DE3586600T2

DE3586600T2 - Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.

Info

Publication number: DE3586600T2
Application number: DE8585300845T
Authority: DE
Inventors: Finn Norring Christensen; Jens Rasmus Jensen; Kim Kjornaes
Original assignee: Benzon Pharma AS
Current assignee: Takeda Pharma AS
Priority date: 1984-02-10
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1993-02-18
Anticipated expiration: 2005-02-09
Also published as: EP0153105A3; DK462685A; DK462685D0; DK158032C; AU571312B2; US4716041A; EP0153105B1; EP0153105A2; IE59287B1; DE3586600D1; JPS61501150A; WO1985003436A1; AU3935985A; CA1247009A; DK158032B; JPH0759499B2; IE850307L; HK1000201A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine orale, pharmazeutische, aus mehreren Einheiten bestehende Dosierungsform mit kontrollierter Freigabe, in welcher die einzelnen Einheiten, welche eine aktive Substanz enthalten, mit einem auf Wasser basierenden Difusionsüberzug überzogen sind.

TECHNISCHER HINTERGRUND

Zahlreiche physiologische Faktoren beeinflussen sowohl die gastrointestinale Durchgangszeit wie auch die Freigabe eines Arzneimittels aus einer Dosierungsform mit kontrollierter Freigabe und damit die Aufnahme des Arzneimittels in den systemischen Umlauf. Dosierungsformen sollten daher derart beschaffen sein, dass solche variablen Faktoren den Wirkingsgrad und die Sicherheit des Produktes nicht beeinträchtigen.
Bei Menschen kann eine reproduzierbare gastrointestinale Durchgangszeit einer Depot-Formulierung nur durch eine Dosierungsform aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freigabe erzielt werden.
Der Ausdruck "Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freigabe" (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978) bedeutet eine pharmazeutische Formulierung, welche eine Vielzahl (typischerweise mindestens 100) einzeln überzogene (oder "mikroeingekapselte") Einheiten enthält, die in der Formulierung in einer solchen Form enthalten sind, dass die einzelnen Einheiten aus der Formulierung nach Zerfall der Formulierung im Magen von Tieren, einschliesslich Menschen, welche die Formulierung schluckten, zur Verfügung gestellt werden. Typischerweise kann die Formulierung aus mehreren Einheiten eine Kapsel sein, welche im Magen zerfällt, um eine Vielzahl einzelner überzogener Einheiten, die in der Kapsel enthalten sind, zugänglich zu machen, oder eine Tablette, welche im Magen zerfällt, um eine Vielzahl überzogener Einheiten, die ursprünglich in der Tablette vereint waren, zugänglich zu machen.
Arzneimittelfreigabe aus einer Dosierungsform mit kontrollierter Freigabe wird im allgemeinen entweder durch Diffusion durch einen Ueberzug oder durch Erosion eines Ueberzuges durch ein Verfahren, welches zum Beispiel von Enzymen oder dem pH abhängt, kontrolliert. Die Wichtigkeit einer pH- unabhängigen Diffusion in bezug auf die Erzielung einer reproduzierbaren Geschwindigkeit der Verfügbarkeit und der Herabsetzung von Intra- und Intersubjekt-Variationen auf ein Minimum ist bekannt (GB- Patent No. GB-A- 1.468.172 und Bechaard & Baggesen, 1980).
Es ist ferner bekannt, dass kontrollierte Arzneimittelfreigabe in vivo erreicht werden kann durch einen erodierbaren Prozess durch enterisches Ueberziehen einer Dosierungsform aus mehreren Einheiten (Green, 1966; McDonald et al, 1977; Bogentoft et al, 1978).
Beide oben genannten Typen von Formulierungstechniken mit mehreren Einheiten zur kontrollierten Abgabe zielen auf eine kontrollierte Abgabe von aktiver Substanz in einem vorbestimmten Muster, um die Spitzenplasmakonzentration herabzusetzen und zu verzögern, ohne das Ausmass der Arzneimittel-Verfügbarkeit zu beeinträchtigen. Infolge einer niedrigeren Spitzenplasmakonzentration kann die Frequenz an unerwünschten Nebenwirkungen herabgesetzt werden und infolge der Verzögerung der Zeit, welche benötigt wird, um die Spitzenplasmakonzentration zu erhalten und der Verlängerung der Zeit bei der therapeutisch aktiven Plasmakonzentration kann die Dosierungsfrequenz auf eine Dosierung herabgesetzt werden, welche nur zweimal oder einmal täglich eingenommen wird, um die Willfährigkeit des Patienten zu verbessern.
Ein weiterer Vorteil der Dosierungsform aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe besteht darin, dass hohe örtliche Konzentrationen an aktiver Substanz im gastrointestinalen System vermieden werden, weil die Einheiten frei innerhalb des Magen-Darm-Traktes verteilt sind, unabhängig von der Entleerung des Magens. Wenn die Magenschleimhaut empfindlicher ist auf die aktive Substanz als die Darmschleimhaut, werden Formulierungen mit kontrollierter Abgabe, welche die Abgabe von aktiver Substanz in der Magengegend vermeiden, bevorzugt. Formulierungen dieser Art sind Formulierungen aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe, bei welchen die Ueberzüge im wesentlichen gegen die Bedingungen im Magen resistent sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Dosierungsformen aus mehreren Einheiten, welche diffusionsüberzogen sind.
Bei der bisher bekannten Herstellung von diffusionsüberzogenen Formulierungen aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe wurden Diffusionsfilmüberzugsgemische verwendet, welche synthetische filmbildende Mittel, gelöst oder dispergiert in organischen Lösungsmitteln, z.B. Isopropanol, Aethanol, Aceton oder Gemischen davon enthalten. Obwohl diese Gemische Vorteile aufweisen, indem die filmbildenden Mittel an sich die Diffusion kontrollieren, d.h. ohne jegliche Modifikation oder Zusatz, und der gebildete Film nicht-klebrig ist, leiden sie doch unter ernstlichen Nachteilen vom Standpunkt der Umwelt und der Verfahrenswirtschaftlichkeit aus gesehen.
Die Verwendung organischer Lösungsmittel führt zu Umweltverschmutzung, Explosionsgefahr und gesundheitlichen Risiken, sofern nicht kostspielige Rückführungsverfahren angewandt werden, wie das Recycling in Waschtürmen, und die Tatsache, dass die Filmüberzugsgemische einen niederen Trockensubstanzgehalt aufweisen (normalerweise weniger als 15 Gewichtsprozent) bedingt lange Verarbeitungszeiten, was zu niederer Verfahrenseffizienz führt.
Vom Standpunkt der Umwelt und der Verfahrenswirtschaftlichkeit sind auf Wasser basierende Filmüberzugsgemische wünschenswerter; die vorliegende Erfindung betrifft Entwicklungen, welche sich auf Filmüberzüge auf Wasserbasis beziehen.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Eine Anzahl von Ueberzügen, welche im Zusammenhang mit pharmazeutischen Formulierungen aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe verwendet werden und auf wasserdispergierbaren, filmbildenden Mitteln basieren, haben zu der Feststellung geführt, dass sie den Nachteil aufweisen, dass sie ihre Abgabecharakteristiken im Laufe der Zeit verändern infolge der Tatsache, dass eine Koagulation und anschliessende Bildung einer kontinuierlichen Phase, eigentlich nur aus filmbildenden Mittel, im Laufe einer längeren Zeitdauer eintritt. Dies bedeutet, dass es nicht möglich ist, eine reproduzierbare Abgabegeschwindigkeit einer aktiven Substanz, welche in der Formulierung aus mehreren Einheiten enthaltene ist, aufrecht zu erhalten, weil eine abnehmende Abgabegeschwindigkeit für solche Ueberzüge beobachtet wurde. In Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass durch Erwärmen Einheiten, welche mit solchen Ueberzügen überzogen sind, die Bildung einer kontinuierlichen Phase des filmbildenden Mittels und die Relaxation der langen, ineinander verschlungenen Polymerketten des filmbildenden Mittels, d.h. die Ketten werden bis zu ihrer niedrigstmöglichen Energiestufe entspannt, beschleunigt wird, so dass der resultierende Ueberzug ein Diffusionsüberzug wird, welcher seine Diffusionscharakteristiken im Laufe der Zeit im wesentlichen nicht verändert, wodurch der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die überzogenen Einheiten enthält, Lagerstabilität verliehen wird.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung einer oralen, pharmazeutischen Formulierung auf mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe, in welchen
a) einzelne Einheiten, welche eine aktive Substanz enthalten, mit einer Ueberzugszusammensetzung überzogen werden, welche eine wässerige Dispersion eines filmbildenden Mittels enthält, um eine innere Filmschicht zu bilden, welche die Adhäsion zwischen den Einheiten bei erhöhten Temperaturen verursacht,
b) die derart überzogenen Einheiten mit einer äusseren Filmschicht auf einem filmbildenden Mittel auf Wasserbasis versehen werden, welche die Adhäsion zwischen den Einheiten bei erhöhten Temperaturen verhindert und den überzogenen Einheiten Fliessfähigkeit verleiht und
c) die überzogenen Einheiten anschliessend auf eine Temperatur erhitzt werden, bei welcher die innere Filmschicht klebrig ist und bei welcher die Bildung einer kontinuierlichen Phase des filmbildenden Mittels beschleunigt wird, und die anschliessend gekühlt werden, wobei ein Ueberzug gebildet wird, der im wesentlichen seine Diffusionseigenschaften im Laufe der Zeit nicht ändert.
Die innere Filmschicht kann zusätzlich eine Substanz enthalten, welche fähig ist, eine kontinuierliche Phase zu bilden, wobei die Gegenwart dieser Substanz dem Endüberzug spezifische wünschenswerte Eigenschaften verleiht, insbesondere in bezug auf die Bildung eines Ueberzuges, welcher die Diffusion durch die innere Filmschicht in einer nützlichen und reproduzierbaren Weise verzögert und kontrolliert, um den überzogenen Einheiten wünschenswerte kontrollierte Abgabecharakteristiken zu verleihen. Der Ausdruck "fähig zur Bildung einer kontinuierlichen Phase" ist, wenn er im Zusammenhang mit dieser zusätzlichen Substanz verwendet wird, dazu bestimmt, anzuzeigen, dass die Substanz selbst, d.h. ohne Zumischung anderer Komponenten, fähig ist, eine kontinuierliche Phase zu bilden (d.h. entweder indem sie geschmolzen wird oder indem sie aufgelöst und der Entfernung des Lösungsmittels unterworfen wird), und dass sie eine homogene, gitterartige Struktur in der inneren Schicht bildet. Der Ausdruck "homogen" ist dazu bestimmt, anzugeben, dass die beiden Komponenten innerhalb der inneren Schicht in denselben Verhältnissen und gleichmässig ineinander verteilt zugegen sind. Im vorliegenden Kontext bedeutet der Ausdruck "Diffusionsüberzug" einen Ueberzug, welcher in Wasser nicht zerfällt oder sich auflöst, aber welcher allmählich die aktive Substanz in den Einheiten durchtreten lässt. Der Ausdruck ist dazu bestimmt, die sogenannten enterischen Ueberzüge einzuschliessen, welche bei einem sauren pH ähnliche Eigenschaften wie diejenigen der konventionelle Diffusionsüberzüge aufweisen.
Wenn eine zusätzliche Substanz in die innere Schicht einverleibt wird, werden die überzogenen Einheiten auch erhöhten Temperaturen unterworfen, entweder um die Bildung einer kontinuierlichen Phase der jeweiligen Substanz im filmbildenden Mittel gleichzeitig mit der Beschleunigung der Bildung einer kontinuierlichen Phase des filmbildenden Mittels, wie oben beschrieben, zu verursachen oder einzig um die Bildung einer kontinuierlichen Phase des filmbildenden Mittels zu beschleunigen, was durch die Gegenwart der Substanz, welche eine sterische Hinderung für die Koagulation des filmbildenden Mittels bilden kann, verhindert werden kann, um die Zeit weiter zu verlängern, welche das filmbildende Mittel benötigt, um eine kontinuierliche Phase zu bilden.
