DE3538063A1

DE3538063A1 - 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3538063A1
Application number: DE19853538063
Authority: DE
Inventors: André Paris Esanu
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1984-10-27
Filing date: 1985-10-25
Publication date: 1986-04-30
Also published as: IT1190413B; HK6289A; MA20558A1; SE463154B; IE59475B1; NL8502899A; DK490385D0; AT394558B; PT81365A; AR242212A1; GB2166136A; FR2572405A1; FI854180L; FI854180A0; GB2166136B; ATA310385A; SE8504826L; NO162191C; FR2572285A1; DZ850A1

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue, 6-Phenethylaminoalkyl-V-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Durch die Erfindung werden 1 , 3-Dihydro-6-//i -cyano-1 isopropyl-N-phenet hy l-N-methyl-^j-aminoalkyl/-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I

(CH )-—Ν— (CH-)
1 ^λ

HO

H₃C — CH- CH₃

bereitgestellt, worin jedes von A₁ und A- unabhängig ein Wasserstoffatom, eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe bedeutet, wobei jede der Gruppen, die durch A. und A- dargestellt werden, unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkyl-

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aminogruppen, worin jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome hat, Dialkylaminoalkoxygruppen, worin jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder oc- oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome hat; R 1 bis 3 Methoxygruppen bedeutet; η 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; und X ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt; darüberhinaus betrifft sie pharmazeutisch brauchbare Salze derartiger Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind interessant aufgrund ihrer therapeutischen Wirksamkeit, hauptsächlich auf dem Gebiet des Calcium-Antagonismus und serotoninerger Rezeptoren und der selektiven milden Diurese,

Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Reaktion eines 6-(1-Cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivats der allgemeinen Formel II

H₃C

II

worin A , A„ und X die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem N-Methyl-N-phenethyl-w-aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel III

-N- (CH₂) -Cl

CH

2'η

III

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worin R und η die vorstehenden Bedeutungen haben, bei 15-65⁰C, in Dimethylsulfoxid, umfaßt.

Die 6-(1-Cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4c-) pyridinderivate II können erhalten werden aus entsprechenden 6-Methyl-7-hydroxyderivaten der allgemeinen Formel IV, die beschrieben werden in den Patentanmeldungen bzw. Offenlegungsschriften P 32 04 596.4 (32 04 596), P 34 12 885.9 (34 12 885) und P 34 38 244.5 (34 38 244) der gleichen Anmelderin,

IV

worin A^, A₂ und X die vorstehenden Bedeutungen haben, durch folgende Reaktionsfolge:

m-Chlorperoxybenzoe säure

CO)₂ O

■>

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HO— CH

SOCl.

KCN

CH₃OH

II

Br — CH- CH.

DMSO NaH

NC— CH₂

Die Herstellung von einer der Ausgangsverbindungen 11, 1 ,S-Dihydro-.l-methyl-ö- (1-cyano-2-methylpropyl) -7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin, wird im folgenden genauer beschrieben; die anderen Ausgangsmaterialien können in gleicher Weise erhalten werden.

a) In einem 1 Liter-Reaktor, ausgerüstet mit Rühr-, Erwärmungs- und Kühleinrichtungen, wurden 18,2 g (0,11 Mol) 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin bei O⁰C in Anwesenheit von 300 ml Methylenchlo-

rid mit 22,5 g m-Chlorperoxybenzoesäure, die langsam zugesetzt wurde, behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 150 ml 10 % Natriumsulfatlösung zugesetzt. Nach Rühren und Dekantieren wurde das Produkt mit der gleichen Menge an Natriumsulfatlösung zweimal mit 150 ml Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen zur Trockne erhielt man eine beige-farbene Ausfällung, die mit Petrolether und Hexan gewaschen und anschließend filtriert und getrocknet wurde. Ausbeute 18,9 g (95 %) an 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-N-oxid.

b) In dem gleichen Reaktor wie vorstehend wurden 18,9 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung bei 0-5⁰C in der Anwesenheit von 175 ml Methylendichlorid mit 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid, tropfenweise zugesetzt, unter Rühren behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt und tropfenweise mit 110 ml Methanol behandelt. Nach dem Verdampfen zur Trockne wurde der Rückstand in 350 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit 100 ml 10 % Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 150 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Ausbeute 18 g (95 %) 1,3-Dihydro-3-methyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.

c) In einen 2 Liter-Reaktor, ausgerüstet wie vorstehend, und unter Stickstoffzirkulation, wurden die 18g der vorstehend erhaltenen Verbindung mit 350 ml trockenem Benzol gerührt und es wurden langsam 6 ml Thionylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei 70⁰C eine

Stunde erwärmt, was zu einer gelben Ausfällung führte. Diese wurde abgetrennt, mit Benzol und anschließend Diethylether gewaschen und in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 10 % Natriumbicarbonatlösung bis zum pH-Wert 8 gewaschen, mit Wasser gewaschen, mit Kohle behandelt, filtriert und bis zur Kristallisation konzentriert. Das Produkt wurde abgetrennt, zweimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet, unter Bildung von 19,2 g (Ausbeute 96 %) von 1 ,3-Dihydro-3-methyl-ö-chlormethyl-T-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.

d) Die 19,2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung wurden in einem 2 Liter-Reaktor mit 6,6 g Kaliumcyanid in Anwesenheit von 0,8 1 Methanol bei 28-3O⁰C unter Rückfluß 18 Stunden behandelt. Nach dem Abtrennen, Filtrieren, Waschen mit Chloroform, wurde die Lösung zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Pentan behandelt. Man erhielt so 17,5 g (95 %) 1,3-Dihydro-S-methyl-ö-cyanomethyl-V-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridin.

e) In den gleichen Reaktor wie vorstehend und unter Stickstoffzirkulation, wurden 4,27 g (0,09 Mol) 50 % Natriumhydrid in Öl gegossen und anschließend in situ mit Hexan gewaschen. Dann wurden 50 ml trockenes Dimethylsulfoxid zugegossen und dann tropfenweise unter Rühren die 17,5 g der Verbindung der vorstehenden Stufe. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und es wurden langsam unter Rühren 9,5 ml (0,12 Mol) Isopropylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend langsam in Eiswasser gegossen. Nach der Extraktion mit Methylendxchlorid und der Wäsche mit Wasser erhielt man nach dem Filtrieren und Konzentrieren einen Rückstand, der aus Diethylether umkristallisiert und getrocknet wurde. Ausbeute 16,2 g (74 %) der Verbindung II, worin A. für Methyl und A„ für Wasserstoff steht.

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Durch die Erfindung wird weiter eine therapeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein 1,3-Dihydro-6-(1-cyano-1-isopropyl-N-phenethy1-N-methyl-^-aminoalkyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, im Gemisch mit einem therapeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger, enthält.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1,3-Dihydro-3-methyl-6-/T-cyano-1-isopropyl-3-N-(m,pdimethoxy-phenethyl)-N-methyl-S-aminopropylJ-V-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃) ₂ n = 2 X = H A₁ = CH₃ A₃ = H

In den gleichen Reaktor wie in der vorstehenden Stufe

(e) und unter Stickstoffzirkulation wurden 4,8 g (0,1 Mol) 50 % Natriumhydrid in öl gegossen und anschließend in situ mit Hexan gewaschen. 150 ml trockenes Dimethylsulfoxid wurden anschließend in den Reaktor gegossen, und anschließend, langsam unter Rühren, 21,8 g (0,1 Mol) 1,S-Dihydro-S-methyl-ö-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-f uro-(3,4-c)-pyridin. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und es wurden langsam unter Rühren 26 g (0,10 Mol) N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N-methyl-2-aminoethylchlorid, gelöst in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend langsam auf Eiswasser gegossen. Nach dem Extrahieren mit Methylenchlorid, der Wäsche mit Wasser und dem Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure erhielt man nach Filtrieren und Konzentrieren einen Rückstand, der aus Di-

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ethylether umkristallisiert und getrocknet wurde.

Ausbeute 23 g (47 %) eines weißen kristallinen Pulvers vom Fp. 167°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₂₆H₃₅N₃O₄-HCl stammt.

