FI97807C - Menetelmä furo/3,4-c/pyridiinijohdosten valmistamiseksi ei-raseemisessa muodossa - Google Patents
Menetelmä furo/3,4-c/pyridiinijohdosten valmistamiseksi ei-raseemisessa muodossa Download PDFInfo
- Publication number
- FI97807C FI97807C FI912315A FI912315A FI97807C FI 97807 C FI97807 C FI 97807C FI 912315 A FI912315 A FI 912315A FI 912315 A FI912315 A FI 912315A FI 97807 C FI97807 C FI 97807C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- process according
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QYNDTTJOWNQBII-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=COC=C21 QYNDTTJOWNQBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 5
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 5
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 241001481760 Erethizon dorsatum Species 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 claims 1
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N Cicletanine Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZVGHUHFNFFYBRE-UHFFFAOYSA-N [(4-chlorophenyl)-(2,2,8-trimethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridin-5-yl)methyl] acetate Chemical compound C=1N=C(C)C=2OC(C)(C)OCC=2C=1C(OC(=O)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZVGHUHFNFFYBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDPIQOOEVVFORN-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl] acetate Chemical compound C12=CN=C(C)C(OC(=O)C)=C2COC1C1=CC=C(Cl)C=C1 SDPIQOOEVVFORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- -1 acetate ester Chemical class 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HHFLNQFLMTYXHR-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethyl-6-propyl-1H-furo[3,4-c]pyridin-7-yl) dodecanoate Chemical compound CC1(OCC2=C1C=NC(=C2OC(CCCCCCCCCCC)=O)CCC)C HHFLNQFLMTYXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZOJRDBMRXDLL-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(2,2,8-trimethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound C1=2COC(C)(C)OC=2C(C)=NC=C1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SVZOJRDBMRXDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFWIAMPUMHPQC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-6-propyl-1H-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound CC1(OCC2=C1C=NC(=C2O)CCC)C QQFWIAMPUMHPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPROGNEVOILNM-UHFFFAOYSA-N 4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OCOCC2=C1 ZFPROGNEVOILNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCVPTIAJDAFBP-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-(furan-2-yl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1C(=CC=C1)C1OCC2=C1C=NC(=C2O)CC MKCVPTIAJDAFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100031375 Endothelial lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- HYPPGVDFLJLEDI-UHFFFAOYSA-N [(8-ethyl-2,2-dimethyl-4H-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridin-5-yl)-(furan-2-yl)methyl] octanoate Chemical compound CC1(OC2=C(CO1)C(=CN=C2CC)C(C2=CC=CO2)OC(CCCCCCC)=O)C HYPPGVDFLJLEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJENZXCAVYONOP-UHFFFAOYSA-N [6-ethyl-3-(furan-2-yl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl] octanoate Chemical compound O1C(=CC=C1)C1OCC2=C1C=NC(=C2OC(CCCCCCC)=O)CC DJENZXCAVYONOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 97807
Menetelmä furo[3,4-c]pyridiinijohdosten valmistamiseksi ei-raseemisessa muodossa - Förfarande för framställning av en ej-racemisk form av furo[3,4-c]pyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa furo[3,4-c]pyridiini johdoksia olennaisesti ei-raseemisessa muodossa (ts. yksinkertaisena enantiomeerina tai enantiomeerisena seoksena, jossa yksi enantiomeeri on vallitsevana) ja täten saadut tuotteet.
Erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa furo-[3,4-c]pyridiinijohdoksia olennaisesti ei-raseemisessa muodossa (1) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joissa R3 ja R'3 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi; suoraket-juinen tyydyttynyt tai tyydyttymätön C-^g-alkyyliryhmä; furyy-liryhmä; fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, R4 on vety- tai halogeeniatomi;
Rg on suora tai haarautunut C1-5-alkyyliketju.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä liuotetaan toisen yhdisteistä, joilla on kaava rAnAr< (2) tai rAnAR4 (jj 2 97807 jossa R3, R'3, R4, R6 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R7 on asyyliryhmä Clg:aan asti, raseeminen seos saattamalla valittu yhdiste esteraasin vaikutukseen, joka pystyy hydrolysoimaan mainitun yhdisteen joko (+)- tai (-)-enantiomeerisen muodon, sitten erotetaan hydrolysoimattomat ja hydrolysoidut yhdisteet.