Ein Beispiel einer Substanz, welche Erhitzung benötigt, um eine kontinuierliche Phase in der inneren Filmschicht zu bilden, ist eine hydrophobe Substanz, welche dazu beiträgt, die Diffusion durch die innere Schicht zu verzögern und zu kontrollieren. Es wurde tatsächlich überraschenderweise gefunden, dass durch Einverleibung einer hydrophoben Substanz in die innere Schicht ermöglicht wird, filmbildende Substanzen zu verwenden, welche an sich als diffusionskontrollierende Ueberzüge nicht diffusionskontrollierend sind, und wasserdispergierbare, filmbildende Substanzen, welche an sich diffusionskontrollierend sind, werden verbessert, um eine wirksamere Diffusionskontrolle zu erhalten, wobei beide die inherenten Vorteile der Diffusionsformulierungen aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe und die leichte, wirtschaftliche und gefahrenfreie Anwendung der Ueberzugsmischungen auf Wasserbasis vereinen. Um zur Wirkung der verzögerten Abgabe beizutragen sollte die hydrophobe Substanz in der Form eines Films vorhanden sein, welche homogen mit dem Film aus der filmbildenden Substanz vermischt ist. Die gemäss den Stufen a) und b) in der oben beschriebenen Methode überzogenen Einheiten, nach welchen Stufen die hydrophobe Substanz in der inneren Filmschicht als disperse Phase vorhanden ist, wurden mit Vorteil auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der hydrophoben Substanz erhitzt, welche beim Schmelzen und anschliessenden Kühlen eine kontinuierliche Phase in der inneren Filmschicht in homogener Vermischung mit dem filmbildenden Mittel bildet. Die hydrophobe Substanz ist vorzugsweise in der Ueberzugszusammensetzung in Form einer Suspension von Partikeln davon zugegen.
Ein Beispiel einer Substanz, welche die Koagulation des filmbildenden Mittels in der inneren Filmschicht verzögert, ist eine polymere Substanz, welche die Adhäsion zwischen den Einheiten während des Ueberziehens verhindert und welche im Endüberzug homogen mit der kontinuierlichen Phase des filmbildenden Mittels in der inneren Schicht vermischt ist, wodurch dem Ueberzug Kompressibilität verliehen wird. Im vorliegenden Zusammenhang bezieht sich der Ausdruck "Kompressibilität", wenn er verwendet wird um eine Eigenschaft des Ueberzuges zu beschreiben, auf einen Ueberzug, welcher eine genügende plastische Verformbarkeit besitzt, um zu keinen wesentlichen Veränderungen in den Abgabeeigenschaften der komprimierten überzogenen Einheiten im Verhältnis zu den nicht-komprimierten überzogenen Einheiten führt. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass eine solche Kompressibilität durch homogenes Vermischen des filmbildenden Mittels mit einer polymeren Substanz, welche als Verstärkungsmittel wirkt, erzielt werden kann, indem sie der Schicht grössere Härte wie auch plastische Verformbarkeit verleiht. Wenn Einheiten, die gemäss den obigen Stufen a) und b) überzogen wurden, erhitzt werden, wird die Koagulation des filmbildenden Mittels beschleunigt und das filmbildende Mittel bildet eine kontinuierliche Phase und homogene Mischung mit der polymeren Substanz, so dass eine reproduzierbare Abgabegeschwindigkeit der aktiven Substanz in den Einheiten erhalten wird.
Die wasserdispergierbaren, filmbildenden Mittel, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung in Betrcht gezogen werden, sind pharmazeutisch annehmbar filmbildende Polymere, welche in wasser unlöslich sind, welche aber die Diffusion von Wasser erlauben. Beispiele solcher Substanzen sind Zellulosederivate, Silikonpolymere und -copolymere, Vinylpolymere und -copolymere, Acrylpolymere und -copolymere, und biologisch abbaubare Polymere, wie Polyaminosäuren, Polymilchsäure und Copolymere und Derivate davon oder Gemische davon. Spezifischer wird die filmbildende Substanz ausgewählt aus Aethylcellulose und einem Copolymerisat von anionischen oder nicht-ionogenen Poly-(meth)acrylsäureestern, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymerisaten.
Wenn eine hydrophobe Substanz in die innere Filmschicht gemäss der Erfindung einverleibt wird, kann sie jede pharmazeutisch annehmbare hydrophobe Substanz sein, welche zu der gewünschten Verzögerung der Diffusion führt (im voliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "hydrophob" Substanzen, welche im Verhältnis zu Wasser einen Berührungswinkel von mehr als 90ºC aufweisen) Alle solche hydrophoben Substanzen sind Substanzen, welche selbst fähig sind, eine kontinuierliche Phase zu bilden. Die Menge an einverleibter hydrophober Substanz hängt von den Eigenschaften der hydrophoben Substanz, insbesondere ihrer Hydrophobizität, in bezug auf die Verzögerung der Wasserdiffusion des polymeren Films ab.
Typische Beispiele solcher hydrophober Substanzen sind Substanzen,ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen und Kohlenwasserstoffderivaten, Wachsen, Oelen und Fetten und Gemischen davon.
Eine Klasse hydrophober Substanzen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung von Interessse sind, sind wachsartige Substanzen, von denen Beispiele sind:
natürliche Wachse, wie Paraffinwachs, mikrokristalliner Wachs, andere Mineralwachse, z.B. Montanwachs oder Ceresinwachs, pflanzliche Wachse, z.B. Candelilla-Wachs, Carnauba-Wachs oder Kakaobutter, oder tierische Wachse, z.B. Bienenwachs, Spermaceti oder Wollwachs,
synthetische Wachse, wie Fettalkohole und -säuren, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol, Stearinsäure, Palmitinsäure oder Myristinsäure, Fettsäureester und -glyceride, z.B. Glycerylstearate, hydrierte Oele, z.B. hydriertes Rizinusöl, höhere Ketone, Amine oder Amide, z.B. Stearon oder Lauron, synthetische Kohlenwasserstoffwachse, synthetische tierische Wachse und andere synthetische Wachse,
und Gemische davon.
Die hydrophoben Substanzen weisen oft eine Schmelztemperatur unterhalb 200ºC, öfters unter 150ºC und üblicherweise unter 100ºC auf.
Die hydrophoben Substanzen, z.B. eine wachsartige Substanz, wie Paraffinwachs, ist in der inneren Filmschicht üblicherweise in einer Menge von zwischen 0,1 und 50 %, insbesondere zwischen 1 und 40 %, speziell zwischen 10 und 30 %, bezogen auf das Gewicht der inneren Filmschicht, vorhanden.
Wenn eine polymere Substanz in die innere Filmschicht gemäss der Erfindung einverleibt wird, kann sie jede pharmazeutisch annehmbare polymere Substanz sein, welche die gewünschte Kompressibilität des Ueberzuges hervorbringt. Wie dies bei hydrophoben Substanzen zutrifft, sind die gemäss der Erfindung zu verwendenden polymeren Substanzen solche Substanzen, welche selbst fähig sind, eine kontinuierliche Phase zu bilden. Die Menge an einverleibter polymerer Substanz hängt von den Eigenschaften der polymeren Substanz, insbesondere deren filmbildenden Eigenschaften, und ihrer Härte und Plastizität ab. Abgesehen davon ist es wichtig, dass die polymere Substanz eine solche ist, welche dazu beiträgt, der inneren Filmschicht während des Ueberziehens antiadhäsive Eigenschaften zu verleihen.
Die polymere Substanz ist vorzugsweise eine wasserlösliche polymere Substanz, da Substanzen, welche auf einer wässerigen Lösung während des Ueberzugsverfahrens ausgefällt werden,leichter homogen mit dem filmbildenden Mittel in der inneren Filmschicht vermischt werden können. Typische Beispiele solcher polymerer Substanzen sind Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenglykole, wie Polyäthylenglykol, und Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Carboxyäthylcellulose, Carboxymethylhydroxyäthylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethyläthylcellulose, Methylhydroxypropylcellulsoe oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Die polymere Substanz ist üblicherweise in der inneren Filmschicht in einer Menge von zwischen 1 und 10 %, besonders zwischen 2 und 8 % und insbesondere 4 %, bezogen auf das Gewicht der Menge des filmbildenden Mittels in der inneren Filmschicht, zugegen. Wenn die Substanz eine waseerlösliche Substanz ist, wie eine der oben genannten, ist es wichtig, sie nicht in Mengen einzuverleiben, welche die verzögerte Abgabenwirkung wesentlich herabsetzen oder sogar zerstören würden.
Es kann von Vorteil sein, ein antiadhäsives Mittel in die innere Filmschicht einzuverleiben, um die Agglomeration der Einheiten während der obigen Ueberzugsstufe a) zu verhindern. Wenn die innere Schicht eine polymere Substanz mit einer inhärenten antiadhäsiven Wirkung enthält, kann es jedoch nur notwendig sein, kleine Mengen dieses antiadhäsiven Mittels (wenn überhaupt) zuzusetzen, was wünschenswert ist, da die üblicherweise für die vorliegenden Zwecke verwendeten antiadhäsiven Mittel nicht zur gewünschten verzögerten Abgabe beitragen und oft die Verwendung grösserer Mengen an Ueberzugsmaterial erfordern, was wiederum das Ueberzugsverfahren verlängert. Die antiadhäsive Substanz ist vorzugsweise ein feinzerteiltes, im wesentlichen unlösliches, pharmazeutisch annehmbares, nicht-netzendes Pulver mit antiadhäsiven Eigenschaften im Ueberzug. Beispiele von antiadhäsiven Mitteln sind Metallstearate, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, mikrokristalline Cellulose oder Mineralsubstanzen, wie Calcit, im wesentlichen wasserunlösliche Calciumphosphate oder im wesentlichen wasserunlösliche Calciumsulfate, kolloidales Siliciumoxid, Titandioxid, Bariumsulfate, hydrierte Aluminiumsilikate, wasserhaltige Aluminiumkaliumsilikate und Talk. Das bevorzugte antiadhäsive Mittel ist Talk. Das antiadhäsive Mittel, z.B. Talk, wird vorzugsweise in den Ueberzug in einer Menge von zwischen 0,1 und 50 %, vorzugsweise zwischen 1 und 40 %, insbesondere 10 bis 30 %, wie 15 %, bezogen auf das Gewicht der inneren Filmschicht, einverleibt. Die Partikelgrösse des antiadhäsiven Mittels sollte üblicherweise unterhalb 40 um liegen, weil durch Auswahl einer kleinen Partikelgrösse eine grössere Oberfläche erhalten wird; die entsprechend höhere antiadhäsive Wirkung ermöglicht es, kleinere Mengen an antiadhäsivem Mittel einzuverleiben. Die Partikelgrösse sollte auch derart angepasst sein, dass Sedimentation des antiadhäsiven Mittels im Ueberzugsgemisch oder die Verstopfung von Düsen und Leitungen in der Ueberzugsvorrichtung vermieden wird.
In den meisten Fällen wurde gefunden, dass wenn die Einwirkung erhöhter Temperaturen notwendig ist, um die oben beschriebene Wirkung zu erzielen, die innere Filmschicht dazu neigt, klebrig (adhäsiv) zu werden, was eine unerwünschte Agglomeration der Einheiten hervorruft. Die Klebrigkeit beim Erhitzen kann entweder einer inhärenten Eigenschaft des filmbildenden Mittels zuzuschreiben sein und ist, tatsächlich eine verbreitete Eigenschaft von manchen wasserdispergierbaren filmbildenden Mitteln, oder sie kann die Folge der Gegenwart der oben beschriebenen zusätzlichen Substanz sein.
Dies letztere ist zum Beispiel der Fall bei Filmschichten, welche eine hydrophobe Substanz enthalten, da die Bildung der kontinuierlichen Phase der hydrophoben Substanz in homogener Vermischung mit der filmbildenden Substanz, wie sie nötig ist, um die bezweckte zusätzliche verzögerte Abgabe zu erzielen, am bequemsten erreicht wird durch Erhitzen der Einheiten auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der hydrophoben Substanz. Diese Behandlung ist jedoch nicht möglich mit Ueberzügen dieser Zusammensetzung, weil die hydrophobe Substanz dazu neigt, beim Erhitzen zäh oder klebrig zu werden, was die Einheiten dazu veranlasst, zu agglomerieren.
In beiden Fällen, d.h. sowohl wenn die in den Ueberzug einverleibte Substanz wie wenn das filmbildende Mittel selbst Adhäsion hervorruft, ist es daher notwendig, die Einheiten mit einer zusätzlichen Schutzschicht zu versehen, welche aus- einer Substanz oder einem Substanzgemisch besteht, welche(s) bei erhöhten Temperaturen antiadhäsiv ist und vorzugsweise den überzogenen Einheiten auch Fliessfähigkeit verleiht. In Fällen, in welchen eine hydrophobe Substanz in die innere Schicht einverleibt wird, sollte die äussere Schicht ferner eine solche sein, welche bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes der hydrophoben Substanz für die geschmolzene hydrophobe Substanz undurchlässig ist.
Als allgemeine Regel ist das filmbildende Mittel in der äusseren Filmschicht ein solches, welches bei Temperaturen oberhalb 40ºC, insbesondere Temperaturen oberhalb 50ºC, wie eine Temperatur zwischen 60ºC und 120ºC, antiadhäsiv ist. Die Wahl eines spezifischen filmbildenden Mittels der äusseren Filmschicht kann von der Schmelztemperatur einer verwendeten besonderen hydrophoben Substanz abhängen. Es können aber auch zusätzliche Kriterien angewandt werden, um ein filmbildendes Mittel mit den geeigneten Eigenschaften zu wählen. Beispielsweise kann es in einigen Fällen vorteilhaft sein, eine weitere verzögernde Abgabewirkung zu beschaffen, so dass die äussere Schicht auch als eine zusätzliche Diffusionssperre im Bereich des gastrointestinalen Traktes wirken kann, oder eine solche sein, welches in Darmflüssigkeiten allein aufgelöst wird (ein enterischer Ueberzug). Ferner kann die äussere Schicht zusätzlich eine aktive Substanz enthalten, welche entweder dieselbe Substanz wie diejenige, die in den Einheiten enthalten ist, und welche z.B. für sofortige Abgabe vorgesehen ist, sein kann oder welche ein anderes Arzneimittel sein kann, welches mit Vorteil gleichzeitig damit verabreicht wird. Diese zusätzlichen Eigenschaften sind jedoch nicht vital, und geeignete filmbildende Mittel zu diesem Zweck werden innerhalb der meisten Kategorien der filmbildenden Mittel gefunden. Das filmbildende Mittel der äusseren Schicht ist bevorzugterweise auf Wasserbasis, was bedeutet, dass das filmbildende Material ein solches ist, welches in Wassser dispergierbar oder wasserlöslich ist.
Beispiele solcher Mittel sind Diffusionsüberzugsmaterialien, wie Aethylcellulose,oder enterische Ueberzugsmaterialien, wie anionische Poly-(meth)-acrylsäureester, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat-Crotonsäure-Copolymerisate oder Gemische davon, oder wasserlösliche Ueberzugsmaterialien, wie wasserlösliche Cellulosederivate, z.B. Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Carboxyäthylcellulose, Carboxymethylhydroxyäthylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethyläthylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Das gegenwärtig bevorzugte filmbildende Mittel für die äussere Schicht ist tatsächlich Hydroxypropylmethylcellulose, obwohl, wie oben angeführt, es wasserlöslich ist und damit nicht zu einer verzögerten Abgabe beiträgt. Die Schicht des schutzfilmbildenden Mittels braucht nicht besonders dick zu sein und wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 10 %, besonders 0,5 bis 5 % und insbesondere 1 %, bezogen auf das Gewicht der nicht-überzogenen Einheiten, aufgebracht.
Gemäss der Erfindung wurde gefunden, dass die Eigenschaften der äusseren Schicht in bezug auf die Verleihung verbesserter Fliessfähigkeit für das Pulver der überzogenen Einheiten beträchtlich verbessert werden kann, wenn ein Schmiermittel darin einverleibt wird im Gemisch mit dem filmbildenden Mittel. Das Schmiermittel ist vorzugsweise in der Form eines fein verteilten, pharmazeutisch annehmbaren Pulvers vorhanden, wie ein Metallstearat, z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, mikrokristalline Cellulose oder eine mineralische Substanz, wie Titandioxid, Calcit, Calciumphosphat, Calciumsulfat, kolloidales Siliciumoxid, Bariumsulfate, hydrierte Aluminiumsilikate oder wasserhaltige Aluminiumkaliumsilikate. Am meisten bevorzugt ist das Schmiermittel Talk.
Die einzelnen Einheiten der Formulierungen aus mehreren Einheiten gemäss der Erfindung sind üblicherweise entweder überzogene Kristalle oder Kügelchen (überzogene Kerne). In den Kügelchen besteht der Kern aus einer Kombination von aktiver Substanz und Excipienten. Ein Typus von Kernen, welche in Fachkreisen stark verbreitet ist (s. z.B. EP-Patentanmeldung, Publikations-No. EP-A- 0 013 262) ist ein im wesentlichen kugelförmiger Partikel mit einer Grösse von 0,5 bis 1 mm, bestehend aus Excipient(en) mit aktiver Substanz, welche an dessen Oberfläche aufgebracht ist. Typische Kerne dieser Art sind die sogenannten "Non-pareil"-Kerne, in welchen die Excipienten in der Form kugelförmiger Partikel aus Saccharose sind. Es ist ebenfalls bekannt, z.B. aus GB-Patentschrift GB-A- 1.368.172, Kerne herzustellen, welche im Querschnitt im wesentlichen homogen sind. Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "Kerne, welche im Querschnitt im wesentlichen homogen sind" Kerne, in welchen die aktive Substanz nicht an einer äusseeren Schicht des Kernkörpers begrenzt ist, in anderen Worten, normalerweise Kerne, welche über dem Querschnitt des Kernkörpers im wesentlichen dieselbe Art von Zusammensetzung enthalten, welche Mikropartikel umfasst, die aktive Substanz enthalten, im Gegensatz zum Non-pareil- Typ von Kernen, von denen jeder aus einem Excipientenkörper mit aktiver Substanz an dessen Oberfläche aufgebracht bestehen, und im Gegensatz zu überzogenen Kristalleinheiten, welche im wesentlichen monolytische Kristalle sind. Aus dieser Definition ist es verständlich, dass die Kerne, welche im Querschnitt im wesentlichen homogen sind, normalerweise aus einem Gemisch von aktiver Substanz mit Excipient(en) bestehen (und trotz des Ausdrucks "homogen" ist dieses Gemisch nicht unbedingt qualitativ oder quantitativ über dem Querschnitt des Partikels homogen, sondern kann z.B. einen Konzentrationsgradienten von einem oder mehreren seiner Bestandteile aufweisen), oder sie können im wesentlichen allein aus aktiver Substanz aus einer nicht-monolytischen Form bestehen, z.B. als eine gesinterte Masse aus kristallinen oder amorphen Partikeln der aktiven Substanz. In der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen werden solche Kerne, welche im Querschnitt im wesentlichen homogen sind, zur Abkürzung oft einfach als "Kerne" bezeichnet.
Die oralen, pharmazeutischen Formulierungen aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe gemäss der Erfindung sind typischerweise eine Kapsel, welche eine Vielzahl der Einheiten, typischerweise mehr als 100 , enthält, ein Sachet, welches eine Vielzahl der Einheiten, typischerweise mehr als 1000 , enthält, oder eine Tablette, welche aus einer Vielzahl der Einheiten, typischerweise mehr als 100 , in solcher Weise hergestellt ist, dass die Tablette im wesentlichen sofort nach Einnahme in den Magen in eine Vielzahl einzelner Einheiten zerfällt, welche frei über den Magen-Darm-Trakt verteilt werden.
Die pharmazeutische Formulierung der Erfindung kann auch eine solche sein, in welcher die Einheiten der oben beschriebenen Art, d.h. diffusionsüberzogene Einheiten, mit nicht-überzogenen Einheiten vereint sind, welche die gleiche oder eine andere aktive Substanz für deren sofortige Freigabe umfassen, und/oder mit nichtdiffusionsüberzogenen Einheiten, welche mit einem Ueberzug versehen wurden, ausgewählt aus hydrophilen Ueberzügen, hydrophoben Ueberzügen, Ueberzügen auf Wasserbasis und organischen Ueberzügen, welche der Einheit gewünschte Eigenschaften verleihen, wie Säure- oder Alkalibeständigkeit, Lagerbeständigkeit, Geschmacksmaskierung, Lichtbeständigkeit, Färbung, verbesserte Verarbeitbarkeit. Das Verhältnis zwischen diffusionsüberzogenen und nicht- überzogenen oder nicht-diffusionsüberzogenen Einheiten in der Zusammensetzung kann je nach z.B. den gewünschten Abgabeeigenschaften der Zusammensetzung angepasst sein, doch liegt es vorzugsweise im Bereich von etwa 10:90 bis 90:10 diffusionsüberzogene Einheiten zu nicht-überzogenen oder nicht-diffusionsüberzogenen Einheiten.
Die oben erwähnten Formulierungen können mit konventionellen Methoden, wie sie in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind, hergestellt werden. Eine besonders interessante Gestalt einer Tablette gemäss der Erfindung, insbesondere wenn die Tablette eine grosse Menge an aktiver Substanz enthalten soll und leicht zu schlucken sein soll, ist eine Form, welche im wesentlichen einem Zylinder mit abgerundeten Enden entspricht, wobei ein erhöhter Abschnitt die Peripherie des Zylinders in der Form eines flachen Gürtels umgibt und eine Kerbe den Zylinder, aber nicht den peripheren Gürtel in zwei Teile teilt, im wesentlichen wie in den Zeichnungen dargestellt. Als Beispiel solcher Tabletten können Tabletten erwähnt werden, in welchen die aktive Substanz Kaliumchloridkristalle sind, z.B. in Tablettengrössen, welche 600 mg bzw. 750 mg Kaliumchlorid enthalten, zur Verwendung als Kaliumergänzung für Patienten in diuretischer Behandlung.
In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine orale, pharmazeutische Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe mit den oben spezifizierten Eigenschaften, welche wie folgt zusammengefasst werden können : einzelne Einheiten, enthaltend eine therapeutisch wirksame Substanz, sind mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen, aber wasserdiffusionsfähigen Ueberzug zur kontrollierten Abgabe überzogen, welcher einschliesst
1) eine innere Filmschicht, welche die Adhäsion zwischen den Einheiten bei erhöhten Temperaturen verursacht, die ein in Wasser dispergierbares filmbildendes Mittel enthält, ausgewählt aus Cellulosederivaten, Silikonpolymeren und -copolymeren, Vinylpolymeren und -copolymeren, Polyaminosäuren, Polyessigsäure und Copolymeren und Derivaten davon und Acrylpolymeren und -copolymeren oder Gemischen davon, und
2) einer äusseren Filmschicht, welche ein filmbildendes Mittel auf Wasserbasis umfasst, welches die Adhäsion zwischen den Einheiten bei erhöhter Temperatur verhindert und den Einheiten Fliessfähigkeit verleiht, wobei das filmbildende Mittel auf Wasserbasis bei Temperaturen oberhalb etwa 40ºC, insbesondere Temperaturen oberhalb 50ºC, wie einer Temperatur zwischen 60ºC und 120ºC, antiadhäsiv ist und ausgewählt ist aus Diffusionsüberzugsmaterialien, wie Aethylcellulose, oder enterischen Ueberzugsmaterialien, wie anionische Poly-(meth)-acrylsäureestern, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat-Crotonsäure-Copolymerisate, oder Gemische davon, oder wasserlöslichen Ueberzugsmaterialien, wie wasserlösliche Cellulosederivate, z.B. Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Carboxyäthylcellulose, Carboxymethylhydroxyäthylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethyläthylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose,
wobei die überzogenen Einheiten der Erhitzung auf eine Temperatur unterzogen wurden, bei welcher die Bildung einer kontinuierlichen Phase des filmbildenden Mittels der inneren Filmschicht beschleunigt wird, um einen Ueberzug zu bilden, welcher seine Diffusionseigenschaften im Laufe der Zeit im wesentlichen nicht ändert.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Kristalle

Wenn die gemäss der Erfindung überzogenen Einheiten Kristalle sind, weisen sie üblicherweise eine Grösse zwischen 0,1 und 1,5 mm, vorzugsweise zwischen 0,4 und 1,0 mm auf. Als wichtiges Beispiel einer aktiven Substanz, welche mit Vorteil in Form von Kristallen verwendet werden kann, kann Kaliumchlorid genannt werden.

Kerne

Gemäss der Erfindung sind die Kerne vorzugsweise im Querschnitt im wesentlichen homogene Kerne.
Die Kerne wurden typischerweise hergestellt durch Granulieren von Partikeln der aktiven Substanz zusammen mit Excipienten, einschliesslich körperverleihenden Mitteln, wie Kohlehydraten und Derivaten davon, wie Stärke und Stärkederivate, einschliesslich mikrokristalline Cellulose, Bindemittel, wie Cellulosederivate, einschliesslich Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, Polyäthylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Gelatine, z.B. durch Behandlung in einem Hochleistungsmischer (um direkt kontaktförmige Kerne zu erhalten) oder durch Behandlung in Planetenmischer mit anschliessender Extrusion des Gemisches zu Strängen von vorbestimmtem Durchmesser, welcher sich der gewünschten Endquerschntitsdimension der Kerne nähert, und Behandlung der Stränge in eimem Marumerisator, um kompakt geformte Kerne zu erhalten. Der Durchmesser der Kerne wird normalerweise derart angepasst, dass der Durchmesser des überzogenen Kernes 0,1 bis 1,5 mm, insbesondere 0,4 bis 1,0 mm, z.B. 0,4 bis 0,7 oder 0,7 bis 1,0 mm, beträgt.

Wirksubstanz

Die Wirksubstanz in den Formulierungen gemäss der Erfindung können jede Wirksubstanz sein, welche mit Vorteil in einer Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe verabreicht wird. Beispiele geeigneter Wirksubstanzen finden sich in fast allen therapeutischen Gruppen, einschliesslich Diuretika, Antiepsileptika, Sedativa, Antiarrytmica, Antirheumatica, β-Blocker, Vasodialatoren, Analgetica, Bronchodilatoren, Hormone, Vitamine, orale Antidiabetica, Antibiotica, Antihypertensiva, entzündungsbekämpfenden Arzneimitteln, antimikrobielle Mittel und Antidepressiva, Polypeptide (Enzephaline und Endorphine), Enzyme und Mucopolysaccharide.
Als Beispiel von Wirksubstanzen können Pindolol, Chinidinsalze, Lithiumcarbonat, Acemetacin, Vincamin, Dipyridamol, Theophylin, Dextropropoxyphen, Amitriptylin, Hydralazin, Digoxin, Furosemid, Propanolol, Ibuprofen, Lidocain, Mepyramin, Nitroglycerin, Clonidin, Disopyramid, Verapamil, Captopril, Prazocin, Nifedipin, Paracetamol und Indomethacin genannt werden.
Unter diesen Substanzen sind einige gekennzeichnet durch eine pH-abhängige Löslichkeit, andere durch eine pH-unabhängige Löslichkeit. Aktive Substanzen mit einer pH-abhängigen Löslichkeit (d.h. eine Löslichkeit, welche sich entsprechend einem Verhältnis von 10:10³ über dem physiologischen pH-Bereich von 1 bis 7,5 verändert) wurden vorzugsweise in Kerne in Kombination mit Puffersubstanzen, wie oben beschrieben, einverleibt, um eine Auflösung der Wirksubstanz zu erzielen, welche im wesentlichen unabhängig von den gastrointestinalen pH-Variationen ist, durch welche die Einheiten hindurchgehen.
Besonders wichtige Formulierungen gemäss der Erfindung sind Formulierungen, in welchen die aktive Substanz, abgesehen davon, dass sie eine Substanz ist, von welcher vom pharmacokinetischen und/oder klinischen Standpunkt aus bekannt ist oder angegeben wird, dass sie vorteilhafterweise in einer Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Abgabe verabreicht wird, eine Substanz ist, welche eine Reizwirkung auf die gastrointestinalen Schleimhäute ausübten, wie Acetylsalicylsäure, Kaliumchlorid, Lithiumsalze, Propionsäurederivate, Eisensalze und Magnesiumsalze.
Bei der Anwendung des Prinzips der Erfindung werden die Einheiten frei im gastrointestinalen Trakt verteilt, unabhängig von der Magenleerung, da die Einheiten klein genug sind, um den Pylorus zu passieren, selbst wenn der Sphincter geschlossen ist. Dies ermöglicht es, eine niedere Konzentration an den Schleimhäuten zu erhalten und damit das Risiko von lokalen Reizungen auf ein Minimum herabzusetzen.

UEBERZUG

Der Diffusionsüberzug (d.h. üblicherweise die innere Filmschicht), welche auf den Einheiten gemäss der Erfindung aufgebracht wird, ist ein Diffusionsüberzug, welcher aus einer Dispersion in Wasser aufgebracht wird. Das Aufbringen des Ueberzuges wird typischerweise in einer Wirbelschicht oder in einem Pilzmischer durchgeführt.
Beispiele von Diffusionsüberzugsmaterialien, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Ueberzüge, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acrylsäurepolymeren und -copolymeren, z.B. ein Polymerisat von Acrylsäureäthylestern und Methacrylsäuremethylester, wie "Eugragit" E 30 D oder Aethylcellulose, wie "Aquacoat" ECD-30. Enterische Ueberzugsmaterialien, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, z.B. HP 50 oder HP 55, Polyvinylacetatphthalate, z.B. "Coateric" , Celluloseacetatphthalat und dergleichen können ebenfalls gemäss denselben Prinzipien verwendet werden.
Ueberzugszusammensetzungen, welche eine hydrophobe Substanz enthalten, werden vorzugsweise in Form einer Suspension von Partikeln der hydrophoben Substanz bei einer Temperatur unterhalb der Schmelz- oder Erweichungstemperatur der hydrophoben Substanz angewandt. Normalerweise wird bevorzugt, die hydrophobe Substanz in Wasser zu dispergieren, gegebenenfalls zusammen mit dem Antiklebstoff (welcher vorzugsweise Agglomerate mit der hydrophoben Substanz bildet), durch Erhitzen auf den Schmelz- oder Erweichungspunkt der hydrophoben Substanz, Dispergieren und anschliessend Kühlen. Die Dispersion wird sodann zu der wässerigen Suspension der filmbildenden Substanz zugesetzt.
Ueberzugszusammensetzungen, welche eine polymere Substanz enthalten,wie ein wasserlösliches Polymer als Verstärkungsmittel, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, welche tatsächlich die bevorzugte Substanz darstellt, werden mit Vorteil hergestellt durch Erhitzen mit Wasser auf eine Temperatur, bei welcher die Hydroxypropylmethylcellulose nicht in Wasser löslich ist (d.h. eine Temperatur oberhalb 60ºC), der Antiklebstoff, wie Talk, wird in heissem Wasser dispergiert, was ein Vorteil ist, da bei der höheren Temperatur weniger Oberflächenspannung vorliegt, und die Hydroxypropylcellulose wird in dem Gemisch in Form von einzelnen Partikeln dispergiert. Nach der Dispersion wird das Gemisch langsam auf unter 60ºC unter Rühren abgekühlt, so dass die Hydroxypropylmethylcellulose gelöst wird. Das filmbildende Mittel wird sodann zu der resultierenden gekühlten Mischung unter Rühren zugesetzt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird.
Das Ueberzugsmaterial kann mit verschiedenen Excipienten, inerten Füllmitteln und Pigmenten auf bekannte Weise vermischt werden.
Beispiele von Weichmachern umfassen Triacetin, "Myvacet" 9-20T (acetyliertes Monoglycerid), Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Acetyltributylcitrat, Acetyltriäthylcitrat, Glycerin, Sorbit, Diäthyloxalat, Diäthylmalat, Diäthylfumarat, Diäthylsuccinat, Diäthylmalonat, Diäthyltartrat, Tri-n-butylcitrat, Dibutylphthalat, Diäthylphthalat, Dioctylphthalat, Dibutylsebacat, Triäthylcitrat, Tributylcitrat, Glycerintributyrat, Polyäthylenglykol, Propylenglykol und Gemische davon. Der Weichmacher wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 30 %, berechnet auf den Trockengehalt des Ueberzugsgemsiches einverleibt.
Gemäss der Erfindung wurde jedoch gefunden, dass für gewisse Polymere, insbesondere ein Acrylsäurepolymer, wie ein Copolymerisat von Acrylsäure und Aethylester und Methacrylsäuremethylester, ein Weichmacher nicht notwendig sein kann, und ein besonderer Aspekt der Erfindung beschafft daher Einheiten, die mit einem weichmacherfreien Ueberzug überzogen sind, insbesondere einem Ueberzug, basierend auf einem Copolymerisat von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester als filmfildendem Polymer vom Typus gemäss der Erfindung.
Die Menge an innerer Filmschicht, welche aufgetragen wird, wird derart eingestellt, dass eine vorbestimmte Auflösungseigenschaft der überzogenen Einheiten erzielt wird. Ueblicherweise ist die Menge an innerer Filmschicht 1 bis 30 Gewichtsprozent, insbesondere 5 bis 25 %, und besonders 15 %, bezogen auf das Gewicht der nicht-überzogenen Einheiten, je nach den vorbestimmten Auflösungseigenschaften der Wirksubstanz und dem erwünschten Abgabeprofil.
Die Menge an Trockensubstanz im filmbildenden Gemisch beträgt üblicherweise 1 bis 50 %, besonders 5 bis 30 % und typischerweise 20 %. Es ist von Vorteil einen hohen Trockensubstanzgehalt im filmbildenden Gemisch zu haben, weil dies die Ueberzugszeit herabsetzt, welche benötigt wird, um einen adequaten Ueberzug der Einheiten zu erzielen.
Wie oben erwähnt ist Hydroxypropylmethylcellulose ein bevorzugtes filmbildendes Mittel für die äussere Filmschicht. Abgesehen davon, dass sie bei erhöhten Temperaturen antiadhäsiv ist, weist die gegenwärtig bevorzugte Hydroxypropylmethylcellulose, z.B. "Methocel" ES Preminium oder "Pharmacoat" 606, eine niedrige Viskosität in einer wässerigen Lösung auf, so dass es möglich ist, einen so hohen Trockensubstanzgehalt wie 6 bis 8 % zu erzielen. Dies bedeutet, dass eine Herabsetzung der Ueberzugszeit für die äussere Filmschicht ebenfalls erhalten wird. Wenn die Hydroxypropylmethylcellulose verwendet wird, kann es von Vorteil sein, einen Weichmacher einzuverleiben, wie einen der oben erwähnten Weichmacher. Auf ähnliche Weise können oberflächenaktive Mittel, Pigmenge und andere konventionelle Zusätze auf bekannte Weise einverleibt werden.

DOSIERUNGSFORMEN

Die gemäss der Erfindung hergestellten Einheiten können in normale pharmazeutische Dosierungsformen oder Formulierungen einverleibt werden, wie Kapseln, welche eine Vielzahl der Einheiten enthalten, Sachets, welche eine Vielzahl der Einheiten enthalten, oder Tabletten, welche im wesentlichen sofort nach Einnahme im Magen zerfallen, um eine Vielzahl von einzelnen Einheiten zu bilden.
Eine bevorzugte Tablette gemäss der Erfindung ist eine solche, in welcher die Vielzahl von Einheiten überzogene Kristalle oder überzogene Kerne der oben beschriebenen Art sind, welche mit 25 bis 40 % konventioneller Tablettierungsexcipienten zu einer Tablettenhärte von mindestens 4 kp (wie mit Hilfe einer Schleuniger-Vorrichtung, wie unten beschrieben, gemessen) komprimiert ist ohne irgend eine signifikante Veränderung der Abgabeeigenschaften in bezug auf nicht-komprimierte Einheiten derselben Zusammensetzung.
Die Hilfsstoffe und Excipienten, welche bei der Herstellung von zerfallenden Tabletten verwendet werden, sind dieselben, wie konventionell in der pharmazeutischen Industrie für diesen Zweck verwendet werden. Beispiele von Füllstoffen oder Verdünnungsmitteln, welche nützlich sind für die Herstellung von Tabletten gemäss der Erfindung, sind Lactose, Sacharose, Dextrose, Mannit, Calciumsulfat, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosephat, Stärken, wie Reisstärke und mikrokristalline Cellulose. Andere Bindemittel sind Acacia, Tragacanth, Gelatine, Saccharose vorgelatinierte Stärke, Stärke, Natriumalginat, Ammoniumcalciumalginat, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Aethylcellulase, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilikat und Polyacrylamide. Als Beispiele von Zerfall-Mitteln können genannt werden : vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Stärkederivate, Natriumcarboxymethylcellulose, und Cellulosederivate. Als Schmiermittel, "Gleitmittel" und "Antiklebstoffe" können Metallstearate, Talk, Wachse mit hohem Schmelzpunkt und kolloidales Siliciumoxid genannt werden.
Wenn es erwünscht ist, Excipienten oder Hilfsstoffe für die Herstellung von Sachets oder Kapseln zu verwenden, wie Füllstoffe und Schmiermittel, können diese vom selben Typus sein wie oben beschrieben.
Das Füllen von Kapseln und Sachets und das Komprimieren von Tabletten werden auf bekannte Weise durchgeführt.

MATERIALIEN UND VERFAHREN

In den Beispielen wurden die folgende Materialien verwendet :

Natriumdihydrogenphosphat: Wasserfrei. Analyse gemäss BP 80.
Saccharosepulver: Ph. Eur.
Mikrokristalline Cellulose: BPC 79. "Avicel" geliefert von FMC, Philadelphia.
Talk: Ph. Eur. und zusätzlich den folgenden Anforderungen entsprechend: 0,002 g Talk wird in einem Tropfen Cyclohexanol verteilt und unter dem Mikroskop untersucht. 45 Partikel von 50 dürfen nicht über 40 um sein.
Kaliumchlorid: Ph. Eur.
Hydroxypropylmethylcellulose: USP 20. "Methocel" E5 premium. Geliefert von Dow Chemicals, Michigan, USA, abgekürzt zu HPMC.
Propanolol-Hydrochlorid: BP 80.
Natriumcarboxymethylcellulose: USP 20. "Blanose" 7 LFD. Geliefert von Hercules über Scandibutor, Copenhagen, Dänemark.
Gereinigtes Wasser: Ph. Eur.
"Eudragit" E 30 D: Ein neutrales Copolymerisat aus Acrylsäureäthylester/Methacrylsäuremethylester im Verhältnis 30:30, Molekulargewicht über 800'000, als 30 %ige wässerige Dispersion, geliefert von Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, Deutschland.
Reisstärke: Ph. Eur. /USP 20.
Magnesiumstearat: Ph. Eur. /USP 20.

Bestimmung von in vitro-Auflösungseigenschaften:

In vitro-Auflösungsgeschwindigkeiten wurden bestimmt gemäss Baggesen et al. (1981). Die Rotationsgeschwindigkeit betrug 30±1 Touren pro Minute und das Lösungsmedium war 25 ml 0,1 M Salzesäure (pH 1,2), die auf 37±0,1ºC gehalten wurde.
Die Abgabe von Propanolol in das Lösungsmedium wurde mit Hilfe der UV-Spektrometrie bei 290 nm bestimmt.
Die Abgabe von Kaliumchlorid in das Lösungsmedium wurde mit Hilfe einer für Kalium selektiven Elektrode bestimmt.
Die Zerfallzeit der Tabletten wurde gemäss Ph. Eur., 2. Auflage I, V. 5.1.1. gemessen.
Die Tablettenhärte wurde in einer Schleuniger-2A- Vorrichtung, erhältlich von Dr. K. Schleuniger & Co., Schweiz, in kp bestimmt.
Die verwendete Tablettiermaschine war eine Excenterpresse mit Einzelstempel TM 20.

Berechnung des Auflösungs-Index.

Im Bereich von 20 bis 80 % Arzneimittelabgabe wurde eine Schätzung für mindestens vier Zahlenpaare, z.B. t&sub2;&sub0;, t&sub3;&sub5;, t&sub5;&sub0;, t&sub6;&sub5;, von entsprechenden Zeiten für die zwei Profile durchgeführt, um dieselbe Menge an Arzneimittel abzugeben.
Die zur Uebereinstimmung gebrachten Werte wurden in ein Zeit-Koordinatensystem mit der Abszisse als Zeit für das Auflösungsprofil in simuliertem Magensaft und der Ordinate als Zeit in der simulierten Darmflüssigkeit aufgetragen.
Eine lineare Regressions-Analyse wurde durchgeführt (an mindestens vier Punkten, mit Ausnahme von 0,0). Vorausgesetzt, dass die Form der beiden Profile ähnlich sind, wird eine gerade Linie durch den Anfangspunkt erzielt.
Der Auflösungs-Index wird berechnt als:
DI = (b-1) . 100
wobei b die Neigung bedeutet.
Wenn sich die Formulierung rascher in simulierter Darmflüssigkeit als in simuliertem Magensaft auflöst, ist der berechnete DI-Wert negativ.
Die Grenze der pH-Unabhängigkeit ist ein DI von ≤25.

Beispiel 1

Herstellung von filmüberzogenen Kaliumchloridkristallen.

Herstellung der inneren Filmüberzugszusammensetzung, welche eine polymere Substanz enthält.

Eine innere Filmüberzugszusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: "Eudragit" E 30 D "Methocel" E5 Talk gereinigtes Wasser auf (=15 % Trockensubstanz)
Wasser wurde auf 80ºC erhitzt, und Talk wurde darin mit Hilfe eines Dispergators dispergiert. Zu dem erhitzten Gemisch wurde "Methocal" E5 Premium, welches in der Form von Einzelteilchen dispergiert war, zugesetzt. Diese Dispersion wurde langsam unter Rühren auf Zimmertemperatur gekühlt, was die HPMC zur Auflösung veranlasste. Das "Eudragit" E 30 D wurde unter Rühren zugesetzt.

Aufbringen der inneren Filmüberzugszusammensetzung auf Kaliumchloridkristalle.

Die wie oben beschrieben hergestellte Filmüberzugszusammensetzung wurde bei Zimmertemperatur auf die Kaliumchloridkristalle in einer Wirbelschicht aufgesprüht unter Anwendung einer Ausgangsluft-Temperatur von maximal 40ºC.

Herstellung der äusseren Filmüberzugszusammensestzung.

Eine Filmüberzugszusammensetzung wurde hergestellt aus den folgenden Bestandteilen: "Methacel" E5 premium Talk gereinigtes Wasser (= 12 % Trockensubstanz
Wasser wurde auf 80ºC erhitzt, und Talk wurde mit Hilfe eines Dispergators darin dispergiert. Zu dem erhitzten Gemisch wurde "Methocel" E5 premium, welches in Form einzelner Partikel dispergiert war, zugesetzt. Diese Dispersion wurde langsam unter Rühren auf Zimmertemperatur gekühlt, wodurch die HPMC zur Auflösung veranlasst wird.

Aufbringen der äusseren Filmüberzugszusammensetzung auf Kaliumchloridkristalle.

Die äussere Filmüberzugszusammensetzung, hergestellt wie oben beschrieben, wurde auf die Kaliumchloridkristalle, welche bereits mit der inneren Filmschicht überzogen waren, in einer Wirbelschicht besprüht unter Verwendung einer Ausgangslufttemperatur von maximal 40ºC. Die Ausgangslufttemperatur wurde sodann auf 70ºC während 1 Stunde im Anschluss an die Kühlung erhitzt. Die Gegenwart der äussseren Filmschicht ermöglicht diese Wärmebehandlung ohne eine Agglomeration der überzogenen Kristalle zu bewirken, was auftreten würde, wenn die Kristalle nur mit der inneren Filmschicht überzogen wären.
Die Menge an aufgetragener innerer Filmschicht betrug 13 % und die Menge an äusserer Filmschicht betrug 1 % bezogen auf das Gewicht der nichtüberzogenen Kristalle.
Die Abgabe von Kalium wurde wie unter Materialien und Verfahren beschrieben gemessen.
Es erscheint aus Tabelle 1, dass ein verlängertes Auflösungsprofil erhalten wurde. TABELLE 1 Prozentsatz an Kalium, abgegeben bei pH = 1,2 (n = 3) nach 1 Stunde 2 Stunden 6 Stunden

Beispiel 2

Die Wirkung des Erhitzens in bezug auf die Auflösungseigenschaften der filmüberzogenen Kristalle.

Innere und äussere Filmüberzugszusammensetzungen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und aufgetragen, mit Ausnahme, dass in einem Versuch keine Erwärmung der überzogenen Einheiten stattfand.
Die Abgabe von Kalium wurde wie in Materialien und Verfahren beschrieben bestimmt. TABELLE 2 Prozentsatz an abgegebenem Kalium bei pH = 1,2 nach 1 Stunde (n = 3) Zeit Wochen kein Erhitzen Erhitzen auf 70ºC während 1 Stunde
Es erscheint aus Tabelle 2, dass die Abgabe von Kalium aus den nicht-erhitzten Einheiten nach einer Woche abgenommen hat, während sie auf den hitzebehandelten Einheiten konstant blieb.

Beispiel 3

Herstellung von filmüberzogenen Kaliumchloridkristallen.

Herstellung der inneren Filmüberzugszusammensetzung, welche eine hydrophobe Substanz enthält.

Eine Filmüberzugszusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: "Eudragit" E 30 D Paraffin Talk gereinigtes Wasser (entspricht 20 % Trockensubstanz)
Das Paraffin wurde in gereinigtem Wasser (14 % der oben erwähnten 47,3 % (46,6 %) gereinigtem Wasser) auf einer Temperatur etliches über dem Schmelzpunkt von Paraffin, d.h. zwischen 70 und 80ºC erhitzt. Das erhitzte Gemisch wurde mit einem Dispergator unter Zusatz von Talk behandelt. Das Gemisch wurde unter fortgesetzter Dispersion auf 30ºC gekühlt, und "Eudragit" E 30 D wurde unter Rühren zugesetzt. Die filmbildende Zusammensetzung wurde gesiebt und schliesslich auf einen Trockensubstanz.gehalt von 20 % unter Verwendung von 33,3 % Wasser verdünnt.
Die wie oben beschrieben hergestellte filmbildende Zusammensetzung wurde auf Kaliumchloridkristalle aufgebracht wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die äussere filmbildende Zusammensetzung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und aufgebracht.
Die Menge an aufgebrachter innerer Filmschicht betrug 14 %, und die Menge an äusserer Filmschicht betrug 1 %, bezogen auf das Gewicht der nicht-überzogenen Kristalle.
Die Abgabe von Kalium wurde wie unter Materialien und Verfahren beschrieben gemessen.
Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, dass ein verlängertes Auflösungsprofil erhalten wurde. TABELLE 3 Prozentsatz an abgegebenem Kalium bei pH = 1,2 (n=3) nach 1 Stunde 2 Stunden 6 Stunden

Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform.

Die filmüberzogenen Kristalle, hergestellt wie oben beschrieben, können in eine Kapsel der Grösse No. 1 und No. 00 eingefüllt werden. Jede Kapsel umfasst 300 mg bzw. 600 mg Kaliumchlorid. Dieselben filmüberzogenen Kristalle können in Sachets eingefüllt werden, um eine Dosierungsform von 1000 mg oder mehr Kaliumchlorid zu umfassen. Die filmüberzogenen Kristalle können auch granuliert und zu Tabletten von verschiedenen Formen komprimiert werden, von denen jede 600 mg oder 750 mg Kaliumchlorid enthält, z.B. eine Tablette, wie sie im wesentlichen in der beiliegenden Zeichnung dargestellt ist.

