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DE4115681C2 - Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]pyridinderivaten in nicht racemischer Form - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]pyridinderivaten in nicht racemischer Form

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DE4115681C2
DE4115681C2 DE4115681A DE4115681A DE4115681C2 DE 4115681 C2 DE4115681 C2 DE 4115681C2 DE 4115681 A DE4115681 A DE 4115681A DE 4115681 A DE4115681 A DE 4115681A DE 4115681 C2 DE4115681 C2 DE 4115681C2
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DE
Germany
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hydrogen
formula
compound
methyl
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DE4115681A
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Charles R Eck
Paul C Ahrens
Rae Marie Saltzstein
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Ipsen Pharma SAS
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung, in im wesentlichen nicht racemischer Form (das heißt als ein­ zelnes Enantiomer oder als enantiomere Mischung, in der ein Enantiomer vorherrscht), von Furo[3,4-c]pyridinderiva­ ten.
Ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung solcher Furo[3,4-c]pyridinderivate ist aus der DE 39 90 349 T1 bekannt.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Her­ stellung, in im wesentlichen nicht racemischer Form, von Furo[3,4-c]pyridinderivaten der Formel
sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin
R3 und R'3 unabhängig ein Wasserstoffatom; eine Cyanogruppe; eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgrup­ pe; eine 3- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe; eine 3- bis 6-gliedrige Cycloalkylgruppe; eine Phenyl-, Phe­ nylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, von denen jede mit einer oder mehreren Halogen-, Trifluoralkyl-, Niederal­ kyl-, Niederalkoxy-, Niederthioalkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy- oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinyl­ gruppen substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß bei jedem Auftreten jede Alkyl- oder Alkoxyeinheit bis zu C5 ist; oder eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 einschließlich ist und X eine bis drei Methoxygruppen darstellt, dar­ stellen;
R4 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellt;
R6 eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylkette oder eine Alkenylgruppe, alle bis zu C5, darstellt, von denen jede mit einer oder mehreren Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder C1-C4-Alkyl- oder -Alkenyl­ gruppen substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel
worin n und X wie oben definiert sind und Y für eine ge­ radkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe mit bis zu C5 steht;
mit der Maßgabe, daß, wenn eines aus R3 oder R'3 Cyano ist und das andere eine Gruppe der Formel
ist, dann R6 nicht eine Gruppe der Formel
sein kann, gekennzeichnet durch das Trennen einer race­ mischen Mischung einer der Verbindungen der Formeln
worin R3, R'3, R4, R6 wie oben definiert sind und R7 für eine Acylgruppe bis zu C18 steht, indem die ausge­ wählte Verbindung der Einwirkung einer Esterase unter­ worfen wird, die aus der aus Serinproteinase, α-Chymotrypsin, Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase und Schweinepankreaslipase bestehenden Gruppe ausgewählt ist
und die entweder die (+)- oder die (-)-Enantio­ merform dieser Verbindung hydrolysieren kann, und danach
die unhydrolysierten und hydrolysierten Verbin­ dungen getrennt werden.
Die erzielte enzymatische Hydrolysegeschwindigkeit hängt von der ausgewählten Ausgangsverbindung und ihrer Acylket­ tenlänge sowie auch von der verwandten Esterase ab. Danach können für den Erhalt der benötigten Verbindung vier Wege in Betracht gezogen werden, wie sie in den Schemata I und II beschrieben sind, worin angenommen wird, daß die Estera­ se stärker bevorzugt die (+)-Form hydrolysiert.
In dem Fall, in dem die Verbindung (2) als Ausgangsverbin­ dung verwandt wird, ist
  • - entweder die hydrolysierte Verbindung die benötigte Ver­ bindung oder
  • - die hydrolysierte Verbindung ist nicht die benötigte Ver­ bindung und eine Entesterung der unhydrolysierten Verbin­ dung muß durchgeführt werden.
In dem Fall, in dem die Verbindung (3) als Ausgangsverbin­ dung verwandt wird, ist
  • - entweder die hydrolysierte Verbindung der benötigte Vor­ läufer und eine Schutzgruppenabspaltung erlaubt den Er­ halt des Furo[3,4-c]pyridins in der benötigten enantio­ meren Form oder
  • - die hydrolysierte Verbindung ist nicht der benötigte Vorläufer und eine Entesterung der unhydrolysierten Ver­ bindung, gefolgt von der Schutzgruppenabspaltung der er­ haltenen Verbindung, muß durchgeführt werden.
Die Esterasen sind alle aus der aus Serinproteinase (EC 3.2.21), α-Chymotrypsin (EC 3.4.21.1), Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase (EC 3.1.1.3), Schweinepankreaslipase und vorzugsweise α-Chymotrypsin bestehenden Gruppe ausgewählt.
Zur Trennung der unhydrolysierten Verbindung von der hydro­ lysierten Verbindung wird ein Lösungsmittel, in dem diese Verbindungen verschieden löslich sind, verwandt.
