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ES2238994T3 - Preparacion de cilostazol. - Google Patents

Preparacion de cilostazol.

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Publication number
ES2238994T3
ES2238994T3 ES00909776T ES00909776T ES2238994T3 ES 2238994 T3 ES2238994 T3 ES 2238994T3 ES 00909776 T ES00909776 T ES 00909776T ES 00909776 T ES00909776 T ES 00909776T ES 2238994 T3 ES2238994 T3 ES 2238994T3
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ES
Spain
Prior art keywords
cilostazol
preparation
sustained release
granules
powder
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00909776T
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Mukai
Yuso Tomohira
Masafumi Toda
Keigo Yamada
Yoshikazu Oka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2238994T3 publication Critical patent/ES2238994T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Una preparación de cilostazol que tiene la capacidad de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, que comprende incorporar un polvo fino de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 10 µm o inferior, como ingrediente activo, en un agente dispersante y/o solubilizante seleccionado del grupo consistente en un polímero soluble en agua, un tensioactivo, y una mezcla de los mismos.

Description

Preparación de cilostazol.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación en la cual se ha mejorado la absorbibilidad del cilostazol, que está comercialmente disponible como fármaco trombolítico y como fármaco que mejora la circulación cerebral, o similar, y más en particular a una preparación que comprende un polvo fino de cilostazol como ingrediente activo, en la cual se ha mejorado la bioabsorbibilidad, en particular la absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo.
Técnica anterior
El cilostazol (denominación común del 6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,4-dihidrocarbostirilo) ha sido ampliamente utilizado como fármaco trombolítico, como fármaco que mejora la circulación cerebral, como fármaco antiflogístico, como fármaco antiulceroso, como fármaco hipotensor, como fármaco contra el asma, y como inhibidor de la fosfodiesterasa, ya que no sólo presenta una intensa acción supresora de la agregación de las plaquetas, sino también una acción inhibidora de la fosfodiesterasa, una acción antiulcerosa, una acción hipotensora, y una acción antiflogística. El cilostazol se emplea usualmente en forma de un comprimido, que se prepara añadiendo excipientes y otros ingredientes, y comprimiendo la mezcla, y se administra por vía oral. Sin embargo, como el comprimido se desintegra rápidamente en el organismo cuando es administrado por vía oral, se libera en este mismo organismo una gran cantidad de cilostazol en un corto plazo de tiempo, provocando una elevada concentración en la sangre, lo que produce efectos secundarios tales como dolor de cabeza, sensación de pesantez en la cabeza, o dolor. Para evitar estos efectos secundarios, se ha sugerido la medida de administrar varios comprimidos de pequeña dosis. Sin embargo, sería ideal confeccionar una preparación capaz de sostener una absorción mediana durante largo tiempo, mediante una única administración, a fin de evitar en lo posible el complicar la administración. Se puede mantener una concentración fija de un fármaco en la sangre formulando un fármaco escasamente soluble en una preparación de liberación sostenida. Sin embargo, puesto que el cilostazol es absorbido principalmente en la porción superior del tubo digestivo cuando es administrado por vía oral, y la velocidad de absorción en la porción inferior del tubo digestivo no es suficiente, una administración única presenta un límite para la duración de la absorción. En consecuencia, mejorando la absorción en la porción inferior del tubo digestivo es posible mantener durante largo tiempo la concentración sanguínea de cilostazol dentro del intervalo deseado.
La publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público número 7-291869 describe que la biodisponibilidad del cilostazol aumenta notablemente si se confecciona un derivado de diéster de ácido fosfónico para obtener un polvo fino (diámetro medio de partícula no superior a aproximadamente 10 \mum).
Sin embargo, cuando simplemente se ha confeccionado cilostazol para obtener un polvo fino con un diámetro medio de partícula inferior a aproximadamente 10 \mum, su velocidad de absorción en la porción inferior del tubo digestivo fue muy baja.
La patente de EE.UU. número 5,145,684 describe partículas que se componen esencialmente de una sustancia medicamentosa cristalina que tiene un modificador de la superficie absorbido sobre su superficie, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio de partícula eficaz inferior a aproximadamente 400 nm, con lo cual se incrementa la biodisponibilidad.
Sin embargo, este documento de patente de EE.UU. no describe el aumento de la velocidad de absorción en la porción inferior del tubo digestivo, de fármacos escasamente solubles, que presenten allí una velocidad de absorción extremadamente baja.
El documento WO 96/21448 describe una partícula de resina que tiene un tamaño de partícula no superior a 2.000 \mum, que comprende un copolímero de etileno y alcohol vinílico, y de 5 a 10% de cilostazol incorporado en el mismo. Cuando es administrada por vía oral, la partícula de resina permite que la concentración sanguínea de cilostazol permanezca constante a lo largo de un prolongado período de tiempo.
Sin embargo, el método de producción de la partícula de resina adolece de muchos problemas, ya que la instalación necesaria es de gran tamaño, y se requiere una temperatura elevada, entre otros inconvenientes.
La publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público número 10-67657 describe una preparación de liberación sostenida del tipo de múltiples unidades, que contiene dos pequeños comprimidos de liberación sostenida, preparados mediante la incorporación de hidroxipropilmetilcelulosa como material de liberación sostenida, en el seno de cilostazol. Sin embargo, cuando se empleó un polvo a granel de cilostazol que tenía un diámetro medio de partícula de aproximadamente 20 \mum, la preparación resultante mostró una baja absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, y esta absorbibilidad no mejoró al añadir un agente dispersante y/o solubilizante.
En Int. Arch. Allergy Immunol., 1998, 116:220-227, se indica que se ha examinado en cobayas, anestesiados y mantenidos con respiración artificial, el efecto de la administración intrabronquial de cilostazol en polvo sobre la broncoconstricción, inducida por histamina y antígeno aerosolizados, y en la que intervienen leucotrienos, comparado con el efecto de la 5-fenil-3-(3-piridil)metil-3H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona (KF19514), un inhibidor selectivo de PDE1/4, nebulizada por ultrasonidos. Sin embargo, el análisis se llevó a cabo sin emplear ningún agente dispersante ni solubilizante.
El documento EP-A-411629 describe un procedimiento para micronizar fármacos escasamente solubles, caracterizado por someter una mezcla de dicho fármaco y un azúcar o azúcar-alcohol, a trituración por agitación a alta velocidad o a trituración por impacto, y una formulación farmacéutica que comprende el fármaco micronizado.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han inventado una preparación capaz de aumentar notablemente la absorción de cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, incorporando un agente dispersante y/o solubilizante a un polvo fino de cilostazol, mediante un aparato simple y una operación fácil, sin ajustar el polvo a un tamaño medio de partícula inferior a 400 nm.
Uno de los objetos de la presente invención es proporcionar una nueva preparación en la cual se encuentra mejorada la absorción de cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para mejorar la absorbibilidad de un fármaco escasamente soluble tal como el cilostazol, que es difícilmente absorbido en la porción inferior del tubo digestivo.
Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar una preparación de cilostazol con liberación sostenida, que contenga una preparación de cilostazol capaz de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
En la presente invención, la porción superior del tubo digestivo es un órgano digestivo ejemplificado por el estómago o el intestino delgado, y similares, y la porción inferior del tubo digestivo es un órgano digestivo ejemplificado por el intestino grueso y similares.
Si pudiera ser absorbido en una amplia zona que abarcase desde el intestino delgado hasta el intestino grueso, en la porción inferior del tubo digestivo, el cilostazol podría ser absorbido durante un período de tiempo prolongado, con una única administración por vía oral. Así, se podrían obtener concentraciones sanguíneas que ejerciesen de manera continua la eficacia deseada del fármaco, y se haría posible evitar los efectos secundarios desfavorables antes mencionados, tales como el dolor de cabeza.
Los autores de la presente invención han investigado intensamente a fin de conseguir una preparación capaz de acelerar la absorción de cilostazol en la porción inferior del tubo digestivo. Como resultado, han hallado que se mejora drásticamente la absorción al confeccionar cilostazol como ingrediente activo en forma de un polvo fino, y mejorar adicionalmente la dispersabilidad y/o la solubilidad del polvo fino. Más específicamente, han hallado que puede mejorarse drásticamente la absorción en la porción inferior del tubo digestivo añadiendo un agente dispersante y/o un agente solubilizante, a fin de mejorar la dispersabilidad y/o la solubilidad del polvo fino de cilostazol en comparación con el caso en donde sólo se utiliza un granel de polvo fino de cilostazol, o bien simplemente se mezcla el cilostazol en polvo a granel con un agente dispersante y/o solubilizante. Así, se ha completado la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a las siguientes invenciones:
1. Una preparación de cilostazol con capacidad de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, que comprende incorporar un polvo fino de cilostazol, como ingrediente activo, en un agente dispersante y/o solubilizante.
2. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 1, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está seleccionado del grupo consistente en un polímero soluble en agua, un tensioactivo, y una mezcla de los mismos.
3. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 2, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o inferior.
4. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 3, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está incorporado en un intervalo de 0,005 a 50 partes en peso, respecto a 1 parte en peso de cilostazol.
5. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 3 ó 4, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está seleccionado del grupo consistente en un polímero soluble en agua, un tensioactivo, y una mezcla de los mismos.
6. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 5, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante es un tensioactivo.
7. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 6, en donde dicho tensioactivo es una sal de alquilsulfato.
8. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 5, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 7 \mum o inferior.
9. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 8, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está incorporado en un intervalo de 0,01 a 10 partes en peso, respecto a 1 parte en peso de cilostazol.
10. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 8, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o inferior.
11. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 8, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante es un tensioactivo.
12. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 11, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o inferior.
13. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 12, en donde dicho tensioactivo es una sal de alquilsulfato.
14. La preparación de cilostazol de acuerdo con el apartado 13, en donde dicha sal de alquilsulfato es laurilsulfato sódico.
15. Un procedimiento para mejorar la absorbibilidad de un fármaco escasamente soluble, que es difícilmente absorbido en la porción inferior del tubo digestivo, que comprende confeccionar dicho fármaco escasamente soluble, como ingrediente activo, en forma de un polvo fino, y mejorar la dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho fármaco escasamente soluble.
16. El procedimiento para mejorar la absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con el apartado 15, en el cual se incorpora en dicho fármaco escasamente soluble un agente dispersante y/o solubilizante a fin de mejorar de este modo la dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho fármaco escasamente soluble.
17. El procedimiento para mejorar la absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con el apartado 15, en el cual dicho fármaco escasamente soluble, en calidad de ingrediente activo, es cilostazol.
18. El procedimiento para mejorar la absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con el apartado 17, en el cual se incorpora en dicho fármaco escasamente soluble, un agente dispersante y/o solubilizante a fin de mejorar de este modo la dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho fármaco escasamente soluble.
19. El procedimiento para mejorar la absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con el apartado 17, en el cual dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o inferior.
20. Una preparación de liberación sostenida de cilostazol, que contiene una cualquiera de las preparaciones de cilostazol descritas en los apartados 1 a 14.
21. La preparación de liberación sostenida de acuerdo con el apartado 17, que es capaz de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
22. La preparación de liberación sostenida de acuerdo con el apartado 21, en la cual la preparación de cilostazol está revestida con un material de liberación sostenida.
