasserlöslichen Substanz, die zur Induktion eines osmotischen Drucks in der Lage ist, die von einer semipermeablen Membran mit Wasserdurchlässigkeit, aber weitestgehend ohne Permeabilität für die in Wasser quellende Substanz und/oder die osmotischen Druck induzierende Substanz umgeben sind.
  • Gemäss einem noch weiteren Aspekt kann ein Depotpräparat vom Multieinheitentyp bereitgestellt werden, das mindestens zwei kleine Tabletten umfasst, die das obige Cilostazolpräparat mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes gemäss der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Genauer ist eine trockenbeschichtete Tablette ein Depotpräparat, das erhalten wird durch Beschichten einer Kerntablette, die erhalten wird durch Komprimieren einer Mischung aus einem feinen Cilostazolpulver, einem Dispersions- und/oder Solubilisierungsmittel, wie beispielsweise einem Tensid, einer geringen Menge eines ein hydrophiles Gel bildenden Polymers und einem üblicherweise verwendeten Träger, wie beispielsweise einem Desintegrationsmittel, gemäss einer herkömmlichen Vorgehensweise mit Granulaten zum Komprimieren eines äusseren Schichtbereichs, die Cilostazol, ein hydrophiles Gel bildendes Polymer und einen üblicherweise verwendeten Träger, wie beispielsweise Lactose, umfassen.
  • Die Kerntablette mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol im unteren Bereich des Verdauungstraktes enthält im Hinblick auf die Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit und die verzögerte Freisetzung im unteren Bereich des Verdauungstraktes vorzugsweise das obige erfindungsgemässe Cilostazolpräparat mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes, eine geringe Menge eines ein hydrophiles Gel bildenden Polymers und ein Desintegrationsmittel.
  • Nach oraler Verabreichung der trockenbeschichteten Tablette bildet die äussere Schicht ein hydrophiles Gel, wodurch langsam Cilostazol freigesetzt und die Kerntablette in den unteren Bereich des Verdauungstraktes abgegeben wird, während eine Erosion der Kerntablette vermieden wird. Im unteren Bereich des Verdauungstraktes, in dem die Wassermenge gering und die Enterokinese nicht positiv ist, wird die Kerntablette ausreichend dispergiert und/oder aufgelöst und es wird ein feines Cilostazolpulver mit Hilfe des obigen Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels unter langsamer Freisetzung von Cilostazol mit Hilfe eines hydrophilen Gels freigesetzt.
  • Das ein hydrophiles Gel bildende Polymer schliesst beispielsweise hydrophile Polymere ein, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose und Polyethylenoxid; und Polymersaccharide, wie beispielsweise Carrageenan, Guargummi und Gummi arabicum; und diese ein hydrophiles Gel bildenden Polymere können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden. Unter diesen ein hydrophiles Gel bildenden Polymer sind Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenoxid bevorzugt; und besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Das Desintegrationsmittel schliesst beispielsweise niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Croscarmellosenatrium, Crosspovidon und Carboxymethylstärke ein. Unter diesen Desintegrationsmitteln sind niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose und Croscarmellosenatrium bevorzugt, und besonders bevorzugt ist niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose.
  • Die in die Kerntablette zu inkorporierende Menge an Cilostazol liegt im Bereich von 10–95%, vorzugsweise 20–90%, und weiter bevorzugt 30–80%, auf Basis der Menge an Cilostazol in der gesamten trockenbeschichteten Tablette.
  • Die Menge des in die Kerntablette zu inkorporierenden, ein hydrophiles Gel bildenden Polymers liegt im Bereich von 1–50%, vorzugsweise 2–45%, und weiter bevorzugt 3–40%, auf Basis der Menge an Cilostazol in der Kerntablette.
  • Bei Bedarf kann die Kerntablette mit einem üblicherweise verwendeten enterischen Polymer oder wasserlöslichen Polymer beschichtet sein.
  • Die äussere Schicht muss eine ausreichende Dicke zur Vermeidung der Erosion der Kerntablette aufweisen, und die Dicke ist nicht geringer als 1 mm, vorzugsweise nicht weniger als 1,5 mm, und weiter bevorzugt 1,5–3 mm, auf einer Seite.
  • Die Menge des in die äussere Schicht zu inkorporierenden, ein hydrophiles Gel bildenden Polymers liegt im Bereich von 5–80%, vorzugsweise 10–70%, und weiter bevorzugt 10–60%, auf Basis der gesamten äusseren Schicht. Wenn Hydroxypropylmethylcellulose als das ein hydrophiles Gel bildende Polymer verwendet wird, ist die Menge 5–80%, vorzugsweise 7–70%, und weiter bevorzugt 10–65%.
  • Genauer ist eine granulathaltige Tablette ein Depotpräparat, das erhalten wird durch Beschichten von Kerngranulaten, die ein feines Cilostazolpulver, ein Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel, wie beispielsweise ein Tensid, und einen üblicherweise verwendeten Träger umfassen, mit einem enterischen Material und einem üblicherweise verwendeten Träger, wodurch beschichtete Granulate hergestellt werden, und Beschichten der beschichteten Granulate mit einem äusseren Schichtbereich, der Cilostazol, ein ein hydrophiles Gel bildendes Polymer und einen üblicherweise verwendeten Träger, wie beispielsweise Lactose, umfasst.
  • Die Beschichtungsgranulate mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol im unteren Bereich des Verdauungstraktes sind im Hinblick auf die Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit und die verzögerte Freisetzung im unteren Bereich des Verdauungstraktes vorzugsweise solche, die erhalten werden durch Beschichten von Kerngranulaten, die das obige erfindungsgemässe Cilostazolpräparat mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes und ein Verdünnungsmittel, das hauptsächlich im Dickdarm aufgelöst wird, umfasst, mit einem enterischen Material, das im Darm weitgehend aufgelöst wird.
  • Nach oraler Verabreichung der granulathaltigen Tablette bildet die äussere Schicht ein hydrophiles Gel, wodurch langsam Cilostazol freigesetzt wird, und sie wandert ferner unter Freisetzung von beschichteten Granulaten in den Verdauungstrakt. Die Kerngranulate werden dem unteren Bereich des Verdauungstraktes zugeführt, und mit Zunahme des pH-Werts beginnt die Auflösung von Cilostazol. Im unteren Bereich des Verdauungstraktes, in dem die Menge an Wasser gering und die Enterokinese nicht positiv ist, werden die Kerngranulate ausreichend dispergiert und/oder aufgelöst und setzen mit Hilfe des obigen Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels ein feines Cilostazolpulver frei.
  • Das im Dickdarm aufgelöste Verdünnungsmittel schliesst beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Methacrylsäure-Copolymer (z.B. EUDRAGIT S) ein. Unter diesen Verdünnungsmitteln sind Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Methacrylsäure-Copolymer (z.B. EUDRAGIT S) bevorzugt, und besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, das bei einem niedrigen pH-Wert (bei einem pH-Wert von 5,5) aufgelöst wird.
  • Das enterische Material schliesst beispielsweise herkömmliche enterische Materialien ein. Unter diesen enterischen Materialien sind Hydroxy propylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose, Methacrylsäure-Copolymer und Methacrylsäure-Copolymer L bevorzugt, und besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat von einem Typ, der bei einem pH-Wert von 7 aufgelöst wird.
  • Die in die Kerngranulate zu inkorporierende Menge an Cilostazol liegt im Bereich von 10–95%, vorzugsweise 20–90% und weiter bevorzugt 30–80%, auf Basis der Cilostazolmenge der gesamten granulathaltigen Tablette.
  • Die Menge des enterischen Materials liegt im Bereich von 10–200%, vorzugsweise 20–100%, und weiter bevorzugt 20–60%, auf Basis der Kerngranulate.
  • Als äusserer Schichtbereich können zum Komprimieren des äusseren Schichtbereichs die gleichen Granulate verwendet werden wie in der trockenbeschichteten Tablette.
  • Da die granulathaltige Tablette aufgrund der Tatsache, dass sie Granulate enthält, dazu neigt, durch Schlageinwirkung zu zerbrechen, kann sie bei Bedarf mit einem üblicherweise verwendeten Beschichtungsmittel beschichtet werden.
  • Genauer ist die Kapsel, die das mit einem enterischen Material beschichtete Granulat enthält, ein solches, das das gleiche beschichtete Granulat wie das mit einem enterischen Material beschichtete Granulat in der obigen granulathaltigen Tablette, sowie Cilostazol, ein Pulver, Granulat oder eine Tablette zur raschen Freisetzung, hergestellt aus einem üblicherweise verwendeten Träger, wie beispielsweise einem Streckmittel, und einem Desintegrationsmittel, enthält.
  • Nach oraler Verabreichung wird aus dem Granulat oder der kleinen Tablette zur raschen Auflösung in der beschichteten granulathaltigen Kapsel rasch Cilostazol herausgelöst, und das beschichtete Granulat überträgt das Kerngranulat in den unteren Bereich des Verdauungstraktes, während es sich über den Verdauungstrakt verteilt.
  • Die in das beschichtete Granulat zu inkorporierende Cilostazolmenge liegt im Bereich von 10–95%, vorzugsweise 20–90%, und weiter bevorzugt 30–30%, auf Basis der Cilostazolmenge der gesamten beschichteten, granulathaltigen Kapsel.
  • Als Anteil der raschen Freisetzung zur Aufnahme von Cilostazol kann ein üblicherweise verwendeter Träger verwendet werden.
  • Ferner kann ein überlegenes Depotpräparat hergestellt werden durch Inkorporierung einer organischen Säure, wie beispielsweise Zitronensäure, in das das enterische Material enthaltende Granulat, das in der obigen granulathaltigen Tablette und der obigen beschichteten, granulathaltigen Kapsel enthalten ist.
  • Wenn zur Verbesserung der Löslichkeit von Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat Natriumchlorid in das Kerngranulat inkorporiert wird, besteht das Problem, dass die Granulatfestigkeit bei dem Prozess der Extrusionsgranulierung geschwächt wird. Die Zugabe der organischen Säure verhindert das obige Problem. Die Zugabe von organischer Säure zu der Schicht aus enterischem Material verbessert die Alkalibeständigkeit.
  • Genauer ist ein Depotpräparat vom Mehrfacheinheitstyp ein Depotpräparat, das zwei oder mehr kleine Tabletten mit verzögerter Freisetzung enthält, die ein feines Cilostazolpulver, ein Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel, wie beispielsweise ein Tensid, ein ein hydrophiles Gel bildendes Polymer und einen üblicherweise verwendeten Träger, wie beispielsweise Lactose, umfasst.
  • Nach oraler Verabreichung des Depotpräparats vom Mehrfacheinheitstyp werden zahlreiche kleine Tabletten mit verzögerter Freisetzung mit zufälliger Auflösungsgeschwindigkeit aus der Kapsel freigesetzt. Jede kleine Tablette mit verzögerter Freisetzung bildet ein hydrophiles Gel mit einer geeigneten Zeitverzögerung und bewegt sich innerhalb des Verdauungstraktes in den unteren Bereich des Verdauungstraktes und setzt dabei langsam Cilostazol frei. Im unteren Bereich des Verdauungstraktes, in dem die Wassermenge gering und die Enterokinese nicht positiv ist, werden die kleinen Tabletten mit verzögerter Freisetzung ausreichend dispergiert und/oder aufgelöst und setzen mit Hilfe des obigen Dispergier- und/oder des obigen Solubilisierungsmittels ein feines Cilostazolpulver frei.
  • Das ein hydrophiles Gel bildende Polymer schliesst beispielsweise die oben beschriebenen, ein hydrophiles Gel bildenden Polymere ein. Unter diesen, ein hydrophiles Gel bildenden Polymeren ist Hydroxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt. Die Menge des das hydrophile Gel bildenden Polymers liegt im Bereich von 10–90%, vorzugsweise 20–80%, und weiter bevorzugt 25–75%, auf Basis der gesamten kleinen Tablette mit verzögerter Freisetzung.
  • Wenn Hydroxypropylmethylcellulose verwendet wird, kann eine beliebige kommerzielle Form verwendet werden, jedoch sind solche mit einer hohen Viskosität bevorzugt. Die Viskosität bei 20°C in einer 2%-igen wässrigen Lösung ist nicht weniger als 400 cps und vorzugsweise 400–200.000 cps.
  • Die kleine Tablette mit verzögerter Freisetzung hat einen Durchmesser im Bereich von 2–7 mm, und vorzugsweise 4–6,5 mm. Die Anzahl der kleinen Tabletten mit verzögerter Freisetzung, mit der eine Kapsel befüllt ist, ist üblicherweise nicht kleiner als 2, vorzugsweise 2–20, und weiter bevorzugt 3–10.
  • Das Depotpräparat vom Mehrfacheinheitstyp kann ferner ein Granulat mit rascher Freisetzung oder eine kleine Tablette mit rascher Freisetzung enthalten, das/die hergestellt ist aus Cilostazol und einem üblicherweise verwendeten Träger, wie beispielsweise einem Streckmittel und einem Desintegrationsmittel.
  • Die obigen jeweiligen Aspekte des Depotpräparats sollen der Illustration des Depotpräparats mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes dienen.
  • Die Cilostazoldosis als aktiver Bestandteil in dem erfindungsgemässen Präparat variiert in Abhängigkeit von dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Zustand des Patienten, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 50–300 mg, vorzugsweise 50–250 mg, und weiter bevorzugt 100–250 mg/Tag. Das erfindungsgemässe Präparat enthält vorzugsweise Cilostazol in einer Menge innerhalb des obigen Bereichs pro Einheitsdosis, wodurch der gewünschte Effekt durch einmalige Verabreichung pro Tag erzielt wird.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Vergleichsbeispiele, Beispiele und Testbeispiele dienen der weiteren detaillierteren Darstellung des erfindungsgemässen Präparats und des erfindungsgemässen Wirkung.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 1
  • Cilostazolmassenpulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 2
  • 100 g eines Cilostazol (CLZ)-Massenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm und 10 g Natriumlaurylsulfat (SLS) wurden abgewogen, in einen Polyethylenbeutel gegeben und dann unter Schütteln vermischt.
  • BEISPIEL 1
  • 100 g eines Cilostazol (CLZ)-Massenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm und 10 g Natriumlaurylsulfat (SLS) wurden in einem Polyethylenbeutel vermischt und dann unter Verwendung einer Strahlmühle (100AS, hergestellt von Powrek Co.) pulverisiert, wodurch ein Cilostazolpulverpräparat mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von etwa 3 μm erhalten wurde.
  • BEISPIEL 2
  • 300 g eines Cilostazol (CLZ)-Massenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 3 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert wurde, und 132 g D-Mannitol wurden vermischt und dann in einen Fliessbettgranulator (NQ-160, hergestellt von Fuji Paudal Co., Ltd.) eingeführt. Diese Mischung wurde unter Besprühen mit 400 g einer wässrigen Lösung, die 7,5% Natriumlaurylsulfat (SLS) und 4,5% Hydroxypropylcellulose (Markenname: HPC-SL,) enthielt (entspricht einem Feststoffgehalt von 30 g SLS und 18 g HPC) nassgranuliert und dann getrocknet, wodurch ein Cilostazolpulverpräparat erhalten wurde.
  • BEISPIEL 3
  • Zu dem in Beispiel 2 erhaltenen Pulver wurden 1,25% Magnesiumstearat zugegeben und die Mischung wurde unter Verwendung einer Einzelstempeltablettiermaschine (Nr. 2B, hergestellt von Kikusui Seisakusho Co.), die mit einem Stempel mit einem Durchmesser von 8 mm ausgerüstet war, so tablettiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 162 mg hatte, wodurch Tabletten erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 100 mg pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 4
  • 3,3 g Polyvinylalkohol (PVA), 10 g D-Mannitol und 2 g Natriumlaurylsulfat (SLS) wurden in 106 g Wasser aufgelöst. Nach Dispergierung von 20 g eines Cilostazol (CLZ)-Massenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 3 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert wurde, wurde diese Lösung unter Erhalt eines Cilostazolpulverpräparats sprühgetrocknet.
