JP2738541B2

JP2738541B2 - 骨粗鬆症および関連障害の治療法

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Publication number: JP2738541B2
Application number: JP63213488A
Authority: JP
Inventors: バーバラ、アン、コカノウスキ
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-27
Publication date: 1998-04-08
Anticipated expiration: 2013-04-08
Also published as: DE3880587D1; CA1329774C; JPH01151515A; EP0304986A2; IE882609L; DE3880587T2; ATE88633T1; EP0304986B1; PH25585A; HK94096A; IE61451B1; KR890003390A; KR970009582B1; EP0304986A3

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、ヒトおよび他の動物における骨の強化（bu
ild）法、即ち、骨粗鬆症および関連障害の治療法に関
する。詳細には、本発明は、或るカルシウム塩の投与に
よるこのような治療法に関する。

カルシウムは、人体で五番目に最も豊富な元素であ
る。カルシウムは、神経および筋肉機能を含めて多くの
生理学的プロセスで重要な役割を果たす。驚くことでは
ないが、カルシウムの栄養欠損および代謝欠損は、広範
囲の悪影響を有することがある。体のカルシウムの約90
％は、骨組織中に見出されるので、これらの悪影響の多
くは、骨格系の構造、機能および完全性の欠損によって
明示される。

最も普通の代謝骨障害は、骨粗鬆症である。骨粗鬆症
は、一般に、骨の量の減少、または骨格組織の退化と定
義できる。一般に、２種の骨粗鬆症：一次骨粗鬆症およ
び二次骨粗鬆症がある。「二次骨粗鬆症」は、同定可能
な疾患プロセスまたは薬剤の結果である。しかしなが
ら、すべての骨粗鬆症症例の約90％は、特発性「一次骨
粗鬆症」である。このような一次骨粗鬆症としては、閉
経後の骨粗鬆症、年齢に関連づけられる骨粗鬆症（70〜
80の年齢を超える大部分の個体に影響を及ぼす）、およ
び中年およびより若い男性および女性に影響を及ぼす特
発性骨粗鬆症が挙げられる。

若干の骨粗鬆症個体の場合には、骨組織の損失は、骨
構造の機械的破損をもたらすのに十分な程大きい。骨折
は、例えば、閉経後の骨粗鬆症を罹患した女性のてくび
および脊椎でしばしば生ずる。円背（胸郭脊椎の異常に
増大された弯曲）も、生ずることがある。

骨粗鬆症における骨損失の機構は、「骨改造（bone r
emodeling）」のプロセスにおける不釣合を包含すると
推測される。骨改造は、生涯にわたって生じ、骨格を更
新し且つ骨の強度を維持する。この改造は、「破骨細
胞」および「骨芽細胞」と呼ばれる骨中の活性の一連の
個別のポケット中で生ずる。破骨細胞（骨溶解性または
吸収性細胞）は、吸収プロセス時に骨マトリックス内の
骨の一部の吸収の原因となる。吸収後、破骨細胞の後に
骨芽細胞（骨形成細胞）が出現し、次いで、吸収部分を
新しい骨で再充填する。

健康な成人においては、破骨細胞および骨芽細胞が形
成される速度は、骨吸収と骨形成との釣合いを維持す
る。しかしながら、骨粗鬆症のものにおいては、この改
造プロセスの不釣合が生じ、骨の付着成長よりも迅速な
速度で骨の損失を生ずる。この不釣合は、健康な成人に
比較して骨粗鬆症のものにおいては、はるかに重く且つ
より若い年令で生ずる。

骨粗鬆症の「治療」用の多くの組成物および方法は、
医学文献で記載されている。これらの組成物および方法
の多くは、骨の損失を遅くしようとするか骨質量の正味
の増加をもたらそうとしている。例えば、R.C.ハイネス
・ジュニアー等、「石灰化に影響を及ぼす薬剤」、The
Pharmacological Basis of Therapeutics，第７版（A.
G.ギルマン、L.S.グッドマン等編、1985年）；およびG.
D.ウェルドン等、「骨粗鬆症における現代概念および研
究興味の分析」，Current Advances in Skeletogenesis
（A.オルノイ等編、1985年）参照。エストロゲンは、カ
ルシウムの代謝に影響を及ぼすためにしばしば使用され
ている。フッ化物を使用した治療法も、記載されてい
る。しかしながら、このような薬剤の利用は、可能な悪
い副作用のため、限定されることがある。W.A.ペック
等、Physician's Resource Manual on Osteoporosis（1
987年）、ナショナル・オステオポロシス・ファウンデ
ーション発行参照。

骨粗鬆症の栄養治療薬も、提案されている。多くのカ
ルシウム含有化合物および組成物は、栄養補給剤として
使用することが記載されている。多くの市販の製剤、典
型的には炭酸カルシウムを含有する製剤も、入手でき
る。塩化カルシウム、カルシウムグルセプテート、グル
コン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウムおよびその他のカルシウム塩
も、カルシウム補給剤で使用することが記載されてい
る。クエン酸カルシウムの使用は、例えば、仏国特許第
2,219,778号明細書および国際公開第86/04814号公報お
よび第86/04815号公報に記載されている。カルシウムサ
イトレートマレートを含有する食品補給剤は、特開昭56
−97248号公報に記載されている。

これらの既知の補給剤の利用は、変化する。骨の代謝
に影響を及ぼす薬剤（例えば、エストロゲン）と異な
り、カルシウム栄養補給剤は、単にカルシウム源（適宜
吸収され且つ代謝されてもされなくてもよい）を与えて
いると考えられている。事実、文献には、骨粗鬆症を実
際に治療するための（骨を実際に強化するための）これ
らのカルシウム補給剤のいずれかの利用を支持する信頼
できる臨床データが欠けている。例えば、B.リイス等、
「カルシウム補給は閉経後の骨損失を防止できるか」,3
16 New England J.of Medicine 173−177（1987）;L.
ナイラス等、「カルシウム補給および閉経後の骨損
失」,289 British Medical Journal 1103−1106（198
4）；およびH.スペンサー等、「NIHコンセンサス会議：
骨粗鬆症」,116 Journal of Nutrition 316−319（19
86）参照。

しかしながら、或る種のカルシウム塩の混合物の投与
を包含する或る治療法は、驚異的なことに骨の強化（bu
ilding）に有効であることが今や発見された。特に、技
術上既知の栄養養生法（regimens）と比較して、これら
の方法は、骨粗鬆症および関連障害の治療においてより
大きい効能を与える。

発明の概要本発明は、ヒトまたは他の動物被検体に安全で有効な
量のカルシウムサイトレートマレート（calcium citrat
e malate）を投与することを特徴とするヒトまたは他の
動物被検体における骨の強化法を提供する。カルシウム
サイトレートマレートは、サイトレートモル対マレート
モルの比率約1:0.16から約1:13.5を有するカルシウム塩
の複合体または混合物からなる。本発明の方法で使用す
るのに好ましいカルシウムサイトレートマレートは、カ
ルシウム：サイトレート：マレートのモル組成約6:2:3
を有する。カルシウムサイトレートマレートは、好まし
くは、製薬上許容可能な担体および賦形剤を含有する経
口剤形で投与する。

発明の具体的説明本発明の方法は、カルシウムサイトレートマレートを
ヒトまたは他の動物被検体に投与することからなる。こ
れらの方法で使用すべき特定の化合物および組成物は、
従って、製薬上許容可能でなければならない。本発明に
おいて使用するこのような「製薬上許容可能な」成分
は、妥当な利益／リスク比と比例した過度の悪い副作用
（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー応答）なしに
ヒトおよび／または動物の場合に使用するのに好適であ
るものである。更に、本発明において使用する「安全で
有効な量」なる用語は、本発明の方法で使用した時に妥
当な利益／リスク比と比例した過度の悪い副作用（例え
ば、毒性、刺激、またはアレルギー応答）なしに所望の
治療応答を生ずるのに十分である成分の量を意味する。
特定の「安全で有効な量」は、明らかに、治療すべき特
定の状態、患者の肉体的状態、治療期間、同時療法（も
しあったら）の特質、使用する特定の処方物などの因子
に応じて変化するであろう。

カルシウムサイトレートマレートおよび組成物：本発明の方法は、クエン酸およびリンゴ酸のカルシウ
ム塩を含むカルシウム塩の混合物、本発明においては
「カルシウムサイトレートマレート」の投与を包含す
る。カルシウムサイトレートマレートは、クエン酸カル
シウムとリンゴ酸カルシウムとの混合物、サイトレート
およびマレート配位子を含有するカルシウムの複合体、
カルシウム塩とクエン酸とリンゴ酸との混合物、または
それらの組み合わせからなっていてもよい（カルシウム
塩とクエン酸とリンゴ酸との混合物は、カルシウムサイ
トレートマレートをその場で液体剤形で、または混合物
を投与する被験者の胃の酸環境中で生成するために使用
してもよい）。

サイトレート対マレートのモル比は、約1:0.16から約
1:13.5、好ましくは約1:0.5から約1:4.5、より好ましく
は約1:0.75から約1:3である。好ましいカルシウムサイ
トレートマレートは、サイトレート対マレートのモル比
約1:1.5を有する。

カルシウムモル対サイトレートとマレートとの合計モ
ルの比率は、約1:0.2から約1:1.5、好ましくは、約1:0.
7から約1:0.9、より好ましくは約1:0.83である。従っ
て、カルシウムサイトレートマレートは、サイトレート
およびマレートに加えて他の酸陰イオンを含有していて
もよい。このような陰イオンとしては、例えば、カーボ
ネート、ヒドロキシド、およびそれらの混合物を挙げる
ことができる。

好ましくは、カルシウムサイトレートマレートは、中
性であり、全部サイトレートおよびマレート陰イオンか
らなる。かくの如く、好ましくは、カルシウムの当量
（２×カルシウムモル）は、サイトレートの当量（３×
サイトレートモル）とマレートの当量（２×マレートモ
ル）との合計数に大体等しい。好ましいカルシウムサイ
トレートマレートは、カルシウム：サイトレート：マレ
ートのモル組成約6:2:3を有する。このような好ましい
カルシウムサイトレートマレートは、同時米国特許出願
第07/90,813号「新規カルシウム補給剤」に記載されて
いる。

本発明の方法で使用するカルシウムサイトレートマレ
ートは、固体または液体剤形で与えてもよい。固体形態
で使用するカルシウムサイトレートマレートは、例え
ば、先ずクエン酸およびリンゴ酸を所望のモル比で水に
溶解することによって生成してもよい。次いで、炭酸カ
ルシウムは、カルシウムモル対サイトレートモルおよび
マレートモルの比率が所望のような量で溶液に加えても
よい。二酸化炭素が、発生されるであろう。次いで、溶
液は、乾燥して（例えば、凍結乾燥またはオーブン乾燥
によって）カルシウムサイトレートマレートを得てもよ
い。カルシウムサイトレートマレートの製法は、下記文
献に記載されている：欧州特許公告第208,362号明細
書，特開昭56−97248号公報および1986年５月７日出願
の米国特許出願第860,607号明細書「カルシウムが栄養
補強された果汁飲料およびジュース濃縮物」。

カルシウムサイトレートマレートの各種の経口剤形
は、本発明で使用してもよい。このような剤形は、安全
で有効な量のカルシウムサイトレートマレートおよび製
薬上許容可能な担体を含む。好ましくは、製薬上許容可
能な担体は、組成物の約0.1〜約99重量％、好ましくは
約0.1〜約75重量％の量で存在する。単位剤形（即ち、
健全な医学プラクティスに従って１回投与量で投与する
のに好適な量のカルシウムサイトレートマレートを含有
する剤形）は、好ましくは、カルシウム（元素基準で）
約100mg〜約1000mg、好ましくは約100mg〜約500mg、よ
り好ましくは約200mg〜約300mgを含有する。

固体形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒および原
薬粉末が挙げられる。カルシウムサイトレートマレート
に加えて、錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩
壊剤、着色料、フレーバー、流れ誘発剤および溶融剤を
含有していてもよい。液体経口剤形としては、水溶液、
乳濁液、懸濁液、非発泡性粒状物から再構成された溶液
および／または懸濁液、および発泡性粒状物から再構成
された発泡性製剤が挙げられる。このような液体経口剤
形は、例えば、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、沈殿防止
剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色料およびフレーバー
を含有していてもよい。好ましい液体剤形は、カルシウ
ムサイトレートマレートをジュース含有飲料中で含有す
る。

本発明の経口剤形を処方するのに使用してもよい製薬
上許容可能な担体および賦形剤の特定例は、米国特許第
3,903,297号明細書に記載されている。本発明の方法で
有用な剤形を調製するための技術および組成物は、下記
文献に記載されている:7 Modern Pharmaceutics，第９
章および第10章（バンカー・エンド・ローデス編、1979
年）；リーバーマン等、Pharmaceutical Dosage Form
s：Tablets（1981）；およびアンゼル、Introduction t
o Pharmaceutical Dosage Forms 第２版（1976）。

治療法：詳細には、本発明は、ヒトまたは他の動物被検体に安
全で有効な量のカルシウムサイトレートマレートを、上
記被検体の正味の骨格質量の増加を達成するのに十分な
時間投与することを特徴とするヒトまたは他の動物被検
体における骨の強化法を提供する。本発明において使用
する「骨を強化する」は、治療される被検体の正味の骨
格質量の増加を意味する。質量の増加は、皮質、海綿
質、または両方においててであってもよい。好ましく
は、正味の骨格質量は、少なくとも約0.5％、より好ま
しくは少なくとも約１％だけ増加する。「投与」は、健
全な医学プラクテスにおいて、骨の強化において有効で
あるような方法で本発明で使用するカルシウムサイトレ
ートマレートを治療すべき被検体に与えるいかなる方法
も意味する。好ましくは、カルシウムサイトレートマレ
ートは、経口投与する。

好ましくは、カルシウム（元素カルシウムとして）約
175mg〜約2000mgを、上記被検体に１日当たり投与す
る。より好ましくは、カルシウム約250mg〜約1500mg、
より好ましくは約500mg〜約1000mgを、１日当たり投与
する。投与すべきカルシウムサイトレートマレートの特
定量は、使用する特定のカルシウムサイトレートマレー
ト中のカルシウムの相対重量％に依存する。

被検体の正味の骨格質量の増加を達成するのに十分な
特定の期間は、各種の因子に依存できる。このような因
子としては、例えば、使用する特定のカルシウムサイト
レートマレート組成物、カルシウムサイトレートマレー
トの投与量、被検体の年齢および性、治療すべき特定の
障害、使用する同時療法（もしあったら）、被検体の一
般的肉体的健康（他の障害の存在を含めて）、個体の骨
損失の程度、および個体の栄養習慣が挙げられる。一層
少量のカルシウムサイトレートマレートの投与は、骨を
強化することができるが、骨質量の正味の増加は、短期
間の投与の場合には検出できないことがある。

骨粗鬆症の治療の場合には、カルシウムサイトレート
マレートは、好ましくは、少なくとも約３ケ月間、好ま
しくは少なくとも約６ケ月間投与する。勿論、このよう
な投与は、健全な医学プラクティスに従って、無限に続
けてもよい。好ましくは、被検体の骨折閾値以上である
と臨床的に決定される正味の骨格質量が得られるまで、
被検体を治療する。B.L.リッグズ等、「退行性骨粗鬆
症」314 New England J.of Medicine（1986）参
照。

本発明の方法は、骨の強化が望ましい各種の障害のい
ずれかの治療で使用してもよい。かくの如く、好ましく
は、本発明の方法のヒトまたは他の動物「被検体」は、
骨の強化法を「必要としており」、即ち、被検体は、骨
の強化が健全な医学プラクティスに従って有利であろう
障害を有する。このような障害としては、例えば、骨折
および骨損失によって代表される障害、例えば、骨粗鬆
症（一次形態と二次形態との両方）が挙げられる。

本発明の好ましい方法は、骨粗鬆症の治療法である。
このような方法としては、カルシウムサイトレートマレ
ート単独、または他の治療薬との組み合わせの投与を挙
げることができる。特に、本発明の１つの方法は、「AD
FR」養生法の一部としてのカルシウムサイトレートマレ
ートの投与を包含する。このような養生法は、一般に、
被検体に骨細胞活性剤（例えば、無機ホスフェート）を
投与した後、破骨細胞抑制薬（例えば、ジホスホネー
ト）を投与して骨吸収を抑制し、その後骨芽細胞骨形成
が生ずる「治療中止（free）」期間を与えることを含
む。全サイクルは、好ましくは繰り返す。本発明におい
て有用なものの中のこのような養生法は、ベルギー特許
公告第902,307号明細書「骨粗鬆症の治療」およびベル
ギー特許公告第902,308号明細書「骨粗鬆症の治療」に
記載されている。好ましくは、このような養生法におい
ては、カルシウムサイトレートマレートは、治療中止期
間時に投与する。ADFR養生法を容易にするキットは、欧
州特許第162,510号明細書「骨粗鬆症の治療に使用する
キット」に記載されている。

本発明の別の方法は、或る種のポリホスホネート化合
物の断続投薬を含む養生法の一部としてのカルシウムサ
イトレートマレートの投与を包含する。このような方法
は、ポリホスホネートを投与した後、「休止（rest）期
間」を置くことを含む。本発明において有用なものの中
のこのような養生法は、欧州特許第210,728号明細書
「骨粗鬆症の治療養生法」に記載されている。好ましく
は、カルシウムサイトレートマレートは、休止期間時に
投与する。

骨粗鬆症の好ましい治療法は、障害の存在を測定する
ための初期診断工程を包含する。かくの如く、本発明の
好ましい方法は、骨粗鬆症の検出を受けるヒト被験者に
ついて診断を行い、上記診断から正の結果を得る際に
は、上記被検者に安全で有効な量のカルシウムサイトレ
ートマレートを上記被検者における骨を強化するのに十
分な時間投与することを含む。

骨粗鬆症の検出に好適な診断は、技術上周知である。
このような方法としては、骨格放射線写真の放射線密度
の測定、定量的コンピュータ連動断層撮影、単エネルギ
ー光子吸光光度法、および二重（dual）エネルギー光子
吸光光度法が挙げられる。本発明において有用なものの
うちの診断技術は、W.A.ペック等、Physician's Resou
rce Manual on Osteoporosis（1987）、ナショナル
・オステオポロシス・ファウンデーション発行に記載さ
れている。

下記非限定例は、本発明の組成物、方法および用途を
説明する。

例Ｉ骨粗鬆症に罹患した年配の男性の被検者は、本発明の
方法によって治療する。詳細には、カルシウム：サイト
レート：マレートのモル組成約6:2:3を有するカルシウ
ムサイトレートマレートを含有する組成物を調製する。
カルシウムサイトレートマレートは、先ずクエン酸約38
4.2gおよびリンゴ酸約402.3gを水約２に溶解すること
によって生成する。次いで、このサイトレート／マレー
ト溶液を撹拌下に約55℃（131゜F）に加熱する。別個
に、炭酸カルシウム約600.6gを撹拌下に水約1.2に加
えて、スラリーを調製する。

次いで、サイトレート／マレート溶液を熱源から移
し、炭酸カルシウムスラリーを撹拌下にゆっくりと加え
る。添加速度は、二酸化炭素が放出されるにつれて反応
混合物を含有するように制御する。追加量の水約0.4
を最後に加える。次いで、反応混合物を約１〜1.5時間
撹拌する。溶液のpHが約4.3に平衡する時に、反応は、
本質上完了である。

カルシウムサイトレートマレートの沈殿は、かくの如
く成形される。過剰の反応液を濾別する。カルシウムサ
イトレートマレートを約105℃（221゜F）で約12時間乾
燥して、含水量を約１％未満に減少する。次いで、乾燥
生成物を約10〜20メッシュサイズに摩砕して、飲み込み
可能な錠剤処方物とする。

次いで、下記成分を含む飲み込み可能な錠剤剤形を調
製する：成分％（重量％）カルシウムサイトレートマレート^★ 99.73 ステアリン酸マグネシウム 0.27 ^★ 本例で上記のようにして生成されたカルシウム：サイ
トレート：マレートのモル組成約6:2:3を有するもの錠剤処方物は、粉末を十分に混合し、標準錠剤プレス
を使用して錠剤化して約1104mgの錠剤を形成することに
よって調製する。次いで、パン・コーター（pan coate
r）を使用して、錠剤を被覆する。被覆溶液は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース約11％、ポリエチレング
リコール約２％、着色料約3.5％を含有し、残部は水で
ある。

被検者の胸椎の質量を二重エネルギー光子吸光光度法
によって測定する。次いで、ヒトの被検者に上記のもの
からなる錠剤４個を毎日３ケ月間投与する。次いで、被
検者の胸椎の質量を再測定したところ、骨の質量の増加
を示す。

例II 閉経後の骨粗鬆症に罹患した女性の被検者は、本発明
の方法によって治療する。詳細には、カルシウムサイト
レートマレートを含有する組成物を調製する。下記成分
を含む飲料を調製する：成分％（重量％） 65゜Brixオレンジジュース濃縮物 38.010 水性オレンジエッセンス 10.099 オレンジパルプ 4.958 オレンジ油 0.037 オレンジフレーバーミックス 0.257 炭酸カルシウム 1.065 クエン酸 1.249 リンゴ酸 0.992 スクロース 16.710 水 26.623 プレミックス溶液は、次の通り調製する。砂糖を水に
溶解し、次いで、酸（クエン酸およびリンゴ酸）を水に
溶解する。炭酸カルシウムを加え、発泡が止むまで、混
合物を撹拌する。このプレミックス溶液は、カルシウム
対サイトレート／マレートのモル比約1:1.31、およびク
エン酸対リンゴ酸のモル比約1:1.14を有する。プレミッ
クス溶液を撹拌下に65゜Brixオレンジジュース濃縮物に
加えた後、オレンジエッセンス、オレンジパルプ、オレ
ンジ油、およびオレンジフレーバーミックスを加える。
得られたカルシウム補給オレンジ濃縮物ネクターは、糖
含量42゜Brix、カルシウム0.44重量％、カルシウム対サ
イトレート／マレートのモル比約1:2.38、およびクエン
酸対リンゴ酸のモル比1:0.71を有する。

次いで、この濃縮飲料を水で希釈して（濃縮物１部、
水３部）、飲用可能な形態のシングルストレングスオレ
ンジネクター飲料を調製する。希釈時には、飲料は、オ
レンジジュース60％およびカルシウム0.11重量％を含有
する。

ヒトの被検者の椎骨の密度をコンピュータ連動断層撮
影によって測定する。その後、１日当たり約180ml（６
オンス）の飲料組成物（カルシウム約195mg含有）を被
検者に１年間投与する。次いで、被検者の椎骨の質量を
再測定したところ、骨密度の増加を示す。

例III 部分胃切除の結果として二次骨粗鬆症に罹患した男性
の被検者を本発明の方法によって治療する。詳細には、
下記成分からなる咀嚼性錠剤組成物を被検者に投与す
る：成分％（重量％）カルシウムサイトレートマレート^★ 46.94 マンニトール 46.69 ステアリン酸マグネシウム 0.68 フレーバー 5.69 ^★ 上記例Ｉに記載の方法と類似の方法で生成されたカル
シウム：サイトレート：マレートのモル組成約5:2:2を
有するもの錠剤は、粉末を十分に混合し、標準錠剤プレス上で錠
剤化して約1844mgの錠剤を形成することによって調製す
る。各錠剤は、カルシウム（元素基準で）約250mgを含
有する。

被検者のヒップの骨密度を二重エネルギー光子吸光光
度法によって測定する。次いで、被検者に上記のような
成分からなる錠剤２個を毎日６ケ月間投与する。次い
で、被検者のヒップの骨密度を再測定したところ、骨質
量の増加を示す。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】安全有効量のカルシウムサイトレートマレ
ートを含み、上記カルシウムサイトレートマレートが、
サイトレート対マレートのモル比1:1.5から1:4.5を有す
ることを特徴とするヒトまたは他の動物被検体における
骨の治療および強化用組成物。
【請求項２】上記カルシウムサイトレートマレートが、
サイトレート対マレートのモル比1:1.5から1:3を有す
る、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】上記カルシウムサイトレートマレートが、
カルシウム対サイトレート＋マレートの合計モルのモル
比1:0.7から1:0.9を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】骨粗鬆症の治療用の、請求項１に記載の組
成物。
【請求項５】上記カルシウムサイトレートマレート中の
カルシウムの当量が、上記カルシウムサイトレートマレ
ート中のサイトレートの当量とマレートの当量との合計
数にほぼ等価である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】動物（ヒトを除く）被検体における骨の強
化法であって、上記被検体に、骨を強化するのに十分な
期間安全有効量のカルシウムサイトレートマレート（但
し、上記カルシウムサイトレートマレートが、サイトレ
ート対マレートのモル比1:1.5から1:4.5を有する）を投
与することを特徴とする上記方法。
【請求項７】上記カルシウムサイトレートマレートが１
日当りカルシウム元素基準で250mg〜1500mgのレベルで
投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】期間が少なくとも３ケ月間である、請求項
７に記載の方法。
【請求項９】上記カルシウムサイトレートマレートが、
サイトレート対マレートのモル比1:1.5〜1:3を有する、
請求項６に記載の方法。
【請求項１０】上記カルシウムサイトレートマレート
が、カルシウム対サイトレート＋マレートの合計モルの
モル比1:0.7〜1:0.9を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】上記カルシウムサイトレートマレート中
のカルシウムの当量が、上記カルシウムサイトレートマ
レート中のサイトレートの当量とマレートの当量との合
計数にほぼ等価である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】上記カルシウムサイトレートマレートが
固体剤形である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】上記カルシウムサイトレートマレートが
液体剤形である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】上記剤形がジュース含有飲料である、請
求項13に記載の方法。
【請求項１５】動物（ヒトを除く）被検体における骨の
強化方法であって、上記被検体に、骨を強化するのに十
分な少なくとも３ケ月の期間カルシウム元素基準で250m
g〜1500mgのレベルでカルシウムサイトレートマレート
を投与することを特徴とする上記方法。
【請求項１６】上記期間が上記被検体の正味の骨格質量
を少なくとも0.5％増加させるに十分である、請求項15
に記載の方法。
【請求項１７】一次骨粗鬆症の治療用である、請求項15
に記載の方法。
【請求項１８】動物（ヒトを除く）被検体における骨粗
鬆症の治療方法であって、上記被検体に、被検体の骨折
閾値以上であると臨床的に決定される正味の骨格質量が
得られるのに十分な期間カルシウム元素基準で250mg〜1
500mgのレベルでカルシウムサイトレートマレートを投
与することを特徴とする上記方法。