Saadun entsymaattisen hydrolyysin nopeus riippuu valitusta lähtöyhdisteestä ja sen asyyliketjun pituudesta ja myös käytetystä esteraasista. Täten halutun yhdisteen saamiseksi otetaan huomioon neljä tietä kuten kaavioissa I ja II on kuvattu, joissa esteraasin oletetaan hydrolysoivan mieluummin (+)-muodon.
Siinä tapauksessa, että yhdistettä (2) käytetään lähtöyhdis-teenä - kumpikin hydrolysoitu yhdiste on haluttu yhdiste - tai hydrolysoitu yhdiste ei ole haluttu yhdiste ja hydrolysoimattoman yhdisteen desesteröiminen täytyy suorittaa.
Siinä tapauksessa, että yhdistettä (3) käytetään lähtöyhdis-teenä - kumpikin hydrolysoitu yhdiste on haluttu prekursori, ja suojauksen poisto mahdollistaa furo[3,4-c]pyridiinin saamisen halutussa enantiomeerisessa muodossa - tai hydrolysoitu yhdiste ei ole haluttu prekursori, ja hydrolysoimattoman yhdisteen desesteröiminen, minkä jälkeen saadun yhdisteen suojauksen poisto täytyy suorittaa.
Esteraasit on valittu ryhmästä seriiniproteinaasit (EC 3.2.21), α-kymotrypsiini (EC 3.4.21.1), trypsiini, lipaa-si, vehnänalkiolipaasi (EC 3.1.1.3), sian haimalipaasi ja mieluummin a-kromotrypsiini.
Hydrolysoimattoman yhdisteen erottamiseksi hydrolysoidusta yhdisteestä käytetään liuotinta, johon näillä yhdisteillä on erilainen liukoisuus.
3 97807 Lähtöaineena käytetyt R7-esteröidyt yhdisteet (2) ja (3) voidaan valmistaa tavanomaisilla esteröintimenetelmillä lähtien vastaavista hydroksiyhdisteistä.
T
4 97807 "tr?"1· V u I-? I 0 ho^^LJ^3 r7° JL J^3
Yj ,r,3 *3 R6-^n^R4 R6^^N^VsR4 0)-(+) (2)-(-) f
I-O
l>R3 r6'x^n/^r4 (1)-(-) 5 97807
Rg^^NT ^R4 (3)
,r T
\ /0 v A
J>r^ ^ OH N or7 λ I >r-5 1 I >r'«5 O A L> 3 o JL L> 3
Vx?· AA' I, VA XA'.,
ΊΓ5^ ΊΓ D* D
N H3 I HS
R6'^n^x-r4 R6/^n/^sr4 (4) - {+) (3) - (-) JH+ v ▼
I-O N OH
HO 1 >"3 A 1 UR3 YY''r3 XI 'Ra R6^^n/^r4 R6"^n/An^r4 (1)-(+) (4)-(-) H+ y I-0 l>R3 r6^n^r4
II
(1)-(-) 6 97807
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ja niiden kaavan (3) mukaiset esteröimättömät prekursorit raseemisessa muodossa on kuvattu esimerkiksi edellisissä patentissa tai patenttihakemuksissa FI 75347, 76804, 80036, 80701, 79852, 850275, 82248 ja EP 79111. Niillä on erilaiset terapeuttiset aktiivisuudet, mutta on todettu, että suurimmalla osalla niistä on yksi stereoisomeeri aktiivisempi kuin muut. Täten on haluttua keksiä menetelmä näiden steroisomeerien erottamiseksi.
Seuraavien esimerkkien kuvauksesta on keksintö helpommin ymmärrettävissä.
Esimerkki 1 (-)-3 -(4-Kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-[3,4-c]pyridiinin liuottaminen R3=H, R'3=p-kloorifenyyli, R4=H, Rg=metyyli Lähtöaine: (±)-3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-asetoksi-6- metyylifuro[3,4-c]pyridiini (R?=asetyyli; yhdiste (2)).
Hydrolyysin suuruus määriteltiin käyttämällä Phenomenex 10 mikroni C-18 käänteisfaasisuurtehokromatografiapylvästä (30 x 3,9 mm). Liikkuva faasi oli ammoniumasetaatin (0,05 M, pH=4,5) ja metanolin isokraattinen seos (2:3) virtausnopeudella 1,0 ml/minuutti. Tunnistus oli 254 nm. (±)-l eluoitui noin 4 minuutissa kun (±)-2 eluoitui noin 5 minuutissa.
Reaktion stereospesifisyys määriteltiin Chiralcel OJ suurteho-nestekormatografiapylväässä (25 x 0,46 cm). Liikkuva faasi oli heksaanin ja isopropyylialkoholin seos (3:1) virtausnopeudella 1,5 ml/minuutti. Tunnistus oli myös 254 nm. Näissä olosuhteissa (-)-l- ja (+)-l-enantiomeerit eluoituivat vastaavasti noin 4 ja 6 minuutissa. (-)-2 ja (+)-2-enantiomeerit eluoituivat 8 ja 10 minuutissa, vaikka tarkkaa eluointijärjestystä ei tiedetä .
7 97807 1. vaihe : (±)-3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-asetoksi-6- metyylifuro[3,4-c]pyridiinin entsymaattinen hydrolyysi 300 mg (±)-3 -(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-asetoksi-6-metyy-lifuro[3,4-c]pyridiiniä (joka voidaan saada (±)-3-(4-kloorife-nyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro[3,4-c]pyridiinistä klassisilla esteröintimenetelmillä) liuotettiin 30 ml:aan ase-tonitriiliä ja sitten lisättiin Erlenmeyerpulloon, jossa oli 3 g of-kymotrypsiinia (Sigma, C-4129) 270 ml:ssa 0,05 M fosfaattipuskuria (pH=7). Sitten inkubointiseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia hydrolyysireaktion etenemisen mahdollistamiseksi.
2. vaihe: (-)-3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6- metyylifuro[3,4-c]pyridiini
Entsymaattisen hydrolyysin jälkeen o;-kymotrypsiini erotettiin suodattamalla ja suodoksen pH säädettiin arvoon 10 0,2 N NaOHrlla. Sitten vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml); hydrolysoimaton (+)-2-esteri uutettiin mieluummin orgaaniseen faasiin. Seuraavaksi vesifaasin pH säädettiin arvoon 3 2 N HCl.-llä ja sakkautunut kiinteä aine (100 mg) otettiin talteen imun avulla suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen raaka kiinteä aine metanolista saatiin 75 mg (-)-1, kuten määriteltiin edellä kuvatulla menetelmällä suurtehones-tekromatograafisesti.
Esimerkki 2 (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-asetoksibentsyyli)pyrido-' ·' [4,3-e]-1,3-dioksaanin liuottaminen (R3=H, R'3=p-kloorifenyyli, R4=H, Rg=metyyli, R7=asetyyli; yhdiste (3))
Hydrolyysin suuruus mitattiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Asetaattiesteri ((±)-3) eluoitui noin 9 minuutissa, kun vas- 8 97807 taava (±)-hydroksiyhdiste (4) eluoitui noin 5,5 minuutissa. Stereospesifisyys mitattiin myös kuten esimerkissä 1 paitsi, että käytettiin 0,25 ml/minuutti virtausnopeutta. Näissä olosuhteissa (-)-4- ja (+)-4-enantiomeerit eluoituivat vastaavasti noin 22 ja 24 minuutissa. (-)-3- ja (+)-3-enantiomeerit eluoituivat 25 ja 30 minuutissa, vaikka tarkkaa eluointijär-jestystä ei tiedetä.