  • BEISPIEL 5
  • 300 g eines Cilostazol (CLZ)-Massenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 3 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, und 162 g D-Mannitol wurden vermischt und dann in einen Fliessbettgranulator (NQ-160, hergestellt von Fuji Paudal Co., Ltd.) eingeführt. Diese Mischung wurde unter Versprühen von 400 g (entspricht einen Feststoffgehalt von 18 g HPC) einer wässrigen Lösung, die 4,5% Hydroxypropylcellulose (Markenname: HPC-SL) enthielt, nassgranuliert und dann getrocknet, wodurch ein Cilostazolpulverpräparat erhalten wurde.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 3
  • 100 g Cilostazol mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von etwa 20 μm wurden mit 30 g Maisstärke, 25 g kristalliner Cellulose und 12 g Carboxymethylcellulosecalcium vermischt. Nach Zugabe einer wässrigen Lösung, die 1,5 g Hydroxypropylmethylcellulose enthielt, wurde die Mischung unter Kneten und Sieben granuliert, wodurch Granulate zur Komprimierung erzeugt wurden. Dann wurden 1,5 g Magnesiumstearat als Gleitmittel zugegeben und die Granulate wurden unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 8 mm so komprimiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 170 mg aufwies, wodurch Tabletten erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 100 mg pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 6
  • 200 g Cilostazol mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von etwa 20 μm und 50 g Polyvinylalkohol (203, hergestellt von Kuraray Co., Ltd.) wurden in 750 g Wasser dispergiert und aufgelöst und dann zusammen mit 4.000 g Zirkoniakugeln mit einem Durchmesser von 0,3 mm in einer Dynomühle mit einem Volumen von 1,4 l (hergestellt von Cimmal Enterprises Co.) bei 2.500 U/min für 1 Stunde pulverisiert, wodurch eine pulverisierte Cilostazolsuspension mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 270 nm erhalten wurde. Diese pulverisierte Suspension wurde in geeigneter Weise verdünnt, wodurch eine 0,25%-ige Cilostazolsuspension erhalten wurde. Der durchschnittliche Teilchendurchmesser des Cilostazols wurde nach einem dynamischen Lichtstreuverfahren unter Verwendung eines elektrophoretischen Lichtstreuungsphotometers (ELS-800, hergestellt von Otsuka Electronics Co., Ltd.) gemessen.
  • BEISPIEL 7
  • 5 g Polysorbat 80 und 25 g D-Mannitol wurden in 100 g der in Beispiel 6 erhaltenen, pulverisierten Suspension aufgelöst, dann wurden 75 g Wasser zugegeben und anschliessend wurde die Mischung unter Verwendung eines Sprühtrockners (hergestellt von Niro Co.) unter Bedingungen einer Einlasstemperatur von 200°C, einer Auslasstemperatur von 110°C, einer Verneblerumdrehungszahl von 25.000 U/min und einer Flussgeschwindigkeit von 20 g/min unter Erhalt eines Pulvers sprühgetrocknet. Gelatinekapseln wurden mit 240 mg (entspricht 100 mg Cilostazol) dieses Pulvers befüllt, wodurch Cilostazolkapseln erhalten wurden.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 4
  • Ein Cilostazolmassenpulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm wurde in einer 0,25%-igen Polyvinylalkohollösung suspendiert, wodurch eine 0,25%-ige Cilostazolsuspension erhalten wurde.
  • BEISPIEL 8
  • 80 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, 20 g Hydroxypropylcellulose, 15 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose (Markenname: LH-31) und 15 g Natriumlaurylsulfat als Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel wurden miteinander vermischt. Nach Zugabe von 55 g einer wässrigen Lösung, die 2,75 g Hydroxypropylcellulose (Markenname: HPC-L) enthielt, als Binderlösung, wurde die Mischung mit einem Hochschermischer granuliert, getrocknet und gesiebt, wodurch Granulate gebildet wurden. Dann wurden 0,3 g Magnesiumstearat als Gleitmittel zugegeben und die Granulate wurden unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 7 mm so komprimiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 133 mg aufwies, wodurch Kerntabletten erhalten wurden, die 80 mg Cilostazol pro Tablette enthielten.
  • Getrennt davon wurden 120 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, 80 g Hydroxypropylmethylcellulose, 27 g Hydroxypropylcellulose (Markenname: HPC-H) und 270 g Lactose miteinander vermischt, mit 150 g gereinigtem Wasser granuliert, getrocknet und gesiebt, wodurch Granulate erhalten wurden, und dann wurden 3,0 g Magnesiumstearat zugegeben und vermischt. 500 mg Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs enthalten 120 mg Cilostazol.
  • Kerntabletten und 500 mg Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs wurden vermischt und dann unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 11 mm so komprimiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 633 mg aufwies, wodurch trockenbeschichtete Tabletten mit verzögerter Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 9
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 8, ausser dass 140 g Hydroxypropylmethylcellulose und 210 g Lactose als Granulat zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs verwendet wurden, wurden trockenbeschichtete Tabletten mit verzögerter Freisetzung erhalten.
  • BEISPIEL 10
  • 400 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, 160 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (Markenname: SHINETSU AQOAT AS-LF), 40 g Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel und 40 g Natriumlaurylsulfat als Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel wurden in einen Kneter (NSK-150, hergestellt von Okada Seiko Co., Ltd.) gegeben und vermischt, und dann wurde eine geeignete Menge einer wässrigen Lösung, die 20 g Natriumchlorid, 20 g Zitronensäure und 20 g Polysorbat 80 enthielt, zugegeben, wodurch eine Mischung erhalten wurde, Die Mischung wurde entnommen, durch Extrusion unter Verwendung eines Extrusionsgranulators (DOMEGRAN DG-L1, hergestellt von Fuji Paudal Co., Ltd.), der mit einem Kuppelstempel mit Löchern von 0,8 mm Durchmesser ausgerüstet war, granuliert und dann unter Verwendung eines Kugelgranulators (MARUMERIZER QJ-400, hergestellt von Fuji Paudal Co., Ltd.) zu sphärischen Granulaten verarbeitet. Die resultierenden Granulate wurden getrocknet und diejenigen mit einem Teilchendurchmesser von 710–1.000 μm wurden ausgewählt und als Kerngranulate zur Beschichtung verwendet. 750 g einer Beschichtungslösung, die 7,0% Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (Markenname: SHINETSU AQOAT AS-HF), 3,5% Talk, 2,8% Triethylcitrat, 0,21% Natriumlaurylsulfat und 0,21% Zitronensäure enthielt, wurden über 600 g Kerngranulate versprüht, wobei eine Rotationsfliessbeschichter (NEW MARUMERIZER NQ-160, hergestellt von Fuji Paudal Co., Ltd.) verwendet wurde, gefolgt von Trocknen, wodurch beschichtete Granulate erhalten wurden. 280 mg der beschichteten Granulate enthielten 100 mg Cilostazol.
  • Getrennt davon wurden 100 g Cilostazolmassenpulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, 75 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 195 g Lactose und 30 g D-Mannitol miteinander vermischt, unter Zugabe von 110 g gereinigtem Wasser granuliert und dann getrocknet, wodurch Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs erhalten wurden. 400 mg der Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs enthielten 100 mg Cilostazol.
  • 280 mg beschichteter Granulate, 400 mg Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs und 4 mg Magnesiumstearat wurden miteinander vermischt und dann unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 11 mm komprimiert, wodurch granulathaltige Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 11
  • Eine Beschichtungslösung, die 6% Hydroxypropylmethylcellulose, 2% Polyethylenglykol, 1% Talk und 1% Titandioxid enthielt, wurde über die Tabletten aus Beispiel 10 versprüht, wodurch beschichtete Tabletten mit einem Gewicht von 721,9 mg erhalten wurden.
  • BEISPIEL 12
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 10, ausser dass Zitronensäure aus der Beschichtungslösung eliminiert wurde, wurden granulathaltige Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten. In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurden beschichtete Tabletten erhalten.
  • BEISPIEL 13
  • 800 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, 1.066 g Hydroxypropylmethylcellulose und 60 g Natriumlaurylsulfat als Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel wurden miteinander vermischt. Die Mischung wurde unter Zugabe von 1.000 g gereinigtem Wasser nassgranuliert, getrocknet und dann gesiebt, wodurch Granulate erzeugt wurden. Nach Zugabe von 18 g Magnesiumstearat als Gleitmittel wurden die Granulate unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 6,5 mm so komprimiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 97,2 mg aufwies, wodurch kleine Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 40 mg pro Tablette enthielten.
  • Mit den resultierenden kleinen Tabletten zur verzögerten Freisetzung wurden Kapseln in einer solchen Weise befüllt, dass eine Kapsel 5 Tabletten enthielt, wodurch ein Depotpräparat vom Mehrfacheinheitentyp erhalten wurde, das Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Kapsel enthielt.
  • BEISPIEL 14
  • 800 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, 800 g Hydroxypropylmethylcellulose, 284 g D-Mannitol und 60 g Natriumlaurylsulfat als Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel wurden miteinander vermischt. Die Mischung wurde unter Zugabe von 900 g gereinigtem Wasser nassgranuliert, getrocknet und dann gesiebt, wodurch Granulate erhalten wurden. Nach Zugabe von 16 g Magnesiumstearat als Gleitmittel wurden die Granulate unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 6,5 mm so komprimiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 98,0 mg aufwies, wodurch kleine Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 40 mg pro Tablette enthielten.
  • Mit den resultierenden kleinen Tabletten zur verzögerten Freisetzung wurden Kapseln in einer solchen Weise befüllt, dass eine Kapsel 5 Tabletten enthielt, wodurch ein Depotpräparat vom Mehrfacheinheitentyp erhalten wurde, das Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Kapsel enthielt.
  • BEISPIEL 15
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 14, ausser dass 500 g Hydroxypropylmethylcellulose und 584 g D-Mannitol verwendet wurden und kein Natriumlaurylsulfat zugegeben wurde, wurden kleine Tabletten zur verzögerten Freisetzung mit einer höheren Auflösungsgeschwindigkeit als die in den voranstehenden Beispielen 13 und 14 und einem Gewicht von 95,0 mg/Tablette erhalten, die Cilostazol in einer Menge von 40 mg pro Tablette enthielten.
  • Mit den resultierenden kleinen Tabletten zur verzögerten Freisetzung wurden Kapseln in einer solchen Weise befüllt, dass eine Kapsel zwei kleine Tabletten zur verzögerten Freisetzung mit einer höheren Auflösungsgeschwindigkeit und drei kleine Tabletten zur verzögerten Freisetzung, wie sie in Beispiel 13 oder Beispiel 14 erhaltenen wurden, enthielt, wodurch ein Depotpräparat vom Mehrfacheinheitentyp erhalten wurde, das Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Kapsel enthielt.
  • BEISPIEL 16
  • Kapseln wurden in einer solchen Weise mit Tabletten befüllt, dass eine Kapsel eine Tablette zur verzögerten Freisetzung mit einer höheren Auflösungsgeschwindigkeit wie in Beispiel 15 erhalten und vier kleine Tabletten zur verzögerten Freisetzung wie in Beispiel 13 oder Beispiel 14 erhalten, enthielt, wodurch ein Depotpräparat vom Mehrfacheinheitentyp erhalten wurde, das Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Kapsel enthielt.
  • BEISPIEL 17
  • 800 g Cilostazol, 280 g Maisstärke, 200 g kristalline Cellulose und 128 g Carmellosecalcium wurden miteinander vermischt und dann wurde eine wässrige Lösung, die 16 g Hydroxypropylcellulose als Bindemittel enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde nassgranuliert, getrocknet und gesiebt, wodurch Granulate gebildet wurden. Dann wurden 16 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel zugegeben, und die Granulate wurden unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 5,5 mm so komprimiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 72,0 mg aufwies, wodurch kleine Tabletten zur sofortigen Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 40 mg pro Tablette enthielten.
  • Kapseln wurden in einer solchen Weise mit Tabletten befüllt, dass eine Kapsel eine kleine Tablette zur sofortigen Freisetzung und vier kleine Tabletten zur verzögerten Freisetzung, wie in Beispiel 13 oder Beispiel 14 erhalten, enthielt, wodurch ein Depotpräparat vom Mehrfacheinheitentyp erhalten wurde, das Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Kapsel enthielt.
  • BEISPIEL 18
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 13, ausser dass 200 g Natriumlaurylsulfat und 20 g Magnesiumstearat verwendet wurden, wurden kleine Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten, die Cilostazol in einer Menge von 40 mg pro Kapsel enthielten.
  • Kapseln wurden in einer solchen weise mit Tabletten befüllt, dass eine Kapsel fünf der resultierenden kleinen Tabletten zur verzögerten Freisetzung enthielt, wodurch ein Depotpräparat vom Mehrfacheinheitentyp erhalten wurde, das Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Kapsel enthielt.
  • BEISPIEL 19
  • 150 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, wurden mit 60 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (SHINETSU AQOAT® AS-LF, hergestellt von Shinetsu Chemical Industries Co., Ltd.), 15 g Hydroxypropylmethylcellulose (METOLOSE® 90SH400, hergestellt von Shinetsu Chemical Industries Co., Ltd.) und 12,5 g Natriumlaurylsulfat vermischt. Nach Einführen des resultierenden gemischten Pulvers in einen Kneter wurde eine wässrige Lösung zugegeben, die Natriumchlorid, Zitronensäure und Polysorbat 80 (jeweils 7,5 g) enthielt, und ferner wurde gereinigtes Wasser zugegeben, wodurch eine geeignete Mischung erhalten wurde. Diese Mischung wurde unter Verwendung eines Extrusionsgranulators, der mit einem Kuppelstempel mit Löchern von 0,8 mm Durchmesser ausgerüstet war, der Extrusionsgranulierung unterworfen und dann unter Verwendung eines Kugelgranulators zu sphärischen Granulaten verarbeitet. Der obige Vorgang wurde sechs mal wiederholt und dann wurden die resultierenden Granulate getrocknet, und die diejenigen mit einem Teilchendurchmesser von 710–1.000 μm wurden ausgewählt und als Kerngranulate zur Beschichtung verwendet. In 260 mg der Kerngranulate waren 150 mg Cilostazol enthalten.
  • Getrennt davon wurden 160 g Triethylcitrat, 12 g Natriumlaurylsulfat und 13 g Zitronensäure in 5215 g gereinigtem Wasser aufgelöst und dann wurden 400 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (SHINETSU AQOAT® AS-HF) und 200 g Talk in der resultierenden Lösung dispergiert, wodurch eine Beschichtungslösung hergestellt wurde. Nach Auswiegen von 1.040 g Kerngranulaten zur Beschichtung wurden 4.800–5.300 g der Beschichtungslösung unter Verwendung einer Rotationsfluss-Beschichtungsmaschine aufgesprüht, wodurch beschichtete Granulate erhalten wurden. Der Beschichtungsvorgang wurde zu dem Zeitpunkt beendet, zu dem 417 mg der beschichteten Granulate 150 mg Cilostazol enthielten, gefolgt von Trocknen unter Erwärmen.
  • Getrennt davon wurden 500 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, mit 100 g kristalliner Cellulose, 100 g Maisstärke, 50 g Carmellosecalcium und 15 g Hydroxypropylcellulose vermischt, nachdem diese ausgewogen worden waren. Die Mischung wurde in einen Kneter gegeben und eine geeignete Menge gereinigten Wassers als Binderlösung wurde zugegeben, gefolgt von Hochschergranulierung. Die resultierenden Granulate wurden über einem Fliessbett getrocknet und unter Erzeugung von Granulaten gesiebt, und dann wurden 5 g Magnesiumstearat als Gleitmittel zugegeben. Die Granulate wurden unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 6,5 mm komprimiert, wodurch Tabletten zur sofortigen Freisetzung (jeweils 77 mg) erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 50 mg pro Tablette enthielten.
  • Kapseln wurden in einer solchen Weise mit Tabletten befüllt, dass eine Kapsel beschichtete Granulate zur verzögerten Freisetzung, die Cilostazol in einer Menge von 150 mg enthielten, und eine Tablette zur sofortigen Freisetzung, die Cilostazol in einer Menge von 50 mg enthielt, enthielten, wodurch Kapseln zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden.
  • BEISPIEL 20
  • 200 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, wurden mit 40 g kristalliner Cellulose, 20 g Maisstärke, 40 g Carboxymethylcellulosecalcium und 10 g Hydroxypropylcellulose vermischt. Nach Einführen der Mischung in einen Kneter wurden 10 g Polysorbat 80 sowie eine ausreichende Menge an gereinigtem Wasser als Binderlösung zugegeben, gefolgt von Hochschergranulation. Die Granulate wurden unter Verwendung eines Extrusionsgranulators, der mit einem Kuppelstempel mit Löchern von 0,8 mm Durchmesser ausgerüstet war, der Extrusionsgranulation unterworfen und dann unter Verwendung eines Kugelgranulators zu sphärischen Granulaten verarbeitet. Die resultierenden Granulate wurden getrocknet und diejenigen mit einem Teilchendurchmesser von 710–1.000 μm wurden ausgewählt, wodurch Granulate zur sofortigen Freisetzung erhalten wurden. 80 mg der Granulate zur sofortigen Freisetzung enthielten 50 mg Cilostazol.
  • Kapseln wurden in einer solchen Weise mit Tabletten befüllt, dass eine Kapsel beschichtet Granulate zur verzögerten Freisetzung, die Cilostazol in einer Menge von 150 mg enthielten, wie in Beispiel 19 erhalten, und die resultierenden Tabletten zur sofortigen Freisetzung, die Cilostazol in einer Menge von 50 mg enthielten, aufwiesen, wodurch Kapseln zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden.
  • BEISPIEL 21
  • 50 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, wurden mit 50 g Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und 200 g Lactose vermischt. Die Mischung wurde mit etwa 70 g gereinigtem Wasser granuliert und dann getrocknet, wodurch Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs erhalten wurden. 300 mg der resultierenden Aussenschichtgranulate enthielten 50 mg Cilostazol.
  • Dann wurden 140 mg der in Beispiel 10 erhaltenen, beschichteten Granulate, 300 mg der Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs und 200 mg Magnesiumstearat miteinander vermischt und unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 10 mm komprimiert, wodurch granulathaltige Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 100 mg pro Tablette enthielten.
  • BEISPIELE 22 BIS 25
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 21, ausser das Granulate zur Komprimierung des äusseren Schichtbereichs mit den folgenden Zusammensetzungen, wie in Tabelle 1 gezeigt, verwendet wurde, wurden granulathaltige Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten, die Cilostazol in einer Menge von 100 mg pro Tablette enthielten.
  • TABELLE 1 Mengen (g) bei der Granulierung von Granulaten zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs
    Figure 00280001
  • BEISPIEL 26
  • Eine Beschichtungslösung, die 6% Hydroxypropylmethylcellulose, 2% Polyethylenglykol, 1% Talk und 1% Titandioxid enthielt, wurde über die granulathaltigen Tabletten zur verzögerten Freisetzung, wie in den Beispielen 21 bis 25 erhalten, versprüht, wodurch beschichtete Tabletten erhalten wurden.
  • BEISPIEL 27
  • Die jeweilige Beschickungsmenge der in den Beispielen 19 und 20 erhaltenen Kapseln wurde auf die Hälfte verringert, wodurch Präparate erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 100 mg pro Kapsel enthielten.
  • BEISPIEL 28
  • 80 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, 10 g Hydroxymethylcellulose, 20 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose und 15 g Natriumlaurylsulfat wurden miteinander vermischt. Nach Zugabe von 55 g einer wässrigen Lösung, die 3 g Hydroxypropylcellulose enthielt, als Binderlösung, wurde die Mischung mit einem Hochschermischer granuliert, getrocknet und gesiebt, wodurch Granulate erzeugt wurden. Dann wurden 0,4 g Magnesiumstearat als Gleitmittel zugegeben und die Granulate wurden unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 7 mm so komprimiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 128,4 mg aufwies, wodurch Kerntabletten erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 80 mg pro Tablette enthielten.
  • Getrennt davon wurden 120 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, 130 g Hydroxypropylmethyl cellulose und 247 g Lactose miteinander vermischt, unter Zugabe von 150 g gereinigtem Wasser granuliert, getrocknet und gesiebt, wodurch Granulate erhalten wurden, und dann wurden 3,0 g Magnesiumstearat zugegeben und vermischt. 500 mg der Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs enthielten 120 mg Cilostazol.
  • Kerntabletten und 500 mg Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs wurden miteinander vermischt und dann unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 11 mm so komprimiert, dass eine Tablette ein Gewicht von 62–8,4 mg aufwies, wodurch trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 29
  • 800 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 3 μm, das unter Verwendung einer Strahlmühle pulverisiert worden war, wurden mit 150 g D-Mannitol und 50 g kristalliner Cellulose vermischt, und dann wurde die Mischung unter Besprühen mit einer Bindemittellösung, die hergestellt wurde durch Auflösen von 15 g Hydroxypropylcellulase (HPC-SL) und 120 g Polyethylenglykolmonostearat (40EO) (hergestellt von Nikko Chemicals Co. unter dem Markennamen MYS-40®) der Fliessbettgranulierung unterworfen. Nach dem Trocknen und der Zugabe von Magnesiumstearat wurden die Granulate so komprimiert, dass eine Tablette einen Durchmesser von 6,5 mm und ein Gewicht von 114 mg aufwies, wodurch Kerntabletten erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 80 mg pro Tablette enthielten.
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 28 wurden trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten, die Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 30
  • 43 g Polyvinylalkohol (hergestellt von Kuraray Co., Ltd. unter dem Markennamen PVA-203®) wurden in 2.520 g gereinigtem Wasser unter Erwärmen aufgelöst, und dann wurden 434 g Cilostazol mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm in der resultierenden Lösung suspendiert. Unter Verwendung eines Nasspulverisierers vom Attritortyp (Dyno-Mill), der mit Zirkoniakugeln mit einem Durchmesser von 0,5 mm befüllt war, wurde die Suspension bei 300 U/min pulverisiert, wodurch eine pulverisierte Cilostazolsuspension mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 250 nm erhalten wurde.
  • BEISPIEL 31
  • 8 g Polysorbat 80 wurden in 875 g gereinigtem Wasser aufgelöst und dann wurden 83 g Cilostazol mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm in der resultierenden Lösung suspendiert. In der gleichen Weise wie in Beispiel 30 wurde die Suspension pulverisiert, wodurch eine pulverisierte Cilostazolsuspension mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von etwa 300 nm erhalten wurde.
  • BEISPIEL 32
  • Zu 300 g der in Beispiel 31 erhaltenen, pulverisierten Suspension wurden 7 g D-Mannitol und 7 g Dextrin zugegeben, und dann wurde die Mischung bei einer Einlasslufttemperatur von 200°C sprühgetrocknet, wodurch ein getrocknetes Pulver erhalten wurde.
  • BEISPIEL 33
  • 39 g Poloxamer 188 (Markenname: Lutrol F68) und 20 g Polysorbat 80 wurden in 745 g gereinigtem Wasser aufgelöst, und dann wurden 196 g Cilostazol mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm in der resultierenden Lösung suspendiert. In der gleichen Weise wie in Beispiel 30 wurde die Suspension pulverisiert, wodurch eine pulverisierte Cilostazolsuspension mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 500 nm erhalten wurde.
  • BEISPIEL 34
  • Zu 300 g der in Beispiel 33 erhaltenen, pulverisierten Suspension wurden 63 g D-Mannitol zugegeben, und dann wurde die Mischung bei einer Einlasslufttemperatur von 200°C sprühgetrocknet, wodurch ein getrocknetes Pulver erhalten wurde.
  • BEISPIEL 35
  • Zu der in Beispiel 30 erhaltenen, pulverisierten Suspension wurden D-Mannitol oder Dextrin und Ferner Polysorbat 80 und SLS zugegeben. Dann wurde die Mischung bei einer Einlasslufttemperatur von 200°C sprühgetrocknet, wodurch getrocknete Pulver der folgenden Formulierung, wie in Tabelle 2 gezeigt, erhalten wurden.
  • TABELLE 2
    Figure 00310001
  • BEISPIEL 36
  • 100 g Hydroxypropylcellulose wurden in 5.000 g gereinigtem Wasser aufgelöst, und dann wurden 500 g Cilostazol mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm in der resultierenden Lösung suspendiert. In der gleichen Weise wie in Beispiel 30 wurde die Suspension pulverisiert, wodurch eine pulverisierte Cilostazolsuspension mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 300 nm erhalten wurde. Zu dieser pulverisierten Suspension wurden D-Mannitol und SLS zugegeben, und dann wurde die Mischung bei einer Einlasslufttemperatur von 200°C sprühgetrocknet, wodurch ein getrocknetes Pulver, wie in Tabelle 3 gezeigt, erhalten wurde.
  • TABELLE 3
    Figure 00310002
  • BEISPIEL 37
  • 100 g Cilostazol mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm und 15 g Hydroxypropylcellulose (hergestellt von Nippon Soda Co., ltd. unter dem Markennamen HPC-SSL) wurden miteinander vermischt, und zu der Mischung wurden 400 g gereinigtes Wasser unter Rühren zugemischt, und dann wurde Cilostazol in der resultierenden Lösung suspendiert. Unter Verwendung eines Nasspulverisierers vom Attritortyp (Dyno-Mill), der mit 4.000 g Zirkoniakugeln mit einem Durchmesser von 0,5 mm befüllt war, wurde die Cilostazolsuspension pulverisiert, wodurch eine pulverisierte Cilosta zolsuspension mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 230 nm erhalten wurde.