23. La preparación de liberación sostenida de acuerdo con el apartado 21, que es un comprimido revestido en seco que comprende una capa externa de liberación sostenida que contiene cilostazol, y un comprimido de núcleo de liberación sostenida que contiene una preparación de cilostazol, en la cual la solubilidad de dicho comprimido de núcleo es más rápida que la de dicha porción de capa externa.
24. La preparación de liberación sostenida de acuerdo con el apartado 21, que es un comprimido que contiene gránulos de núcleo en donde gránulos de núcleo de liberación sostenida que contienen una preparación de cilostazol están revestidos con un material entérico, y adicionalmente dichos gránulos de núcleo de liberación sostenida han sido comprimidos junto con una porción de capa externa que contiene cilostazol.
25. La preparación de liberación sostenida de acuerdo con el apartado 21, que es una cápsula que comprende gránulos revestidos con un material entérico, en la cual dichos gránulos contienen una preparación de cilostazol y polvos o comprimidos de liberación rápida que contienen cilostazol.
26. La preparación de liberación sostenida de acuerdo con el apartado 21, que es una preparación del tipo de unidades múltiples en la cual están contenidos al menos más de 2 pequeños comprimidos de liberación sostenida que contienen una preparación de cilostazol.
27. Un polvo fino de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o inferior, que está destinado a ser el material de partida de una preparación de liberación sostenida de cilostazol.
28. El polvo fino de cilostazol de acuerdo con el apartado 27, que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o inferior.
En la presente invención, un "agente dispersante y/o solubilizante" es un agente capaz de suspender, emulsionar o disolver, en agua, un fármaco escasamente soluble.
En la presente invención, una "preparación de cilostazol" es una preparación que comprende incorporar al menos un polvo fino de cilostazol en un agente dispersante y/o solubilizante, que es capaz de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
En la presente invención, una "preparación de liberación sostenida" es una preparación que presenta una liberación sostenida cuando es administrada por vía oral.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una gráfica que muestra el cambio en la concentración plasmática de un fármaco tras haber administrado por vía oral a perros Beagle en ayunas, preparaciones según el Ejemplo 6, el Ejemplo 7, y el Ejemplo Comparativo 4.
La Figura 2 es una gráfica que muestra la relación entre la velocidad de disolución de cilostazol (en porcentaje) y el tiempo (en horas), cuando se llevó a cabo el ensayo de disolución del Ejemplo Experimental 7, empleando los comprimidos revestidos en seco, que contienen cilostazol, P hasta U, obtenidos en el Ejemplo 38.
La Figura 3 es una gráfica que muestra el cambio en la concentración plasmática de un fármaco tras haber administrado por vía oral a perros Beagle, en el Ejemplo Experimental 9, preparaciones según el Ejemplo 9 y el Ejemplo de Referencia 6.
La Figura 4 es una gráfica que muestra la relación entre la concentración plasmática de cilostazol y el tiempo cuando en el Ejemplo Experimental 10 se administraron a varones adultos sanos, por vía oral, preparaciones de liberación sostenida de cilostazol obtenidas en el Ejemplo 8.
La Figura 5 es una gráfica que muestra la relación entre la concentración plasmática de cilostazol y el tiempo cuando en el Ejemplo Experimental 10 se administraron a varones adultos sanos, por vía oral, preparaciones de liberación sostenida de cilostazol obtenidas en el Ejemplo 10.
La Figura 6 es una gráfica que muestra la relación entre la concentración plasmática de cilostazol y el tiempo cuando en el Ejemplo Experimental 10 se administran a varones adultos sanos, por vía oral, preparaciones de liberación sostenida de cilostazol obtenidas en el Ejemplo 14.
Mejor modo de poner en práctica la invención
La preparación deseada, en la cual se ha mejorado la absorbibilidad del cilostazol de acuerdo con la presente invención, se puede obtener confeccionando cilostazol, en calidad de ingrediente activo, para obtener un polvo fino, e incorporando adicionalmente un agente dispersante y/o solubilizante para mejorar la dispersabilidad y/o la solubilidad del polvo fino de cilostazol. Para mejorar la dispersabilidad y/o la solubilidad del polvo fino de cilostazol, se mezclan cilostazol y un agente dispersante y/o solubilizante, y se pulverizan finamente, o bien se someten a granulación en húmedo un polvo fino de cilostazol y un agente dispersante y/o solubilizante, o bien se dispersa un polvo fino de cilostazol en una solución de agente dispersante y/o solubilizante y después se confecciona la dispersión resultante en forma de gránulos finos o gránulos mediante el secado por nebulización o mediante liofilización, o bien se confecciona la dispersión resultante en forma de comprimidos mediante moldeo por compresión.
La preparación de cilostazol de la presente invención se obtiene mezclando un polvo fino de cilostazol y un agente dispersante y/o solubilizante junto con un vehículo convencional, y confeccionando la mezcla para obtener un polvo, gránulo fino, gránulo, píldora, comprimido, o cápsula.
Se pueden emplear en general como vehículos los que son convencionalmente conocidos en este ámbito. Los ejemplos de vehículos incluyen excipientes tales como lactosa, D-manitol, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y silicato; aglutinantes tales como el agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa sódica, goma laca, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), y polivinilpirrolidona; desintegrantes tales como almidón seco, agar en polvo, carboximetilcelulosa cálcica, hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico, ésteres de ácidos grasos con polioxietilensorbitán, estearatos de monoglicéridos, almidón, hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución, carboximetil-almidón sódico, y croscarmellosa sódica; lubricantes tales como talco purificado, sales de estearato, ácido bórico pulverizado, polietilenglicol, ácido silícico coloidal, y aceite hidrogenado; y plastificantes tales como ésteres de ácido graso y glicerina, ftalato de dioctilo, ftalato de dibutilo, triacetina, Polysorbate 80, citrato de trietilo, y aceite de ricino. Estos vehículos pueden ser seleccionados y empleados adecuadamente.
Además del polvo fino de cilostazol como ingrediente activo, en la preparación de la presente invención se puede incorporar un agente dispersante y/o solubilizante, para incrementar así la dispersión y/o la absorbibilidad por disolución del polvo fino de cilostazol, en particular la absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo.
Los agentes dispersantes y/o solubilizantes útiles incluyen, por ejemplo, polímeros solubles en agua tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, y poli(ácido acrílico); y tensioactivos tales como laurilsulfato sódico y monolaurato de decaglicerilo. Se prefieren los tensioactivos.
Estos agentes dispersantes y/o solubilizantes pueden ser empleados solos o en combinación.
Los tensioactivos empleados en la presente invención incluyen tensioactivos iónicos y no iónicos, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos con poliglicerina, tales como monolaurato de decaglicerilo y monomiristato de decaglicerilo; ésteres de ácidos grasos con polioxietilensorbitán tales como monooleato de polioxietilensorbitán; ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol tales como monoestearato de polioxietileno; éteres alquílicos de polioxietileno tales como lauriléter de polioxietileno; polioxietilen-aceite de ricino y aceite de ricino hidrogenado, tal como polioxietilen-aceite de ricino hidrogenado; ésteres de sacarosa con ácidos grasos tales como éster de estearato de sacarosa y éster de palmitato de sacarosa; y sales de alquilsulfatos tales como laurilsulfato sódico y laurilsulfato magnésico. Estos tensioactivos pueden ser empleados solos o en combinación.
Como tensioactivos empleados en calidad de agentes dispersantes y/o solubilizantes en la presente invención se prefieren sales de alquilsulfatos, y son más preferidas las sales de laurilsulfato, siendo el más preferido el laurilsulfato sódico.
La preparación de cilostazol de la presente invención, caracterizada porque se ha mejorado la dispersabilidad y/o la solubilidad de un polvo fino de cilostazol, y que es capaz de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, se prepara añadiendo un agente dispersante y/o solubilizante a cilostazol, de 0,005 a 50 partes en peso, preferiblemente de 0,01 a 10 partes en peso, y más preferiblemente de 0,01 a 5 partes en peso de dispersante respecto a 1 parte en peso de cilostazol, y de 0,1 a 99 partes en peso, y se pueden añadir opcionalmente de 0,1 a 99 partes en peso del otro vehículo.
Si la cantidad añadida de agente dispersante y/o solubilizante es demasiado pequeña, se produce una disminución de la absorción a causa de la menor velocidad de disolución. Por el contrario, la adición de una cantidad excesiva está restringida por razón de la misma forma de preparación farmacéutica, y por cuestiones de toxicidad, por ejemplo lesiones en las mucosas, o bien por regulaciones legales farmacéuticas, dependiendo de la clase de agente dispersante y/o solubilizante.
El agente dispersante y/o solubilizante puede ser añadido pulverizándolo sobre un polvo a granel de cilostazol, o bien granulando en húmedo un polvo a granel de cilostazol pulverizado, o añadiendo por dispersión el polvo a granel de cilostazol pulverizado en el seno de una solución del agente dispersante y/o solubilizante, y secando por nebulización la suspensión.
Se puede obtener también un polvo seco disolviendo azúcar-alcoholes tales como D-manitol, xilitol, y sorbitol; sacáridos tales como sacarosa y lactosa; sustancias solubles en agua tales como dextrina y dextrano; y tensioactivos tales como Polysorbate 80, laurilsulfato sódico, y ésteres de azúcares, en una suspensión de cilostazol confeccionado en forma de microgránulos por medio de pulverización en húmedo, y secando por nebulización la solución resultante mediante un procedimiento convencional.
La preparación de cilostazol de la presente invención puede ser confeccionada en forma de preparaciones farmacéuticas tales como comprimidos, gránulos, gránulos finos, o polvos. Por ejemplo, según un procedimiento convencional se preparan comprimidos a partir de un polvo fino de cilostazol empleando un vehículo convencional. Se pueden preparar gránulos o gránulos finos añadiendo el mismo vehículo al polvo fino de cilostazol, y granulando la mezcla mediante el empleo de un procedimiento general tal como la granulación por agitación a alta velocidad, la granulación en lecho fluido, la granulación en lecho fluido agitado, la granulación en flujo centrifugante, o la granulación por extrusión. Además, se preparan polvos mezclando el polvo fino de cilostazol junto con el vehículo, por ejemplo un excipiente, empleando un procedimiento convencional, o bien mediante un procedimiento tal como la granulación en lecho fluido, la granulación en lecho fluido agitado, o la granulación por extrusión.
En la preparación de cilostazol de acuerdo con la presente invención, el tamaño medio de partícula del polvo fino de cilostazol a utilizar es usualmente 10 \mum o inferior, preferiblemente 7 \mum o inferior, más preferiblemente 5 \mum o inferior, y muy preferiblemente inferior a 4 \mum. El polvo fino de cilostazol puede obtenerse según métodos convencionales, empleando diversos equipos, por ejemplo los métodos descritos en el documento de patente de EE.UU. USP 5,145,684 o la publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público número 7-291869, etc. Para ello se puede emplear cualquier equipo en tanto que se pueda conseguir el diámetro de partícula deseado, y los ejemplos de equipos mismo incluyen el molino de chorro, el molino de martillos, el molino de bolas giratorio, el molino de bolas vibrador, el molino de agitación por sacudidas, el molino de rodillos, y el molino de tubos. Cuando se utiliza un molino de bolas o un molino de cuentas, se puede llevar a cabo tanto la pulverización en seco o la pulverización en húmedo.
Descrita en detalle, la pulverización mediante un molino de chorro se puede llevar a cabo, por ejemplo, nebulizando en aire comprimido a 6 kg/cm^{2}, con lo que se provoca la colisión entre el cristal bruto y una placa cerámica de colisión, o la colisión entre los gránulos, y clasificando y recuperando el polvo fino resultante por medio de un ciclón ajustado previamente a una tolerancia determinada.