Die als Ausgangsmaterial verwandten R7-veresterten Verbin­ dungen (2) und (3) können durch gewöhnliche Veresterungs­ methoden, ausgehend von den entsprechenden Hydroxyverbin­ dungen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre nicht veresterten Vorläufer der Formel (3) sind in ihrer racemischen Form bei­ spielsweise in den bisherigen Patenten oder Patentanmeldun­ gen DE 32 04 596 A, 34 12 885 A, 34 38 244 A, 34 41 975 A, 34 42 035 A, 35 03 435 A, 35 38 063 A und EP-0 168 288 A beschrieben. Sie haben verschiedene therapeutische Wirksam­ keiten, es ist jedoch gefunden worden, daß bei den meisten ein Stereoisomer aktiver ist als das andere. Es ist deshalb wünschenswert, eine Methode zur Auftrennung der Stereoiso­ meren zu entwickeln.
Die Erfindung erschließt sich mehr aus den nachfolgenden Beispielen.
Beispiel 1 Auftrennung von (-)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydro­ xy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin R3 = H, R'3 = p-Chlorphenyl, R4 = H, R6 = Methyl Ausgangsmaterial: (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7- acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin (R7 = Acetyl; Verbin­ dung (2))
Das Ausmaß der Hydrolyse wurde unter Verwendung einer Phenome­ nex 10 Mikron C-18-Umkehrphasen-Hochauflösungsflüssigchro­ matographiesäule (30 × 3,9 mm) bestimmt. Die mobile Phase war eine isokratische Mischung aus Ammoniumacetat (0,05 M, pH = 4,5) und Methanol (2 : 3) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min. Der Nachweis war bei 254 nm. (±)-1 eluierte nach ungefähr 4 Minuten, während (±)-2 nach etwa 5 Minuten eluierte.
Die Stereospezifität der Reaktion wurde mit einer Chiralcel- OJ-Hochauflösungsflüssigchromatographiesäule (25 × 0,46 cm) bestimmt. Die mobile Phase war eine Mischung aus Hexan und Isopropylalkohol (3 : 1) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min. Der Nachweis war ebenfalls bei 254 nm. Unter diesen Bedingungen eluierten die (-)-1- und (+)-1-Enantio­ meren nach etwa 4 bzw. 6 Minuten. Die (-)-2- und (+)-2-Enan­ tiomeren eluierten nach 8 und 10 Minuten, wobei die exakte Reihenfolge der Elution nicht bekannt ist.
1. Schritt Enzymatische Hydrolyse von (±)-3-(4-Chlorphenyl)- 1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin
300 mg (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methyl­ furo[3,4-c]pyridin (das aus (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-di­ hydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin nach klassischen Veresterungsmethoden erhalten werden kann) wurden in 30 ml Acetonitril gelöst und dann in einen Erlenmeyer-Kolben mit 3 g α-Chymotrypsin (Sigma, C-4129) in 270 ml 0,05 M Phosphat­ puffer (pH = 7) gegeben. Die Inkubationsmischung wurde dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, damit die Hydrolysereaktion fortschreitet.
2. Schritt Isolierung von (-)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-di­ hydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin
Nach der enzymatischen Hydrolyse wurde das α-Chymotrypsin abfiltriert und der pH-Wert des Filtrats mit 0,2 N NaOH auf 10 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde dann mit Ethyl­ acetat (3 × 100 ml) extrahiert; der unhydrolysierte (+)-2- Ester wurde vorzugsweise in die organische Phase extrahiert. Danach wurde der pH-Wert der wässrigen Phase mit 2 N HCl auf 3 eingestellt und der ausgefällte Feststoff (100 mg) durch Saugfiltration gesammelt. Umkristallisieren des rohen Fest­ stoffs aus Methanol ergab 75 mg (-)-1, bestimmt durch das oben beschriebene Hochauflösungsflüssigchromatographiever­ fahren.
Beispiel 2 Auflösung von (±)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxyben­ zyl)pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (R3 = H, R'3 = p-Chlorphenyl, R4 = H, R6 = Methyl, R7 = Acetyl; Verbindung (3))
Das Hydrolyseausmaß wurde gemessen, wie in Beispiel 1 be­ schrieben. Der Acetatester ((±)-3) eluierte nach etwa 9 Mi­ nuten, während die entsprechende (±)-Hydroxyverbindung (4) nach etwa 5,5 Minuten eluierte. Die Stereospezifität wurde ebenfalls nach Beispiel 1 gemessen, außer daß eine Fließge­ schwindigkeit von 0,25 ml/min verwandt wurde. Unter diesen Bedingungen eluierten die (-)-4- und (+)-4-Enantiomeren nach etwa 22 bzw. 24 Minuten. Die (-)-3- und (+)-3-Enantiomeren eluierten nach 25 und 30 Minuten, wobei die exakte Reihen­ folge der Elution nicht bekannt ist.
10 g (±)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxybenzyl)pyrido­ [4,3-e]-1,3-dioxan (hergestellt aus der entsprechenden Hy­ droxyverbindung durch klassische Veresterungsmethoden) wur­ den in 200 ml Aceton gelöst und in einen Erlenmeyer-Kolben mit 10 g α-Chymotrypsin (Sigma, C-4129) in 1800 ml 0,05 M Phosphatpuffer (pH = 7,0) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Aceton durch Rotationsverdampfung entfernt und die ver­ bleibende wässrige Lösung mit Ethylacetat (3 × 500 ml) ex­ trahiert wurde. Nach dem Trocknen des Ethylacetats über Na­ triumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels durch Rota­ tionsverdampfung wurde der rohe Feststoff erneut in einer Mischung aus Methylenchlorid (20 ml) und Methanol (5,0 ml) gelöst, auf eine Kieselgelsäule (150 g) gegeben und mit Me­ thylenchlorid/Methanol (98 : 2) eluiert. Zwei diskrete Frak­ tionen wurden gesammelt und erwiesen sich als (-)-2,2,8-Tri­ methyl-5-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (3,5 g) und (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxybenzyl)- pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (3,2 g).
Herstellungsverfahren mit anderen Enzymen als α-Chymotrypsin und/oder mit anderen racemischen Mischungen werden unter Ver­ wendung ähnlicher Verfahren, wie sie oben in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, durchgeführt.
Beispiel 3 Auftrennung von (-)-3-(2-Furyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6- ethylfuro[3,4-c]pyridin R3 = H, R'3 = 2-Furyl, R4 = H, R6 = Ethyl
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, durch Auftrennen einer racemischen Mischung von (±)- 3-(2-Furyl)-1,3-dihydro-7-caprylyloxy-6-ethylfuro[3,4-c]­ pyridin (R7 = Caprylyl; Verbindung (2)), unter Verwendung von Serinproteinase als Esterase.
Beispiel 4 Auftrennung von (±)-2,2-Dimethyl-8-ethyl-5-(α-caprylyloxy­ furfuryl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (R3 = H, R'3 = 2-Furyl, R4 = H, R6 = Ethyl, R7 = Caprylyl; Verbindung (3))
Die Auftrennung ist die gleiche wie in Beispiel 2 beschrie­ ben, unter Verwendung von Serinproteinase als Esterase.
Beispiel 5 Auftrennung von (-)-3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-7-hydroxy-6- propylfuro[3,4-c]pyridin R3 = Methyl, R'3 = Methyl, R4 = H, R6 = Propyl
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, durch Auftrennen einer racemischen Mischung von (±)- 3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-7-lauroyloxy-6-propylfuro[3,4-c]­ pyridin (R7 = Lauroyl; Verbindung (2)) unter Verwendung von Lipase als Esterase.
Beispiel 6 Auftrennung von (±)-2,2-Dimethyl-8-propyl-5-(1'-methyl- 1"-lauroyloxyethyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan (R3 = Methyl, R'3 = Methyl, R4 = H, R6 = Propyl, R7 = Lau­ royl; Verbindung (3))
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 2 beschrie­ ben, unter Verwendung von Lipase als Esterase.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung, in im wesentlichen nicht race­ mischer Form, von Furo[3,4-c]pyridinderivaten der Formel
sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, worin
R3 und R'3 unabhängig ein Wasserstoffatom; eine Cyano­ gruppe; eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe; eine 3- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe; eine 3- bis 6-gliedrige Cycloalkylgruppe; eine Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, von denen jede mit einer oder mehreren Halogen-, Trifluor­ alkyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederthioalkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy- oder α- oder β-Alk­ oxy-N-pyrrolidinylgruppen substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß bei jedem Auftreten jede Alkyl- oder Alkoxyeinheit bis zu C5 sein kann; oder eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 einschließlich ist und X eine bis drei Methoxygruppen darstellt, dar­ stellen;
R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt;
R6 eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylkette oder eine Alkenylgruppe, alle bis zu C5, darstellt, von denen jede mit einer oder mehreren Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder C1-C4-Alkyl- oder -Alkenylgruppen substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel
worin n und X wie oben definiert sind und Y für eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe bis zu C5 steht;
mit der Maßgabe, daß, wenn eines aus R3 oder R'3 Cyano ist und das andere eine Gruppe der Formel
dann R6 nicht eine Gruppe der Formel
sein kann, gekennzeichnet durch die Trennung einer race­ mischen Mischung einer der Verbindungen der Formeln
worin R3, R'3, R4, R6 wie oben definiert sind und R7 für eine Acylgruppe bis zu C18 steht, indem die ausge­ wählte Verbindung der Wirkung einer Esterase unterwor­ fen wird, die aus der aus Serinproteinase, α-Chymotrypsin, Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase und Schweinepankreaslipase bestehenden Gruppe ausgewählt ist
und die entweder die (+)- oder die (-)-Enantiomer­ form der Verbindung hydrolysieren kann, und dann die unhydrolysierten und hydrolysierten Verbindungen getrennt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R3 p-Chlorphenyl ist, R'3 Wasserstoff ist, R4 Wasserstoff ist und R6 Methyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R3 Wasserstoff ist, R'3 2-Furyl ist, R4 Was­ serstoff ist und R6 Ethyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R3 Methyl ist, R'3 Methyl ist, R4 Wasserstoff ist und R6 Propyl ist.
DE4115681A 1990-05-14 1991-05-14 Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]pyridinderivaten in nicht racemischer Form Expired - Lifetime DE4115681C2 (de)

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