Beispiel 2

1,3-Dihydro-3-phenyl-4-chlor-6-/l-cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl7~7~ hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃) ₂ η = 2 X = Cl A₁= CgH₅ A₂ = H

Die Methode von Beispiel 1 wurde mit 1 ,3-Dihydro-3-phenyl-4-chlor-6-(1-cyano-2-itiethylpropyl) -7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 2-Aminoethylchlorid bei 35-40⁰C wiederholt. Die Ausbeute betrug 31,5 g (54 %) eines weißen Pulvers vom Fp. 187-190⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C H₃₆N₃O₄CLHCl zeigte.

Beispiel 3

1 ,3-Dihydro-3-methyl-3-iQ(i-furyl-6-Zl-cyano-1-isopropyl·- N- (m,p-dimethoxy-phenethyl) -N-methyl-3-aminopropy]L7~ 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃) ₂ n=2 X = H ^A-\ ~ ^CH3 ^A2 ^{= α}

Die Methode des Beispiels 1 wurde mit 1,3-Dihydro-3-methy 1-3—χ-furyl-6-(1-cyano-2-methylpropy1)-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 2-Aminoethylchlorid bei Raumtemperatur wiederholt. Die Ausbeute betrug 22 g (39,5 %) eines weißen Produkts vom Fp. 173-175°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₀H₃₇N₃O₅-HCl zeigte.

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Beispiel 4

1 , 3-Dihydro-3-propy I-4-chlor-6-Q -cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl7-7-hydro- xy-furo-(3,4-c)pyridin

R = (OCH₃) ₂ η = 3 X = Cl ^A-i⁼ Propyl A₂ = H

Die Methode des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-propyl-4-chlor-6-O-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N-methyl-3-aminopropylchlorid, bei 5O⁰C, jedoch ohne abschließende Säurebehandlung. Die Ausbeute betrug 30,7 g (58 %) eines weißen Produkts vom Fp. 144°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine perfekte Übereinstimmung mit der Formel C₂₉H₄₀N₃O.Cl zeigte.

Beispiel 5

1 ,3-Dihydro-3-phenyl-6-/7l-cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl) -N-methyl-4-aminobutyl7-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃)₂ n=3 X=H A₁ = Phenyl A₂ = H

Die Methode des Beispiels 4 wurde wiederholt, jedoch mit 1,S-Dihydro-S-phenyl-ö-(i-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 65⁰C; die abschließende Säurebehandlung erfolgte mit Oxalsäure. Ausbeute 26 g (42 %) eines gelben Pulvers vom Fp. 186-19O⁰C (Tottoli), dessen EIementaranalyse in sehr guter Übereinstimmung mit der Formel C₃₂H₃₉N₃O₄-C₂H₂O₄ stand.

Beispiel 6

1 , 3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-/J-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl7-7-hydro xy-f uro- (3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃)₂ n=3 X=HA₁= p-Fluorphenyl A₂ = H

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Die Methode von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei die einzige Änderung darin bestand, daß das erste Ausgangsmaterial 1 ,3-Dihydro-3-p-f luorphenyl-6- (i-cyano^-methylpropyl) -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Die Ausbeute betrug 40 g (63 %) eines weißen Pulvers vom Fp. 182⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmuna mit der Formel C₀₀H-QN-O-F-C₀H₀O. zeigte.

JZ.3o.i4 Z/4

Beispiel 7

1 , 3-Dihydro-3-p-trif luormethylphenyl~4-chlor-6-/?1-cyano-1-isopropyl-N- (m,m,p-trimethoxyphenethyl) -N-ntethyl-4-aminobuty]-7-7-hydroxy-f uro- (3 ,4-c) -pyridin

R = (OCHo) ο n=3 X = Cl A₁ = p-CF--Phenyl A₀ = H

Die Methode des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1 ,3-Dihydro-3-p-trifluormethylphenyl-4-chlor-6-(i-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-N-methyl-3-aminopropylchlorid bei 35⁰C Die Ausbeute betrug 34,7 g (51 %) eines gelblichen Produkts vom Fp. 204-20 7⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₄H QN₃O₄ClF .HCl zeigte.

