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Diese Erfindung betrifft den Knochenaufbau in Menschen und anderen
Tieren, nämlich die Behandlung von Osteoporose. Insbesondere betrifft
diese Erfindung die Verabreichung gewisser Calciumsalze.
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Calcium ist jenes Element im menschlichen Körper, welches den
mengenmäßigen Vorkommen nach an fünfter Stelle steht. Es spielt eine wichtige
Rolle in vielen physiologischen Vorgängen, einschließlich der Nerven-
und Muskelfunktionen. Es überrascht daher nicht, daß ernährungsbedingte
Mängel und Stoffwechselmängel an Calcium weitreichende schädliche
Wirkungen haben können. Da etwa 90 % des im Körper vorhandenen Calciums
in den Knochengeweben vorliegt, manifestieren sich viele dieser
schädlichen Wirkungen durch Mängel in der Struktur, Funktion und Integrität des
Skelettsystems.
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Die Osteoporose ist die häufigste Form einer Knochenstoffwechselstörung.
Die Osteoporose kann generell als Verringerung der Knochenmasse oder als
Atrophierung von Skelettgewebe definiert werden. Im allgemeinen gibt es
zwei Arten von Osteoporose: die primäre und die sekundäre. Die
"sekundäre Osteoporose" ist das Ergebnis eines identifizierbaren
Krankheitsvorganges oder -agens. Etwa 90 % aller Osteoporosefälle sind jedoch
eine idiopathische (= ohne erkennbare Ursache entstandene), "primäre
Osteoporose". Eine solche primäre Osteoporose umfaßt die
Post-Menopausen-Osteoporose, die alterungsbedingte Osteoporose (von der die
Mebrheit der Individuen eines Alters von menr als 70 bis 80 Jahren
betroffen ist), und die idiopathische Osteoporose, von der Männer und
Frauen mittleren Alters und jüngere Personen betroffen sind.
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Für einige an Osteoporose leidende Individuen ist der Verlust an
Knochengewebe so groß, daß dadurch ein mechanischer Zusammenbruch der
Knochenstuuktur bewirkt wird. Knochenbröche kommen häufig z.B. im
Handgelenk und in der Wirbelsäule von Frauen vor, die an
Post-Menopausen-Osteoporose leiden. Es kann auch eine Kyphose (abnoim erhöhte
Krümmung der Wirbelsäule des Brustkorbes) entstehen.
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Es wird angenommen, daß der Mechanismus, nach welchem die Knochenmasse
bei an Osteoporose Leidenden verlorengeht, mit einem Ungleichgewicht in
dem Vorgang des "Knochenumbaues" einhergeht. Der Knochenumbau geht
während des gesamten Lebens vor sich, wobei das Skelett erneuert wird
und die Knochenfestigkeit auf rechterhalten wird. Dieser Knochenumbau
spielt sich in einer Reihe von getrennten Aktivitätstaschen im Knochen
ab, welche als "Osteoklasten" und "Osteoblasten" bezeichnet werden. Die
Osteoklasten (knochenauflösenden oder -resorbierenden Zellen) sind
verantwortlich für die Resorption eines Teiles des Knochens innerhalb
der Knochenmatrix während des Resorptionsvorganges. Nach der Resorption
folgt auf die Osteoklasten das Auftreten von Osteoblasten
(knochenbildenden Zellen), welche dann den resorbierten Teil mit neuer Knochenmasse
ausfüllen.
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Bei einem gesunden, erwachsenen Individuum ist die Geschwindigkeit, mit
der Osteoklasten und Osteoblasten gebildet werden, eine solche, daß die
Knochenresorption und die Knochenbildung im Gleichgewicht stehen. Bei an
Osteoporose Leidenden entwickelt sich jedoch in diesem
Knochenumbauvorgang ein Ungleichgewicht, welches dazu führt, daß die Knochenmasse
schneller verlorengeht als neue zuwächst. Dieses Ungleichgewicht ist bei
an Ostsoporose Leidenden viel größer und tritt in einem früheren Alter
auf, als dies bei gesunden Erwachsenen der Fall ist.
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In der medizinischen Literatur sind viele Zusammensetzungen und
Verfahren zur "Behandlung" von Osteoporose beschrieben. Bei vielen
dieser Zusammensetzungen und Verfahren geht das Bestrbben dahin,
entweder den Verlust an Knochenmasse zu verlangsamen, oder einen
Nettogewinn an Knochenmasse zu erzeugen. Siehe z.B. R.C. Haynes, Jr. et
al., "Agents affecting Calcification", in "The pharmacological Basis of
Therapeutics", 7. Aufl. (A.G. Gilman, L.S. Goodman et al., Hsg., 1985);
und G.D. Whedon et al., "An Analysis of Current Concepts and Research
Interest in Osteoporosis", in "Current Advances in Skeletogenesis"
(A.Ornoy et al., Hsg., 1985). Östrogen wird oft verwendet, um den
calciumstoffwechsel zu beeinflussen. Behandlungen unter Verwendung von
Fluorid sind ebenfalls beschrieben worden. Die Nützlichkeit solcher
Mittel mag jedoch, wegen nbglicher schädlicher Nebenwirkungen,
beschränkt sein. Siehe W.A. Peck et al., "Physician's Resource Manual on
Osteoporosis" (1987), veröffentlicht von der National Osteoporosis
Foundation.
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Diätetische Therapien für Osteoporose sind ebenfalls vorgeschlagen
worden. Viele calciumhältige Verbindungen und Zusammensetzungen sind für
den Gebrauch als Diätergänzungsmittel beschrieben worden. Auch im Handel
sind viele Präparationen erhältlich, welche typischerweise
Calciumcarbonat enthalten. Calciumchlorid, Calciumgluceptat,
Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumphosphat, Calciumcitrat und andere
Calciumsalze sind ebenfalls für deren Verwendung in
Calcium-Diätergänzungsmitteln beschrieben worden. So ist beispielsweise die Verwendung
von Calciumcitrat in der am 27. September 1974 veröffentlichten FR-PS
2 219 778 von Monteau; sowie in den jeweils am 28. August 1986
veröffentlichten internationalen Anmeldungen 86/04814 und 86/04815, Pak
et al., beschrieben. Diätergänzungsmittel mit einem Gehalt an
Calciumcitratmalat sind in der am 5. August 1981 veröffentlichten JP-PS
56/97, 248, Kawai, beschrieben.
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Die Nützlichkeit dieser bekannten Diätergänzungsmittel variiert. Im
Gegensatz zu Mitteln (wie z .B. Östrogen), welche den Knochenstoffwechsel
beeinflussen, ist von Calcium-Diätergänzungsmitteln angenommen worden,
daß sie bloß eine Quelle für Calcium zur Verfügung stellen (welches
Calcium richtig resorbiert und metabolisiert werden kann oder auch
nicht). Tatsächlich fehlen in der Literatur jegliche glaubwürdigen,
klinischen Daten, welche die Nützlichkeit von irgendeinem dieser
Calcium-Diätergänzungsmittel dahingehend unterstützen würden, daß
dadurch die Osteoporose tatsächlich behandelt wird (nämlich im Sinne
eines tatsächlichen Knochenaufbaues behandelt wird). Siehe z .B. B.Riis
et al., "Does Calcium Supplementation Prevent Postmenopausal Bone
Loss?", in "New England J. of Medicine", 316, 173-177 (1987); L. Nilas
et al., "Calcium Supplementation and Postmenopausal Bone Loss", in
"British Medical Journal", 289, 1103-1106 (1984); und H. Spencer et al.,
"NIH Consensus Conference: Osteoporosis", in "Journal of Nutrition",
116, 316-319 (1986).
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Es ist nunmehr jedoch entdeckt worden, daß gewisse
Calciumcitratmalatmaterialien für den Knochenaufbau überraschend wirksam sind.
Insbesondere ergeben diese Calciumcitratmalatmaterialien im Vergleich zu
den nach dem Stande der Technik bekannten Behandlungsprotokollen mit
Diätergänzungsmitteln eine größere Wirksamkeit bei der Behandlung von
Osteoporose.