Los procedimientos para mejorar la dispersabilidad del polvo fino de cilostazol incluyen, por ejemplo, el procedimiento para añadir un agente dispersante tal como se ha descrito antes, mezclar con un vehículo y pulverizar, amasar junto con un excipiente, granulaciones en flujo, en flujo agitado y en estado fundido, y el secado por nebulización o liofilización después de haber sido confeccionado en forma de suspensión, o la mezcladura junto con un vehículo durante un tiempo prolongado. Los procedimientos para mejorar la dispersabilidad del polvo fino de cilostazol coinciden a veces con los procedimientos para mejorar la solubilidad del mismo.
La preparación de cilostazol de acuerdo con la presente invención, que es capaz de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, puede ser confeccionada también, por medio de un revestimiento para liberación sostenida, en forma de una preparación de liberación sostenida de la presente invención. Es decir, la preparación de liberación sostenida se obtiene revistiendo gránulos finos, gránulos, píldoras o comprimidos, que contienen cilostazol, con un material de revestimiento para liberación sostenida.
Los materiales de revestimiento para liberación sostenida incluyen, por ejemplo, materiales entéricos tales como acetato-tereftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ácido metacrílico; y materiales insolubles tales como etilcelulosa y ceras. Se pueden seleccionar y utilizar plastificantes tales como los materiales mencionados, citrato de trietilo, monoglicéridos, y polietilenglicol; aditivos habitualmente incorporados tales como talco y óxido de titanio.
También se puede obtener una preparación de liberación sostenida preparando una matriz de tipo hidrogel mediante el empleo de un polímero soluble en agua, de viscosidad elevada, como material para la liberación sostenida, o bien preparando una matriz con un material insoluble en agua tal como una cera, pero los mecanismos de confección de una preparación de liberación sostenida no están limitados a éstos. La preparación de liberación sostenida preferida es una preparación con liberación sostenida que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
Como un aspecto preferido de la preparación con liberación sostenida de la presente invención, se puede proporcionar una preparación con liberación sostenida en forma de un comprimido revestido en seco, que comprende la anterior preparación de cilostazol, que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, dentro de una porción de núcleo con liberación sostenida que presenta una velocidad de disolución mayor que la de la porción de capa externa, y un cilostazol de liberación sostenida en la porción de capa externa.
Como otro aspecto preferido, se puede proporcionar una preparación con liberación sostenida en forma de un comprimido que contiene gránulos, y que se obtiene revistiendo con un material entérico gránulos de núcleo que contienen la anterior preparación de cilostazol, que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, y comprimiendo los gránulos de núcleo revestidos con una capa externa que contiene cilostazol.
Como otro aspecto preferido, se puede proporcionar una preparación con liberación sostenida en forma de una cápsula que contiene un gránulo con liberación sostenida, obtenido revistiendo con un material entérico gránulos de núcleo que contienen la anterior preparación de cilostazol, que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, y un polvo o comprimido de liberación rápida que contiene cilostazol.
Como otro aspecto preferido, se puede proporcionar una preparación con liberación sostenida que contiene una preparación con liberación sostenida que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, y al menos una o más sustancias capaces de hincharse en agua y/o sustancias solubles en agua capaces de inducir presión osmótica, que están rodeadas por una membrana semipermeable que presenta permeabilidad al agua pero que sustancialmente no presenta permeabilidad de dicha sustancia hinchable en agua y/o de dicha sustancia inductora de presión osmótica.
Aún como otro aspecto, se puede proporcionar una preparación con liberación sostenida del tipo de múltiples unidades, que contiene la anterior preparación de cilostazol, que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con la presente invención.
Más específicamente, un comprimido revestido en seco es una preparación con liberación sostenida, obtenida revistiendo un comprimido de núcleo, el cual se ha obtenido comprimiendo según un método convencional una mezcla de un polvo fino de cilostazol, un agente dispersante y/o solubilizante tal como un tensioactivo, una pequeña cantidad de un polímero formador de gel hidrófilo, y un vehículo habitualmente empleado, tal como un desintegrante, junto con gránulos para comprimir una porción de capa externa, que comprende cilostazol, un polímero formador de gel hidrófilo, y un vehículo habitualmente utilizado tal como la lactosa.
El comprimido de núcleo, que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo contiene preferiblemente la anterior preparación de cilostazol que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con la presente invención, una pequeña cantidad de un polímero formador de gel hidrófilo, y un desintegrante, con vistas a la dispersabilidad y/o solubilidad y liberación sostenida en la porción inferior del tubo digestivo.
Una vez administrado por vía oral el comprimido revestido en seco, la capa externa forma un gel hidrófilo, con lo cual se libera lentamente cilostazol, y hace que el comprimido de núcleo viaje hasta la porción inferior del tubo digestivo, mientras evita la erosión del mencionado comprimido de núcleo. En la porción inferior del tubo digestivo, donde la cantidad de agua presente es pequeña y la enterocinesis no es positiva, el comprimido de núcleo se dispersa y/o se disuelve suficientemente, y libera un polvo fino de cilostazol con la ayuda del anterior agente dispersante y/o solubilizante, mientras que libera lentamente cilostazol con la ayuda del gel hidrófilo.
Los polímeros formadores de gel hidrófilo incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, y poli(óxido de etileno); y sacáridos polímeros tales como carrageenano, goma guar y goma arábiga; y estos polímeros formadores de gel hidrófilo pueden ser empleados solos o en combinación. Entres estos polímeros formadores de gel hidrófilo se prefieren la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, y el poli(óxido de etileno), y es particularmente preferida la hidroxipropilmetilcelulosa.
Los desintegrantes incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución, croscarmellosa sódica, crospovidona, y carboximetil-almidón. Entre estos desintegrantes se prefieren la hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución y la croscarmellosa sódica, y es particularmente preferida la hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución.
La cantidad de cilostazol que ha de ser incorporada en el comprimido de núcleo se sitúa dentro del intervalo de 10 a 95%, preferiblemente de 20 a 90%, y más preferiblemente de 30 a 80%, respecto a la cantidad total de cilostazol del comprimido revestido en seco.
La cantidad de polímero formador de gel hidrófilo que ha de ser incorporada en el comprimido de núcleo se sitúa dentro del intervalo de 1 a 50%, preferiblemente de 2 a 45%, y más preferiblemente de 3 a 40%, respecto a la cantidad de cilostazol del comprimido de núcleo.
En caso necesario se puede revestir el comprimido de núcleo con un polímero entérico o un polímero soluble en agua, habitualmente utilizados.
La capa externa requiere un grosor suficiente para evitar la erosión del comprimido de núcleo, y su grosor no es inferior a 1 mm, preferiblemente no inferior a 1,5 mm, y más preferiblemente mide de 1,5 a 3 mm en un lado.
La cantidad de polímero formador de gel hidrófilo que ha de ser incorporado en la capa externa se sitúa dentro del intervalo de 5 a 80%, preferiblemente de 10 a 70%, y más preferiblemente de 10 a 60%, respecto al total de la capa externa. Si se emplea hidroxipropilmetilcelulosa como polímero formador de gel hidrófilo, la cantidad de la misma se sitúa en 5 a 80%, preferiblemente de 7 a 70%, y más preferiblemente de 10 a 65%.
Más específicamente, un comprimido que contiene gránulos es una preparación con liberación sostenida obtenida revistiendo con un material entérico y con un vehículo habitualmente empleado, gránulos de núcleo que comprenden un polvo fino de cilostazol, un agente dispersante y/o dispersante tal como un tensioactivo, y un vehículo habitualmente utilizado, para formar gránulos revestidos, y revestir los gránulos revestidos, con una porción de capa externa que comprende cilostazol, un polímero formador de gel hidrófilo, y un vehículo habitualmente utilizado tal como la lactosa.
Los gránulos revestidos que tienen la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo son preferiblemente los obtenidos por revestimiento de gránulos de núcleo que comprenden la anterior preparación de cilostazol que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con la presente invención, y un excipiente que se disuelve principalmente en el intestino, junto con un material entérico que se disuelve principalmente en el intestino, con vistas a la dispersabilidad y/o solubilidad y liberación sostenida en la porción inferior del tubo digestivo.
Una vez administrado por vía oral el comprimido que contiene gránulos, la capa externa forma un gel hidrófilo, con lo cual se libera lentamente cilostazol, y hace que se transporte el comprimido a través del tubo digestivo, mientras se liberan gránulos revestidos. Los gránulos de núcleo son transportados hasta la porción inferior del tubo digestivo, y el cilostazol comienza a disolverse cuando aumenta el valor de pH. En la porción inferior del tubo digestivo, donde la cantidad de agua presente es pequeña y la enterocinesis no es positiva, los gránulos de núcleo se dispersan y/o disuelven suficientemente, y liberan un polvo fino de cilostazol con la ayuda del anterior agente dispersante y/o solubilizante.
Los excipientes que se disuelven en el intestino grueso incluyen, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato- succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo EUDRAGIT S). Entre estos excipientes se prefieren el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y los copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo EUDRAGIT S), y es particularmente preferido el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa del tipo que se disuelve a un pH más bajo (al pH de 5,5).
Los materiales entéricos incluyen, por ejemplo, materiales entéricos convencionales. Entre estos materiales entéricos se prefieren el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, el acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico, y el copolímero L de ácido metacrílico, y es particularmente preferido el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa del tipo que se disuelve a pH 7.
La cantidad de cilostazol que ha de ser incorporada en los gránulos de núcleo se sitúa dentro del intervalo de 10 a 95%, preferiblemente de 20 a 90%, y más preferiblemente de 30 a 80%, respecto a la cantidad de cilostazol del comprimido que contiene gránulos, en su conjunto.
La cantidad de material entérico se sitúa dentro del intervalo de 10 a 200%, preferiblemente de 20 a 100%, y más preferiblemente de 20 a 60%, respecto a los gránulos de núcleo.
En cuanto a la porción de capa externa, para comprimir la porción capa externa se pueden emplear los mismos gránulos que en el caso del comprimido revestido en seco.
Puesto que, por el hecho de contener gránulos, el comprimido que contiene gránulos puede romperse por impacto, ya que contiene gránulos, se le puede revestir, en caso necesario, con un agente de revestimiento habitualmente utilizado.
Más específicamente, la cápsula que contiene el gránulo revestido con un material entérico es la que contiene el mismo gránulo revestido que el gránulo revestido con un material entérico en el anterior comprimido que contiene gránulos y un polvo, gránulo o comprimido de cilostazol, de liberación rápida, preparados a partir de un vehículo habitualmente utilizado tal como un excipiente y un desintegrante.
Una vez administrada por vía oral, la cápsula que contiene gránulos revestidos disuelve rápidamente cilostazol desde el gránulo de liberación rápida o desde el pequeño comprimido de liberación rápida, y el gránulo revestido transporta el gránulo de núcleo hasta la porción inferior del tubo digestivo, al tiempo que se disemina por el tubo digestivo.
La cantidad de cilostazol que ha de ser incorporada en los gránulos de núcleo se sitúa dentro del intervalo de 10 a 95%, preferiblemente de 20 a 90%, y más preferiblemente de 30 a 80%, respecto a la cantidad de cilostazol de la cápsula que contiene gránulos, en su conjunto.