  • Zu dieser pulverisierten Suspension wurden eine teilweise vorgelatinisierte Stärke (hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd. unter dem Markennamen PCS) und ferner Natriumlaurylsulfat (SLS) zugegeben, und dann wurde die Mischung unter Erhalt eines trockenen Pulvers sprühgetrocknet.
  • Zu dem resultierenden trockenen Pulver wurden wasserfreies zweibasiges Calciumphosphat (hergestellt von Fuji Chemical Industry Co., Ltd. unter dem Markennamen Fujikarin), Croscarmellosenatrium (Ac-Di-Sol), Hydroxypropylmethylcellulose (hergestellt von Shinetsu Chemical Industries Co., Ltd. unter dem Markennamen METOLOSE 90SH400) und Magnesiumstearat (St-Mg) zugegeben, und dann wurde die Mischung komprimiert, wodurch Kerntabletten mit einem Durchmesser von 7 mm mit der folgenden Formulierung, wie in Tabelle 4 gezeigt, erhalten wurden.
  • TABELLE 4
    Figure 00320001
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 28 wurden trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung, die Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Tablette enthielten, erhalten.
  • BEISPIEL 38
  • Ein Cilostazolmassenpulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, Hydroxypropylmethylcellulose, METOLOSE 90SH4000, Hydroxypropylcellulose, HPC-H und Lactose wurden miteinander vermischt und dann wurde die Mischung unter Zugabe von gereinigtem Wasser einer Hochschergranulation unterworfen und getrocknet. Dann wurde Mg-Stearat zugegeben, wodurch Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs der folgenden Formulierung, wie in Tabelle 5 gezeigt, erhalten wurden.
  • Unter Verwendung von 500 mg der resultierenden Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs und der Kerntablette C oder D, wie in Beispiel 37 erhalten, wurden trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung mit einem Durchmesser von 11 mm erhalten, die Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Tablette enthielten.
  • TABELLE 5 Formulierungsbeispiel aus Beispiel 38
    Figure 00330001
  • BEISPIEL 39
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 28 wurden Kerntabletten der folgenden Formulierung, wie in Tabelle 6 gezeigt, erhalten, wodurch trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Tablette enthielten.
  • TABELLE 6
    Figure 00340001
  • BEISPIEL 40
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (X0) wurde SLS in der folgenden Menge, wie in Tabelle 7 gezeigt, zugegeben, wodurch Cilostazolpräparate mit dem folgenden Teilchendurchmesser erhalten wurden.
  • TABELLE 7
    Figure 00340002
  • BEISPIEL 41
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 10 (Y0) wurde SLS in der folgenden Menge, wie in Tabelle 8 gezeigt, zugegeben, wodurch Kerngranulate erhalten wurden, wodurch granulathaltige Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden.
  • TABELLE 8 Mengen (g) bei der Granulierung von Granulaten
    Figure 00350001
  • BEISPIEL 42
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 (Z0) wurde das folgende Dispergier- und Solubilisierungsmittel, wie in Tabelle 9 gezeigt, zugegeben, wodurch Cilostazolpräparate erhalten wurden.
  • TABELLE 9
    Figure 00350002
  • BEISPIEL 43
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 28 wurden Innenkerntabletten mit einem Durchmesser von 6 mm erhalten, die 40 mg eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2 μm, 5 mg Natriumlaurylsulfat, 5 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 10 mg niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose und 0,2 mg Magnesiumstearat pro Tablette enthielten. Zu den Innenkerntabletten wurde ein Aussenschichtbereich zugegeben, der 60 mg Cilostazol, 50 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 287,5 mg Lactose und 2,5 mg Magnesiumstearat enthielt, wodurch trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung mit einem Durchmesser von 10 mm erhalten wurden, die 100 mg Cilostazol pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 44
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 43, ausser dass 100 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 237,5 mg Lactose enthalten waren, wurden trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung mit einem Durchmesser von 10 mm erhalten, die 100 mg Cilostazol pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 45
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 43, ausser dass 150 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 187,5 mg Lactose enthalten waren, wurden trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung mit einem Durchmesser von 10 mm erhalten, die 100 mg Cilostazol pro Tablette enthielten.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 5
  • Cilostazolmassenpulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 3 μm.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 6
  • 120 g Cilostazolpulver mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 20 μm, 22,5 g Natriumlaurylsulfat, 22,5 g L-HPC® und 30 g METOLOSE 90SH4000® wurden miteinander vermischt, und dann wurde die Mischung unter Verwendung von 83 g einer wässrigen 5%-igen HPC-L-Lösung als Binderlösung der Hochgeschwindigkeits-Rührgranulierung unterworfen und getrocknet. Dann wurde ein Gleitmittel zugegeben, wodurch Kerntabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und einem Gewicht von 133 mg erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 80 mg pro Tablette enthielten.
  • Getrennt davon wurden 120 g eines Cilostazolmassenpulvers mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 3 μm, 140 g METOLOSE 90SH4000®, 27 g HPC-H® und 210 g Lactose miteinander vermischt und unter Zugabe von gereinigtem Wasser der Hochgeschwindigkeitsgranulierung unterworfen und dann getrocknet. Zu 165,7 g der resultierenden Granulate wurde 1 g Magnesiumstearat zugegeben, wodurch Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs erhalten wurden.
  • Kerntabletten und 500 mg Granulate zur Komprimierung eines äusseren Schichtbereichs wurden unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 11 mm komprimiert, wodurch trockenbeschichtete Tabletten zur verzögerten Freisetzung erhalten wurden, die Cilostazol in einer Menge von 200 mg pro Tablette enthielten.
  • TESTBEISPIEL 1
  • Absorptionstest von Cilostazol im Dickdarm:
  • Die Präparate der Beispiele 1, 2, 4 und 5 sowie des Vergleichsbeispiels 1 wurden direkt in eine Dickdarmschleife von weiblichen Ratten (3 oder 4 Ratten pro Gruppe) in einer Menge von 100 mg/kg, berechnet auf Basis von Cilostazol (CLZ), verabreicht. Dann wurde im Laufe der Zeit Blut entnommen und die Cilostazolkonzentration im Blut gemessen. Die durchschnittliche Cilostazolkonzentration im Blut ist in Tabelle 10 gezeigt und die pharmakokinetischen Parameter nach der Verabreichung sind in Tabelle 11 gezeigt. TABELLE 10 Veränderung der CLZ-Konzentration im Blut nach direkter Verabreichung in den Dickdarm von Ratten
    Figure 00370001
    TABELLE 11 Pharmakokinetische CLZ-Parameter nach direkter Verabreichung in den Dickdarm von Ratten
    Figure 00370002
    • Anmerkung 1: "AUC0–2std" bedeutet die Menge des innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung absorbierten Cilostazols, und die Zahl in Klammern kennzeichnet den Verstärkungsfaktor für den Fall, dass der Wert von Vergleichsbeispiel 1 (CLZ-Massenpulver alleine) 1,0 ist.
    • Anmerkung 2: "Cmax" bedeutet die maximale Cilostazolkonzentration im Blut, und die Zahl in Klammern kennzeichnet den Verstärkungsfaktor für den Fall, dass der Wert aus Vergleichsbeispiel 1 (CLZ-Massenpulver alleine) 1,0 beträgt.
    • Anmerkung 3: "Tmax" bedeutet die Zeit, die bis zum Erreichen der maximalen Cilostazolkonzentration im Blut erforderlich ist.
  • Wie aus den in den Tabellen 10 und 11 gezeigten Ergebnissen ersichtlich ist, wurde bei allen feinen Pulvern der Beispiele 1, 2 und 4, die durch Inkorporierung eines feinen Cilostazolpulvers in Natriumlaurylsulfat (SLS) erhalten wurden, und des feinen Pulvers aus Beispiel 5, das hergestellt wurde durch Inkorporierung von HC gemäss der vorliegenden Erfindung, innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung hohe Blutkonzentrationen erzielt, wohingegen in Vergleichsbeispiel 1, das kein SLS inkorporiert enthielt, keine ausreichende Blutkonzentration erhalten wurde.
  • TESTBEISPIEL 2
  • Die Präparate der Beispiele 1, 2 und 4 und des Vergleichsbeispiels 1 wurden in einer Menge von 100 mg, berechnet auf Basis von Cilostazol, ausgewogen und unter den folgenden Bedingungen einem Auflösungstest unterworfen. Zur Bewertung der Auflösungsgeschwindigkeit wurde der Auflösungsprozentsatz nach dem Ablauf von 2 Minuten nach Beginn des Tests miteinander verglichen.