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung gewisser
Calciumcitratmalatmaterialien zur Herstellung eines Arzneimittels für die
Behandlung von Osteoporose. Das Calciumcitratmalat umfaßt einen Komplex
oder ein Gemisch von Calciumsalzen, welches ein Verhältnis der Mole
Citrat zu den Molen Malat von 1:0,5 bis 1:4,5 aufweist. Ein bevorzugtes
Calciumcitratmalat für den Gebrauch in den Verfabren dieser Erfindung
weist eine Molzusammensetzung von Calcium:Citrat:Malat von 6:2:3 auf.
Das das Calciumcitratmalat enthaltende Arzneimittel wird vorzugsweise in
einer oralen Dosierungsform verabreicht, welche pharmazeutisch
annehmbere Träger und Vehikel enthält.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Verabreichung des
Calciumcitratmalates an einen Menschen oder an ein anderes tierisches
Subjekt. Demgemäß müssen spezifische Verbindungen und Zusammensetzungen,
welche bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung
verwendet werden sollen, pharmazeutisch annehmbar sein. Im Rahmen der
vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch
annehmbare" Komponente eine solche, welche für den Gebrauch bei Menschen
und/oder Tieren ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z .B.
Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) geeignet ist, und zwar im
Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko.
Weiterhin bedeutet der Ausdruck "sichere und wirksaine Menge" im Rahmen
der vorliegenden Unterlagen jene Menge einer Komponente, welche
ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Antwort ohne unangemessene,
schädliche Nebenwirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung oder allergische
Antwort) hervorzurufen, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen
Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko, wenn diese Menge der Komponente
im Sinne dieser Erfindung angewendet wird. Die spezifische "sichere und
wirksame Menge" wird selbstverständlich mit solchen Faktoren, wie dem
besonderen, zu behandelnden Zustand, dem körperlichen Zustand des
patienten, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitig
durchgeführten Therapie (falls eine solche vorgenommen wird), und den
spezifischen verwendeten Formulierungen variieren.
Calciumcitratmalat und Zusammensetzungen:
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Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung eines Gemisches von
Calciumsalzen, nämlich des im Rahmen der vorliegenden Unterlagen
"Calciumcitratmalat" genannten, welches Calciumsalze von Zitronensäure
und Apfelsäure umfaßt, zur Herstellung eines Arzneimittels für die
Behandlung von Osteoporose. Das Calciumcitratmalat kann aus einem
Gemisch von Calciumcitrat und Calciummlat, einem Calciumkomplex,
welcher Citrat- und Malatliganden enthält, einem Gemisch eines
Calciumsalzes mit Zitronensäure und Apfelsäure, oder aus Kombinationen hievon
bestehen. (Gemische eines Calciumsalzes mit Zitronen- und Apfelsäure
können zur Bildung des Calciumcitratmalates in situ, in einer flüssigen
Dosierungsform, oder in der sauren Umgebung des Magens des Subjektes, an
welches das Gemisch verabreicht wird, verwendet werden.)
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Das Molverhältnis von Citrat:Malat beträgt 1:0,5 bis 1:4,5, vorzugsweise
1:0,75 bis 1:3. Ein bevorzugtes Calciumcitratmalat weist ein
Molverhältnis von Citrat:Malat von 1:1,5 auf.
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Das Verhältnis von den Molen Calcium zu den Gesamtmolen Citrat plus
Malat beträgt 1:0,2 bis 1:1,5, vorzugsweise 1:0,7 bis 1:0,9, und in
höherem Maße bevorzugt 1:0,83. Demgemäß kann das Calciumcitratmalat
andere Säureanionen, zusätzlich zu Citrat und Malat, enthalten. Solche
Anionen können z .B. Garbonat, Hydroxid und Gemische hievon umfassen.
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Vorzugsweise ist das Calciumcitratmalat neutral und enthält nur Citrat-
und Malatahionen. Somit ist die Anzahl der Calcium-Äquivalente (2 x Mole
Calcium) vorzugsweise etwa gleich der Gesamtanzahl von
Citrat-Äquivalenten (3 x Mole Citrat) plus Malat-Äquivalenten (2 x Mole Malat). Ein
bevorzugtes Calciumcitratmalat weist eine Molzusammensetzung von
Calcium:Citrat:Malat von 6:2:3 auf. Ein solches bevorzugtes
Calciumcitratmalat ist in der am 28. August 1987 eingereichten, schwebenden
europäischen Patentanmeldung EP 304 987 von Jacobs, "Novel Calcium
Supplements", beschrieben.