Como porción de liberación rápida para contener cilostazol se puede emplear cualquier vehículo comúnmente utilizado.
Además, se puede preparar una preparación de liberación sostenida superior, incorporando un ácido orgánico tal como el ácido cítrico, en el gránulo que contiene material entérico, que está contenido en el anterior comprimido que contiene gránulos y en la anterior cápsula que contiene gránulos.
Si, para mejorar la solubilidad del acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, se incorpora cloruro sódico en el gránulo de núcleo, surge el problema de que se debilita la resistencia del gránulo en el proceso de granulación por extrusión. La adición de un ácido orgánico evita el problema antedicho. La adición de un ácido orgánico a la película de material entérico mejora su resistencia al álcali.
Más específicamente, una preparación de liberación sostenida del tipo de múltiples unidades es una preparación de liberación sostenida que contiene dos o más pequeños comprimidos de liberación sostenida que comprenden un polvo fino de cilostazol, un agente dispersante y/o solubilizante tal como un tensioactivo, un polímero formador de gel hidrófilo, y un vehículo habitualmente utilizado tal como la lactosa.
Una vez administrada por vía oral la preparación de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, se liberan desde la cápsula varios pequeños comprimidos de liberación sostenida, con una velocidad de liberación arbitraria. Cada pequeño comprimido de liberación sostenida forma un gel hidrófilo a intervalos adecuados de tiempo y es trasladado a la porción inferior del tubo digestivo, mientras libera lentamente cilostazol. En la porción inferior del tubo digestivo, donde la cantidad de agua presente es pequeña y la enterocinesis no es positiva, los pequeños comprimidos de liberación sostenida se dispersan y/o disuelven suficientemente, y liberan un polvo fino de cilostazol con la ayuda del anterior agente dispersante y/o solubilizante.
Los polímeros formadores de gel hidrófilo incluyen, por ejemplo, los polímeros formadores de gel hidrófilo antes descritos. Entre estos polímeros formadores de gel hidrófilo se prefiere en particular la hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de polímero formador de gel hidrófilo se sitúa dentro del intervalo de 10 a 90%, preferiblemente de 20 a 80%, y más preferiblemente de 25 a 75%, sobre la base del pequeño comprimido de liberación sostenida, en su conjunto.
Si se usa hidroxipropilmetilcelulosa, se emplea cualquiera que sea comercialmente disponible, pero se prefieren las que tienen una viscosidad elevada. La viscosidad a 20ºC de una solución al 2% no es inferior a 400 cps, y preferiblemente se sitúa de 400 a 200.000 cps.
Los pequeños comprimidos de liberación sostenida tienen un diámetro dentro del intervalo de 2 a 7 mm, y preferiblemente de 4 a 6,5 mm. Habitualmente, el número de pequeños comprimidos de liberación sostenida que se encuentran envasados dentro de una cápsula es no inferior a 2, preferiblemente de 2 a 20, y más preferiblemente de 3 a 10.
La preparación de liberación sostenida con múltiples unidades puede contener además un gránulo de liberación rápida o un pequeño comprimido de liberación rápida, que se preparan a partir de cilostazol y un vehículo habitualmente utilizado, tal como un excipiente y un desintegrante.
Se pretende que los anteriores aspectos respectivos de la preparación de liberación sostenida ilustren la preparación de liberación sostenida que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
La dosis de cilostazol, en calidad de ingrediente activo, en la preparación de la presente invención, varía dependiendo de la edad, el sexo, el peso corporal y el estado del paciente, pero se encuentra usualmente dentro del intervalo de 50 a 300 mg al día, preferiblemente de 50 a 250 mg al día, y más preferiblemente de 100 a 250 mg al día. La preparación de la presente invención contiene preferiblemente cilostazol en una cantidad situada dentro del intervalo precedente por cada dosis unitaria, a fin de conseguir el efecto deseado al ser administrada una vez al día.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos Comparativos, Ejemplos, y Ejemplos Experimentales, ilustran adicionalmente la preparación de la presente invención y sus efectos con más detalle.
Ejemplo comparativo 1
Polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum.
Ejemplo comparativo 2
Se pesaron 100 g de un polvo a granel de cilostazol (CLZ) que tenía un diámetro medio de partícula de 20 \mum, y 10 g de laurilsulfato sódico (SLS), se introdujeron en una bolsa de polietileno, y después se mezclaron agitando por sacudidas.
Ejemplo 1
Se mezclan en una bolsa de polietileno 100 g de un polvo a granel de cilostazol (CLZ) que tenía un diámetro medio de partícula de 20 \mum, y 10 g de laurilsulfato sódico (SLS), y después se pulverizan mediante un molino de chorro (100AS, fabricado por POWREK Co.) para obtener una preparación de cilostazol de polvo con un diámetro medio de partícula de aproximadamente 3 \mum.
Ejemplo 2
Mediante un molino de chorro se pulverizan 300 g de un polvo a granel de cilostazol (CLZ) que tenía un diámetro medio de partícula de 3 \mum, se añaden y mezclan 132 g de D-manitol, y después se cargan en un granulador de lecho fluido (NQ-160, fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.). Se somete la mezcla a granulación en húmedo rociando 400 g de una solución acuosa que contenía 7,5% de laurilsulfato sódico (SLS) y 4,5% de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial HPC-SL) (que corresponde a un contenido de sólidos de 30 g para el SLS y 18 g para la HPC), y se seca después para obtener una preparación de cilostazol en polvo.
Ejemplo 3
Se añade 1,25% de estearato magnésico al polvo obtenido en el Ejemplo 2, y se comprime la mezcla de manera que cada comprimido tiene un peso de 162 mg, empleando una máquina comprimidora monopunzón (número 2B, fabricada por KIKUI SEISAKUSHO Co.), equipada con un punzón de 8 mm de diámetro, para obtener comprimidos que contienen cilostazol en una cantidad 100 mg de por comprimido.
Ejemplo 4
En 106 g de agua se disuelven 3,3 g de poli(alcohol vinílico) (PVA), 10 g de D-manitol, y 2 g de laurilsulfato sódico (SLS). Después de haber dispersado 20 g de un polvo a granel de cilostazol (CLZ) que tenía un diámetro medio de partícula de 3 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, se seca por nebulización esta solución, para obtener una preparación pulverizada de cilostazol.
Ejemplo 5
Se mezclan 300 g de un polvo a granel de cilostazol (CLZ) que tiene un diámetro medio de partícula de 3 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, y 162 g de D-manitol, y después se cargan en un granulador de lecho fluido (NQ-160, fabricado por FUJI POWDAL Co., Ltd.). Se somete la mezcla a granulación en húmedo rociando 400 g (que corresponden a un contenido de sólidos de 18 g para la HPC) de una solución acuosa que contiene 4,5% de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial HPC-SL), y se seca después para obtener una preparación pulverizada de cilostazol.
Ejemplo comparativo 3
Se mezclan 100 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de aproximadamente 20 \mum, con 30 g de almidón de maíz, 25 g de celulosa cristalina, y 12 g de carboximetilcelulosa cálcica. Después de añadir una solución acuosa que contenía 1,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa, se granula la mezcla amasándola, y se tamiza para formar gránulos para compresión. Después se añaden 1,5 g de estearato de magnesio como lubricante, y se comprimen los gránulos de manera que cada comprimido tiene un peso de 170 mg, empleando un punzón de 8 mm de diámetro, para obtener comprimidos que contienen cilostazol en una cantidad de 100 mg de por comprimido.
Ejemplo 6
En 750 g de agua se dispersan y se disuelven 200 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de aproximadamente 20 \mum, y 50 g de poli(alcohol vinílico) (203, fabricado por KURARAY Co., Ltd.), y después se pulverizan durante una hora junto con 4000 g de cuentas de zirconio, de un diámetro de 0,3 mm, en un aparato DYNO-MILL con una capacidad de 1,4 litros (fabricado por CIMMAL ENTERPRISES Co.) a 2500 r.p.m., para obtener una suspensión pulverizada de cilostazol con un diámetro medio de partícula de 270 \mum. Se diluye adecuadamente esta suspensión pulverizada para proporcionar una suspensión de cilostazol al 0,25%. El diámetro medio de partícula del cilostazol se mide mediante un procedimiento de dispersión luminosa dinámica utilizando un fotómetro de dispersión luminosa electroforética (ELS-800, fabricado por OTSUKA ELECTRONICS Co., Ltd.).
Ejemplo 7
Se disuelven 5 g de Polysorbate 80 y 25 g de D-manitol en 100 g de la suspensión pulverizada obtenida en el Ejemplo 6, se añaden 75 g de agua, y después se seca por nebulización la mezcla utilizando un secador por nebulización (fabricado por NIRO Co.), con unas condiciones de temperatura de admisión de 200ºC, temperatura de salida de 110ºC, giro del atomizador a 25000 r.p.m., y un caudal de líquido de 20 g/minuto, para obtener un polvo. Se llenan cápsulas de gelatina con 240 mg de este polvo (correspondientes a 100 mg de cilostazol), para obtener cápsulas de cilostazol.
Ejemplo comparativo 4
Se suspende un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum, en una solución de poli(alcohol vinílico) al 0,25%, para obtener una suspensión de cilostazol al 0,25%.
Ejemplo 8
Se mezclan 80 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, 20 g de hidroxipropilcelulosa, 15 g de hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución (nombre comercial LH-31), y 15 g de laurilsulfato sódico como agente dispersante y/o solubilizante. Después de añadir 55 g de una solución acuosa que contiene 2,75 g de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial HPC-L) como solución aglutinante, se granula la mezcla con una mezcladora de elevado esfuerzo cortante, se seca y se tamiza para formar gránulos. A continuación se añaden 0,3 g de estearato magnésico como lubricante, y se comprimen los gránulos con un punzón de 7 mm de diámetro, de manera que cada comprimido tiene un peso de 133 mg, para obtener comprimidos de núcleo que contienen cilostazol en una cantidad de 80 mg de por comprimido.
Se mezclan aparte 120 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, 80 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 27 g de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial: HPC-H), y 270 g de lactosa, se granulan con 150 g de agua purificada, se secan y se tamizan para obtener gránulos, y después se añaden y mezclan 3,0 g de estearato magnésico. 500 mg de gránulos para comprimir una porción de capa externa contienen 120 mg de cilostazol.
Se mezclan los comprimidos de núcleo y 500 mg de gránulos para comprimir una porción de capa externa, y después se comprimen mediante un punzón de 11 mm de diámetro, de manera que cada comprimido tiene un peso de 633 mg, a fin de obtener comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, que contienen cilostazol a razón de 200 mg por comprimido.
Ejemplo 9
Se obtienen comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, de la misma manera que en el Ejemplo 8, salvo por el hecho de emplear de 140 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 210 g de lactosa, como gránulos para comprimir una porción de capa externa.
Ejemplo 10
Se cargan en una amasadora (NSK-150, fabricada por OKADA SEIKO Co., Ltd.) 400 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, 160 g de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial SHINETSU AQOAT AS-LF), 40 g de hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinante, y 40 g de laurilsulfato sódico como agente dispersante y/o solubilizante, y se mezclan, y después se añade una cantidad adecuada de una solución acuosa que contiene 20 g de cloruro sódico, 20 g de ácido cítrico, y 20 g de Polysorbate 80, para obtener una mezcla. Se descarga la mezcla, se granula por extrusión empleando un granulador por extrusión (DOMEGRAN DG-L1, fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado con un troquel de cúpula con orificios de 0,8 mm de diámetro, y después se conforma en gránulos esféricos mediante un granulador por esferonización (MARUMERIZER QJ-400, fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.). Se secan los gránulos resultantes, y se eligen los que tienen un diámetro de partícula de 710 a 1000 \mum, que son empleados como gránulos de núcleo para ser revestidos. Sobre 600 g de gránulos de núcleo se rocían, mediante un aparato para revestir de flujo giratorio (NEW MARUMERIZER, NQ-160, fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.), 750 g de una solución para revestimiento que contiene 7,0% de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial SHINETSU AQOAT AS-HF), 3,5% de talco, 2,8% de citrato de trietilo, 0,21% de laurilsulfato sódico, y 0,21% de ácido cítrico, y después se secan para obtener gránulos revestidos. 280 mg de los gránulos revestidos contienen 100 mg de cilostazol.
Se mezclan aparte 100 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, 75 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 195 g de lactosa, y 30 g de D-manitol, se granulan mientras se añaden 110 g de agua purificada, y después se secan para obtener gránulos para comprimir una porción de capa externa. 400 mg de los gránulos para comprimir una porción de capa externa contienen 100 mg de cilostazol.
Se mezclan 280 mg de gránulos revestidos, 400 mg de gránulos para comprimir una porción de capa externa, y 4 mg de estearato magnésico, y después se comprimen mediante un punzón de 11 mm de diámetro, para obtener comprimidos de liberación sostenida, que contienen gránulos, y que contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
Ejemplo 11
Se rocía sobre los comprimidos del Ejemplo 10 una solución para revestimiento que contiene 6% de hidroxipropilmetilcelulosa, 2% de polietilenglicol, 1% de talco, y 1% de dióxido de titanio, para obtener comprimidos revestidos que tienen un peso de 721,9 mg.
Ejemplo 12
Se obtienen comprimidos de liberación sostenida, que contienen gránulos, del mismo modo que en el Ejemplo 10, salvo porque se elimina ácido cítrico de la solución de revestimiento. Se obtienen comprimidos revestidos, del mismo modo que en el Ejemplo 11.
Ejemplo 13
Se mezclan 800 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, 1066 g de hidroxipropilmetilcelulosa, y 60 g de laurilsulfato sódico como agente dispersante y/o solubilizante. Se somete la mezcla a granulación en húmedo añadiendo 1000 g de agua purificada, se seca, y después se tamiza para formar gránulos. Después de añadir 18 g de estearato magnésico como lubricante, se comprimen los gránulos de manera que cada comprimido pesa 97,2 mg, con un punzón de 6,5 mm de diámetro, para obtener pequeños comprimidos de liberación sostenida que contienen cilostazol en una cantidad de 40 mg de por comprimido.
Se llenan cápsulas con los pequeños comprimidos de liberación sostenida resultantes, de manera que una cápsula contiene cinco comprimidos, para obtener una preparación de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Ejemplo 14
Se mezclan 800 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, 800 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 284 g de D-manitol, y 60 g de laurilsulfato sódico como agente dispersante y/o solubilizante. Se somete la mezcla a granulación en húmedo mientras se añaden 900 g de agua purificada, se seca, y después se tamiza para formar gránulos. Después de añadir 16 g de estearato magnésico como lubricante, se comprimen los gránulos de manera que cada comprimido pesa 98,0 mg, con un punzón de 6,5 mm de diámetro, para obtener pequeños comprimidos de liberación sostenida que contienen cilostazol en una cantidad de 40 mg por comprimido.
Se llenan cápsulas con los pequeños comprimidos de liberación sostenida resultantes, de manera que una cápsula contiene cinco comprimidos, para obtener una preparación de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Ejemplo 15
Del mismo modo que en el Ejemplo 14, salvo por el hecho de que se emplean 500 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 584 g de D-manitol, y de que no se añade laurilsulfato sódico, se obtienen pequeños comprimidos de liberación sostenida que tienen una velocidad de disolución superior a la de los descritos en los anteriores Ejemplos 13 y 14, y que tienen un peso de 95,0 mg por comprimido y contienen cilostazol en una cantidad de 40 mg por comprimido.
Se llenan cápsulas con los pequeños comprimidos de liberación sostenida resultantes, de manera que una cápsula contiene dos pequeños comprimidos de liberación sostenida que tienen una velocidad de disolución superior, y tres pequeños comprimidos de liberación sostenida obtenidos en el Ejemplo 13 o en el Ejemplo 14, para obtener una preparación de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Ejemplo 16
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que una cápsula contiene un comprimido de liberación sostenida que tiene una velocidad de disolución superior, obtenido en el Ejemplo 15, y cuatro pequeños comprimidos de liberación sostenida obtenidos en el Ejemplo 13 o en el Ejemplo 14, para obtener una preparación de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Ejemplo 17
Se mezclan 800 g de cilostazol, 280 g de almidón de maíz, 200 g de celulosa cristalina, y 128 g de carmellosa cálcica, y se añade como aglutinante una solución acuosa que contiene 16 g de hidroxipropilcelulosa. Se somete la mezcla a granulación en húmedo, se seca, y se tamiza para formar gránulos. Después se añaden 16 g de estearato magnésico como lubricante, y se comprimen los gránulos de manera que cada comprimido pesa 72,0 mg, con un punzón de 5,5 mm de diámetro, para obtener pequeños comprimidos de liberación inmediata que contienen cilostazol en una cantidad de 40 mg por comprimido.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que una cápsula contiene uno de los comprimidos de liberación inmediata resultantes y cuatro pequeños comprimidos de liberación sostenida obtenidos en el Ejemplo 13 o en el Ejemplo 14, para obtener una preparación de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Ejemplo 18
Del mismo modo que en el Ejemplo 13, salvo por el hecho de que se emplean 200 g de laurilsulfato sódico y 20 g de estearato magnésico, se obtienen pequeños comprimidos de liberación sostenida que contienen cilostazol en una cantidad de 40 mg por cápsula.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que una cápsula contiene cinco de los pequeños comprimidos de liberación sostenida resultantes, para obtener una preparación de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Ejemplo 19
Se mezclan 150 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, con 60 g de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (SHINETSU AQOAT® AS-LF, fabricado por SHINETSU Chemical Industries Co., Ltd.), 15 g de hidroxipropilmetilcelulosa (METOLOSE® 90SH400, fabricado por SHINETSU Chemical Industries Co., Ltd.), y 12,5 g de laurilsulfato sódico. Después de cargar en una amasadora la mezcla en polvo resultante, se añade una solución acuosa que contiene cloruro sódico, ácido cítrico y Polysorbate 80 (7,5 g de cada uno), y se añade más agua purificada para obtener una combinación adecuada. Se somete esta combinación a granulación por extrusión, utilizando un granulador por extrusión equipado con un troquel de cúpula con orificios de 0,8 mm de diámetro, y después se conforma en gránulos esféricos mediante un granulador por esferonización. Se repite seis veces la operación precedente, y después se secan los gránulos resultantes, se seleccionan los que tienen un tamaño de partícula de 710 a 1000 \mum, y se emplean como gránulos de núcleo para revestimiento. En 260 mg de los gránulos de núcleo están contenidos 150 mg de cilostazol.
Se disuelven aparte 160 g de citrato de trietilo, 12 g de laurilsulfato sódico, y 13 g de ácido cítrico, en 5215 g de agua purificada, y después se dispersan en la solución resultante 400 g de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (SHINETSU AQOAT® AS-LF) y 200 g de talco, para preparar una solución de revestimiento. Después de pesar 1040 g de gránulos de núcleo para revestimiento, se rocían de 4800 a 5300 g de la solución de revestimiento, utilizando una máquina para revestir con flujo rotativo, a fin de obtener gránulos revestidos. Se finaliza la operación de revestimiento cuando 417 mg de gránulos revestidos contienen 150 mg de cilostazol, y después se seca por calentamiento.
Se mezclan aparte 500 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, con 100 g de celulosa cristalina, 100 g de almidón de maíz, 50 g de carmellosa cálcica, y 15 g de hidroxipropilcelulosa, después de pesarlos. Se carga la mezcla en una amasadora, y se añade la cantidad adecuada de agua purificada, como solución aglutinante, y seguidamente se granula con elevado esfuerzo cortante. Se secan en lecho fluido los gránulos resultantes, se tamizan para formar gránulos, y después se añaden 5 g de estearato magnésico como lubricante. Se comprimen los gránulos con un punzón de 6,5 mm de diámetro, para obtener comprimidos de liberación inmediata (de 77 mg cada uno) que contienen una cantidad de 50 mg de cilostazol por comprimido.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que una cápsula contiene gránulos revestidos, de liberación sostenida, que contienen cilostazol en una cantidad de 150 mg, y un comprimido de liberación inmediata que contiene una cantidad de 50 mg de cilostazol, para obtener cápsulas de liberación sostenida.
Ejemplo 20
Se mezclan 200 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, con 40 g de celulosa cristalina, 20 g de almidón de maíz, 40 g de carboximetilcelulosa cálcica, y 10 g de hidroxipropilcelulosa. Después de cargar en una amasadora la mezcla, se añaden 10 g de Polysorbate 80 y una cantidad suficiente de agua purificada, como solución aglutinante, y después se granula con elevado esfuerzo cortante. Se someten los gránulos a granulación por extrusión, utilizando un granulador por extrusión equipado con un troquel de cúpula con orificios de 0,8 mm de diámetro, y después se conforma en gránulos esféricos mediante un granulador por esferonización. Se secan los gránulos resultantes, y se seleccionan los que tienen un tamaño de partícula de 710 a 1000 \mum, para obtener gránulos de liberación inmediata. 80 mg de los gránulos de liberación inmediata contienen 50 mg de cilostazol.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que una cápsula contiene gránulos revestidos, de liberación sostenida, que contienen cilostazol en una cantidad de 150 mg, obtenidos en el Ejemplo 19, y el comprimido de liberación inmediata resultante, que contiene una cantidad de 50 mg de cilostazol, para obtener cápsulas de liberación sostenida.
Ejemplo 21
Se mezclan 50 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, con 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y 200 g de lactosa. Se granula la mezcla con aproximadamente 70 g de agua purificada, y después se seca a fin de obtener gránulos para comprimir una porción de capa externa. 300 mg de los gránulos de capa externa resultantes contienen 50 mg de cilostazol.
Después se mezclan 140 mg de gránulos revestidos, obtenidos en el Ejemplo 10, 300 mg de gránulos para comprimir una porción de capa externa, y 2 mg de estearato magnésico, y se comprimen con un punzón de 10 mm de diámetro, para obtener comprimidos de liberación sostenida que contienen gránulos, que contienen cilostazol en una cantidad de 100 mg por comprimido.
Ejemplos 22 a 25
Del mismo modo que en el Ejemplo 21, salvo por el hecho de emplear gránulos para comprimir una porción de capa externa, con la composición que se indica a continuación en la Tabla 1, se obtienen comprimidos de liberación sostenida que contienen gránulos, que contienen cilostazol en una cantidad de 100 mg por comprimido.
TABLA 1 Cantidades (en gramos) en la granulación de gránulos para comprimir una porción de capa externa
1
Ejemplo 26
Se rocía una solución para revestimiento que contiene 6% de hidroxipropilmetilcelulosa, 2% de polietilenglicol, 1% de talco y 1% de dióxido de titanio, sobre los comprimidos de liberación sostenida que contienen gránulos, obtenidos respectivamente en los Ejemplos 21 a 25, para obtener comprimidos revestidos.
Ejemplo 27
Se reduce a la mitad cada una de las cantidades que se introducen en las cápsulas obtenidas en los Ejemplo 19 y 20, para obtener preparaciones que contienen cilostazol en una cantidad de 100 mg por cápsula.
Ejemplo 28
Se mezclan 80 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, 10 g de hidroximetilcelulosa, 20 g de hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución y 15 g de laurilsulfato sódico. Después de haber añadido 55 g de una solución acuosa que contenía 3 g de hidroxipropilcelulosa como solución aglutinante, se granula la mezcla con una mezcladora de elevado esfuerzo cortante, se seca y se tamiza para formar gránulos. A continuación se añaden 0,4 g de estearato magnésico como lubricante, y se comprimen los gránulos de manera que cada comprimido pesa 128,4 mg, con un punzón de 7 mm de diámetro, para obtener comprimidos de núcleo que contienen una cantidad de 80 mg de cilostazol por comprimido.
Se mezclan aparte 120 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, 130 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 247 g de lactosa, se granulan mientras se añaden 150 g de agua purificada, se secan, y se tamizan para obtener gránulos, y después se añaden y se mezclan 3,0 g de estearato magnésico. 500 mg de los gránulos para comprimir una porción de capa externa contienen 120 mg de cilostazol.
Se mezclan comprimidos de núcleo y 500 mg de para comprimir una porción de capa externa, y después se comprimen mediante un punzón de 11 mm de diámetro, de manera que cada comprimido tiene un peso de 628,4 mg, para obtener comprimidos de liberación sostenida revestidos en seco, que contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
Ejemplo 29
Se mezclan 800 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 3 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, con 150 g D-manitol y 50 g de celulosa cristalina, y después se somete la mezcla a granulación en lecho fluido mientras se rocía una solución aglutinante preparada disolviendo 15 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) y 120 g de monoestearato de polietilenglicol (40 unidades de oxido de etileno) (fabricado por Nikko Chemicals Co. con el nombre comercial de MYS-40®). Tras secar y añadir estearato magnésico, se comprimen los gránulos de manera que cada comprimido tiene un diámetro de 6,5 mm y un peso de 114 mg, para obtener comprimidos de núcleo que contienen cilostazol en una cantidad de 80 mg por comprimido.
Del mismo modo que en el Ejemplo 28, se obtienen comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, que contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
Ejemplo 30
En 2520 g de agua purificada se disuelven, calentando, 43 g de poli(alcohol vinílico) (fabricado por Kuraray Co. Ltd., con el nombre comercial de PVA-203®), y después se suspenden en la solución resultante 434 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum. Se pulveriza la suspensión utilizando un pulverizador en húmedo de tipo Atritor (Dyno-Mill), que contiene cuentas de zirconio de 0,5 mm de diámetro, a 300 r.p.m., para obtener una suspensión pulverizada de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 250 nm.
Ejemplo 31
Se disuelven 8 g de Polysorbate 80 en 875 g de agua purificada, y después se suspenden en la solución resultante 83 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum. Se pulveriza la suspensión del mismo modo que en el Ejemplo 30, para obtener una suspensión de cilostazol pulverizada que tiene un diámetro medio de partícula de aproximadamente 300 nm.
Ejemplo 32
A 300 g de la suspensión pulverizada obtenida en el Ejemplo 31 se añaden 7 g de D-manitol y 7 g de dextrina, y después se seca por nebulización la mezcla, con una temperatura del aire de entrada de 200ºC, para obtener un polvo secado.
Ejemplo 33
En 745 g de agua purificada se disuelven 39 g de poloxámero 188 (nombre comercial Lutrol F68) y 20 g de Polysorbate 80, y después se suspenden en la solución resultante 196 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum. Se pulveriza la suspensión del mismo modo que en el Ejemplo 30, para obtener una suspensión de cilostazol pulverizada que tiene un diámetro medio de partícula de aproximadamente 500 nm.
Ejemplo 34
Se añaden 63 g de D-manitol a 300 g de la suspensión pulverizada obtenida en el Ejemplo 33, y después se seca por nebulización la mezcla, con una temperatura del aire de entrada de 200ºC, para obtener un polvo secado.
Ejemplo 35
Se añaden D-manitol o dextrina a la suspensión pulverizada obtenida en el Ejemplo 30, y además se añaden Polysorbate 80 y SLS. Después se seca por nebulización la mezcla, con una temperatura del aire de entrada de 200ºC, para obtener polvos secados con la siguiente formulación, que se indica en la Tabla 2.
TABLA 2
2
Ejemplo 36
En 5000 g de agua purificada se disuelven 100 g de hidroxipropilcelulosa, y después se suspenden en la solución resultante 500 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum. Se pulveriza la suspensión del mismo modo que en el Ejemplo 30, para obtener una suspensión pulverizada de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 300 nm. Se añaden D-manitol y SLS a esta suspensión pulverizada, y después se seca por nebulización la mezcla, con una temperatura del aire de entrada de 200ºC, para obtener un polvo secado tal como se indica en la Tabla 3.
TABLA 3
3
Ejemplo 37
Se mezclan 100 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum y 15 g de hidroxipropilcelulosa (fabricada por NIPPON SODA Co. Ltd., con el nombre comercial de HPC-SSL), se añade la mezcla, con agitación, a 400 g de agua purificada, y después se suspende cilostazol en la solución resultante. Se pulveriza la suspensión de cilostazol utilizando un pulverizador en húmedo de tipo Atritor (Dyno-Mill), que contiene cuentas de zirconio de 0,5 mm de diámetro, para obtener una suspensión pulverizada de cilostazol que tiene un diámetro medio de partículas de 230 nm.
Se añade a esta suspensión pulverizada un almidón parcialmente pregelatinizado (fabricado por Asahi Chemical Industry Co., Ltd., con el nombre comercial de PCS), y también se añade laurilsulfato sódico (SLS), y después se seca por nebulización la mezcla, para obtener un polvo seco.
Se añaden al polvo seco resultante fosfato cálcico dibásico anhidro (fabricado por Fuji Chemical Industry Co., Ltd., con el nombre comercial de Fujikarin), croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol), hidroxipropilmetilcelulosa (fabricada por Shietsu Chemical Industries Co., Ltd., con el nombre comercial de METOLOSE 90SH4000), y estearato magnésico, (St-Mg), y después se comprime la mezcla para obtener comprimidos de núcleo que tienen un diámetro de 7 mm, y las formulaciones siguientes, indicadas en la Tabla 4.
TABLA 4
4
Del mismo modo que en el Ejemplo 28, se obtienen comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, que contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
Ejemplo 38
Se mezclan un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, hidroxipropilmetilcelulosa, Metolose 90SH4000, hidroxipropilcelulosa, HPC-H, y lactosa, y después se somete la mezcla a granulación con elevado esfuerzo cortante, mientras se añade agua purificada, y se seca. A continuación se añade estearato magnésico a fin de obtener gránulos para comprimir una porción de capa externa con las formulaciones siguientes indicadas en la Tabla 5.
Empleando 500 mg de los gránulos para comprimir una porción de capa externa resultantes, y el comprimido de núcleo C ó D obtenido en el Ejemplo 37, se obtienen comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, de 11 mm de diámetro, que contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Ejemplo de formulación del ejemplo 38
5
Ejemplo 39
Del mismo modo que en el Ejemplo 28, se obtienen comprimidos con la formulación siguiente indicada en la Tabla 6, obteniendo así comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, que contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
TABLA 6
6
Ejemplo 40
Del mismo modo que en el Ejemplo 1 (X0), se añade SLS en las cantidades que se indican a continuación en la Tabla 7, para obtener preparaciones de cilostazol que tienen el siguiente diámetro de partícula.
TABLA 7
7
Ejemplo 41
Del mismo modo que en el Ejemplo 10 (Y0), se añade SLS en las cantidades que se indican a continuación en la Tabla 8, para obtener gránulos de núcleo, obteniendo así comprimidos de liberación sostenida que contienen gránulos.
TABLA 8 Cantidades (en gramos) en la granulación de gránulos
8
* \mum
** acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Ejemplo 42
Del mismo modo que en el Ejemplo 2 (Z0), se añaden los siguientes agentes dispersantes y solubilizantes, tal como se indica en la tabla 9, para obtener preparaciones de cilostazol.
TABLA 9
9
\begin{minipage}[t]{155mm}Cilostazol: un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de aproximadamente 3 \mu m.\end{minipage}
Ejemplo 43
Se obtuvieron, del mismo modo que en el Ejemplo 28, comprimidos de núcleo interno que tenían un diámetro de 6 mm y que contenían 40 mg de un polvo a granel de cilostazol con un diámetro medio de partícula de 2 \mum, 5 mg de laurilsulfato sódico, 5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 mg de hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución, y 0,2 mg de estearato magnésico por comprimido. A estos comprimidos de núcleo interno se les añadió una porción de capa externa que contenía 60 mg de cilostazol, 50 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, 287,5 mg de lactosa, y 2,5 mg de estearato magnésico, para obtener comprimidos de liberación sostenida revestidos en seco, con un diámetro de 10 mm, que contenían 100 mg de cilostazol por comprimido.
Ejemplo 44
Del mismo modo que en el Ejemplo 43, salvo por el hecho de que contenían 100 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 237,5 g de lactosa, se obtienen comprimidos de liberación sostenida revestidos en seco, con un diámetro de 10 mm, que contienen 100 mg de cilostazol por comprimido.
Ejemplo 45
Del mismo modo que en el Ejemplo 43, salvo por el hecho de que contenían 150 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 187,5 g de lactosa, se obtienen comprimidos de liberación sostenida revestidos en seco, con un diámetro de 10 mm, que contienen 100 mg de cilostazol por comprimido.
Ejemplo comparativo 5
Polvo a granel de cilostazol, con un diámetro medio de partícula de 3 \mum.
Ejemplo comparativo 6
Se mezclan 120 g de polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum, 22,5 g de laurilsulfato sódico, 22,5 g de L-HPC®, y 30 g de Metolose 90SH4000®, y después se somete la mezcla a granulación mediante agitación a alta velocidad, empleando 83 g de una solución acuosa de HPC-L al 5% como solución aglutinante, y se seca. Después se añade un lubricante para obtener comprimidos de núcleo que tienen un diámetro de 7 mm y un peso de 133 mg, que contienen cilostazol en una cantidad de 80 mg por comprimido.
Se mezclan aparte 120 g de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 3 \mum, 140 g de Metolose 90SH4000®, 27 g de HPC-H®, y 210 g de lactosa, se someten a granulación a alta velocidad mientras se añade agua purificada, y después se secan. Se añade 1 g de estearato magnésico a 165,7 g de los gránulos resultantes, para obtener gránulos para comprimir una porción de capa externa.
Se comprimen comprimidos de núcleo y 500 mg de gránulos para comprimir una porción de capa externa, empleando un punzón con un diámetro de 11 mm, para obtener comprimidos de liberación sostenida revestidos en seco, que contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
Ejemplo experimental 1
Ensayo de absorción de cilostazol en el intestino grueso
Se administraron preparaciones de los Ejemplos 1, 2, 4 y 5, y del Ejemplo Comparativo 1, directamente a un asa del intestino grueso de ratas hembras (3 o 4 ratas por grupo), en una cantidad de 100 mg/kg, calculada sobre la base del cilostazol (CLZ). Después se extrajo sangre a intervalos y se midió la concentración sanguínea de cilostazol. En la Tabla 10 se muestra la concentración sanguínea media de cilostazol, y en la Tabla 11 se muestran los parámetros farmacocinéticos tras la administración.
TABLA 10 Variación de la concentración sanguínea de cilostazol tras la administración directa en el intestino grueso de ratas
10
*: tiempo tras la administración (horas)
TABLA 11 Parámetros farmacocinéticos de CLZ tras la administración directa en el intestino grueso de ratas
11
\begin{minipage}[t]{155mm} Nota 1: "AUC_{0-2 horas}" significa la cantidad de cilostazol absorbida en el transcurso de dos horas desde la administración, y el número entre paréntesis indica el incremento en el caso de tomar como 1,0 el valor del Ejemplo Comparativo 1 (sólo polvo a granel de CLZ). \end{minipage}
\begin{minipage}[t]{155mm} Nota 2: "C_{max}" significa la máxima concentración sanguínea de cilostazol, y el número entre paréntesis indica el incremento en el caso de tomar como 1,0 el valor del Ejemplo Comparativo 1 (sólo polvo a granel de CLZ). \end{minipage}
\begin{minipage}[t]{155mm} Nota 3: "T_{max}" significa el tiempo requerido para alcanzar la máxima concentración sanguínea de cilostazol. \end{minipage}
Como se evidencia de los resultados mostrados en la Tabla 10 y en la Tabla 11, en todos los polvos finos de los Ejemplos 1, 2 y 4, preparados incorporando un polvo fino de cilostazol a laurilsulfato sódico (SLS), y en el polvo fino del Ejemplo 5, preparado incorporando HPC de acuerdo con la presente invención, se consiguió una elevada concentración en sangre en el transcurso de dos horas tras la administración, mientras que no se obtuvo una concentración sanguínea suficiente en el Ejemplo Comparativo 1, incorporado sin SLS.
Ejemplo experimental 2
Se pesaron cantidades de 100 mg, calculadas sobre la base del cilostazol, de los Ejemplos 1, 2 y 4 y del Ejemplo Comparativo 1, y se sometieron a un ensayo de disolución en las siguientes condiciones. Para evaluar la velocidad de disolución se comparó el porcentaje de disolución al cabo de dos minutos desde el comienzo del ensayo.
Condiciones del ensayo de disolución
Solución para el ensayo de disolución: 900 ml de solución acuosa de laurilsulfato sódico al 0,3%.
Método de paletas a 75 r.p.m.
Cantidad de muestra: cantidad correspondiente a 100 mg de cilostazol por recipiente.
En la Tabla 12 se muestran los resultados.
TABLA 12 Resultados del ensayo de disolución de cilostazol
12
Tal como se evidencia de los resultados del Ejemplo Experimental 2, el polvo a granel de cilostazol del ejemplo Comparativo 1 tiene una escasa dispersabilidad y/o solubilidad en el ensayo de disolución, y muestra una baja velocidad de disolución. Por el contrario, las preparaciones de los Ejemplos 1, 2 y 4 de acuerdo con la presente invención, en las cuales se ha añadido un tensioactivo tras la pulverización, mostraron una dispersabilidad y/o solubilidad mejoradas, y un elevado porcentaje de disolución.
Ejemplo experimental 3
Se administró por vía oral un comprimido de las preparaciones del Ejemplo 3 y del Ejemplo Comparativo 3 (cantidad de 100 mg calculada sobre la base de cilostazol), en cada caso, a perros Beagle (4 perros por grupo) en ayunas. Después se extrajo sangre a intervalos y se midió la concentración sanguínea de cilostazol. En la Tabla 13 se muestra la concentración sanguínea media de cilostazol, y en la Tabla 14 se muestran los parámetros farmacocinéticos medios tras la administración.
TABLA 13 Variación de la concentración sanguínea de CLZ tras la administración por vía oral a perros Beagle en ayunas
13
TABLA 14 Parámetros farmacocinéticos de CLZ tras la administración por vía oral a perros Beagle en ayunas
14
\begin{minipage}[t]{155mm} Nota 1: "AUC_{0-10 horas}" significa la cantidad de cilostazol absorbida en el transcurso de diez horas desde la administración, y el número entre paréntesis indica el incremento en el caso de tomar como 1,0 el valor del Ejemplo Comparativo 3. \end{minipage}
\begin{minipage}[t]{155mm} Nota 2: "C_{máx}" significa la máxima concentración sanguínea de cilostazol, y el número entre paréntesis indica el incremento en el caso de tomar como 1,0 el valor del Ejemplo Comparativo 3.\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{155mm} Nota 3: "T_{máx}" significa el tiempo requerido para alcanzar la máxima concentración sanguínea de cilostazol.\end{minipage}
Como se evidencia de los resultados del Ejemplo Experimental 3, el comprimido del Ejemplo 3, mostró un incremento en la cantidad de cilostazol absorbido, en comparación con el Ejemplo Comparativo 3.
Ejemplo experimental 4
Se administraron por vía oral 40 ml de la suspensión diluida obtenida en el Ejemplo 6, una cápsula obtenida en el Ejemplo 7, o bien 40 ml de una suspensión de cilostazol no pulverizada obtenida en el Ejemplo Comparativo 4 (en cada caso una cantidad correspondiente a 100 mg de cilostazol), a perros Beagle (4 perros por grupo) en ayunas. Después se extrajo a intervalos sangre de la vena de una de las patas delanteras, y se determinó la concentración plasmática de cilostazol, durante 10 horas después de la administración. También se determinaron los parámetros farmacocinéticos tras la administración. En la Figura 1 y en la Tabla 15 se muestran los resultados.
TABLA 15 Parámetros farmacocinéticos tras la administración por vía oral a perros Beagle en ayunas
15
Nota 1: AUC significa el área bajo la curva de concentración sanguínea de fármaco frente al tiempo.
Nota 2: C_{max} significa la máxima concentración sanguínea.
Nota 3: T_{max} significa el tiempo requerido para alcanzar la máxima concentración sanguínea.
Tal como se evidencia de los resultados del Ejemplo Experimental 4, la suspensión de cilostazol pulverizado en seco del Ejemplo 6 mostró un drástico incremento en la concentración plasmática de fármaco, en comparación con la suspensión de cilostazol del Ejemplo Comparativo 4, y la velocidad de absorción aumentó en 20 o más veces. Cuando se administró la cápsula del polvo secado por nebulización de cilostazol pulverizado en húmedo (Ejemplo 7), la velocidad de absorción se incrementó en aproximadamente siete veces en comparación con la suspensión de cilostazol (Ejemplo Comparativo 4).
Ejemplo experimental 5
Ensayo de disolución de cilostazol de los ejemplos 13 y 18
Procedimiento experimental: se llevó a cabo un ensayo mediante el método de paletas a 75 r.p.m., empleando como solución de ensayo 900 ml de una solución acuosa de SLS al 0,4%. En la Tabla 16 se muestran los resultados.
TABLA 16 Velocidad de disolución de fármaco (%)
16
Ejemplo experimental 6
Ensayo de disolución de cilostazol
Con respecto al polvo seco obtenido en el Ejemplo 35 (que contiene cilostazol en una cantidad de 100 mg), se llevó a cabo el ensayo según el método de paletas a 75 r.p.m., empleando como solución de ensayo una solución acuosa de SLS al 0,3%. En la Tabla 17 se muestra la velocidad de disolución medida al cabo de dos minutos desde el comienzo del ensayo.
TABLA 17 Resultados del ensayo de disolución de cilostazol
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental 7
Ensayo de disolución de cilostazol de los comprimidos revestidos en seco P a U del ejemplo 38
Procedimiento de ensayo: Se llevó a cabo el ensayo según el método de paletas a 75 r.p.m., empleando como solución de ensayo 900 ml de una solución acuosa de SLS al 0,4%. En la Figura 2 se muestran los resultados.
Ejemplo experimental 8
Ensayo de absorción de fármacos escasamente solubles en las porciones superior e inferior del tubo digestivo
Del mismo modo que en el Ejemplo Experimental 1, se administraron directamente en el duodeno y en el intestino grueso de ratas, preparaciones del Ejemplo 2 y de los Ejemplos Comparativos 1 y 5. Después se extrajo sangre a intervalos, y se midió la concentración sanguínea de cilostazol. En la Tabla 18 se muestran los parámetros farmacocinéticos tras la administración.
TABLA 18 Parámetros farmacocinéticos de cilostazol
18
Se sabe que la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos escasamente solubles aumentan cuando se pulveriza el fármaco, reduciendo de este modo el diámetro de la partícula. Sin embargo, como consecuencia del estudio de absorción regional, se ha hallado que algunos fármacos escasamente solubles (por ejemplo el cilostazol) han mostrado una biodisponibilidad incrementada a causa de la pulverización sólo en la porción superior del tracto digestivo. La biodisponibilidad de estos fármacos en la porción inferior del tubo digestivo pudo ser mejorada sólo combinando la pulverización de los fármacos y la adición de agentes dispersantes y/o solubilizantes. La biodisponibilidad en la porción superior del tubo digestivo no se vio afectada cuando se aplicó el método en combinación. Se ha reconocido que un polímero o tensioactivo soluble en agua es eficaz para ser empleado como el agente dispersante y/o solubilizante a añadir.
Ejemplo experimental 9
Del mismo modo que en el Ejemplo Experimental 3, se administraron por vía oral, a perros Beagle, comprimidos revestidos en seco del Ejemplo 9 y del Ejemplo Comparativo 6. En la Figura 3 se muestran los cambios resultantes en la concentración plasmática de cilostazol. Después se extrajo sangre a intervalos, y se midió la concentración sanguínea de cilostazol. En la Tabla 19 se muestran los parámetros farmacocinéticos tras la administración.
TABLA 19 Parámetros farmacocinéticos de cilostazol
19
Como se evidencia de los resultados del Ejemplo Experimental 9, el comprimido revestido en seco del Ejemplo 9 mostró un incremento en la cantidad de cilostazol absorbida, en comparación con la del Ejemplo Comparativo 6. El comprimido del Ejemplo Comparativo 6 mostró una absorbibilidad inferior con el transcurso del tiempo, y una concentración sanguínea de cilostazol inferior, mientras que el comprimido del Ejemplo 9 mostró una absorbibilidad de cilostazol sostenida, y la concentración sanguínea del mismo se situó de manera continuada en un alto nivel.
Ejemplo experimental 10
Empleando un diseño recruzado de tres ramas y dos períodos, se administraron a nueve adultos sanos, en condiciones de ayuno, la preparación de liberación inmediata del Ejemplo Comparativo 3 y las tres preparaciones de liberación sostenida de cilostazol de los Ejemplos 8, 10 y 14. La preparación del Ejemplo Comparativo 3 (correspondiente a 100 mg de cilostazol) fue administrada dos veces al día, y las preparaciones de liberación sostenida (correspondientes a 200 mg de cilostazol) fueron administradas una vez al día. Cinco o más días después de la primera administración se produjo la segunda administración. Una vez completada la administración, se extrajo sangre a intervalos, y se midió la concentración plasmática de cilostazol. En las Figuras 4, 5 y 6 se muestran gráficas que reflejan los cambios en la concentración plasmática, y en las Tablas 20, 21 y 22 se muestran los parámetros farmacocinéticos.
TABLA 20
20
TABLA 21
21
TABLA 22
22
Aplicabilidad industrial
Una preparación finamente pulverizada de cilostazol obtenida sometiendo a pulverización en seco o en húmedo a cilostazol, como ingrediente activo, y a un agente dispersante y/o solubilizante, o bien una preparación finamente pulverizada de cilostazol obtenida empleando en combinación un polvo a granel de cilostazol y un agente dispersante y/o solubilizante, muestran una absorción en la porción inferior del tubo digestivo drásticamente mejorada, y presentan el efecto de ser absorbidas durante un largo período de tiempo y de mantener también durante un largo período de tiempo una concentración sanguínea deseada. Además, la preparación tiene la característica de que, confeccionándola como una preparación de liberación sostenida, resultan inhibidos efectos secundarios indeseados tales como el dolor de cabeza, causados por las elevadas concentraciones sanguíneas que resultan de la absorción que se produce en un corto período de tiempo inmediatamente después de la administración de una preparación de cilostazol convencional por vía oral.

Claims (22)

1. Una preparación de cilostazol que tiene la capacidad de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, que comprende incorporar un polvo fino de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o inferior, como ingrediente activo, en un agente dispersante y/o solubilizante seleccionado del grupo consistente en un polímero soluble en agua, un tensioactivo, y una mezcla de los mismos.
2. La preparación de cilostazol según la reivindicación 1, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está incorporado en un intervalo de 0,005 a 50 partes en peso, respecto a 1 parte en peso de cilostazol.
3. La preparación de cilostazol según la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante es un tensioactivo.
4. La preparación de cilostazol según la reivindicación 3, en donde dicho tensioactivo es una sal de alquilsulfa-
to.
5. La preparación de cilostazol según la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 7 \mum o inferior.
6. La preparación de cilostazol según la reivindicación 5, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está incorporado en un intervalo de 0,01 a 10 partes en peso, respecto a 1 parte en peso de cilostazol.
7. La preparación de cilostazol según la reivindicación 5, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o inferior.
8. La preparación de cilostazol según la reivindicación 5, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante es un tensioactivo.
9. La preparación de cilostazol según la reivindicación 8, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o inferior.
10. La preparación de cilostazol según la reivindicación 9, en donde dicho tensioactivo es una sal de alquilsulfato.
11. La preparación de cilostazol según la reivindicación 10, en donde dicha sal de alquilsulfato es laurilsulfato sódico.
12. Un procedimiento para mejorar la absorbibilidad del cilostazol, que es difícilmente absorbido en la porción inferior del tubo digestivo, que comprende confeccionar dicho cilostazol, como ingrediente activo, en forma de un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o inferior, y mejorar la dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho cilostazol, en el cual se incorpora en dicho cilostazol un agente dispersante y/o solubilizante que está seleccionado del grupo consistente en un polímero soluble en agua, un tensioactivo, y una mezcla de los mismos, para mejorar así la dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho cilostazol.
13. El procedimiento para mejorar la absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, según la reivindicación 12, en el cual se incorpora en dicho cilostazol un agente dispersante y/o solubilizante para mejorar así la dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho cilostazol.
14. Una preparación de liberación sostenida de cilostazol, que contiene una cualquiera de las preparaciones de cilostazol descritas en las reivindicaciones 1 a 11.
15. La preparación de liberación sostenida según la reivindicación 14, que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
16. La preparación de liberación sostenida según la reivindicación 15, en la cual la preparación de cilostazol está revestida con un material de liberación sostenida.
17. La preparación de liberación sostenida según la reivindicación 15, que es un comprimido revestido en seco que comprende una porción de capa externa de liberación sostenida que contiene cilostazol, y un comprimido de núcleo de liberación sostenida que contiene una preparación de cilostazol, en la cual la solubilidad de dicho comprimido de núcleo es más rápida que la de dicha porción de capa externa.
18. La preparación de liberación sostenida según la reivindicación 15, que es un comprimido que contiene gránulos de núcleo en donde gránulos de núcleo de liberación sostenida que contienen una preparación de cilostazol están revestidos con un material entérico, y adicionalmente dichos gránulos de núcleo de liberación sostenida han sido comprimidos junto con una porción de capa externa que contiene cilostazol.
19. La preparación de liberación sostenida según la reivindicación 15, que es una cápsula que comprende gránulos revestidos con un material entérico, en la cual dichos gránulos contienen una preparación de cilostazol y polvos o comprimidos de liberación rápida que contienen cilostazol.
20. La preparación de liberación sostenida según la reivindicación 15, que es una preparación del tipo de unidades múltiples en la cual están contenidos al menos más de 2 pequeños comprimidos de liberación sostenida que contienen una preparación de cilostazol.
21. Un polvo fino de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o inferior, que está destinado a ser el material de partida de una preparación de liberación sostenida de cilostazol.
22. El polvo fino de cilostazol según la reivindicación 21, que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o inferior.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006343445B8 (en) * 1998-11-02 2011-06-16 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a platelet aggregation inhibitor
WO2008030209A2 (en) * 2005-05-23 2008-03-13 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a platelet aggregation inhibitor
US20030045547A1 (en) 2001-05-02 2003-03-06 Shinji Aki Process for producing carbostyril derivatives
JP4902928B2 (ja) * 2000-05-24 2012-03-21 大塚製薬株式会社 製剤の安定化方法
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
US7399864B2 (en) 2001-05-02 2008-07-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing carbostyril derivatives
US20050101631A1 (en) 2002-08-01 2005-05-12 Otsuka Pharmaceuticals Company Process for producing carbostyril derivatives
ES2305434T3 (es) 2002-02-01 2008-11-01 Pfizer Products Inc. Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
US20050163839A1 (en) * 2003-01-29 2005-07-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral controlled release pharmaceutical composition containing metaxalone as active agent
CA2532931A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
WO2005023225A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol adsorbate
TWI338583B (en) * 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
GB0418791D0 (en) * 2004-08-23 2004-09-22 Glaxo Group Ltd Novel process
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
KR100667367B1 (ko) * 2005-05-10 2007-01-10 충남대학교산학협력단 용해도가 개선된 실로스타졸 복합체 조성물 및 그 제조방법
TWI383809B (zh) * 2005-06-29 2013-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末
EP1970040A4 (en) * 2005-12-22 2013-05-29 Otsuka Pharma Co Ltd METHOD FOR PRODUCING MEDICINAL WAX MATRIX PARTICLES, IN THE METHOD OF USING EXTRUDERS AND CILOSTAZOL-CONTAINING PREPARATION WITH DELAYED RELEASE
US20070196399A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-23 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Enteric-coated preparation covered with enteric coating material for site-specific delivery of drug to site within the small intestine
US8519120B2 (en) 2006-08-08 2013-08-27 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Methods for producing a low-substituted hydroxypropylcellulose powder
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US8343547B2 (en) * 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20110165236A1 (en) * 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
US20080075785A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 San-Laung Chow Controlled release hydrogel formulation
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
KR20080076382A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 (주)아모레퍼시픽 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
KR20080076440A (ko) * 2007-02-16 2008-08-20 (주)아모레퍼시픽 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
ES2401914T3 (es) 2007-04-25 2013-04-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Análogos de Cilostazol
AR071706A1 (es) * 2008-05-15 2010-07-07 Otsuka Pharma Co Ltd Una formulacion farmaceutica de cilostazol solida de liberacion sostenida y metodo de preparacion.
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
PH12012500546A1 (en) * 2009-09-23 2017-04-19 Korea United Pharm Inc Slow-release cilostazol tablet having improved elution rate and minimal side effects
JP5572706B2 (ja) * 2010-06-08 2014-08-13 学校法人神戸学院 コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法
UY33455A (es) 2010-06-16 2012-01-31 Teijin Pharma Ltd Tableta con núcleo recubierto de liberación controlada
KR20130106456A (ko) * 2011-04-29 2013-09-30 한국유나이티드제약 주식회사 약물 방출제어용 조성물
ES2422657B1 (es) * 2012-02-10 2014-06-11 Laboratorios Normon S.A. Composición farmacéutica sólida de cilostazol
TWI615157B (zh) 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
WO2015126944A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Henkin Robert I Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
KR101748215B1 (ko) * 2015-05-29 2017-06-20 한국유나이티드제약 주식회사 경구용 서방성 제제
EP3409294A1 (en) 2017-06-01 2018-12-05 Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne Lek-Am Sp Z O. O. Tablets containing cilostazol of specific particle size distribution
JP7674080B2 (ja) * 2019-08-07 2025-05-09 沢井製薬株式会社 アビラテロン酢酸エステル含有製剤
CN116406260A (zh) * 2020-11-30 2023-07-07 Ss制药株式会社 含有布洛芬的固体制剂
CN114533690B (zh) * 2022-03-22 2023-03-21 许昌市中心医院 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344934A (en) 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
DE3433239A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitung enthaltend nitrendipin und verfahren zu ihrer herstellung
EP0179583A1 (en) 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
US5624683A (en) 1986-08-06 1997-04-29 Eisai Co., Ltd. Sustained-release multi-granule tablet
JPS63112519A (ja) * 1986-10-28 1988-05-17 Shin Etsu Chem Co Ltd ニフエジピン製剤の製造方法
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
JP2764274B2 (ja) * 1988-03-28 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 医薬組成物
JP2871776B2 (ja) * 1989-03-28 1999-03-17 カロライナ メディカル プロダクツ インコーポレイテッド スピロノラクトン組成物
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
FI93924C (fi) 1991-09-17 1995-06-26 Martti Lauri Antero Marvola Menetelmä säädellysti lääkeainetta vapauttavan valmisteen valmistamiseksi
WO1993005770A1 (fr) 1991-09-20 1993-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation a longue duree d'action
AU682827B2 (en) 1992-09-18 1997-10-23 Astellas Pharma Inc. Sustained-release hydrogel preparation
JP3681185B2 (ja) * 1994-03-31 2005-08-10 太田製薬株式会社 錠剤製造用ニフェジピン固体粒子組成物
JPH07291869A (ja) 1994-04-26 1995-11-07 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 経口投与用製剤
CN1128497A (zh) * 1994-05-17 1996-08-07 株式会社大塚制药工场 在血液的体外循环中防止血液凝固的方法及所应用的抗血栓性药物释放装置
JPH0873354A (ja) * 1994-09-07 1996-03-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 気道過敏症および／または気道障害の予防、治療剤
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
CN1168102A (zh) * 1995-01-10 1997-12-17 大制药株式会社 树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂
JP3799093B2 (ja) * 1995-01-10 2006-07-19 大塚製薬株式会社 樹脂粒状物およびこれを含有する医療製剤
EP0810853B1 (en) * 1995-02-24 2004-08-25 Elan Pharma International Limited Aerosols containing nanoparticle dispersions
AUPN651895A0 (en) * 1995-11-10 1995-12-07 Down Hole Technologies Pty Ltd Spear head assembly
JPH1067657A (ja) 1996-06-18 1998-03-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd マルチプルユニット型持続性製剤
WO1997048382A2 (en) * 1996-06-18 1997-12-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Multiple-unit type prolonged action drug preparation
JPH1077234A (ja) * 1996-09-05 1998-03-24 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 経口用固形製剤及びその製造方法
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
US6825214B2 (en) * 2000-08-14 2004-11-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Substantially pure cilostazol and processes for making same
US20050255155A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Modified release cilostazol compositions

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