  • Bedingungen des Auflösungstests:
    • Auflösungstestlösung: 900 ml 0,3%-ige wässrige Natriumlaurylsulfatlösung
    • Schaufelradverfahren; 75 U/min
    • Probenmenge: eine Menge entsprechend 100 mg Cilostazol pro Gefäss.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.
  • TABELLE 12 Ergebnisse des Cilostazol-Auflösungstests
    Figure 00390001
  • Wie aus den Ergebnissen aus Testbeispiel 2 ersichtlich ist, ist das Cilostazolmassenpulver aus Vergleichsbeispiel 1 hinsichtlich der Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit in dem Auflösungstest schlecht und zeigt eine geringe Auflösungsgeschwindigkeit. Andererseits zeigten die Präparate der Beispiele 1, 2 und 4, denen erfindungsgemäss nach der Pulverisierung ein Tensid zugegeben wurde, eine verbesserte Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit und einen hohen Auflösungsprozentsatz.
  • TESTBEISPIEL 3
  • Von den Präparaten aus Beispiel 3 und Vergleichsbeispiel 3 wurde jeweils eine Tablette (eine Menge von 100 mg, berechnet auf Basis von Cilostazol) fastenden Beagle-Hunden (4 Hunde pro Gruppe) oral verabreicht. Dann wurde im Laufe der Zeit Blut abgenommen und die Cilostazolkonzentration im Blut gemessen. Die durchschnittliche Cilostazolkonzentration im Blut ist in Tabelle 13 gezeigt, und die durchschnittlichen pharmakokinetischen Parameter nach der Verabreichung sind in Tabelle 14 gezeigt.
  • TABELLE 13 Veränderung der CLZ-Konzentration im Blut nach oraler Verabreichung bei fastenden Beagle-Hunden
    Figure 00390002
  • TABELLE 14 Pharmakokinetische CLZ-Parameter nach oraler Verabreichung bei fastenden Beagle-Hunden
    Figure 00400001
    • Anmerkung 1: "AUC0–10std" bedeutet die Menge des innerhalb von 10 Stunden nach Verabreichung absorbierten Cilostazols, und die Zahl in Klammern kennzeichnet den Verstärkungsfaktor für den Fall, dass der Wert von Vergleichsbeispiel 3 1,0 ist.
    • Anmerkung 2: "Cmax" bedeutet die maximale Cilostazolkonzentration im Blut, und die Zahl in Klammern kennzeichnet den Verstärkungsfaktor für den Fall, dass der Wert aus Vergleichsbeispiel 3 1,0 beträgt.
    • Anmerkung 3: "Tmax" bedeutet die Zeit, die bis zum Erreichen der maximalen Cilostazolkonzentration im Blut erforderlich ist.
  • Wie aus den Ergebnissen des Testbeispiels 3 ersichtlich ist, zeigte die Tablette aus Beispiel 3 einen Anstieg bezüglich der absorbierten Cilostazolmenge im Vergleich zu Vergleichsbeispiel 3.
  • TESTBEISPIEL 4
  • 40 ml der in Beispiel 6 erhaltenen verdünnten Suspension, eine in Beispiel 7 erhaltene Kapsel oder 40 ml einer nichtpulverisierten Cilostazolsuspension, wie in Vergleichsbeispiel 4 erhalten (die Menge entsprach jeweils 100 mg Cilostazol) wurden fastenden Beagle-Hunden (4 Hunde pro Gruppe) oral verabreicht. Dann wurde im Laufe der Zeit für 10 Stunden nach der Verabreichung Blut aus der Vorderlaufvene entnommen und die Cilostazolkonzentration im Plasma bestimmt. Die pharmakokinetischen Parameter nach der Verabreichung wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in 1 und Tabelle 15 gezeigt. TABELLE 15 Pharmakokinetische Parameter nach oraler Verabreichung bei fastenden Beagle-Hunden
    Figure 00410001
    • Anmerkung 1: "AUC" bedeutet die Fläche unter der Kurve der Wirkstoffkonzentration im Blut gegen die Zeit.
    • Anmerkung 2: "Cmax" bedeutet die maximale Konzentration im Blut.
    • Anmerkung 3: "Tmax" bedeutet die Zeit, die bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Blut erforderlich ist.
  • Wie aus den Ergebnissen von Testbeispiel 4 ersichtlich ist, zeigte die nasspulverisierte Cilostazolsuspension aus Beispiel 6 eine drastische Zunahme der Wirkstoffkonzentration im Plasma im Vergleich zu der Cilostazolsuspension aus Vergleichsbeispiel 4, und die Absorptionsgeschwindigkeit nahm um einen Faktor 20 oder mehr zu. Im Fall der Verabreichung der Kapsel aus dem sprühgetrockneten Pulver des nasspulverisierten Cilostazols (Beispiel 7) war die Absorptionsgeschwindigkeit um das etwa 7-fache im Vergleich zu der Cilostazolsuspension (Vergleichsbeispiel 4) erhöht.
  • TESTBEISPIEL 5
  • Cilostazolauflösungstests für die Beispiele 13 und 18:
  • Testverfahren: Unter Verwendung von 900 ml einer wässrigen 0,4%-igen SLS-Lösung wurde nach einem Rührschaufelverfahren bei 75 U/min ein Test durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 gezeigt.
  • TABELLE 16 Wirkstoffauflösungsgeschwindigkeit (%)
    Figure 00420001
  • TESTBEISPIEL 6
  • Cilostazolauflösungstest:
  • Anhand des in Beispiel 35 erhaltenen trockenen Pulvers (das Cilostazol in einer Menge von 100 mg enthielt) wurde ein Test nach einem Rührschaufelverfahren bei 75 U/min unter Verwendung einer wässrigen 0,3%-igen SLS-Lösung als Testlösung durchgeführt. Die Auflösungsgeschwindigkeit, gemessen 2 Minuten nach Beginn des Tests, ist in Tabelle 17 gezeigt.
  • TABELLE 17 Ergebnisse des Cilostazolauflösungstests
    Figure 00420002
  • TESTBEISPIEL 7
  • Cilostazolauflösungstest mit den trockenbeschichteten Tabletten P bis U auf Beispiel 38:
  • Testverfahren: Unter Verwendung von 900 ml einer wässrigen 0,4%-igen SLS-Lösung wurde nach einem Rührschaufelverfahren bei 75 U/min ein Test durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt.
  • TESTBEISPIEL 8
  • Absorptionstest für schwach löslichen Wirkstoff in oberen und unteren Bereichen des Verdauungstraktes:
  • In der gleichen Weise wie in Testbeispiel 1 wurden die Präparate des Beispiele 2 und der Vergleichsbeispiele 1 und 5 direkt in den Zwölffingerdarm und den Dickdarm von Ratten verabreicht. Dann wurde im Laufe der Zeit Blut abgenommen und die Cilostazolkonzentration im Blut gemessen. Die pharmakokinetischen Parameter nach der Verabreichung sind in Tabelle 18 gezeigt.
  • TABELLE 18 Pharmakokinetische Cilostazolparameter
    Figure 00430001
  • Es war bekannt, dass die Löslichkeit von schwach löslichen Wirkstoffen verbessert und die Bioverfügbarkeit erhöht wird, wenn der Wirkstoff pulverisiert ist, wodurch der Teilchendurchmesser verringert wird. Als Ergebnis einer bereichsweisen Absorptionsstudie wurde jedoch herausgefunden, dass einige schwach lösliche Wirkstoffe (z.B. Cilostazol) eine erhöhte Bioverfügbarkeit durch Pulverisierung nur im oberen Bereich des Verdauungstraktes zeigen. Die Bioverfügbarkeit dieser Wirkstoffe im unteren Bereich des Verdauungstraktes konnte nur verbessert werden durch die Kombination der Pulverisierung der Wirkstoffe und Zugabe eines Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels. Die Bioverfügbarkeit im oberen Bereich des Verdauungstraktes wurde nicht beeinträchtigt, auch wenn das Kombinationsverfahren angewandt wurde. Es wurde erkannt, dass ein wasserlösliches Polymer oder Tensid zur Verwendung als zuzugebendes Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel wirksam ist.
  • TESTBEISPIEL 9
  • In der gleichen Weise wie in Testbeispiel 3 wurden trockenbeschichtete Tabletten aus Beispiel 9 und Vergleichsbeispiel 6 oral an Beagle-Hunde verabreicht. Als Ergebnis sind die Veränderungen der Cilostazolkonzentration im Plasma in 3 gezeigt. Dann wurde im Laufe der Zeit Blut abgenommen und die Cilostazolkonzentration im Blut gemessen. Die pharmakokinetischen Parameter nach der Verabreichung sind in Tabelle 19 gezeigt.
  • TABELLE 19 Pharmakokinetische Cilostazolparameter
    Figure 00440001
  • Wie aus den Ergebnissen von Testbeispiel 9 ersichtlich ist, zeigte die trockenbeschichtete Tablette aus Beispiel 9 eine Zunahme der absorbierten Cilostazolmenge im Vergleich zu Vergleichsbeispiel 6. Die Tablette aus Vergleichsbeispiel 6 zeigte eine geringere Absorbierbarkeit im Laufe der Zeit und eine geringere Cilostazolkonzentration im Blut, während die Tablette aus Beispiel 9 eine anhaltende Cilostazolabsorbierbarkeit zeigte und die Konzentration im Blut war kontinuierlich auf einem hohen Niveau.
  • TESTBEISPIEL 10
  • Unter Anwendung eines dreigleisigen zweiperiodischen Überkreuzdesigns wurden das Präparat zur sofortigen Freisetzung aus Vergleichsbeispiel 3 und drei Cilostazolpräparate zur verzögerten Freisetzung aus den Beispielen 8, 10 und 11 neun gesunden männlichen Erwachsenen unter Fastenbedingungen oral verabreicht. Das Präparat aus Vergleichsbeispiel 3 (entspricht 100 mg Cilostazol) wurde zweimal täglich verabreicht, und die Präparate zur verzögerten Freisetzung (entsprechend 200 mg Cilostazol) wurden einmal täglich verabreicht. Fünf oder mehr Tage nach der ersten Verabreichung wurde die zweite Verabreichung gegeben. Nach Beendigung der Verabreichung wurde im Laufe der Zeit Blut entnommen und die Cilostazolkonzentration im Plasma gemessen. Graphen, die die Veränderung der Plasmakonzentration zeigen, sind in den 4, 5 und 6 gezeigt, und die pharmakokinetischen Parameter sind in den Tabellen 20, 21 und 22 angegeben.
  • TABELLE 20
    Figure 00450001
  • TABELLE 21
    Figure 00450002
  • TABELLE 22
    Figure 00450003
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT:
  • Ein feinpulverisiertes Cilostazolpräparat, das erhalten wird durch Trocken- oder Nasspulverisierung von Cilostazol als aktivem Bestandteil und einem Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittel, oder ein feinpulverisiertes Cilostazolpräparat, das erhalten wird durch Verwendung einer Kombination eines pulverisierten Cilostazolmassenpulvers und eines Dispergier- und/oder Solubilisierungsmittels, zeigt eine drastisch verbesserte Absorption über den unteren Bereich des Verdauungstraktes und zeigt den Effekt der Langzeitabsorption und Aufrechterhaltung einer gewünschten Blutkonzentration über einen langen Zeitraum. Darüber hinaus hat das Präparat die Eigenschaft, dass unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Kopfschmerzen, die durch eine hohe Blutkonzentration durch Absorption innerhalb eines kurzen Zeitraums unmittelbar nach der oralen Verabreichung eines herkömmlichen Cilostazolpräparats durch Herstellung in Form eines Depotpräparats unterdrückt werden.

Claims (22)

  1. Cilostazolpräparat mit der Fähigkeit der Lösung von Cilostazol selbst im unteren Bereich des Verdauungstraktes, welches die Inkorporierung eines feinen Cilostazolpulvers mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 10 μm oder weniger als aktiven Wirkstoff in einem Dispersionsmittel und/oder Solubilisierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem wasserlöslichen Polymer, einem Tensid und einer Mischung daraus, umfasst.
  2. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 1, worin besagtes Dispersionsmittel und/oder Solubilisierungsmittel in einem Bereich von 0,005 bis 50 Gew.-Teilen, basierend auf 1 Gew.-Teil Cilostazol, inkorporiert wird.
  3. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 1 oder 2, worin besagtes Dispersionsmittel und/oder Solubilisierungsmittel ein Tensid ist.
  4. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 3, worin besagtes Tensid ein Alkylsulfatsalz ist.
  5. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 1 oder 2, worin besagtes feines Cilostazolpulver ein feines Pulver mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 7 μm oder weniger ist.
  6. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 5, worin besagtes Dispersionsmittel und/oder Solubilisierungsmittel in einem Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-Teilen, basierend auf 1 Gew.-Teil Cilostazol, inkorporiert ist.
  7. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 5, worin besagtes feines Cilostazolpulver ein feines Pulver mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 5 μm oder weniger ist.
  8. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 5, worin besagtes Dispersionsmittel und/oder Solubilisierungsmittel ein Tensid ist.
  9. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 8, worin besagtes feines Cilostazolpulver ein feines Pulver mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 5 μm oder weniger ist.
  10. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 9, worin besagtes Tensid ein Alkylsulfatsalz ist.
  11. Cilostazolpräparat gemäss Anspruch 10, worin besagtes Alkylsulfatsalz Natriumlaurylsulfat ist.
  12. Verfahren zur Verbesserung der Absorbierbarkeit von Cilostazol, welches im unteren Bereich des Verdauungstraktes schwierig zu absorbieren ist, umfassend die Ausbildung des besagten Cilostazols als aktiven Wirkstoff als feines Pulver mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 10 μm oder weniger und die Verbesserung der Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit von besagtem Cilostazol, worin ein Dispersionsmittel und/oder Solubilisierungsmittel, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem wasserlöslichen Polymer, einem Tensid und einer Mischung daraus, inkorporiert ist in besagtes Cilostazol unter Verbesserung der Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit des besagten Cilostazols.
  13. Verfahren zur Verbesserung der Absorbierbarkeit im unteren Bereich des Verdauungstraktes gemäss Anspruch 12, worin ein Dispersionsmittel und/oder Solubilisierungsmittel unter Verbesserung der Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit des besagten Cilostazols in besagtes Cilostazol inkorporiert ist.
  14. Depotpräparat von Cilostazol, enthaltend irgendeines der in den Ansprüchen 1 bis 11 beschriebenen Cilostazolpräparate.
  15. Depotpräparat gemäss Anspruch 14, welches die Fähigkeit der Freisetzung von Cilostazol sogar im unteren Bereich des Verdauungstraktes aufweist.
  16. Depotpräparat gemäss Anspruch 15, worin das Cilostazolpräparat mit einem Material zur Langzeitfreisetzung beschichtet ist.
  17. Depotpräparat gemäss Anspruch 15, welches eine trockenbeschichtete Tablette ist, umfassend einen Bereich einer äusseren Langzeitfreisetzungsschicht, enthaltend Cilostazol, und einen Langzeitfreisetzungstablettenkern, enthaltend ein Cilostazolpräparat, worin die Löslichkeit des besagten Tablettenkerns rascher ist als jene des besagten äusseren Schichtbereichs.
  18. Depotpräparat gemäss Anspruch 15, welches eine Tablette ist, enthaltend Kerngranulate, worin Kerngranulate zur Langzeitfreisetzung, enthaltend ein Cilostazolpräparat, beschichtet sind mit einem enterischen Material und weiterhin besagte Kerngranulate zur Langzeitfreisetzung mit einem äusseren Schichtbereich, enthaltend Cilostazol, komprimiert sind.
  19. Depotpräparat gemäss Anspruch 15, welches eine Kapsel ist, umfassend Granulate, die mit einem enterischen Material beschichtet sind, worin besagte Granulate ein Cilostazolpräparat und Cilostazol enthaltende Tabletten oder Pulver zur schnellen Freisetzung enthalten.
  20. Depotpräparat gemäss Anspruch 15, welches ein Präparat vom Multi-Einheiten-Typ ist, worin zumindest mehr als zwei kleine Tabletten zur Langzeitfreisetzung, enthaltend ein Cilostazolpräparat, enthalten sind.
  21. Feines Cilostazolpulver mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 10 μm oder weniger als Ausgangsmaterial eines Depotpräparats von Cilostazol.
  22. Feines Cilostazolpulver gemäss Anspruch 21, welches einen mittleren Partikeldurchmesser von 5 μm oder weniger aufweist.
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