Beispiel 8

1 ,3-Dihydro-3-p-methoxypheny1-6-/1-cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl) -N-*methyl-4-aminobutyl7-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R= {0CH_o)₉ n=3 X=H A₁ = p-Methoxyphenyl A„ = H

Die Methode des Beispiels 4 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1,S-Dihydro-S-p-methoxyphenyl-ö-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 6O⁰C. Die Ausbeute betrug 20 g (36 %) eines weißen Pulvers vom Fp. 214-217⁰C

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(Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C H₄₁N-O₁. zeigte.

Beispiel 9

1 , 3-Dihydro-3- (p-ZpC-methoxy-N-pyrrolidinyiy-phenyl) -6-/J-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyI7-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃) ₂ η = 3 X = H

A. = ρ- (cc-Methoxy-N-pyrrolidinyl) -phenyl A„ = H

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1,3-Dihydro-3-(p-^X-methoxy-N-pyrrolidinyl7-phenyl)-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid, bei 45⁰C. Die Ausbeute beturg 33 g (46 %) eines blaßgelben Pulvers vom Fp. 169-171⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₇H₄₈N₄O₅-C₂H₂O₄ zeigte.

Beispiel 10

1 ,S-Dihydro-S-methyl-S-butyl-e-Z/l-cyano-i-isopropyl-N-(m_fp-dimethoxyphenethyl) -N-methyl^-aminobutyXJ^-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃) ₂ n=3 X = H A₁ = CH₃ A₂ = Butyl

Die Methode von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-methyl-3-butyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 3O⁰C. Die Ausbeute betrug 27 g (44 %) eines weißen Pulvers vom Fp. 158°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₁H₄₅N₃O₄-C₂H₂O zeigte.

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Beispiel 11

1 , 3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-1 -6-/Ί -cyano-1 -isopropyl-N- (m,m,ρ-trimethoxyphenethyl) -N-methyl-4-aminobutyl7~7-hy-

droxy-furo-(3,4-c)-pyridin
5

R = (OCH₃) ₃ n=3 X = H A₁ = CH₃ A₃ = Phenyl

Die Methode von Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch mit 1 , S-DihydrQ-S-methyl-S-phenyl-ö- (1 -cyano-2-methylpropyl) 7-hydroxy-furo-(3/4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei Raumtemperatur. Die Ausbeute betrug 40 g (66 %) eines gelblichen Produkts vom Fp. 188-189°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₆H₄₃N₃Oc-HCl zeigte.

Beispiel 12

1, 3-Dihydro-3-methyk-3-CC-thienyl-6-/1 -cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl) -N-methyl^-aminobutylJ-^-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃) ₂ η = 3 X = H A₁ = CH₃ A₂ = (χ-Thienyl

Die Verfahrensweise des Beispiels 8 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1 ,S-Dihydro-S-methyl-S-OC-thienyl-e-(1 -cyano-2-raethylpropyl) -7-hydroxy-f uro— (3 , 4-c) -pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 55°C. Die Ausbeute betrug 2 9,1 g (53 %) eines weißen Pulvers vom Fp. 147-149⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C ^„„N^O.S zeigte.

Beispiel 13

1, 3-Dihydro-3-viny 1-3- (p-methylthiophenyl) -4-chlor-6- £l -cyano-1 -isopropyl-N- (m,m,p-trimethoxyphenethyl) -N-methyl-4-aminobutyl7-7-hydroxy-f uro- ( 3 ,4-c) -pyridin

R = (OCH₃I₃ η = 3 X = Cl A = Vinyl

A₂ = p-Methylthiophenyl

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Die Verfahrensweise von Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthiophenyl)-4-chlor-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropyl-Chlorid bei 6O⁰C. Die Ausbeute betrug 40,7 g (58 %) eines blaßgelben Produkts vom Fp. 176-178⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₆H₄₄N₃O₅SCLHCl zeigte.

Beispiel 14

1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-diethylaminoethoxyphenyl)-

-N- (m,p-dimethoxyphenethyl) -N-

methyl-4-aminobutyl7-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R= (OCH₃J₂ n=3 X = H A₁ = Phenyl A„ = p-Diethylaminoethoxyphenyl

Die Methode des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-diethylaminoethoxyphenyl) 6" (i-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid, bei 40⁰C, jedoch die Säurebehandlung wurde mit Chlorwasserstoffsäure durchgeführt. Die Ausbeute betrug 30,5 g (41 %) eines weißen Pulvers vom Fp. 143-146⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₄₃H₅₄N₄O₅-HCl zeigte.

Beispiel 15

1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-/J-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimethoxyphenethyl·)-N-methyl-5-aminopentyl7-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH )₂ n=4 X=H A= Ethyl ^A ₂ ^{= H}

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Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N-methy1-4-aminobutylchlorid bei 55⁰C. Die Ausbeute betrug 26 g (46 %) eines blaßgelben Pulvers vom Fp. 218⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₂₉H₄₀ N₃O₄CLHCl zeigte.

Beispiel 16

1 , 3-Dihydro-3, 3-diphenyl-4-chlor-6-Z!i-cyano-1 -isopropyl-N- (m,m,p-trimethoxyphenethyl) -N-methy 1-5-aminopenty2?·7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃)₃ η = 4 X = Cl A₁ = A = Phenyl

Die Verfahrensweise von Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-4-chlor-6-(i-cyano-2-methylpropyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridin und N-(3, 4,5-trimethoxyphenethy1)-N-methy1-4-aminobutylchlorid bei 65⁰C. Die Ausbeute betrug 44,6 g (62 %) eines gelben Pulvers vom Fp. 169°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₄₀H₄ N₃O₅CLHCl zeigte.

Beispiel 17

1 ,3-Dihydro-3,3-di-(p-chlorphenyl)-6-ZJ~cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl) -N-methy 1-5-aminopenty ~Q- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃J₂ n=4 X=H A₁=A₂= p-Chlorphenyl

Die Verfahrensweise von Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-di-(p-chlorphenyl)-6-(1 cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 4-Aminobutylchlorid bei 25⁰C. Die Ausbeute betrug 39,2 g (54 %) eines weißen Produkts vom

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Fp. 200-202⁰C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C^H.,N O.Cl zeigte.

Beispiel 18

1 , 3-Dihydroxy-3-methy1-6-/1 -cyano-1-methyl-N-(m,m,ptrimethoxyphenethyl) -N-methyl~6-aminohexyr7*-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin

R= (OCH₃) ₃ n = 5 X = H A₁ = Methyl ^A ₂ ^{= H}

Die Verfahrensweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch mit 1,S-Dihydro-S-methyl-ö-(i-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4,5-TrimethoxyphenethyD-N-methyl-5-aminopentylchlorid bei 40⁰C. Die Ausbeute betrug 35,7 g (68 %) eines blaß-gelben Produkts vom Fp. 213-215°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel ^Ctq^H43^N3°5 zeigte.

Beispiel 19

1 ,S-Dihydro-S-oc-furyl-e-Z/f-cyano-i-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-6-aminohexyl7-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R = (OCH₃) ₂ n = 5 X = H A₁ = 0C-Furyl A₃ = H

Die Verfahrensweise von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch mit 1 , S-Dihydro-S-oc-furyl-ö- U-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4~c)-pyridin und N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N-methyl-S-aminopentylchlorid bei 3O⁰C. Die Ausbeute betrug 26 g (41 %) eines weißen Produkts vom Fp. 154-155°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C_2^H4i^N3°5*^C2^H2°4 zeigte.

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Beispiel 20

1,3-Dihydro-3,3-dimethyl-6-/*i-cyano-1-isopropyl-N-(m,p dimethoxyphenethyl) -N-methy1-6-aminohexyl·?-7-hydroxy-

furo-(3,4-c)-pyridin
5

R = (OCH₃)₂ η = 5 X=H A₁ = A₃ = CH

Die Verfahrensweise von Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-dimethyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 5-Aminopenty!chlorid bei 5O⁰C. Die Ausbeute betrug 36 g (60 %) eines weißen kristallinen Produkts vom Fp. 189-191⁰C, dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel ^C30^H43^N3^O4'^C2^H2°4 ^zei9^te·

Toxizität

Die akute Toxizität wurde per os an Ratten und Mäusen untersucht. Einleitende Untersuchungen zeigten, daß keine LD^q unter 650 mg/kg lag.

Pharmakologie

Die Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte sich anhand verschiedener Untersuchungen.

A) Streifen der isolierten Kaninchenaorta wurden mit verschiedenen Kontraktionsmitteln behandelt.

Diese Untersuchung wurde nach der Anleitung der Methoden von FURCHGOTT R.F. und BHADRAKOM S. durchgeführt Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330 und ARUNLAKSHANA 0. und SCHILD H.O., 1959, Brit. J.

Pharmac. 14, 48-58, unter Verwendung von Noradrenalin (NE), Serotonin (5-HT), Histamin (HIST), KCl und Angiotensin II als Agonisten.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Verapamil an diesen Agonisten verglichen und zeigten einen ähnlichen Aktionsbereich mit signifikanten und im allgemeinen vergleichbaren Werten von PA„ (für NE, 5-HT und HIST) oder von IC™ (für KCl oder Angiotensin) ; jedoch erscheinen sie 5- bis 10-fach aktiver bei 5-HT (durchschnittlicher Wert der erfindungsgemäßen Verbin-

— 8 —R

düngen: 1,35 χ 10 und 7 χ 10 für Verapamil). Diese Verbindungen sind konkurrierende Antagonisten am 5-HT-Rezeptor.

B) Experimenteller Ulcus, induziert durch Dimaprit.

23 Ansätze von jeweils 5 männlichen Sprague Dawley-Ratten (150-200 g) wurden wie folgt behandelt:

Ansätze 1-20: Die Ratten jeder dieser Ansätze erhielten 25 mg/kg per os einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.

Ansätze 21 und 22: Die Ratten dieser Ansätze erhielten 1 ml physiologisches Serum.

Ansatz 23: Die Ratten dieses Ansatzes erhielten 25 mg/kg Ranitidin als Vergleichsverbindung, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.

30 Minuten nach dieser Verabreichung erhielten alle Ansätze, mit der Ausnahme des Ansatzes 23, IP, 175 mg/kg Dimaprit (NH₃-(CNH) - (CH₂)₃~N (CH₃)₂) .

Vier Stunden nach dieser Behandlung wurden die Tiere getötet und die Ulcera gezählt. Ansatz 21 war eine freie Kontrolle und Ansatz 22 die Ulcerationskontrolle. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz des Schutzes, verglichen mit der Ulcerationskontrolle, angegeben. Der Schutz durch Ranitidin betrug 39 %, wohingegen der Schutz durch

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die erfindungsgemäßen Verbindungen bei 37 bis 52,4 % lag.

C) Diurese an Ratten

Die diuretische Aktivität wurde an Ratten im Vergleich mit bekannten Diuretica, Furosemid, Verapamil und einer Kontrolle untersucht. Die Diurese, die Eliminierung von

Na , K und Harnsäu:

Beispiele bestimmt.

Na , K und Harnsäure wurden für die Verbindungen der

Diese Untersuchung wurde an Ansätzen von jeweils 8 männlichen Wistar-Ratten (180-200 g) durchgeführt, denen Nahrung und Trinkwasser 16 Stunden vor der Untersuchung gleichzeitig entzogen wurden.

Zum Zeitpunkt Null erhielt jedes Tier oral in 2,5 ml/100 g physiologischem Serum, 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung. Die Ratten wurden in einzelne, metabolische Käfige eingesetzt und die Urine wurden 6 Stunden gesam-

melt. Na⁺, K⁺ und Harnsäure wurden durch übliche Methoden bestimmt. Ein Ansatz wurde als Kontrolle (nur physiologisches Serum) verwendet, einer für Furosemid zu 20 mg/kg, einer für Verapamil und einer für jede der Testverbindungen, jeweils zu 50 mg/kg. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, aus der klar ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen milde Diuretica sind, mit einer K -Retension und einer guten Na -Ausscheidung. Für Harnsäure ist die Ausscheidung besser als die von Furosemid.

In der Tabelle ist V das Volumen des gesammelten Urins in 6 Stunden (in ml), Na und K sind in mÄq/6 Stunden und Harnsäure in mMol/6 Stunden angegeben. Die Ziffern sind durchschnittliche Werte der Tiere für jeden Ansatz.

Die Prozentsätze, die in der Spalte angegeben sind, sind der Bezug auf die Kontrolle. Die untersuchten Verbindun-

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gen werden durch die Ziffer des entsprechenden Beispiels angegeben.

Darreichung - Posologie

Für die orale Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosiseinheiten von 50 mg zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, in Tabletten, Gelatinekapseln oder in Suspension assoziiert werden. Die Darreichung bzw. Posologie erfolgt in 1 oder 2 Einheiten pro Tag.

Für den Weg i.V. enthalten Fläschchen 10 mg aktive Verbindung und die Dosierung beträgt 1 oder 2 Fläschchen pro Tag. 15

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- 23 -Tabelle

Verbindung	--««ν -	K⁺	Na⁺	Harnsäure
KONTROLLE	0.52	74.4	116.5	1.56
FUROSEMID	2.86 C+ 4 50 %)	138.1 (+ 85.6 %)	455.6 (+ 291 %)	2.01 (+ 28.8 %)
VERAPAMIL	0.68 (+ 31 %)	86.5 (+ 16.3 %)	193.3 (+ 65.9 %)	2.13 (+ 36,5 %)
1	1.32 (+ 154 %)	76.5 C- 8.4 %)	309.8 (+ 94 %)	2.05 (+ 32.3 %)
5	0.85 (+ 63.5 %)	69.7 (— 6.3 %)	225.8 (+ 93.8 %)	2.08 (+ 33.5 %)
6	0.60 (+ 15.4 %)	34.4 (- 53.8 %)	200.1 (+ 72.5 %)	1.71 (+ 9 %)
9	0.56 (+ 7.7 %)	74.5 (0 %)	150.1 (+ 28.8 %)	1.77 (+ 13.5 %)
12 .	0.71 (+ 36.5 %)	68.3 (- 8.2 %)	160 (+ 37.3 %)	1.89 (+ 21 %)
15	0.82 (+ 58.4 %)	76.6 (+ 3 %)	236.5 (+ 103 %)	1.83 (+ 17.5 %)
18	1.49 (+ 187.2 %)	72 (- 3.2 %)	311.7 (+167.6 %)	2.20 (+ 41.1 %)
19	0.95 (+ 82.5 %)	49.5 (- 33.4 %)	195.5 (+ 67.8 %)	1.85 (+ 18.4 %)

-Mr-

Claims

Patentanwälte · European Patent Atto-neys Ahitz. Mnri. tintwhnediT. von Witaiiisicin. !Wlwh Xh ill ι« MHHl München N W. Abitz Dr -Ing D.F. Morf Dr. Dipl. (hem M. Gritschneder Dipl.-Prnv A. Frhr. von Wittgenstein IJr. Dipl -fhem. Postanschrift / Postal Address Postfach 86 01 (N D - 8(KM) München 86 25. Oktober 1985 RS CAS 112 SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.) F-75016 Paris, Frankreich 20 6-Phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen Patentansprüche

1. 1,S-Dihydro-ö-ZI-cyano-i-isopropyl-N-phenethyl-N-methyl-%J-aminoalkyl7'-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel

CH.

H₃C — CH- CH₃

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Telegramm:

RS Cas 112

worin jedes von A₁ und A„ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe bedeutet, wobei jede der Gruppen, die durch A. und Ay dargestellt wird, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialky!aminogruppen, worin jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Dialkylaminoalkoxygruppen, worin jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder oc~ oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R 1 bis 3 Methoxygruppen bedeutet; η 2, 3, 4 oder 5 ist; und X ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt; und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen .

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in stöchiometrischen Anteilen bei 15-65° in Dimethylsulfoxid, ein 6-(i-Cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel

H₃C

RS Cas 11 2 - 3 - 3 O J O U D

worin A , A„ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem N-Methyl-N-phenethyliü-amxnoalkylchlorid der allgemeinen Formel

(CH₂J₂-N- (CH₂J_n-Cl CH₃

worin R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

3. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger.