FR2572405A1

FR2572405A1 - Nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine et leur procede de preparation

Info

Publication number: FR2572405A1
Application number: FR8515708A
Authority: FR
Inventors: Andre Esanu
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1984-10-27
Filing date: 1985-10-23
Publication date: 1986-05-02
Also published as: ZA858004B; DK490385D0; LU86136A1; DE3538063C2; AR242212A1; HK6289A; BE903438A; FI82248B; JPH0344075B2; MA20558A1; DK490385A; PT81365B; FI854180A0; NL8502899A; SE463154B; ATA310385A; NO162191B; IE852645L; AT394558B; CH666689A5

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE LA DIHYDRO-1,3 (CYANO-1 ISOPROPYLE-1 N-PHENETHYLE N-METHYLE)-O-AMINOALCOYLE-6 HYDROXY-7 FURO-(3,4-C)-PYRIDINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE CHACUN DES SUBSTITUANTS A ET A, INDEPENDAMMENT, REPRESENTE DIVERS SUBSTITUANTS, LEURS SELS THERAPEUTIQUEMENT ACCEPTABLES AINSI QU'UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES DERIVES CONSISTANT A FAIRE REAGIR, EN PROPORTIONS STOECHIOMETRIQUES, A UNE TEMPERATURE COMPRISE ENTRE 15 ET 65C, DANS LE DIMETHYLSULFOXIDE, UN DERIVE DE LA (CYANO-1 METHYLE-2 PROPYLE)-6 HYDROXY-7 FURO-(3,4-C)-PYRIDINE SUR LE CHLORURE DE N-METHYLE N-PHENETHYLE O-AMINOALCOYLE APPROPRIE.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la

phénéthylaminoalcoyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine,

ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces corps.

L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la dihydro-l,3 (cyano-l isopropyle-l N-phénéthyle N-méthyle)- -aminoalcoyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I: A

HO /A1

R CN

(CH2)2- N - (CH2)n- I II

CH H3C - CH- CH3

3 33

dans laquelle, chacun des substituants A1 et A2, indépendam-

ment, représente un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné saturé ou non saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant

jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomono-

cyclique, un groupement phénylalcoyle ou phénylalcényle, chacun de ces substituants A1 et A2 pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, alcoyle, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylamino dans lequel chacun des alcoyles comprend de 1 à - 2 - atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des alcoyle et alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou a ou e -alcoxy N- pyrrolidinyle dans lesquels l'alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone; R représente de 1 à 3 groupements methoxy; n est un nombre entier prenant les valeurs 2,3,4 ou et X représente un atome d'hydrogène ou de chlore; l'invention concerne également les sels thérapeutiquement

acceptables de ces dérivés.

Les composés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, notamment dans le domaine de l'antagonisme calcique, dans celui des récepteurs sérotoninergiques et comme agents de diurèse douce et sélective (ces composés conduisent soit à une faible

élimination du potassium, soit à sa rétention).

L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés ci-dessus, ce procédé consistant à faire réagir, en proportions stoechiométriques, à une température comprise entre 15 et 65 C, dans le diméthylsulfoxide, un dérivé de la (cyano-l méthyle-2 propyle)-6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale II: o

HO X A1

HO

H3C - CH - IC

1 1

CH3 CN

dans laquelle A1, A2 et X ont les mêmes significations que ci-dessus, sur le chlorure de N-méthyle N-phénéthyle -aminoalcoyle répondant à la formule générale III -3- R Q (CH2)2-N- (CH2)nC III CH3 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que ci-dessus. Les dérivés de la (cyano-1 méthyle-2 propyle)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, II peuvent être. obtenus à partir des dérivés méthyle-6 hydroxy-7, de formule générale IV ci-dessous, décrits dans notre précédent brevet No. 2 499 574 et nos précédentes demandes de brevets Nos. 84 04806 et

84 15948.

o

HO 1

HO

H3C N X

dans laquelle A1, A2 et X ont les mêmes significations que ci-dessus, par la séquence de réaction suivante: -4 HO m-chloro peroxybenzoique 2o H3 C X i

O O

A A,

HO HO

CFH3 CO)2 0

SOC12 O I

O O

Pi AiA

HO HO

2 KCN

NC-CH2 X ClHCX

2CH OH C1H2C

i 3 BR- CH- CH3 DMSO NaH CH3 On décrira en détail la préparation d'un seul des produits de départ II, la dihydro-l,3 méthyle-3 (cyano-l méthyle- 2 propyle)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, les autres produits de départ, similaires, étant obtenus de la même façon. a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 18,2 g (0,11 mole) de dihydro-l,3 diméthyle-3, 6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0 C, en présence de 300 ml de

chlorure de méthylène, par 22,5 g d'acide m-chloroperoxy-

benzoique, agité lentement. Après avoir laissé sous agitation pendant environ 12 heures à température ambiante, on ajoute ml d'une solution à 10 % de sulfate de sodium. Après agitation et décantation, le produit est lavé par la même quantité de solution de sulfate de sodium puis, deux fois, par ml d'une solution de bicarbonate de sodium et trois fois par 100 ml d'eau. Après quoi, on le sèche en présence de sulfate de sodium anhydre. Par évaporation à sec on obtient un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrole puis à l'hexane, puis filtré et séché. Rendement 18, 9 g (95 %) de dihydro-l,3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Noxyde. b) On place les 18,9 g du composé obtenu dans l'étape précédente dans le même réacteur et on les traite, à une température comprise entre 0 et 5 C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 5 ml d'anhydre trifluoroacétique ajoutés, goutte à goutte, sous agitation. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant environ 12 heures à température ambiante puis refroidi et traité par addition, goutte à goutte, de 110 ml de méthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 350 ml de chloroforme, lavé deux fois par 100 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium puis trois fois par 150 ml d'eau et séché sur sulfate de sodium anhydre. Apres évacuation du - 6 - chloroforme par évaporation, le résidu est lavé à l'éther éthylique puis séché sous pression réduite. Rendement 18 g (95 %) de dihydro-l,3 méthyle- 3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. c) Dans un réacteur de deux litres, équipé comme indiqué ci-dessus et soumis à une circulation d'azote, on place les 18 g du produit obtenu à l'étape précédente qui sont soumis à agitation par 350 ml de benzène sec; on ajoute ensuite, lentement, 6 ml de chlorure de thiényle. Le mélange réactionnel est alors porté à 70 C pendant une heure ce qui fait apparaître un précipité jaune. Ce précipité est séparé, lavé au benzène puis à l'éther éthylique et enfin dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène. La solution est alors lavée, par une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, jusqu'à ce qu'on atteigne le pH 8, puis à l'eau, traitée ensuite au noir

de carbone, filtrée puis concentrée jusqu'à cristallisation.

Le produit obtenu est alors séparé, lavé deux fois avec l'éther éthylique puis séché, ce qui donne 19,2 g (rendement 96 %) de dihydro-1,3 méthyle-3 chlorométhyle-6 hydroxy-7

furo-(3,4-c)-pyridine.

d) Les 19,2 g du composé obtenu à l'étape précédente sont traités dans un réacteur de 2 litres par 6,6 g de cyanure de potassium, en présence de 0, 8 litre de méthanol à 28-30 C, au reflux, pendant 18 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, la solution est évaporée à sec et le résidu repris par du pentane. On obtient alors 17,5 g (95 %)

de dihydro-1,3 méthyle-3 cyanométhyle-6 hydroxy-7 furo-

(3,4-c) -pyridine.

e) Dans le même réacteur que précédemment et sous circulation d'azote, on place 4,27 g (0,09 mole) d'hydrure de sodium à 50 %, dans l'huile, que l'on lave dans l'appareil à l'hexane. On verse alors 50 ml de diméthylsulfoxide sec puis, goutte à goutte et sous agitation, les 17,5 g du composé obtenu dans l'étape précédente; le mélange réactionnel est 7-? soumis à agitation pendant une heure, à température ambiante, puis on lui ajoute, lentement, sous agitation, 9,5 ml (0,12 mole) de bromure d'isopropyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant deux heures à température ambiante avant d'être versé, lentement, sur de l'eau glacée. Après extraction au chlorure de méthylène et lavage à l'eau, on obtient, après filtration et concentration, un résidu qui est recristallisé à l'éther éthylique et séché. Rendement 16,2 g (74 %) d'un composé II dans lequel A1 représente le méthyle et A2 représente l'hydrogène.' L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la

description des exemples qui suivent

Exemple 1

Dihydro-l,3 méthyle-3 Lcyano-1 isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy-

phénéthyle)-3 N-méthyle amino-3] -propyle-6 hydroxy-7 furo-

(3,4-c)-pyridine. R = (0CH3)2 n 2 X = H A1 = CH3 -A2 = H Dans le même réacteur que dans l'étape (e) ci-dessus et sous circulation d'azote, on verse:4,8 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, que l'on lave ensuite, dans l'appareil, à l'hexane. On verse ensuite 150 ml de diméthylsulfoxide sec puis, lentement et sous agitation, 21,8 g (0,1 mole) de dihydro-l,3 méthyle-3 (cyano-l méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3, 4-c) -pyridine. Le -8- mélange réactionnel est soumis à agitation pendant une heure à température ambiante puis on lui ajoute, lentement, toujours

sous agitation, 26 g (0,1 mole) de chlorure de N-(diméthoxy-

3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-2 éthyle dissous dans 100 ml de diméthylsulfoxide sec. Le mélange réactionnel est alors agité pendant deux heures, à température ambiante, puis on le verse lentement sur de l'eau glacée. Apres extraction au chlorure de méthylène, lavage à l'eau, puis traitement à l'acide chlorhydrique, on obtient, apres filtration et concentration, un résidu qui est recristallisé dans l'éther éthylique, puis séché. Rendement 23 g (47 %) d'une poudre cristallisée blanche fondant à 167 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la

formule C26 35N304 HC1.

Exemple 2

Dihydro-l,3 phényle-3 chloro-4 Ecyano-1 isopropyle-l N-(m,p-

diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-3'-propyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine R = (OCH3>2 n = 2 X = Cl A1 = C6H5 A2 = H La méthode de l'exemple 1 a été reprise en partant de

la dihydro-1,3 phényle-3 chloro-4 (cyano-l méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-2 éthyle, à la température de 35 à 40 C. Rendement 31,5 g (54 %) d'une poudre blanche fondant à 187-1900C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire a montré une bonne

correspondance avec la formule C31H36N304Ci, HC1.

Exemple 3

Dihydro-l,3 méthyle-3 a -furyle-3 7cyano-l isopropyle-l N-

(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-3] -propvle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)2 n = 2 X = H A1 = CH3 A2 =a-furyle - 9-- La méthode de l'exemple 1 a été reprise en partant de

la dihydro-l,3 méthyle-3 a -furyl-3 (cyano-1 méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-2 éthyle à température ambiante. Rendement 22 g (39,5 %) d'un produit blanc fondant à 173-175 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne

correspondance avec la formule C30H37N305, HC1.

Exemple 4

Dihydro-1,3 propyle-3 chloro-4 [yano-l isopropyle-l N-(m,p-

diméthoxv-phénéthyle) N-méthyle amino-4 -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine R = (OCH3)2 n = 3 X = Cl A1 = propyle 2 H La méthode de l'exemple 1 a été reprise en partant de

la dihydro-1,3 propyle-3 chloro-4 (cyano-l méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-

(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-3 propyle, à 50 C, mais sans traitement final à l'acide. Rendement 30,7 g (58 %) d'un produit blanc fondant à 144 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une parfaite correspondance avec la

formule C29H40N304C1.

Exemple 5

Dihydro-l,3 phényle-3 [cyano-l isopropyle-l N-(m,p-diméthoxy

phénéthyle) N-méthyle amino-4 i-butyle-6 hydroxy-7 furo-

(3,4-c) -pyridine R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1 = phényle A2 = H La méthode de l'exemple 4 a été reprise en partant de la dihydro-1,3 phényle-3 (cyano-l méthyle-2) - propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 65 C; le traitement final a été réalisé par l'acide oxalique. Rendement 26 g (42 %) d'une poudre jaune fondant à 186-190 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a

- 10 -

montré une trèes bonne correspondance avec la formule

C32H39N304,C2H204

Exemple 6

Dihydro-l1,3 p-fluorophényle-3 1-cyano-l isopropyle-l N-(m,p-

diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4] -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1 = p-fluorophényle A2 = H La méthode de l'exemple 5 a été reprise, mais en partant de la dihydro-1,3 pfluorophényle-3 (cyano-l

méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rende-

ment 40 g (63 %) d'une poudre blanche fondant à 182 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré un très bonne

correspondance avec la formule C32H38N304F, C2H204.

Exemple 7

Dihydro-l,3 p-trifluorométhylphényle-3 chloro-4 [cyano-1 isopropyle-l N(m,m,p-triméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4 1 -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)3 n = 3 X = C1 A1 = p-CF3-phényle 2 H La méthode de l'exemple 1 a été reprise mais en partant de la dihydro-l,3 ptrifluorométhylphényle-3 chloro-4 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle) Nméthyle amino-3 propyle, à 35 C. Rendement 34,7 g (51 %) d'un produit jaune fondant à 204-207 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule

C34H 39N 304C1F3, HC1.

34 39 3 4 3

Exemple 8

Dihydro-l,3 p-méthoxyphényle-3 Ecyano-1 isopropyle-l N-(m,p-

diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4 -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine - 11 R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1 = p-méthoxyphényle A2 = H La méthode de l'exemple 4 a été reprise mais en partant

de la dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 (cyano-l méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 60 C. Rendement 20 g (36 %) d'une poudre blanche fondant à 214217 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule

33H41N30 5

Exemple 9

Dihydro-l,3 (p- La -méthoxy N-pyrrolidinyle -phényle)-3 [cyano-l isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4]-butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R= (OCH3)2 n = 3 X = H A1 = p-( a méthoxy N-pyrrolidinyle)-phényle A2 = H La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant de la dihydro-l,3 (p-Ea -méthoxy N-pyrrolidinyle] -phényle)-3 (cyano-l méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 45 C. Rendement 33 g (46 %) d'une poudre beige pâle fondant à 169-171 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne

correspondance avec la formule C37H48N405, C2H204.

Exemple 10

Dihydro-l,3 méthyle-3 butyle-3 Lcyano-1 isopropyle-l N-(m,p-

diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4]-butyle-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)pyridine R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1 = CH A2 = butyle La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant

de la dihydro-l,3 méthyle-3 butyle-3 (cyano-l méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure

- 12 -

d'amino-3 propyle, à 30 C. Rendement 27 g (44 %) d'un produit blanc fondant à 158 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule

C31H45N304, C2H204-

Exemple 11

Dihydro-l,3 méthyle-3 phényle-3 rcyano-l isopropyle-1 N-(m,m, ptriméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4] -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine R = (OCH3) n = 3 X = H A1 = CH3 A2 = phényle

(C3)3 3C

La méthode de l'exemple 7 a été reprise mais en partant

de la dihydro-l,3 méthyle-3 phényle-3 (cyano-l méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amine-3 propyle, à température ambiante. Rendement 40 g (66 %) d'un produit jaune fondant à 188-189 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance

avec la formule C36H43N305, HCl.

Exemple 12

Dihydro-l,3 méthyle-3 a-thiényle-3 Ecyano-1 isopropyle-l N-

(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4] -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3, 4-c)-pyridine R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1 =CH3 A2 = a-thiényle La méthode de l'exemple 8 a été reprise mais en partant

de la dihydro-l,3 méthyle-3 a-thiényle-3 (cyano-l méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 55 C. Rendement 29,1 g (53 %) d'une poudre blanche fondant à 147-149 C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule

C31H39N304S.

- 13 -

Exemple 13

Dihydro-l,3 vinyle-3 (p-méthylthio phényle)-3 chloro-4

Lcyano-l isopropyle-l N-(m,m,p-triméthoxy phénéthyle) N-

méthyle amino-41 -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)3 n = 3 X = Cl A1 = vinyle A2 = p-méthylthio phényle La méthode de l'exemple 7 a été reprise mais en partant de la dihydro-l,3 vinyle-3 (p-méthylthio phényle)-3 chloro-4 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 60 C. Rendement ,7 g (58 %) d'un produit jaune pâle, fondant à 176-178 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une tràs bonne

correspondance avec la formule C36H44N305SC1, HC1.

Exemple 14

Dihydro-1,3 phényle-3 (p-diéthylaminoéthoxy phényle)-3 Ecyano-1 isopropyle-l N-(m,p-diméthoxv phénéthvle) N-méthyle amino-43 -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1 = phényle A2 = p-diéthylaminoéthoxy phényle La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant de la dihydro-l,3 phényle-3 (p-diéthylaminoéthoxy phényle)-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 40 C mais le traitement à l'acide a été réalisé avec de l'acide chlorhydrique. Rendement 30,5 g (41 %) d'une poudre blanche fondant à 143-146 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C43H54N405, HC1.

- 14 -

Exemple 15

Dihydro-l,3 éthyle-3 chloro-4 Lcyano-1 isopropyle-l N-(m,p-

diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-5] -pentyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine R = (OCH3)2 n = 4 X = H A1 = éthyle A2 = H La méthode de l'exemple 1 a été reprise mais en partant

de la dihydro-1,3 éthyle-3 chloro-4 (cyano-l méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-

(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-4 butyle, à 55 C.

Rendement 26 g (46 %) d'une poudre jaune pâle fondant à 218 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne

correspondance avec la formule C29H40N304C1, HC1.

Exemple 16

Dihydro-l,3 diphényle-3,3 chloro-4 tcyano-l isopropyle-l N-

(m,m,p-triméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-5 -pentyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)3 n = 4 X = C1 A1 = A2 = phényle La méthode de l'exemple 15 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 diphényle-3, 3 chloro-4 (cyano-l méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle) N-méthyle amino-4 butyle, à 65 C. Rendement 44,6 g (62 %) d'une poudre jaune fondant à 169 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C40H46N305C1,

HC1.

Exemple 17

Dihydro-l,3 di(p-chlorophényle)-3,3 cyano-l isopropyle-l N-

(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-5]-pentyle-6 hydroxy-7 furo-(3, 4-c)-pyridine

- 15 -

R = (OCH3)2 n = 4 X = H A1 A2 = p-chlorophényle La méthode de l' exemple 15 a été reprise mais en partant de la dihydro-l,3 di(p-chlorophényle)-3, 3 (cyano-l méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-4 butyle, à 25 C. Rendement 39,2 g (54 %) d'un produit blanc fondant à 200-202 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec

la formule C39H43N304C12.

Exemple 18

Dihydro-l,3 méthyle-3 Ecyano-t méthyle-1 N-(m,m,p-triméthoxy

phénéthyle) N-méthvle amino-6]-hexyle-6 hydroxy-7 furo-

(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)3 n = 5 X = H A1 = méthyle A2 H La méthode de l'exemple 4 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 (cyano-l méthyle-2)-propyle-6

hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-

(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle) N-méthyle amino-5 pentyle, à C. Rendement 35,7 g (68 %) d'un produit jaune pâle fondant à 213-215 C (Tottoli), dont l'analyse élementaire a montré une

bonne correspondance avec la formule C30H43N305.

Exemple 19

Dihydro-1,3 a-furvle-3 Ecyano-1 isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy

phénéthyle) N-méthyle amino-6] -hexyle-6 hydroxy-7 furo-

(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)2 n = 5 X = H A1 a-furyle 2= H La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant de la dihydro-l,3 a-furyle-3 (cyano-l méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de

- 16 -

N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-5 pentyle, à C. Rendement 26 g (41 %) d'un produit blanc fondant à 154-155 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une

bonne correspondance avec la formule C32H41N305, C2H204.

Exemple 20

Dihydro-l,3 diméthyle-3,3 Eccyano-l isopropyle-l N-(m,p-

diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-6]-hexyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine R = (OCH3)2 n = 5 X = H A A2 CH3

A1 =2 =C3

La méthode de l'exemple 19 a été reprise mais en

partant de la dihydro-l,3 diméthyle-3,3 (cyano-l méthyle-2)-

propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-5 pentyle, à 500C. Rendement 36 g (60 %) d'un produit cristallisé blanc fondant à 189-191 C, dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la

formule C30H43N304, C2H204.

TOXICITE

La toxicité aiguë a été déterminée, par voie orale, sur le rat et la souris. Les essais effectués ont montré qu'aucune

DL50 n'était inférieure à 650 mg/kg.

PHARMACOLOGIE

L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en évidence par différents tests et en particulier: A) Test des lamelles d'aorte isolée du lapin traitées par

différents agents contracturants.

Cette expérimentation a été effectuée selon les

méthodes décrites par FURCHGOTT R.F. and BHADRAKOM S. -

- 17 -

Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM J.M, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299330 and ARUNLAKSHANA, O. and SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac. 14, 4858, en utilisant la noradrénaline (NE), la sérotonine (5-HT), l'histamine (HIST), KC1 et l'angiotensine II à titre

d' antagonistes.

Les composés selon 1' invention ont été comparés au vérapamil sur ces mêmes agonistes et ont montré un domaine d'action similaire avec des chiffres significatifs et généralement comparables pour le PA2 (pour NE, 5-HT et HIST) ou pour la CI50 (pour KC1 et l'angiotensine); cependant ils paraissent être 5 à 10 fois plus actifs que le vérapamil sur la 5-HT (valeurs moyennes pour l'ensemble des composés selon l'invention: 1,35 x 10=8 et 7 x 10-8 pour le vérapamil). Ces composés sont des antagonistes compétitifs pour le récepteur -HT. B) Ulcère expérimental provoqué par le dimaprit, nom commun sous lequel est connu l'ester (diméthylamino)-3

propylique de l'acide carbamimidothiolque.

23 lots contenant chacun 5 rats mâles de souche Sprague-Dawley, pesant 150 à 200 g ont été traités comme suit: Lots 1 à 20: Les rats de chacun de ces lots ont reçu, per os, 25 mg/kg de l'un des composés selon 1' invention, dissous

ou mis en suspension dans 1 ml de sérum physiologique.

Lots 21 et 22: Les rats de ces deux lots ont reçu, chacun,

1 ml de sérum physiologique.

Lot 23: Les rats de ce lot ont reçu, chacun, 25 mg/kg de ranitidine, à titre de composé de référence, mis en suspension

dans 1 ml de sérum physiologique.

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minutes après les administrations décrites ci-dessus, les animaux de tous les lots, à l'exception du lot 23 ont reçu, par voie intra-péritonéale, 175 mg/kg de dimaprit

(NH2-(CNH)-(CH2)3 - N(CH3)2).

Quatre heures après ce traitement tous les animaux ont été sacrifiés et les ulcères décomptés. Le lot 21 constituait un témoin blanc tandis que le lot 22 constituait un témoin d'ulcération. Les résultats sont exprimés en pourcentage de

protection par rapport au témoin d'ulcération.

La protection conférée par l'administration de la ranitidine a été de 39 % tandis que la protection conferée par les produits selon l'invention était comprise entre 37 et

52,4 %.

C) Etude de la diurèse chez le rat en comparaison avec un diurétique bien connu, le furosémide, avec le vérapamil en présence d'un lot témoin; dans chaque cas on a mesuré la diurèse, l'élimination de Na+, de K+ ainsi que de l'acide urique. L'expérimentation a été effectuée sur des lots de 120 rats mâles de souche Wistar, maintenus à jeun de nourriture et de boisson, 16 heures avant le début de l'expérimentation et durant toute celle-ci. Au temps zéro, chaque animal a reçu, par voie orale, dans 2,5 ml/100 g de sérum physiologique, mg/kg du composé à tester. Chacun des rats était placé dans une cage métabolique individuelle et les volumes d'urine recueillis pendant 6 heures. Les dosages de Na+, K+ et de l'acide urique ont été effectués par les méthodes usuelles. Un lot a été utilisé comme témoin (administration de sérum physiologique seulement), un pour le traitement au furosémide à 20 mg/kg, un pour le traitement au vérapamil à 50 mg/kg et un pour chacun des composés testés, toujours à la même dose de mg/kg. Les résultats ont été répartis dans le tableau suivant d'o il ressort clairement que les composés

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selon l'invention sont des diurétiques doux présentant plutôt une rétention de K avec une bonne élimination de Na. Pour l'acide urique, l'élimination est supérieure à celle provoquée

par le furosémide.

Dans ce tableau, V représente le volume d'urine recueilli en 6 heures, exprimé en ml, Na+ et K+ sont exprimés en mEq recueillis en 6 heures et l'acide urique en mMoles recueillies en 6 heures. Ces chiffres sont -les valeurs moyennes pour l'ensemble des animaux de chaque lot. Les pourcentages figurant dans les colonnes, sous chaque chiffre, sont donnés par rapport au témoin. Les composés testés sont

identifiés par le nom de l'exemple correspondant.

PRESENTATION - POSOLOGIE

Pour le traitement par voie orale, en thérapeutique humaine, les composés selon l'invention peuvent être présentés dans des unités de dosage en contenant 50 mg, associées à tout diluant ou excipient approprié, sous forme de comprimés, de gélules ou de suspension. La posologie usuelle est d'une à

deux unités de dosage par jour.

Pour l'administration par voie intra-veineuse, en thérapeutique humaine, sont prévues des ampoules contenant chacune 10 mg de composé actif; la posologie étant d'une à

deux ampoules par jour.

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TABLEAU

T Ai acide COMPOSE V K+ Na+ acide urique

TEMOIN 0,52 74,4 116,5 1,56

FUROSEMIDE 2,86 138,1 455,6 2,01

(+ 450 %) (+ 85,6 %) (+ 291 %) (+ 28,8 %)

VERAPAMIL 0,68 86,5 193,3 2,13

(+ 31 %) (+ 16,3 %) (+ 65,9 %) (+ 36,5 %)

1 1,32 76,5 309,8 2,05

(+ 154 %) (- 8,4 %) (+ 94 %) (+ 32,3 %)

0,85 69,7 225,8 2,08

(+ 63,5 %) (- 6,3 %) (+ 93,8 %) (+ 33,5 %)

6 0,60 34,4 200,1 1,71

(+ 15,4 %) (- 53,8 %) (+ 72,5 %) (+ 9 %)

9 0,56 74,5 150,1 1,77

(+ 7,7 %) (0 %) (+ 28,8 %)(+ 13,5 %)

12 0,71 68,3 160 1,89

(+ 36,5 %) (- 8,2 %) (+ 37,3 %) (+ 21 %)

0,82 76,6 236,5 1,83

(+ 58,4 %) ( 3 %) (+ 103 %) (+ 17,5 %)

18 1,49 72 311,7 2,20

(+ 187,2 %) (- 3,2 %) (+ 167,6 %) (+ 41,1 %)19 0,95 49,5 195,5 1,85

(+ 82,5 %) (- 33,4 %) (+ 67,8 %) (+ 18,4 %)

Claims

REVENDICATIONS

1 ) Dérivés de la dihydro-1,3 (cyano-l isopropyle-l

N-phénéthyle N-methyle)- w -aminoalcoyle-6 hydroxy-7 furo-

(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale OO HO X/

R CN.

nI (CH2)2- N - (CH2)n - C II

CH3 H3C - CH- CH3

dans laquelle, chacun des substituants A1 et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné saturé ou non saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant

jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomono-

cyclique, un groupement phénylalcoyle ou phénylalcényle, chacun de ces substituants A1 et A2 pouvant être non substitué - ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, alcoyle, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylamino dans lequel chacun des alcoyles comprend de 1 à atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des alcoyle et alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou a ou B -alcoxy N-pyrrolidinyle dans lesquels l'alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone; R représente de 1 à 3 groupements méthoxy; n est un nombre entier prenant les valeurs 2,3,4 ou et X représente un atome d'hydrogene ou de chlore; ainsi

que leurs sels thérapeutiquement acceptables.

2 0 Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 consistant à faire réagir, en proportions stoechiométriques, à une température comprise entre 15 et C, dans le diméthylsulfoxide, un dérive de la (cyano-l méthyle-2 propyle)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale o A HO H

H C - CH - C N

3 I I

CH3 CN

dans laquelle A1, A2 et X ont les mêmes significations que ci-dessus, sur le chlorure de N-méthyle N-phénéthyle w -aminoalcoyle répondant à la formule générale R (CH2)2-N- (CH2)n - Cl I CH3 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que ci-dessus.