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Das Calciumcitratmalat für den Gebrauch im Rahmen dieser Erfindung kann
in festen oder flüssigen Dosierungsformen zur Verfügung gestellt werden.
Calciumcitratmalat für den Gebrauch in festen Formen kann beispielsweise
dadurch hergestellt werden, daß man zuerst die Zitronensäure und die
Apfelsäure, in dem gewünschten Molverhältnis, in Wasser auflöst. Dann
kann zu der Lösung Calciumcarbonat in einer solchen Menge zugegeben
werden, daß das Verhältnis zwischen den Molen Calcium und den Molen des
Citrates und den Molen des Malates wie gewünscht ausfällt. Kohlendioxid
wird sich entwickeln. Die Lösung kann dann zur Gewinnung des
Calciumcitratmalates (z.B. durch Gefriertrocknen oder durch Ofentrocknung)
getrocknet werden. Verfahren zur Herstellung von Calciumcitratmalat sind
in den folgenden Patentschriften beschrieben: in der am 14. Jänner 1987
veröffentlichten europaischen Patentveröffentlichung 208 362, Anastasia
et al.; in der am 5. August 1981 veröffentlichten JP-PS SHO 56-97248,
von Kawai; und in der am 7. Mai 1986 eingereichten US-Patentanmeldung
Serial No. 860 607, Heckert, "Fruit Juice Beverages and Juice
Concentrates Nutritionally Supplemented with Calcium".
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können verschiedene orale
Dosierungsformen des Calciumcitratmalates verwendet werden. Solche
Dosierungsformen enthalten eine sichere und wirksame Menge von
Calciumcitratmalat und einen pharmazeutisch annehmbaen Träger. Vorzugsweise liegt
der pharmazeutisch annehmbare Träger in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis
99 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 Gew.-% bis 75 Gew.-%, bezogen auf die
Zusammensetzung, vor. Einheitsdosierungsformen (nämlich
Dosierungsformen, welche eine Menge des Calciumcitratmalates enthalten, die gemäß
vernünftiger, medizinischer Praxis für die Verabreichung in einer
einzigen Dosis geeignet ist) enthalten vorzugsweise 100 mg bis 1000 mg,
vorzugsweise 100 mg bis 500 mg, und in höherem Maße bevorzugt 200 mg bis
300 ins Calcium (bezogen auf das Element).
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Feste Dosierungsforeen umfassen Tabletten, Kapseln, Granulate und
Pulvermassen. Abgesehen von dem Calciumcitratmalat können die Tabletten
geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel,
Färbemittel, Geschmacksstoffe, Gleitmittel und Schmelzmittel enthalten.
Flüssige orale Dosierungsformen umfassen waßrige Lösungen, Emulsionen,
Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht-schäumenden
Granulaten rekonstituiert worden sind, und schäumende präparationen, die
aus Brausegranulaten rekonstituiert worden sind. Solche flüssigen oralen
Dosierungsformen können z .B. geeignete Lösungsmittel,
Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel,
Schmelzmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Eine
bevorzugte flüssige Dosierungsform enthält das Calciumcitratmalat in einem
safthältigen Getränk.
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Spezifische Beispiele von pharazeutisch annehmbaren Trägern und
Vehikeln, welche zum Formulieren der oralen Dosierungsfoiinen der
vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der am
2. September 1975 für Robert ausgegebenen US-PS 3 903 297 beschrieben.
Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierungsformen,
welche bei der praktischen Ausführung dieser Erfindung brauchbar sind,
sind in den nachstehenden Literaturstellen beschrieben: "Modern
Pharmaceutics", 7, Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Hsg., 1979);
Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (1981); und
Ansel, "Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms", 2. Aufl. (1976).
Behandlungsverfahren:
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Die vorliegende Erfindung ermöglicht spezifisch den Knochenaufbau in
einem Menschen oder einem sonstigen tierischen Subjekt, und zwar durch
Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge des Calciumcitratmalates
an dieses Subjekt während einer Zeitspanne, welche ausreicht, um eine
Zunahme in der Nettoskelettmasse des betreffenden Subjektes zu erzielen.
Der im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebrauchte Ausdruck
"Knochenaufbau" betrifft eine Zunahme in der Nettoskelettmasse des behandelten
Subjektes. Die Zunahme in der Knochenmasse kann in kortikalen Knochen,
in Trabekelknochen, oder in beiden, zustandekommen. Vorzugsweise wird
die Nettoskelettmasse um wenigstens etwa 0,5 %, in höherem Maße
bevorzugt um wenigstens etwa 1 %, erhöht. Der Ausdruck "Verabreichen" bezieht
sich auf irgendein Verfahren, gemäß welchem, nach vernünftiger
medizinischer Praxis, das in dieser Erfindung verwendete
Calciumcitratmalat an das zu behandelnde Subjekt auf solche Art und Weise abgegeben
wird, daß dieses Calciumcitratmalat für den Knochenaubbau wirksam ist.
Vorzugsweise wird das Calciumcitratmalat oral verabreicht.
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Vorzugsweise werden an das Subjekt 175 mg bis 2000 mg Calcium (bezogen
auf das Element) pro Tag verabreicht. In höherem Maße bevorzugt werden
pro Tag 250 mg bis 1500 mg, und in noch höherem Maße bevorzugt 500 mg
bis 1000 mg Calcium verabreicht. Die spezifische zu verabreichende Menge
an Calciumcitratmalat hängt von dem Relativ-Gewichtsprozentsatz des
Calciums in dem besonderen, jeweils verwendeten Calciumcitratmalat ab.
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Die spezifische Zeitspanne, welche ausreicht, um eine Zunahme in der
Nettoskelettmasse des Subjektes zu erzielen, kann von einer Vielfalt von
Faktoren abhängen. Solche Faktoren umfassen z.B. die spezifische,
jeweils verwendete Calciumcitratmalat-Formulierung, die verabreichte
Menge des Calciumcitratmalates, das Alter und das Geschlecht des
Subjektes, die spezifische, zu behandelnde Störung, gleichzeitig
angewendete Therapien (falls solche angewendet werden), den allgemeinen
körperlichen Gesundheitszustand des Individuums (einschließlich des
Vorhandenseins anderer Störungen), das Ausmaß des Knochenverlustes in
dem betreffenden Individuum, und die Ernährungsgewohnheiten des
Individuums. Obgleich schon die Verabreichung von nur kleinen Mengen von
Calciumcitratmalat zu einem Knochenaufbau führen kann, so kann doch die
Nettozunahme in der Knochenmasse für kurze Verabreichungszeiträume nicht
nachweisbar sein.
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Für die Behandlung von Osteoporose wird das Calciumcitratmalat
vorzugsweise während wenigstens etwa drei Monaten, vorzugsweise während
wenigstens etwa sechs Monaten, verabreicht. Selbstverständlich kann eine
solche Verabreichung gemäß vernünftiger medizinischer Praxis unbegrenzt
fortgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Subjekt so lange behandelt,
bis eine Nettoskelettmasse erhalten worden ist, welche laut klinischer
Bestimmung über dem Bruchschwellenwert für das Subjekt liegt. Siehe B.L.
Riggs et al., "Involutional Osteoporosis", New England J. of Medicine
(1986), 314.
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Die vorliegende Erfindung dient der Behandlung von Osteoporose, und sie
kann die Verabreichung von Calciumcitratmalat allein oder in Kombination
mit anderen therapeutischen Mitteln umfassen. Insbesondere wird das
Calciumcitratmalat gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung zur
Herstellung von Arzneimitteln verwendet, welche im Rahmen eines
"ADFR"-Behandlungsprotokolls verabreicht werden sollen. Ein solches
Behandlungsprotokoll umfaßt generell die Verabreichung eines
knochenzellenaktivierenden Mittels (wie z.B. eines anorganischen Phosphates) an
das Subjekt; und im Anschluß daran die Verabreichung eines die
Osteoklasten hemmenden Mittels (wie z .B. eines Diphosphonates), um die
Knochenresorption zu hemmen; wonach eine "freie" Zeitspanne kommt,
während welcher die Knochenbildung durch die Osteoblasten stattfindet.
Der gesamte Zyklus wird vorzugsweise wiederholt. Solche
Behandlungsprotokolle, unter denen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung
brauchbar sind, sind in der Belgischen Patentveröffentlichung 902 307,
Anderson et al., "Treatment of Osteoporosis", veröffentlicht am
29. Oktober 1985; und in der Belgischen Patentveröffentlichung 902 308,
Flora, "Treatment of Osteoporosis", veröffentlicht am 29. Oktober 1985,
beschrieben. Vorzugsweise wird das Calciumcitratmalat bei solchen
Behandlungsprotokollen während der freien Zeitspanne verabreicht. Kits
für die leichtere Durchfuhrung von ADFR-Behandlungsprotokollen sind in
der am 27. November 1985 veröffentlichten, europäischen Patentschrift
162 510, Uchtman, "Kit for Use in the Treatment of Osteoporosis",
beschrieben.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung wird das
Calciumcitratmalat zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die im Rahmen
eines Behandlungsprotokolls verabreicht werden sollen, welches die
intermittierende Verabreichung gewisser Polyphosphonatverbindungen in
Dosen umfaßt. Solche Verfahren umfassen die Verabreichung des
Polyphosphonates, gefolgt von einer "Rastperiode". Solche
Behandlungsprotokolle, unter denen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung
brauchbar sind, sind in der am 4. Februar 1987 veröffentlichten,
europäischen Patentschrift 210 728, Flora et al., "Reginen for Treating
Osteoporosis", beschrieben. Das Calciumcitratmalat wird vorzugsweise
während der Rastperiode verabreicht.
Beispiel I
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Es wird eine Zusammensetzung hergestellt, welche Calciumcitratmalat
enthält, welches ein Molzusammensetzung von Calcium:Citrat:Malat von
etwa 6:2:3 aufweist. Das Calciumcitratmalat wird hergestellt, indem man
zuerst 384,2 g Zitronensäure und 402,3 g Apfelsäure in 2 Litern Wasser
auflöst. Diese Citrat/Malat-Lösung wird dann unter Rühren auf 55ºC
(131ºF) erhitzt. Getrennt werden 600,6 g Calciumcarbonat zu 1,2 Litern
Wasser, unter Rühren, und unter Bildung einer Aufschlämmung zugegeben.
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Dann wird die Citrat/Malat-Lösung von ihrer Wärmequelle entfernt, und
die Calciumcarbonat-Aufschlämmung wird langsam, unter Rühren, zugegeben.
Die Geschwindigkeit der Zugabe wird geregelt, um die Reaktion in dem
Maße, wie das Kohlendioxid freigesetzt wird, zu zügeln. Schließlich wird
eine zusätzliche Wassermenge, 0,4 Liter, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann während 1 bis 1,5 h gerünrt. Die Reaktion ist im wesentlichen
beendet, wenn der pH-Wert der Lösung auf einem Wert von 4,3 ins
Gleichgewicht
gekommen ist.
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So bildet sich ein Niederschlag aus Calciumcitratmalat. Die
überschüssige Reaktionsflüssigkeit wird abfiltriert. Das Calciumcitratmalat
wird wäurend 12 h bei 105ºC (221ºF) getrocknet, wodurch der
Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 1 % reduziert wird. Das getrocknete Produkt
wird dann - für eine verschluckbare Tablettenformulierung - auf eine
Teilchengröße vermahlen, welche einer siebgröße von 10 bis 20
entspricht.
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Dann wird eine verschluckbare Tablettendosierungsform hergestellt,
welche enthält:
Komponente
Gew.-%
Calciumcitratmalat *
Magnesiumstearat
*: Mit einer Molzusammensetzung von Calcium:Citrat:Malat von gleich 6:2:3, welches Calciumcitratmalat wie oben in diesem Beispiel beschrieben hergestellt worden ist.
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Die Tablettenformulierung wird durch gründliches Vermengen der Pulver
und Tablettieren derselben unter Verwendung einer
Standard-Tablettenpresse, unter Bildung von Tabletten mit einem Gewicht von 1104 mg,
hergestellt. Die Tabletten werden dann unter Verwendung eines
Beschichtungstellers mit einem Überzug versehen. Die Überzugslösung enthält 11 %
Hydroxypropylmethylzellulose, 2 % Polyethylenglykol, 3,5 % eines
Färbemittels, und als Rest Wasser.
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Die Knochenmasse der Brustkorbwirbel des Subjektes wird durch
Doppelstrahlphotometrie ("dual-energy photon absorptiometry") bestimmt. An das
Human-Subjekt werden dann täglich, während 3 Monaten, vier der wie oben
zusammengesetzten Tabletten verabreicht. Dann wird die Knochenmasse der
Wirbel des Subjektes erneut gemessen, welche Messung eine Zunahme der
Knochenmasse anzeigt.
Beispiel II
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Es wird eine Calciumcitratmalat enthaltende Getränkezusammensetzung
hergestellt. Es wird ein Getränk hergestellt, welches enthält:
Komponente
Gew.-%
Orangensaftkonzentrat von 65º Brix
wäßrige Orangenessenzen
Orangenfruchtfleisch
Orangenöle
Gemisch von Orangen-Geschmacksstoffen
Calciumcarbonat
Zitronensäure
Apfelsäure
Saccharose
Wasser
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Durch Auflösen des Zuckers und dann der Säuren (Zitronen- und
Apfelsäure) in dem Wasser wird eine Vorgemischlösung hergestellt.
Calciumcarbonat wird zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, bis das schäumen
aufgehört hat. Diese Vorgemischlösung weist ein Molverhältnis von
Calcium zu Citrat/Malat von 1:1,31, sowie ein Molverhältnis von
Zitronensäure/Apfelsäure von 1:1,14 auf. Die Vorgemischlösung wird unter
Rühren zu dan Orangensaftkonzentrat von 65º Brix zugegeben, wonach die
Orangenessenzen, das Orangenfruchtfleisch, das Orangenöl und das Gemisch
von Orangen-Geschmacksstoffen zugegeben werden. Der so entstandene, mit
Calcium ergänzte Orangenkonzentrat-Nektar hat einen Zuckergehalt von 42º
Brix, er enthält 0,44 Gew.-% Calcium, und er weist ein Molverhältnis von
Calcium:Citrat/Malat von 1:2,38, sowie ein Molverhältnis von
Zitronensäure:Apfelsäure von 1:0,71 auf.
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Dieses konzentrierte Getränk wird dann in einem Verhältnis von einem Teil
des Konzentrates auf drei Teile Wasser mit Wasser verdünnt, wobei ein
einfach-konzentriertes Orangennektar-Getränk in trinabarer Form gebildet
wird. Im verdünnten Zustand enthält das Getränk 60 % Orangensaft und
0,11 Gew.-% Calcium.
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Die Dichte der Wirbeln des Human-Subjektes wird durch
Computer-Tomographie gemessen. Danach werden an das Subjekt etwa 180 ml (6 Unzen) der
Getränkezusamensetzung (welche etwa 195 mg Calcium enthalten) täglich
während eines Jahres verabreicht. Die Wirbelmasse des Sunjektes wird
dann erneut gemessen, welche Messung eine Zunahme in der Knochendichte
anzeigt.
Beispiel III
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Eine Kautablettenzusammensetzung ist wie nachstehend angegeben
zusammengesetzt.
Komponente
Gew.-%
Calciumcitratmalat *
Mannit
Magnesiumstearat
Geschmacksstoff
*: Mit einer Molzusammensetzung von Calcium:Citrat:Malat von 5:2:2,
welches Calciumcitratmalat analog zu dem im obigen Beispiel I
beschriebenen hergestellt worden ist.
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Die Tabletten werden durch gründliches Vermischen der Pulver und
Tablettieren auf einer Standard-Tablettenpresse unter Bildung von
Tabletten eines Gewichtes von 1844 mg hergestellt. Jede Tablette enthält
250 mg Calcium (bezogen auf das Element).
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Die Knochendichte der Hüfte des Subjektes wird durch
Doppelstrahlphotometrie gemessen. An das Subjekt werden dann täglich, während sechs
naten, 2 der wie oben angegeben zusammengesetzten Tabletten
verabreicht. Die Knochendichte der Hüfte des Subjektes wird dann erneut
gemessen, wobei diese Messung eine Zunahme in der Knochenmasse anzeigt.