Beispiel 4

Die Wirkung von verschiedenen Mengen an Trockensubstanz auf die Abgabe von Kalium aus filmüberzogenen Kristallen.

Innere und äussere Filmüberzugszusammensetzungen wurden hergestellt wie in Beispiel 1 und 3 beschrieben. Die innere Filmüberzugszusammensetzung wurde in verschiedenen Mengen aufgebracht, wie in den untenstehenden Tabellen 4a und 4b dargestellt. Die äussere filmbildende Zusammensetzung wurde aufgebracht, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die Abgabe von Kalium wurde gemessen, wie unter Materialien und Verfahren beschrieben. TABELLE 4a Prozentsatz an Kaliumabgabe bei pH = 1,2 nach 1 Stunde (n=3) Trockensubstanz¹¹bezogen auf das Gewicht der Ueberzugsfeststoffe, berechnet auf das Gewicht der nicht-überzogenen Kristalle. Innere Filmschicht gemäss Beispiel 1. TABELLE 4b Prozentsatz an Kaliumabgabe bei pH = 1,2 nach 1 Stunde (n=3) Trockensubstanz¹ ¹bezogen auf das Gewicht der Ueberzugsfeststoffe, berechnet auf das Gewicht der nicht-überzogenen Kristalle. Innere Filmschicht gemäss Beispiel 3.
Es erscheint aus Tabelle 4a und 4b, dass die Abgabe von Kalium mit der Menge an aufgebrachter innerer Schicht zusammenhängt, so dass eine Herabsetzung der Abgabe durch Erhöhung der Menge an Trockenstoffen in der inneren Filmschicht erzielt werden kann.

Beispiel 5

Die Wirkung von Paraffin, welches der Filmüberzugszusammensetzung zugesetzt wird, in bezug auf die Auflösungseigenschaften der filmüberzogenen Kristalle. Hydrophobe Wirkung vor und nach der Hitzebehandlung.

Herstellung der inneren Filmüberzugszusammensetzung.

Innere Filmüberzugszusammensetzungen wurden aus den folgenden Bestandteile hergestellt:

wie in Beispiel 3 beschrieben.

Aufbringen der inneren Filmüberzugszusammensetzung auf Kristalle.

Die Filmüberzugsgemische A, B und C wurden alle auf Kaliumchloridkristalle in einer Menge entsprechend 10 % des "Eudragit" E 30 D (Trockensubstanz) aufgebracht.
Die äussere Filmüberzugszusammensetzung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben in einer Menge von 1 % (Trockensubstanz) aufgebracht.
Die Abgabe an Kalium wurde gemessen wie unter Materialien und Verfahren beschrieben. TABELLE 5 Prozentsatz an Kaliumabgabe bei pH = 1,2 nach 1 Stunde (n = 3) Filmüberzugsgemisch Prozent Paraffin keine Hitzebehandlung Hitzebehandlung während 1 Stunde bei 70ºC Herabsetzung der Abgabe (%)
Es erscheint aus Tabelle 5, dass vor dem Erhitzen Paraffin keine Abgabeverzögerungswirkung ausübt. Nach dem Erhitzen wird eine merkliche Herabsetzung der Abgabe beobachtet, welche mit steigenden Mengen Paraffin zunimmt.

Beispiel 6

Die Wirkung von Hydroxypropylmethylcellulose auf die Abgabe von Kalium aus den überzogenen Kristallen.

Herstellung der inneren Filmüberzugszusammensetzung.

Die inneren Filmüberzugszusammensetzungen wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: "Eudragit" E 30 D "Methocel" E5 prem. Talk gereinigtes Wasser auf (15% Trockensubstanz)
Die inneren Filmüberzugszusammensetzungen wurden hergestellt und aufgebracht, wie in Beispiel 1 beschrieben, in einer Menge entsprechend 10 % des "Eudragit" E 30 D (Trockensubstanz).
Die äussere Filmüberzugszusammensetzung wurde hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die Abgabe von Kaliumchlorid wurde gemessen, wie in Materialien und Verfahren beschrieben. TABELLE 6 Prozentsatz der Kaliumabgabe bei pH = 1,2 nach 1 Stunde (n = 3) Filmüberzugsgemisch Prozent an HPCM¹¹Berechnet als Trockensubstanz der Menge an "Eudragit" und "Methocel" .
Es erscheint aus Tabelle 6, dass die Abgabe an Kalium mit der der Filmüberzugszusammensetzung zugesetzten Menge an HPMC zunimmt. Dies bedeutet, dass HPMC in Mengen einverleibt werden sollte, welche genügen, um dem Ueberzug Kompressibilität zu verleihen, aber nicht genügen, um die Abgabeeigenschaften der inneren Filmschicht zu beeinträchtigen.

Beispiel 7

Tablettierung von überzogenen Kaliumchloridkristallen.

Ueberzogene Kaliumchloridkristalle, hergestellt wie in Beispiel 1 und 3 beschrieben, wurden mit 27,3 % Excipienten in einer Tablettiermaschine TM 20 mit einstempliger Excenterpresse zu einer Härte von 7,6 kp bzw. 11,0 kp (n = 6) komprimiert. Die resultierenden Tabletten hatten ein Bruttogewicht von etwa 1200 mg, entsprechend 750 mg KCl. Die Zerfallzeit der Tabletten betrug 3 bzw. 2 Minuten.
Die Abgabe an Kalium wurde gemessen wie unter Materialien und Verfahren beschrieben. TABELLE 7a Ueberzogene Kristalle gemäss Beispiel 1 Prozentsatz an Kaliumabgabe bei pH = 1,2 (n=3) nach 1 Stunde 2 Stunden 6 Stunden Kristalle Tabletten TABELLE 7b Ueberzogene Kristalle gemäss Beispiel 3 1 Stunde 2 Stunden 6 Stunden Kristalle Tabletten
Es erscheint aus Tabelle 7a und 7b, dass eine Beziehung zwischen den erhaltenen Resultaten für komprimierte überzogene Kristalle und nicht-komprimierte überzogene Kristalle besteht.

Beispiel 8

Herstellung und Tablettierung überzogener Kerne.

Herstellung der Kerne.

Kerne wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt : Propanolol-hydrochlorid mikrokristalline Cellulose Natriumdihydrogenphosphat Natriumcarboxmethylcellulose "Eudragit" E 30 D (Trockensubstanz)
Ein Gemisch der obigen Bestandteile wurde mit gereinigtem Wasser angefeuchtet und vermischt, bis das Gemisch etwas körnig war.
Das feuchte Gemisch wurde durch ein Sieb von 0,75 mm extrudiert. Das erhaltene Extrudat bestand aus Strängen, welche in Längen von einigen Zentimetern auseinander fielen.
Die extrudierten Stränge wurden in einem Marumerisator zu kompaktgeformten Körnern geformt. Die erhaltenen kompaktgeformten Körner wiesen eine Grösse von etwa 0,7 bis 1,0 mm auf.
Innere und äussere Filmüberzugszusammensetzungen wurden hergestellt und aufgebracht, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die überzogenen Kerne wurden mit 40 % konventionellen Excipienten auf der unter Materialien und Verfahren spezifizierten Tablettiermaschine zu Tabletten gepresst.
Die Tabletten wiesen ein Gewicht von 500 mg auf, entsprechend 162,2 mg Propanolol-hydrochlorid pro Tablette.
Die Tablettenhärte betrug 6,3 kp, wenn sie wie unter Materialien und Verfahren beschrieben gemessen wurde.
Die Zerfallzeit betrug < 1 Minute.
Die Propanololabgabe wurde gemessen wie unter Materialien und Verfahren beschrieben. TABELLE 8 Prozentsatz an Propanololabgabe bei pH = 1,2 (n=3) nach 1 Stunde 2 Stunden 6 Stunden Kerne Tabletten Prozentsatz an Propanololabgabe bei pH = 7,5 (n=3) nach 1 Stunde 2 Stunden 6 Stunden Kerne Tabletten
Es erscheint aus Tabelle 8, dass kein signifikanter Unterschied in der Abgabe von Propanolol aus Kernen oder Tabletten aussetzt. Der Auflösungsindex beträgt 4, bestimmt wie unter Materialien und Verfahren beschrieben, das bedeutet, dass die Abgabe vom pH unabhängig ist.

Beispiel 9

Herstellung von filmüberzogenen Kernen.

Herstellung der Kerne.

Kerne wurden wie aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Koffein Natriumdihydrogenphosephat mikrokristalline Cellulose Talk Saccharosepulver "Methocel" E5 premium "Methocel" E15 premium
wie in Beispiel 8 beschrieben.
Innere und äussere Filmüberzugszusammensetzungen wurden hergestellt und aufgebracht, wie in Beispiel 3 beschrieben.
Die Koffeinabgabe in das Lösungsmedium wurde wie unter Materialien und Verfahren beschrieben gemessen. TABELLE 9 Prozentsatz an Koffeinabgabe bei pH = 1,2 (n=3)¹ nach 1 Stunde 2 Stunden 6 Stunden ¹Die Menge an innerer Filmschicht betrug 5 Gewichtsprozent bezogen auf die nicht-überzogenen Kerne.
Es erscheint aus Tabelle 9, dass ein verlängertes Auslösungsprofil erzielt wurde.

Herstellung von pharmazeutischer Dosierungsform.

Die wie oben hergestellten filmüberzogenen Kerne können in Kapseln oder Sachets abgefüllt werden.

Beispiel 10

Die Wirkung der Menge an Trockensubstanz, welche auf Kerne aufgebracht wird, in bezug auf die Auflösungseigenschaften der überzogenen Kerne.

Innere und äussere Filmüberzugszusammensetzungen werden hergestellt und aufgebracht, wie in Beispiel 3 beschrieben.
Die Koffeinabgabe in das Auflösungsmedium wurde wie unter Materialien und Verfahren beschrieben gemessen. TABELLE 10 Prozentsatz an Koffeinabgabe bei pH = 1,2 (n=3) nach 1 Stunde Trockensubstanz¹ ¹Trockensubstanz ausgedrückt als Gewicht der Ueberzugsfeststoffe, berechnet auf das Gewicht der nicht-überzogenen Kerne.
Es erscheint aus Tabelle 10, dass die Abgabe von Koffein mit der Menge an Trockensubstanz, welche auf die Kerne aufgebracht wurde, zusammenhängt, d.h. durch Erhöhen der Menge an Trockensubstanz wird die Auflösung des Koffeins herabgesetzt.

Beispiel 11

Die Wirkung des Trockensubstanzgehaltes in der inneren Filmüberzugszusammenesetzung.

Innere und äussere Filmüberzugszusammensetzungen wurden hergestellt und aufgebracht, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass der Trockensubstanzgehalt der inneren Filmüberzugszusammensetzung in verschiedenen Versuchen 15 %, 20 %, 25 % und 30 % betrug.
Alle Kristalle wurden mit 15 % Trockensubstanz im Verhältnis zum Gewicht der nicht-überzogenen Kristalle überzogen.
Die Kaliumabgabe wurde wie unter Materialien und Verfahren beschrieben gemessen. TABELLE 11 Prozentsatz an Kaliumabgabe bei pH = 1,2 (n = 3) nach Prozent Trockensubstanz
Es erscheint aus Tabelle 11, dass es möglich ist, Filmüberzugszusammensetzungen mit einem Trockensubstanzgehalt bis 30 % ohne signifikante Veränderung der Abgabe zu verwenden. Dies ist wichtig, weil ein hoher Trockensubstanzgehalt zu einer kürzeren Ueberzugszeit führt.

LITERATUR

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Snedecor, GW & Cochran, WG, Stctistical Methods. Iowa State University Press, Iowa, 1967, pp. 271-275.

Claims

1. Eine orale, pharmazeutische, aus mehreren Einheiten bestehende Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, in der individuelle Einheiten, die eine therapeutisch aktive Substanz enthalten, mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen, aber Wasser-diffusionsfähigen Überzug zur kontrollierten Freisetzung überzogen sind, welcher einschließt:

1) Eine innere Filmschicht, die die Adhäsion zwischen den Einheiten bei erhöhten Temperaturen verursacht, die ein in Wasser dispergierbares, filmbildendes Agens umfaßt, das ausgewählt wird aus Zellulosederivaten, Silikonpolymeren und Co-Polymeren, Vinylpolymeren und Co-Polymeren, Polyaminosäuren, Polymilchsäure und Co-Polymeren und Derivaten dieser und Acryl-Polymeren und Co-Polymeren, oder Mischungen dieser und

2) Eine äußere Filmschicht, welche ein filmbildendes Agens auf Wasserbasis umfaßt, welches die Adhäsion zwischen den Einheiten bei erhöhten Temperaturen verhindert und den Einheiten Fließfähigkeit verleiht, wobei das filmbildende Agens auf Wasserbasis bei Temperaturen oberhalb von etwa 40ºC, besonders Temperaturen oberhalb von 50ºC, wie etwa einer Temperatur zwischen 60ºC und 120ºC, antiadhäsiv ist, und das ausgewählt wird aus Diffusionsüberzugsmaterialien wie Ethylzellulose oder erst im Darm löslichen Überzugsmaterialien wie anionischen Poly(meth)acrylsäureestern, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat-Crotonsäure-Copolymerisaten, oder Mischungen dieser oder wasserlöslichen Überzugsmaterialien, wie etwa wasserlöslichen Zellulosederivaten, z.B.

Hydroxypropylzellulose, Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Propylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Carboxyethylzellulose, Carboxymethylhydroxyethylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Carboxymethylethylzellulose, Methylhydroxypropylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose, wobei die überzogenen Einheiten einem Erwärmen auf eine Temperatur unterworfen worden sind, bei der die Bildung einer kontinuierlichen Phase des filmbildenden Agens der inneren Filmschicht beschleunigt wird, um einen Überzug zu bilden, welcher im wesentlichen seine Diffusionseigenschaften nicht mit der Zeit ändert.

2. Eine Formulierung nach Anspruch 1, in der die innere Filmschicht zusätzlich eine Substanz umfaßt, welche selbst in der Lage ist, eine kontinuierliche Phase zu bilden und welche eine hydrophobe Substanz ist, die ausgewählt wird aus Kohlenwasserstoffen und Kohlenwasserstoffderivaten, Wachsen, Ölen und Fetten und Mischungen dieser, besonders eine wachsartige Substanz, wie Paraffinwachs, wobei in diesem Fall die äußere Filmschicht bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunkts der hydrophoben Substanz für die geschmolzene hydrophobe Substanz undurchlässig ist.

3. Eine Formulierung nach Anspruch 1, in der das filmbildende Agens der inneren Filmschicht ausgewählt wird aus Ethylzellulose und einem Co-Polymerisat von Poly(meth)acrylsäureestern, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymerisaten.

4. Eine Formulierung nach Anspruch 2, in der die hydrophobe Substanz in einer Menge von zwischen 0,1 und 50 Gew.-%, insbesondere zwischen 1 und 40 Gew. -%, besonders zwischen 10 und 30 Gew.-% der inneren Filmschicht vorhanden ist.

5. Eine Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der die innere Filmschicht ein Antiadhäsionsmittel umfaßt, welches ein feinverteiltes, im wesentlichen wasserunlösliches, pharmazeutisch akzeptables, nicht-benetzendes Pulver ist, wobei das Antiadhäsionsmittel ausgewählt wird aus Metall-Stearaten, wie etwa Magnesium-Stearat oder Calcium-Stearat, microkristalliner Zellulose oder mineralischen Substanzen, wie etwa Calcit, im wesentlichen wasserunlöslichen Calciumphosphaten oder wasserunlöslichen Calciumsulfaten, kolloidalem Siliciumdioxid, Titandioxid, Bariumsulfaten, hydrierten Aluminiumsilikaten, wässrigen Aluminium-Kaliumsilikaten und Talkum.

6. Eine Formulierung nach Anspruch 5, in der das Antiadhäsionsinittel in einer Menge von zwischen 0,1 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 40 Gew. -%, besonders 10-30 Gew. -%, wie 15 Gew. -% der inneren Filmschicht vorhanden ist.

7. Eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1-6, in der die innere Filmschicht in einer Menge von 1-30 Gew.-%, besonders etwa 5-25 Gew. -%, insbesondere 15 Gew. -%, der nicht überzogenen Einheiten vorhanden ist.

8. Eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1-7, in der das filmbildende Agens der äußeren Filmschicht in einer Menge von 0,1-10 Gew.-%, besonders 0,5-5 Gew.-%, insbesondere 1 Gew.-% der nicht-überzogenen Einheit vorhanden ist.

9. Eine Formulierung nach Anspruch 8, in der der äußere Filmüberzug zusätzlich ein Gleitmittel umfaßt, welches ein feinverteiltes, pharmazeutisch akzeptables Pulver ist.

10. Eine Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der die Einheiten Kristalle von einer Größe zwischen 0,1 und 1,5 mm sind.

11. Eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1-10, in welcher die Einheiten im Querschnitt im wesentlichen homogene Kerne von einer Größe von 0,1-1,5 mm, insbesondere 0,4-1,0 mm, wie 0,4-0,7 mm oder 0,7-1,0 mm sind.

12. Ein Verfahren zum Herstellen einer oralen, pharmazeutischen, aus mehreren Einheiten bestehenden Formulierung zur kontrollierten Freisetzung nach einem der Ansprüche 1-11, in dem

a) individuelle Einheiten, die eine therapeutisch wirksame Substanz enthalten, mit einer Überzugszusammensetzung überzogen werden, die eine wässrige Dispersion eines filmbildenden Agens umfaßt, um eine innere Filmschicht zu bilden, welche die Adhäsion zwischen den Einheiten bei erhöhten Temperaturen verursacht,

b) die so überzogenen Einheiten mit einer äußeren Filmschicht aus einem filmbildenden Agens auf Wasserbasis versehen werden, welche die Adhäsion zwischen den Einheiten bei erhöhten Temperaturen verhindert und den überzogenen Einheiten Fließfähigkeit verleiht und

c) die überzogenen Einheiten anschließend auf eine Temperatur, bei der die innere Filmschicht klebrig ist, und bei der die Bildung einer kontinuierlichen Phase des filmbildenden Agens beschleunigt wird, erhitzt und anschließend gekühlt werden, wobei ein Überzug gebildet wird, der im wesentlichen seine Diffusionseigenschaften im Lauf der Zeit nicht ändert.

13. Ein Verfahren nach Anspruch 12, in dem die Überzugszusammensetzung zusätzlich eine Substanz umfaßt, die selbst in der Lage ist, eine kontinuierliche Phase zu bilden.

14. Ein Verfahren nach Anspruch 13, in dem die Substanz eine hydrophobe Substanz ist, und die Einheiten, die nach den Schritten a) und b) im Verfahren von Anspruch 12 überzogen worden sind, wonach die hydrophobe Substanz in der inneren Filmschicht als eine disperse Phase vorliegt, auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts der hydrophoben Substanz erhitzt werden, welche beim Schmelzen und anschließenden Abkühlen, eine kontinuierliche Phase in der inneren Filmschicht in homogener Mischung mit dem filmbildenden Agens ausbildet, wobei die äußere Filmschicht bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunkts der hydrophoben Substanz, undurchlässig für die geschmolzene hydrophobe Substanz ist.

15. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, in dem die überzogenen Einheiten auf eine Temperatur oberhalb von etwa 40ºC, besonders eine Temperatur oberhalb von 50ºC, wie etwa eine Temperatur zwischen 60ºC und 120ºC erhitzt werden.

16. Eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die eine Vielzahl von Einheiten, wie sie in einem der Ansprüche 1-11 beschrieben sind, in einer Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln oder Lockerungsmitteln umfaßt.

17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, die eine Tablette ist, die im wesentlichen sofort nach der Einnahme im Magen in eine Vielzahl von individuellen Einheiten zerfällt.