10 g (±)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-asetoksibentsyyli)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioksaania (valmistettu vastaavasta hydrok-siyhdisteestä klassisilla esteröintimenetelmillä) liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja lisättiin Erlenmeyerpulloon, jossa oli 10 g α-kymotrypsiinia (Sigma, C-4129) 800 mlrssa 0,05 M fosfaattipuskuria (pH=7,0). Sitten reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen asetoni poistettiin kiertohaihduttamalla ja jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Etyyliasetaatti kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin kiertohaihduttamalla, minkä jälkeen raaka kiinteä aine liuotettiin uudelleen metyleenikloridin (20 ml) ja metanolin (5,0 ml) seokseen, lisättiin silikageelipylvään päähän (150 g) ja eluoitiin metyleenikloridi/metanolilla (98:2). Kaksi erillistä jaetta otettiin talteen ja niiden osoitettiin olevan (-)-2,2,8-trime-tyyli-5-(4-kloori-α-hydroksibentsyyli)pyrido[4,3-e]-1,3-dioksaania (3,5 g) ja (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-asetoksi-bentsyyli)pyrido[4,3-e]-1,3-dioksaania (3,2 g).
Muita entsyymejä kuin α-kymotrypsiini ja/tai erilaisia rasee-misia seoksia sisältävät valmisteet valmistetaan esimerkeissä 1 ja 2 kuvatuilla menetelmillä.
Esimerkki 3 (- ) - 3 -(2-furyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-etyylifuro[3,4-c]- pyridiinin liuottaminen R3=H, R'3=2-furyyli, R4=H, Rg=etyyli SK ill·! illii l i IM · ; 9 97807
Liuottaminen suoritetaan esimerkin 1 mukaisesti liuottamalla (±)-3-(2-furyyli)-1,3-dihydro-7-kaprylyylioksi-6-etyylifuro-[3,4-c]pyridiini (R?=kaprylyyli; yhdiste (2)) käyttämällä se-riiniproteinaasia esteraasina.
Esimerkki 4 (±) -2,2-dimetyyli-8-etyyli-5- (a-kaprylyylioksifurfuryyli)pyri-do [4,3-e]-1,3-dioksaanin liuottaminen (R3=H, R'3 =2 -furyyli, R4=H, Rg=etyyli, R7=kaprylyyli; yhdiste (3))
Liuottaminen suoritetaan esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä seriiniproteinaasia esteraasina.
Esimerkki 5 (-)-3,3-dimetyyli-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-propyylifuro-[3,4-c]pyridiinin liuottaminen R3=metyyli, R'3=metyyli, R4=H, Rg=propyyli
Liuottaminen suoritetaan esimerkin 1 mukaisesti liuottamalla (±)-3,3-dimetyyli-1,3-dihydro-7-lauroyylioksi-6-propyylifuro-[3,4-c]pyridiini (R7=lauroyyli; yhdiste (2)) käyttämällä lipaasia esteraasina.
Esimerkki 6 (±)-2,2-dimetyyli-8-propyyli-5-(1'-metyyli-1''-lauroyylioksi-etyyli)pyrido[4,3-e]-1,3-dioksaani (R3=metyyli, R'3=metyyli, R4=H, Rg=propyyli, R?=lauroyyli; yhdiste (3))
Liuottaminen suoritettiin esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä lipaasia esteraasina.
Claims (7)
1. Menetelmä valmistaa furo[3,4-c]pyridiinijohdoksia olennaisesti ei-raseemisessa muodossa R6^N^R4 (1, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joissa R3 ja R'3 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi; suoraketjui-nen tyydyttynyt tai tyydyttymätön C1_6-alkyyliryhmä; furyyli-ryhmä; fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, R4 on vety- tai halogeeniatomi; Rg on suora tai haarautunut C1~5-alkyyliketju, tunnettu siitä, että liuotetaan toisen yhdisteistä, joilla on kaava •S'- 9¾¾ ^ (2, tai (3) jossa R3, R'3, R4, Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R7 on asyyliryhmä C18:aan asti, raseeminen seos saattamalla valittu yhdiste esteraasin vaikutukseen, joka pystyy hydrolysoimaan mainitun yhdisteen joko (+)- tai (-)-enantiomeerisen muodon, sitten erotetaan hydrolysoimattomat ja hydrolysoidut yhdisteet .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu esteraasi on valittu ryhmästä seriinipro- 11 97807 teinaasi, α-kymotrypsiini, trypsiini, lipaasi, vehnänalkioli-paasi ja sian haimalipaasi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaine on yhdiste (2).
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaine on yhdiste (3).
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on p-kloorifenyyli, R'3 on vety, R4 on vety ja Rg on metyyli.
6. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on vety, R'3 on 2-furyyli, R4 on vety ja R6 on etyyli.
7. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on metyyli, R'3 on metyyli, R4 on vety ja Rg on propyyli. i 12 97807
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52323890 | 1990-05-14 | ||
| US07/523,238 US5130252A (en) | 1990-05-14 | 1990-05-14 | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI912315A0 FI912315A0 (fi) | 1991-05-13 |
| FI912315L FI912315L (fi) | 1991-11-15 |
| FI97807B FI97807B (fi) | 1996-11-15 |
| FI97807C true FI97807C (fi) | 1997-02-25 |
Family
ID=24084213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912315A FI97807C (fi) | 1990-05-14 | 1991-05-13 | Menetelmä furo/3,4-c/pyridiinijohdosten valmistamiseksi ei-raseemisessa muodossa |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5130252A (fi) |
| JP (1) | JPH05117277A (fi) |
| KR (1) | KR910020015A (fi) |
| AR (1) | AR247762A1 (fi) |
| AT (1) | AT400445B (fi) |
| AU (1) | AU642368B2 (fi) |
| BE (1) | BE1007016A3 (fi) |
| CA (1) | CA2042421C (fi) |
| CH (1) | CH682488A5 (fi) |
| DE (1) | DE4115681C2 (fi) |
| DK (1) | DK88991A (fi) |
| DZ (1) | DZ1499A1 (fi) |
| ES (1) | ES2033574B1 (fi) |
| FI (1) | FI97807C (fi) |
| FR (1) | FR2661919B1 (fi) |
| GB (1) | GB2244056B (fi) |
| GR (1) | GR1001593B (fi) |
| HK (1) | HK131993A (fi) |
| IE (1) | IE65891B1 (fi) |
| IT (1) | IT1248743B (fi) |
| LU (1) | LU87935A1 (fi) |
| MA (1) | MA22154A1 (fi) |
| MY (1) | MY107567A (fi) |
| NL (1) | NL194615C (fi) |
| NO (1) | NO180308C (fi) |
| NZ (1) | NZ238009A (fi) |
| OA (1) | OA09352A (fi) |
| PT (1) | PT97657B (fi) |
| SE (1) | SE510808C2 (fi) |
| TN (1) | TNSN91035A1 (fi) |
| TW (1) | TW226998B (fi) |
| ZA (1) | ZA913461B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
| US20050043391A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Fong Benson M. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| US20110251396A1 (en) * | 2003-07-17 | 2011-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| WO2005021039A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Cotherix, Inc. | Combination of cicletanine and an oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agent for treating diabetes and metabolic syndrome |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| CA2593793A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Medicure International Inc. | Compounds and methods for regulating triglyceride levels |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| US20080312241A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-12-18 | Gilead Sciences, Inc. | Cicletanine and PKC inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| WO2011053519A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| US4985365A (en) * | 1981-11-28 | 1991-01-15 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Process for producing optically active benzyl alcohol compound |
| EP0101076B1 (en) * | 1982-08-13 | 1989-01-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for production of optically active oxazolidinone derivative |
| IN160104B (fi) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| JPS59216590A (ja) * | 1983-05-24 | 1984-12-06 | Ube Ind Ltd | 光学活性フエニルプロパルギルアルコ−ル誘導体の製法 |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| JPS60224494A (ja) * | 1984-04-24 | 1985-11-08 | Nissan Chem Ind Ltd | α−メチルベンジルアルコ−ル類の光学分割法 |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| JPS61289899A (ja) * | 1985-06-18 | 1986-12-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性２−ハロ−１−フエニルエタノ−ルおよびそのエステルの製造法 |
| US4916074A (en) * | 1986-10-30 | 1990-04-10 | Chisso Corporation | Process for producing optically active compounds |
| JP2691986B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1997-12-17 | チッソ株式会社 | ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法 |
| DE3737335A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung eines biokatalysators und dessen verwendung zur razematspaltung |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| NL8801311A (nl) * | 1988-05-20 | 1989-12-18 | Stamicarbon | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1990
- 1990-05-14 US US07/523,238 patent/US5130252A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-24 GR GR910100180A patent/GR1001593B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-04-29 AU AU76200/91A patent/AU642368B2/en not_active Ceased
- 1991-05-01 NL NL9100749A patent/NL194615C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-05-01 NZ NZ238009A patent/NZ238009A/en unknown
- 1991-05-02 CH CH1318/91A patent/CH682488A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-07 ZA ZA913461A patent/ZA913461B/xx unknown
- 1991-05-07 GB GB9109810A patent/GB2244056B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-08 IT ITMI911255A patent/IT1248743B/it active IP Right Grant
- 1991-05-08 DZ DZ910055A patent/DZ1499A1/fr active
- 1991-05-08 MY MYPI91000775A patent/MY107567A/en unknown
- 1991-05-10 AR AR91319663A patent/AR247762A1/es active
- 1991-05-13 BE BE9100441A patent/BE1007016A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 FI FI912315A patent/FI97807C/fi active
- 1991-05-13 IE IE162891A patent/IE65891B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 NO NO911852A patent/NO180308C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 TN TNTNSN91035A patent/TNSN91035A1/fr unknown
- 1991-05-13 SE SE9101431A patent/SE510808C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 ES ES9101157A patent/ES2033574B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 KR KR1019910007684A patent/KR910020015A/ko not_active Ceased
- 1991-05-13 DK DK088991A patent/DK88991A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-13 MA MA22424A patent/MA22154A1/fr unknown
- 1991-05-13 AT AT0098291A patent/AT400445B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 CA CA002042421A patent/CA2042421C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-14 PT PT97657A patent/PT97657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 JP JP3109203A patent/JPH05117277A/ja active Pending
- 1991-05-14 DE DE4115681A patent/DE4115681C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 FR FR9105766A patent/FR2661919B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 OA OA59998A patent/OA09352A/xx unknown
- 1991-05-14 LU LU87935A patent/LU87935A1/fr unknown
- 1991-07-09 TW TW080105317A patent/TW226998B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 HK HK1319/93A patent/HK131993A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97807C (fi) | Menetelmä furo/3,4-c/pyridiinijohdosten valmistamiseksi ei-raseemisessa muodossa | |
| SE435286B (sv) | Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat | |
| PL148128B1 (en) | Method of separating racemates of 2-halogenopropionic acids to obtain optic isomers therefrom | |
| DE4115697C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen, die bei der Synthese von Benzothiazepinen verwendbar sind | |
| CA2161849A1 (en) | Production of optically active compounds | |
| EP0274277A2 (en) | A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
| JPH0260599A (ja) | 酵素分解方法 | |
| US3838008A (en) | Stereoselective preparation of l-dopa and l-m-tyrosine and novel compounds | |
| US5518903A (en) | Process for producing optically active 3-aminobutanoic acid and the ester intermediates | |
| US5324852A (en) | 4-Substituted-2-hydroxybutanoates and a process for producing them | |
| EP0271432B1 (de) | Racematspaltung von 3-Acyloxy-Bicyclo[3.3.0]octan-7-on-2-carbonsäureestern durch stereospezifische enzymatische oder mikrobiologische Acylat-Hydrolyse | |
| ATE34176T1 (de) | 2'-chloropentostatin, eine diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und ein mikroorganismus zur herstellung dieser verbindung. | |
| US4868159A (en) | Novel substances KS-501 and KS-502 and process for their preparation | |
| US5883264A (en) | Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds | |
| ES2228274B1 (es) | Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram. | |
| Baschang et al. | The enantiomers of 1β-adenyl-2α-hydroxy-3β-hydroxymethyl-cyclobutane | |
| HU216797B (hu) | Eljárás a (2S, 3S)-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)- és (2R, 3R)-treo-2-alkanoil-oxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)-propionát-származékok előállítására | |
| JPH01156993A (ja) | マクロライド化合物の製法 | |
| JPH07107994A (ja) | 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法 | |
| HU198965B (en) | Enzymic process for producing penicillin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |