[go: up one dir, main page]

DE4209462A1 - Verwendung von Sydnoniminen zur Behandlung erektiler Dysfunktionen - Google Patents

Verwendung von Sydnoniminen zur Behandlung erektiler Dysfunktionen

Info

Publication number
DE4209462A1
DE4209462A1 DE19924209462 DE4209462A DE4209462A1 DE 4209462 A1 DE4209462 A1 DE 4209462A1 DE 19924209462 DE19924209462 DE 19924209462 DE 4209462 A DE4209462 A DE 4209462A DE 4209462 A1 DE4209462 A1 DE 4209462A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
dimethyl
butyl
tert
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19924209462
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Dr Schoenafinger
Eckard Dr Kujath
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Cassella AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella AG filed Critical Cassella AG
Priority to DE19924209462 priority Critical patent/DE4209462A1/de
Priority to PCT/EP1993/000546 priority patent/WO1993018767A1/de
Priority to AU36323/93A priority patent/AU3632393A/en
Publication of DE4209462A1 publication Critical patent/DE4209462A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sydnoniminen sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon zur Behandlung erektiler Dysfunktionen.
Etwa 5% der Männer im 40. Lebensjahr und 20% im 60. Lebensjahr leiden an einer erektilen Dysfunktion. Diese Störungen bedürfen einer medizinischen Behandlung, da insbesondere Patienten mit chronischer erektiler Dys­ funktion in ihrer Sexualität und Persönlichkeit verun­ sichert und als krank anzusehen sind.
Zur Behandlung von bis in die siebziger Jahre überwiegend auf psychische Ursachen zurückgeführten Potenzstörungen wurden neben psychotherapeutischen Maßnahmen Testosterone oder Aphrodisiaka von umstrittenem Wert eingesetzt. Erst durch die Erforschung der Physiologie des Erektionsab­ laufs wurde festgestellt, daß bei mehr als 60% der Pa­ tienten organische Ursachen die Erektionsstörung bewir­ ken, wobei autonome Efferenzen aus dem parasympathischen Anteil des Sakralmarkes, Neurotransmitter, Dilatation der Penisarterien, Relaxation der cavernösen Räume und Kon­ striktion der Venen eine Rolle spielen. In über 70% der Fälle sind vaskuläre Faktoren ursächlich beteiligt, wie pathologische arterielle Blutversorgungen oder abnorm gesteigerter venöser Abfluß aus den kavernösen Räumen. Neurogene Störungen sind zu etwa 20% beteiligt.
Die orale Therapie dieser organisch bedingten Dysfunktio­ nen mit vasoaktiven Substanzen wie Yohimbin, Phenoxy­ benzamin, Terbutalin, Bethanechol, Levodopa, Verapamil oder Theophyllin erwies sich als erfolglos. Neben der Anwendung von Prothesenimplantationen oder Revaskulari­ sierungsoperationen erwies sich eine intrakavernöse In­ jektion von Papaverin (Virag, Lancet, 2, 938, 1982), dem α-Rezeptorenblocker Phenoxybenzamin (Brindley, Br. j. Psychiatr., 143, 332, 1983) und eine Kombination von Papaverin und dem α-Rezeptorenblocker Phentolamin (Stief, Urologe A, 25, 63, 1986) als erfolgreich. Letztere Therapiemethode läßt sich vom Patienten selb­ ständig durchführen und wird auch als Schwellkörper- Autoinjektionstherapie (SKAT) bezeichnet.
Nachteilig erwiesen sich jedoch eine teilweise uner­ wünscht verlängerte Erektion mit der Gefahr des Priapis­ mus bei der Verwendung von Papaverin, unerwünschte Schmerzhaftigkeit bei der Anwendung von Phenoxybenzamin sowie eine mögliche Cancerogenität dieser Verbindung.
Im Tierexperiment (Cynomolgus) wurden zudem bei 1-2 Intracavernös-Injektionen Papaverin wöchentlich über 12 Monate ausgedehnte Fibroisierungen weiter Teile des Schwellkörpers festgestellt, was beim Menschen zu äußerst negativen Langzeitergebnissen führen würde, da bei einer Fibroisierung des corpus cavernosum keine Erektion mehr erfolgen kann.
Die Anwendung von Acetylcholin ist bei nur kurzzeitiger Erektion mit starken systemischen Nebenwirkungen verbun­ den und die Injektion von Prostaglandin E1 wird von den Patienten wegen zu großer Schmerzhaftigkeit abgelehnt.
Aufgabe der Erfindung war daher die Entwicklung und Her­ stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neurogenen, arteriellen, neurotransmitterbedingten, myopathischen, venösen oder psychogenen erektilen Dysfunktionen ohne die genannten Nebenwirkungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe durch Sydnonimine gelöst werden kann.
Sydnonimine sind Verbindungen, deren Pharmakologie schon lange bekannt ist (Chemie in unserer Zeit, 13. Jahrgang, Seite 51 (1984)), wobei neben der vasodilatierenden ins­ besondere auch die antithrombotischen Wirkungen beschrie­ ben sind (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989, 14 (Suppl. 11), Seite 129). Sydnonimine können als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Sys­ tems eingesetzt werden und sind als solche im Handel.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von Sydnoniminen der allgemeinen Formel I
oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon, wobei
R1 eine Aminogruppe der Formel
bedeutet;
R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Aryl-O- Alkyl, Aryl-S-Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Alkenylthioalkyl bedeutet;
R3 Wasserstoff oder die Gruppe -COR7 bedeutet;
R4 Alkyl, Cycloalkyl, Alkyl-X-Alkyl, Arylalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet;
R5 Wasserstoff bedeutet oder eine der Bedeutungen von R4 hat;
R6 Alkyl bedeutet;
R7 Aryl, durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Alkylreste und/oder 1 bis 3 Alkoxyreste und/oder 1 oder 2 Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituier­ ten Arylrest oder OR2 bedeutet oder eine der Bedeu­ tungen von R2 hat;
X NR4, NSO2R8, NCO2Alkyl, S(O)nO, CH2 oder eine ein­ fache Bindung bedeutet;
Y NR4, NSO2R8, NCO2Alkyl, S(O)n, CH2 oder eine ein­ fache Bindung bedeutet;
n 0, 1 oder 2 ist und
R8 Alkyl, Aryl, Alkylaryl oder Dialkylamino bedeutet,
zur Behandlung erektiler Dysfunktionen.
Alkylreste und Alkenylreste können geradkettig oder ver­ zweigt sein und haben bevorzugt 1 bis 6 C-Atome, beson­ ders bevorzugt 1-4 C-Atome. Dies gilt auch, wenn sie in Verbindung mit anderen Gruppen, z. B. als Alkoxy, Arylal­ kyl usw. vorliegen.
Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Cycloalkyl hat bevorzugt 5 bis 7 C-Atome und bedeutet be­ sonders bevorzugt Cyclopentyl und Cyclohexyl. Aryl hat bevorzugt 6 bis 10 C-Atome und bedeutet beson­ ders bevorzugt α- oder β-Naphthyl oder Phenyl. Arylalkyl ist bevorzugt Benzyl und Phenylethyl. Aryl-O-alkyl ist bevorzugt Phenoxymethyl und Phenoxy­ ethyl. Entsprechendes gilt für Aryl-S-alkyl. Die für R7 stehenden Arylreste können mono-, di- oder trisubstituiert sein, wobei jedoch auch bei einer Trisub­ stitution nur maximal 2 Nitrogruppen vorhanden sein kön­ nen, wie beispielsweise 2-Methyl-4, 6-dinitrophenyl und 2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenyl. Als Halogensubstituenten für die Arylreste kommen z. B. Chlor und Bromatome in Be­ tracht. Als für R7 stehende Arylreste sind insbesondere zu nennen: Methylphenyl (= Tolyl), Nitrophenyl und Chlo­ rophenyl, insbesondere 4-Nitrophenyl und 4-Chlorophenyl.
Bevorzugte Reste R1 sind Piperidino, Pyrrolidino, Di­ methylamino, Diethylamino, Diisopropylamino, tert.Butyl­ methylamino, tert.Butyl-ethylamino, tert.Butyl-propyl­ amino, tert.Butylbutylamino, tert.Butyl-hydroxyethyl­ amino, Dibenzylamino, 2-Carboxy-pyrrolidino, 2-Carboxy­ piperidino 4-Carboxypiperidino, Dicyclohexylamino, N-Methylpiperazino, 2, 2-Dimethylpiperidino, 3.3-Dimethyl­ morpholino, 3.3-Dimethylthiomorpholino, 3.3-Dimethyl- 1. 1-dioxo-thiomorpholino, 3. 3-Dimethyl-1-oxo-thiomorpho­ lino, cis-2.6-Dimethylpiperidino, 2.2.6.6-Tetramethyl­ piperidino, 2.2-Dimethyl-N-methylsulfonyl-piperazino, 2. 2-Dimethyl-N-tosyl-piperazino, 2.2-Dimethyl-pyrrolidi­ no, 2.2-Dimethyl-N-dimethylaminosulfonyl-piperazino, Ethylamino, (2-Hydroxyethyl)-amino und Cyclohexylamino. Bevorzugte Reste R2 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, wobei Wasserstoff besonders bevorzugt ist.
Bevorzugte Reste R3 sind Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Benzoyl, Aniso­ yl, besonders bevorzugt ist Wasserstoff.
Pharmakologisch annehmbare Salze der Sydnonimine der allgemeinen Formel I sind insbesondere Säureadditions­ salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Geeig­ nete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Brom­ wasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere Naphthalin-disulfonsäure(1,5), Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Ben­ zoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonico­ tin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen-oder Adipinsäure. Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride.
Die Herstellung der anspruchsgemäßen Sydnonimine sowie ihrer pharmakologisch verträglichen Salze ist bekannt und beispielsweise in DE-OS-16 20 501; DE-OS-16 70 127; DE-OS-16 95 897; EP-A-23343; EP-A-59356; EP-A-76952; EP-A-210474; EP-A-276710; EP-A-312773; EP-A-324408; EP-A-346684; EP-A-346694; EP-A-367036; EP-A-406659 und EP-A-406661 beschrieben.
Es ist normalerweise zweckmäßig, die anspruchsgemäßen Sydnonimine in einer pharmazeutischen Zubereitung zu verabreichen. Dabei kommen insbesondere parenterale und topische Applikationsformen wie beispielsweise Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele, Sprays, elastische Flüssig-Pflas­ ter, transdermale Systeme oder Beschichtungen für Kondome in Frage.
Bevorzugt ist eine parenterale Applikation, da sie die sicherste Form ist, eine gezielte Wirkstoffmenge direkt ohne weitere Verfälschung durch andere Faktoren gezielt einzusetzen.
Zubereitungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 5 mg, bevorzugt 0,1 bis 2 mg Sydnonimin der allgemei­ nen Formel I pro Dosiseinheit und können in separaten Dosiseinheitsformen wie z. B. Ampullen oder Vials vorlie­ gen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwen­ det, bevorzugt wäßrige Lösungen und vor allem isotoni­ sche Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektions­ formen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, z. B. des Lyophilisats, gegebe­ nenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem ge­ wünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet wer­ den. Für topische Applikationsformen ist selbstverständ­ lich eine höhere Wirkstoffkonzentration als die für parenterale Zubereitungen genannte angezeigt.
Parenterale wie topische Formen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungs­ mittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessig­ säure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, Carboxymethyl­ cellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie Polyethylenglykol.
Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwen­ dungen können vegetabile synthetische oder semisynthe­ tische Öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, z. B. Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein­ bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie bei­ spielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Penta­ nol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise han­ delsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmi­ tat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Cypryl/Caprin­ säureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylen­ glyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure­ isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibuthylphthalat, Adipinsäurediiso­ propylester, Polol-Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalko­ hole wie Isotridexylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetyl­ stearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie bei­ spielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Verwendung finden. Die ge­ nannten Stoffe haben zudem die Eigenschaften eines Spreitmittels, d. h. es erfolgt eine besonders gute Ver­ teilung auf der Haut.
Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kom­ men in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmit­ tel. Geeignet sind z. B. Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyl­ dodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Pro­ pylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydro­ furan, Cyclohexanon etc.
Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lö­ sungsmitteln lösen bzw. anquellen können und nach dem Trocknen eine Art Film bilden, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makro­ moleküle zur Anwendung, wie beispielsweise Natriumcar­ boxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Algin­ saure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.
Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure, Parfümöle.
Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netz­ mitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie z. B. von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N- lauryl-β-iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizi­ nusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxy­ ethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltri­ methylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykolether­ orthophosphorsäure-monoethanolaminsalze.
Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kie­ selsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Ver­ hinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxi­ dantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxy­ anisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoe­ säureester, können ebenfalls zur Zubereitung der ge­ wünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.
Zur Förderung der Penetration enthalten transdermale Formulierungen vorzugsweise organische, gut hautverträg­ liche Lösungsmittel wie Ethanol, Methylpyrrolidon, Poly­ ethylenglykol, Oleylalkohol, Octanol, Linolsäure, Tri­ acetin, Propylenglykol, Glycerin, Solketal oder Dimethyl­ sulfoxid.
Infolge der Lichtempfindlichkeit der Sydnonimine der allgemeinen Formel I ist es angezeigt, den Darreichungs­ formen Photostabilisatoren zuzusetzen oder sie in ent­ sprechend lichtschützenden Verpackungen bereitzustellen, wie beispielsweise in lichtundurchlässigen Einmal-Fertig­ spritzen.
Als Photostabilisatoren kommen Verbindungen in Frage wie Chinoline, z. B. 8-Hydroxychinolin oder Chinolingelb; geeignete Lebensmittelfarbstoffe; Flavanoide wie z. B. Hesperidin, Hesperidin-methylchalcon, Hesperidinphosphat, Hesperitin, Quercetin, Quercitrin, Rutin, Rutinsulfat, Naringenin, Kämpferol, Kämpferol-7,4′-dimethylether, Morin, Apigetrin, Luteolin und sein 7-Glycosid, oder Troxerutin. Sie werden im Mengenverhältnis 0,001:1 bis 50:1, vorzugsweise 0,1:1 bis 20:1 zugesetzt.
Die Herstellung, Abfüllung und die Verschließung der Prä­ parate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Auch für topischen beziehungs­ weise transdermalen Einsatz erfolgt eine Abpackung mög­ lichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Formen gegebe­ nenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackung der Wirkstoffe beziehungsweise deren Kombinationen als Lyophilisat, gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen, und den erforderlichen Lösungsmitteln etc.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Sydnonimine der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem oder mehreren synergistisch wirkenden Substan­ zen verwendet. Solche synergistisch wirkenden Substanzen sind beispielsweise Adenosin, Vitamine, z. B. Vitamin A oder H, Prostaglandine, z. B. E1, Peptide wie z. B. Calcitonine gene related peptides (CGRP), Calcium-Antago­ nisten wie Nifedipin, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Niludipin, Nimodipin, Nicardipin, Prenylamin, Fendilin, Terodilin, Nisaldipin, Nitrendipin oder Perhexilin, α-Rezeptorenblocker, beispielsweise Phentolamin­ methansulfonat, Phenoxybenzamin oder Minoxidil, Relaxan­ tien der glatten Muskulatur wie Papaverin, Trinitroglyce­ rin, Natriumnitroprussid oder S-nitroso-N-acetylpeni­ cillamin.
Besonders vorteilhaft und ebenfalls Gegenstand vorliegen­ der Erfindung ist eine Einmal-Arzneimittelpackung enthal­ tend in steriler Abpackung eine Einmalspritze mit einer parenteralen Zubereitung eines Sydnonimins der allgemei­ nen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einer synergistisch wirkenden Substanz; mit Desinfektionsmit­ teln versehene sterile Tupfer sowie Benutzungsinformatio­ nen.
Die genannten Einmal-Fertigspritzen sind vorzugsweise vom Typ Ultrafein, wie sie beispielsweise in der Insulinthe­ rapie zur Anwendung kommen. Bevorzugt sind auch Spritzen in der Art von Autoinjektoren, die noch einfacher in ihrer Handhabung sind. Die Fertigspritzen sind bevorzugt in lichtundurchlässiger Form ausgeführt, da sich dadurch der Zusatz von Photostabilisatoren zu den parenteralen Zubereitungen erübrigt. Sie können jedoch auch so ausge­ bildet sein, daß Wirkstoff und zugehöriges Injektions- Iösungsmittel erst direkt vor der Injektion gemischt werden. Dies kann z. B. in Zwei-Behältnis-Ampullen bzw. -Spritzen geschehen. Dadurch kann sich ein gegebenenfalls erforderlicher Photostabilisatorzusatz ebenfalls erübri­ gen.
Die sterilen Tupfer zur Desinfektion enthalten die übli­ chen Mittel zur Haut-Desinfektion wie beispielsweise Ethanol. Sie können jedoch auch noch zusätzlich erektionsfördernde Mittel in einer topisch applizierbaren Form zur Steigerung bzw. Verlängerung der Wirkung enthal­ ten.
Beispiel 1
Zur Herstellung einer Injektionslösung werden 500 mg 3- (3.3-Dimethyl-thiomorpholino)-sydnonimin-hydrochlorid und 750 mg NaCl in destilliertem Wasser gelöst, mit 1N Salzsäure auf pH 4,0 eingestellt, mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und in 0,5 ml Ampullen abgepackt.
In gleicher Weise lassen sich für die Herstellung wei­ terer Injektionslösungen die folgenden Sydnonimine ver­ wenden:
  • 2. 300 mg 3-Dibenzylamino-sydnonimin-hydrochlorid
  • 3. 400 mg 3-(cis-2.5-Dimethyl-pyrrolidino)-sydnonimin hydrochlorid
  • 4. 600 mg 3-(3.3-Dimethyl-1.1-dioxo-thiomorpholino)­ sydnonimin-hydrochlorid
  • 5. 500 mg 3-(2.2-Dimethylpiperidino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 6. 400 mg 3-(3.3-Dimethyl-morpholino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 7. 500 mg 3-(tert.Butyl-methylamino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 8. 300 mg 3-(Dicyclohexylamino)-sydnonimin-hydrochlorid
  • 9. 400 mg 3-Diisopropylamino-sydnonimin-hydrochlorid
  • 10. 500 mg 3-(tert.Butyl-ethyl-amino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 11. 550 mg 3-(tert.Butyl-propyl-amino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 12. 550 mg 3-(tert.Butyl-butyl-amino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 13. 300 mg 3-(tert.Butyl-hydroxyethyl-amino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 14. 750 mg 3-(cis-2.6-Dimethyl-piperidino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 15. 750 mg 3-(2.2. 6.6-Tetramethyl-piperidino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 16. 400 mg 3-(N-Methyl-piperazino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 17. 700 mg 3-(2-Carboxy-pyrrolidi no)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 18. 700 mg 3-(2-Carboxy-piperidino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 19. 400 mg 3-(1.1-Dioxo-thiomorpholino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 20. 400 mg 3-(2.2-Dimethyl-4-methylsulfonyl-piperazino)­ sydnonimin-hydrochlorid
  • 21. 500 mg 3-(2.2-Dimethyl-4-tosyl-piperazino)­ sydnonimin-hydrochlorid
  • 22. 250 mg 3-Ethylamino-sydnonimin-hydrochlorid
  • 23. 500 mg 3-(2-Hydroxy-ethylamino)-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 24. 250 mg 3-Methylamino-sydnonimin-hydrochlorid
  • 25. 350 mg 3-Cyclohexylamino-sydnonimin-hydrochlorid
  • 26. 400 mg 3-Piperidino-4-methyl-sydnonimin-hydrochlorid
  • 27. 500 mg 3-Dimethylamino-4-ethyl-sydnonimin­ hydrochlori d
  • 28. 500 mg 3-Diisopropylamino-4-isopropyl-sydnonimin­ hydrochlorid
  • 29. 600 mg N-Formyl-3-(2.2-dimethyl-thiomorpholino)­ sydnonimin
  • 30. 750 mg N-Acetyl-3-diethylamino-sydnonimin
  • 31. 800 mg N-Propionyl-3-(3.3-dimethyl-thiomorpholino)­ sydnonimin
  • 32. 950 mg N-Ethoxycarbonyl-3-(2.2-dimethyl-4-isopropyl­ piperazino)-sydnonimin
  • 33. 1,5 g N-p-Anisoyl-3-(cis-2.6-dimethyl-piperidino)­ sydnonimin
  • 34. 1,0 g N-Pivaloyl-3-(2.2-dimethyl-1-oxo-thio­ morpholino)-sydnonimin
  • 35. 350 mg 3-(4-Ethoxycarbonyl-piperazino)-sydnonimin­ hydrochlorid.

Claims (7)

1. Verwendung von Sydnoniminen der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon, wobei:
R1 eine Aminogruppe der Formel bedeutet;
R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Aryl-O- Alkyl, Aryl-S-Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Alkenylthioalkyl bedeutet;
R3 Wasserstoff oder die Gruppe -COR7 bedeutet;
R4 Alkyl, Cycloalkyl, Alkyl-X-Alkyl, Arylalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet;
R5 Wasserstoff bedeutet oder eine der Bedeutungen von R4 hat;
R6 Alkyl bedeutet;
R7 Aryl, durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Alkylreste und/oder 1 bis 3 Alkoxyreste und/oder 1 oder 2 Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituier­ ten Arylrest oder OR2 bedeutet oder eine der Bedeu­ tungen von R2 hat;
X NR4, NSO2R8, NCO2Alkyl, S(O)n, O, (CH2 oder eine ein­ fache Bindung bedeutet;
Y NR4, NSO2R8, NCO2Alkyl, S(O)n, CH2 oder eine ein­ fache Bindung bedeutet;
n 0, 1 oder 2 ist und
R8 Alkyl, Aryl, Alkylaryl oder Dialkylamino bedeutet, zur Behandlung erektiler Dysfunktionen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Piperidino, Pyrrolidino, Dimethylamino, Diethyl­ amino, Diisopropylamino, tert.Butyl-methylamino, tert.Butyl-ethylamino, tert.Butyl-propylamino, tert.Butylbutylamino, tert.Butyl-hydroxyethylamino, Di­ benzylamino, 2-Carboxy-pyrrolidino, 2-Carboxy-piperidino, 4-Carboxypiperidino, Dicyclohexylamino, N-Methylpipera­ zino, 2,2-Dimethylpiperidino, 3.3-Dimethylmorpholino, 3.3-Dimethylthiomorpholino, 3.3-Dimethyl-1.1-dioxo-thio­ morpholino, 3.3-Dimethyl-1-oxo-thiomorpholino, cis-2.6- Dimethylpiperidino, 2.2.6. 6-Tetramethylpiperidino, 2.2- Dimethyl-N-methylsulfonyl-piperazino, 2.2-Dimethyl-N- tosyl-piperazino, 2.2-Dimethyl-pyrrolidino, 2.2-Dimethyl- N-dimethylaminosulfonyl-piperazino, Ethylamino, (2- Hydroxyethyl) -amino oder Cyclohexylamino bedeutet.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß R2 Wasserstoff bedeutet.
4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Wasserstoff bedeu­ tet.
5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Sydnonimin der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem oder mehreren synergistisch wirkenden Substanzen eingesetzt wird.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die synergistisch wirkende Substanz ein Adenosin, Vitamin, Peptid, Calcium-Antagonist, α-Rezeptoren­ blocker oder Relaxans der glatten Muskulatur ist.
7. Einmal-Arzneimittelpackung enthaltend in steriler Ab­ packung
  • - eine Einmalspritze mit einer parenteralen Zuberei­ tung eines Sydnonimins der allgemeinen Formel I ge­ mäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, gege­ benenfalls in Kombination mit einer synergistisch wirkenden Substanz gemäß Anspruch 5 und/oder 6;
  • - mit Desinfektionsmitteln versehene sterile Tupfer sowie
  • - Benutzungsinformationen.
DE19924209462 1992-03-24 1992-03-24 Verwendung von Sydnoniminen zur Behandlung erektiler Dysfunktionen Withdrawn DE4209462A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924209462 DE4209462A1 (de) 1992-03-24 1992-03-24 Verwendung von Sydnoniminen zur Behandlung erektiler Dysfunktionen
PCT/EP1993/000546 WO1993018767A1 (de) 1992-03-24 1993-03-10 Verwendung von sydnoniminen zur behandlung erektiler dysfunktionen
AU36323/93A AU3632393A (en) 1992-03-24 1993-03-10 Use of sydnonimines to treat erectile dysfunction

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924209462 DE4209462A1 (de) 1992-03-24 1992-03-24 Verwendung von Sydnoniminen zur Behandlung erektiler Dysfunktionen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4209462A1 true DE4209462A1 (de) 1993-09-30

Family

ID=6454838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19924209462 Withdrawn DE4209462A1 (de) 1992-03-24 1992-03-24 Verwendung von Sydnoniminen zur Behandlung erektiler Dysfunktionen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4209462A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0586621B1 (de) Linsidomin zur behandlung erektiler dysfunktionen
DE4345199C2 (de) Verwendung von Dihydroliponsäure zur Unterdrückung von Unverträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Implantaten mit lebendem Körpergewebe
DE69530594T2 (de) Verfahren und mittel zur arzneistoffverabreichung
DE3913954C2 (de)
DE2523998A1 (de) Pharmazeutische zubereitung fuer die behandlung der schizophrenie
DE69224071T2 (de) Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen
DE69333413T2 (de) 5-ht2-antagonisten in der behandlung venöser zustände
DE2611183C2 (de) Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs
EP0214620A2 (de) Transdermale Applikationsform von Diltiazem
EP0581062A1 (de) Verwendung von 1,2,5-Oxadiazol-2-oxiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung erektiler Dysfunktionen
EP0453603B1 (de) Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung
DE4209462A1 (de) Verwendung von Sydnoniminen zur Behandlung erektiler Dysfunktionen
DE69332055T2 (de) Zusammensetzung von Argatroban zur Verwendung in Ophthalmologie
DE69922252T2 (de) Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
WO1993018767A1 (de) Verwendung von sydnoniminen zur behandlung erektiler dysfunktionen
DE3688503T2 (de) Erhöhung des ausfliessens wässriger körperfluessigkeit.
DE3816995A1 (de) Verwendung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-derivaten und medizinische zubereitungen auf basis dieser verbindungen
DE4340767C2 (de) Verwendung von Ketamin als Parkinson-Therapeutikum
DE4111305C2 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält
DE60012183T2 (de) Verwendung einer makrolid-verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von gehirnschäden aufgrund von ischämie oder blutungen
DE4213338A1 (de) Sydnonimine zur Behandlung erektiler Dysfunktionen
EP1458389B1 (de) Wässrige lösungen von moxaverin zur behandlung der erektilen dysfunktion
DE2411019C2 (de) Verwendung von 1-(4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinon oder 1-(2-Oxo-1-pyrrolidin)-4-(1-pyrrolidin)-2-butyn zur Behandlung von Glaucoma
DE4037658C2 (de) Verwendung von derivaten des 2',4', 6'-trimethoxy-4-(1-pyrrolidinyl) butyrophenon
DE69318418T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen, die 5-ht 1-rezeptoragonisten und absorptionsverstärker enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee