DE3875867T2 - Kalziumzusaetze. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Material und eine Zusammensetzung, welche(s) als Calcium-Diätergängzungsmittel für Menschen und andere Tiere nützlich ist. Die Erfindung betrifft insbesondere spezifische Calciumcitratmalatmaterialien und solche Materialien enthaltende Dosierungsformen.
• Calcium ist jenes Element im menschlichen Körper, welches dem mengenmäßigen Vorkommen nach an fünfter Stelle steht. Es spielt eine wichtige Rolle in vielen physiologischen Vorgängen, einschließlich der Nerven- und Muskelfunktionen. Es überrascht daher nicht, daß ernährungsbedingte Mängel und Stoffwechselmängel an Calcium weitreichende schädliche Wirkungen haben können. Da etwa 90 % des im Körper vorhandenen Calciums in den Knochengeweben vorliegt, manifestieren sich viele dieser schädlichen Wirkungen durch Mängel in der Struktur, Funktion und Integrität des Skelettsystems.
• Die Osteoporose ist die häufigste Form einer Knochenstoffwechselstörung. Die Osteoporose kann generell als Verringerung der Knochenmasse oder als Atrophierung von Skelettgewebe definiert werden. Im allgemeinen gibt es zwei Arten von Osteoporose: die primäre und die sekundäre. Die "sekundäre Osteoporose" ist das Ergebnis eines identifizerbaren Krankheitsvorganges oder -agens. 90 % aller Osteoporosefälle sind jedoch eine idiopathische (= ohne erkennbare Ursache entstandene), "primäre Osteoporose". Eine solche primäre Osteoporose umfaßt die Post-Menopausen-Osteoporose, die alterungsbedingte Osteoporose (von der die Mehrheit der Indivuduen eines Alters von mehr als 70 bis 80 Jahren betroffen ist), und die idiopathische Osteoporose, von der Männer und Frauen mittleren Alters und jüngere Personen betroffen sind.
• Für einige an Osteoporose leidende Individual ist der Verlust an Knochengewebe so groß, daß dadurch ein mechanischer Zusammenbruch der Knochenstruktur bewirkt wird. Knochenbrüche kommen häufig z.B. im Handgelenk und in der Wirbelsäule von Frauen vor, die an Post-Menopausen-Osteoporose leiden. Es kann auch eine Kyphose (abnorm erhöhte Krümmung der Wirbelsäule des Brustkorbes) entstehen.
• Es wird angenommen, daß der Mechanismus, nach welchem die Knochenmasse bei an Osteoporose Leidenden verlorengeht, mit einem Ungleichgewicht in dem Vorgang des "KNochenumbaues" einhergeht. Der Knochenumbau geht während des gesamten Lebens vor sich, wobei das Skelett erneuert wird und die Knochenfestigkeit aufrechterhalten wird. Dieser Knochenumbau spielt sich in einer Reihe von getrennten Aktivitätstaschen im Knochen ab, welche als "Osteoklasten" und "Osteoblasten" bezeichnet werden. Die Osteoklasten (knochenauflösenden oder -resorbierenden Zellen) sind verantwortlich für die Resportion eines Teiles des Knochens innerhalb der Knochenmatrix während des Resorptionsvorganges. Nach der Resorption folgt auf die Osteoklasten das Auftreten von Osteoblasten (knochenbildenden Zellen), welche dann den resorbierten Teil mit neuer Knochenmasse ausfüllen.
• Bei einem gesunden, erwachsenen Individuum ist die Geschwindigkeit, mit der Osteoklasten und Osteoblasten gebildet werden, eine solche, daß die Knochenresorption und die Knochenbildung im Gleichgewicht stehen. Bei an Osteoporose Leidenden entwickelt sich jedoch in diesem Knochenumbauvorgang ein Ungleichgewicht, welches dazu führt, daß die Knochenmasse schneller verlorengeht als neue zuwächst. Dieses Ungleichgewicht ist bei an Osteoporose Leidenden viel größer und tritt in einem früheren Alter auf, als dies bei gesunden Erwachsenen der Fall ist.
• In der medizinischen Literatur sind viele Zusammensetzungen und Verfahren zur "Behandlung" von Osteoporose beschrieben. Bei vielen dieser Zusammensetzungen und Verfahren geht das Bestreben dahin, entweder den Verlust an Knochenmasse zu verlangsamen, oder einen Nettogewinn an Knochenmasse zu erzeugen. Siehe z.B. R.C. haynes, Jr. et al., "Agents affecting Calcification", in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7. Aufl. (A.G. Gilman, L.S. Goodman et al., Hsg., 1985); und G.D. Whedon et al., "An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis", in "Current Advances in Skeletogenesis" (A.Ornoy et al., Hsg., 1985). Östrogen wird oft verwendet, um den Calciumstoffwechsel zu beeinflussen. Behandlungen unter Verwendung von Fluorid sind ebenfalls beschrieben worden. Die Nützlichkeit solcher Mittel mag jedoch, wegen schälicher Nebenwirkungen, beschränkt sein. Siehe W.A. Peck et al., "Physician's Resource Manual on Osteoporosis" (1987), veröffentlicht von der National Osteoporosis Foundation.
• Diätetische Therapien für Osteoporose sind ebenfalls vorgeschlagen worden. Viele calciumhältige Verbindungen und Zusammensetzungen sind für den Gebrauch als Diätergänzungsmittel beschrieben worden. Auch im Handel sind viele Präparationen erhältich, welche typischerweise Calciumcarbonat enthalten. Calciumchlorid, Calciumgluceptat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumphosphat, Calciumcitrat und andere Calciumsalze sind ebenfalls für deren Verwendung in Calcium-Diätergänzungsmitteln beschrieben worden. So ist beispielsweise die Verwendung von Calciumcitrat in der am 27. September 1974 veröffentlichten FR-PS 2 219 778 von Monteau; sowie in den jeweils am 28. August 1986 veröffentlichten internationalen Anmeldungen 86/04814 und 86/04815, Pak et al., beschrieben. Diätergänzungsmittel mit einem Gehalt an Calciumcitratmalat sind in der am 5. August 1981 veröffentlichten JP-PS 56/97, 248, Kawai, beschreiben.
• Die Nützlichkeit dieser bekannten Diätergänzungsmittel variiert. Im Gegensatz zu Mitteln (wie Z.B. Östrogen), welche den Knochenstoffwechsel beeinflussen, ist von Calcium-Diätergänzungsmitteln angenommen worden, daß sie bloß eine Quelle für Calcium zur Verfügung stellen (welches Calcium richtig resorbiert und metabolisiert werden kann oder auch nicht). Tatsächlich fehlen in der Literatur jegliche glaubwürdigen, klinischen Daten, welche die Nützlichkeit von irgendeinem dieser Calcium-Diätergänzungsmittel dahingehend unterstützen würden, daß dadurch die Osteoporose tatsächlich behandelt wird (nämlich im Sinne eines tatsächliden Knochenaufbaues behandelt wird). Siehe z.b. B.Riis et al., "Does Calcium Supplementation Prevent Postmenopausal Bone Loss?", in "New England J. of Medicine", 316, 173-177 (1987); L. Nilas et al., "Calcium Supplementation and Postmenopausal Bone Loss", in "British Medical Journal", 289, 1103-1106 (1984); und H. Spencer et al., "NIH Consensus Conference: Osteoporosis", in "Journal of Nutrition", 116, 316 319 (1986).
• Es ist nunmehr jedoch entdeckt worden, daß gewisse Calciumcitratmalatmaterialien hochwirksame Calcium-Diätergänzungsmittel sind, welche im Vergleich zu den nach dem Stand der Technik bekannten Calcium-Diätergänzungsmitteln eine erhöhte Absorption und biologische Verfügbarkeit ergeben. Insbesondere ergeben diese Calciumcitratmalatmaterialien im Vergleich zu den nach dem Stande der Technik bekannten Calcium-Diätergänzungsmitteln eine größere Wirksamkeit bei der Behandlung von Osteoporose und von verwandten Störungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Durch die vorliegende Erfindung wird ein Calciumcitratmalatkomplex oder ein Gemisch zur Verfügung gestellt, welches ein Molverhältnis von Calcium:Citrat:Malat von 6:2:3 aufweist. Das Calciumcnitratmalat wird vorzugsweise in einer oralen Dosierungsform verabreicht, welche pharmazeutisch annehmbare Träger und Vehikel enthält.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Die vorligende Erfindung umfaßt ein Calciumcitratmalat und Dosierungsformen für die Verarbreichung des Calciumcitratmalates an einen Menschen oder an ein anderes tierisches Subjekt. Demgemäß müssen spezifische Verbindungen und Zusammensetzungen, welche im Rahmen der Erfindung verwendet werden sollen, pharmazeutisch annehmbar sein. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine solche, welche für den Gebrauch bei Menschen und/oder Tieren ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) geeignet ist, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko. Weiterhin bedeutet der Ausdruck "sichere und wirksame Menge" im Rahmen der vorliegenden Unterlagen jene Menge einer Komponente, welche ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Antwort ohne unangemessene, schädliche Wirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung oder allergische Antwort) hervorzurufen, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko, wenn diese Menge der Komponente im Sinne dieser Erfindung angewendet wird. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird selbstverständlich mit solchen Faktoren, wie dem besonderen, zu behandelnden Zustand, dem körperlichen Zustand des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitig durchgeführten Therapie (falls eine solche vorgenommen wird), und den spezifischen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Formulierungen variieren.
Calciumcitratmalat und Zusammensetzungen:
• Durch die vorliegende Erfindung wird ein Gemisch von Calciumsalzen, nämlich im Rahmen der vorliegenden Unterlagen "Calciumcitratmalat" genannt, zur Verfügung gestellt, welches Calciumsalze von Zitronensäure und Apfelsäure öumfaßt, und welches ein Molverhältnis von Calcium:Citrat:Malat von 6:2:3 aufweist. Das Calciumcitratmalat kann aus einem Gemisch von Calciumcitrat und Calciummalat, einem Calciumkomplex, welcher Citrat- und Malatliganden enthält, einem Gemisch eines Calciumsalzes mit Zitronensäure und Apfelsäure, oder aus Kombinationen hievon bestehen. (Gemische eines Calciumsalzes mit Zitronen- und Apfelsäure können zur Bildung des Calciumcitratmalates in situ, in einer flüssigen Dosierungsform, oder in der sauren Umgebund des Magens des Subjektes, an welches das Gemisch verabreicht wird, verwendet werden.)
• Die Calciumcitratmalatmaterialien gemäß dieser Erfindung können in festen oder flüssigen Dosierungsformen (im Rahmen der vorliegenden Unterlagen "Calcium-Diätergänzungsmittel" genannt) zur Verfügung gestellt werden. Calciumcitratmalat für den Gebrauch in festen Formen kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man zuerst die Zitronensäure und die Apfelsäure, in dem gewünschten Molverhältnis, in Wasser auflöst. Dann kann zu der Lösung Calciumcarbonat in einer solchen Menge zugegeben werden, daß das Verhältnis zwischen den Molen Calcium und den Molen des Citrates und den Molen des Malates wie gewünscht ausfällt. Kohlendioxid wird sich entwickeln. Die Lösung kann dann zur Gewinnung des Calciumcitratmalates (z.B. durch Gefriertrocknen oder durch Ofentrocknung) getrocknet werden. Das in solchen technischen Verfahren hergestellte Calciumcitratmalat kann selbstverständlich von einem genauen Molverhältnis von 6:2:3 abweichen. Ein solches technisches Calciumcitratmalat kann daher andere Anionen, wie (z.B.) Carbonat, Hydroxid, und Gemische hievon, enthalten.
• Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können verschiedene orale Dosierungsformen des Calciumcitratmalates verwendet werden. Solche Dosierungsformen enthalten eine sichere und wirksame Menge eines Calciumcitratmalates dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Vorzugsweise liegt der pharmazeutisch annehmbare Träger in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 Gew.-% bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vor. Einheitsdosierungsformen (nämlich Zusammensetzungen, welche eine Menge des Calciumcitratmalates enthalten, die gemäß vernünftiger, medizinischer Praxis für die Verabreichung in einer einzigen Dosis geeignet ist) enthalten vorzugsweise 425 mg bis 4300 mg des Calciumcitratmalates, entsprechend 100 mg bis 1000 mg Calcium (bezogen auf das Element). Vorzugsweise enthalten die Einheitsdosierungsformen dieser Erfindung 425 mg bis 2100 mg, und in höherem Maße bevorzugt 850 mg bis 1300 mg des Calciumcitratmalates.
• Feste Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulvermassen. Abgesehen von dem Calciumcitratmalat können die Tabletten als Träger (z.B.) geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Schmelzmittel und Gemische hievon enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen umfassen wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht-schäumenden Granulaten rekonstituiert worden sind, und schäumende Präparationen, die aus Brausegranulaten rekonstituiert worden sind. Solche oralen Dosierungsformen können als Träger (z.B.) geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Schmelzmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe und Gemische hievon, enthalten.
• Spezifische Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Vehikeln, welche zum Formulieren der oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der am 2. September 1975 für Robert ausgegebenen US-PS 3 903 297 beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierungsformen, welche in Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sind, sind in den nachstehenden Literaturstellen beschrieben: "Modern Pharmaceutics", 7, Kapital 9 und 10 (Banker & Rhodes, Hsg., 1979); Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (1981); und Ansel, "Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms", 2. Aufl. (1976).
Anwendungsverfahren:
• Die Calciumcitratmalatmaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung werden in Verfahren zur Verabreichung eines Calcium-Diätergänzungsmittels an einen Menschen oder an ein anderes tierisches Subjekt, der bzw. das ein solches Calcium-Diätergänzungsmittel benötigt, verwendet. Vorzugsweise werden an das Subjekt 750 mg bis 8600 mg des Calciumcitratmalates pro Tag verabreicht, was 175 mg bis 2000 mg Calcium (bezogen auf das Element) entspricht. In höheren Maße bevorzugt werden pro Tag 1000 mg bis 6400 mg, und in noch höherem Maße bevorzugt 2100 mg bis 4300 mg des Calciumcitratmalates verabreicht. Der Ausdruck "Verarbreichen" bezieht sich auf irgendein Verfahren, gemäß welche, nach vernünftiger medizinischer Praxis, das in dieser Erfindung verwendete Calciumcitratmalat an das zu behandelnde Subjekt auf solche Art und Weise abgegeben wird, daß dieses Calciumcitratmalat für den Knochenaufbau wirksam ist. Vorzugsweise wird das Calciumcitratmalat oral verabreicht.
• Die spezifische Zeitspanne, während welcher das Calciumcitratmalat verabreicht werden soll, kann von einer Vielfalt von Faktoren abhängen. Solche Faktoren umfassen z.B. die verwendete Menge des Calciumcitratmalates, den spezifischen, zu behandelnden Zustand, das Alter und das Geschlecht des Subjektes, die Ernährungsgewohnheiten des Individuums und den allgemeinen Gesundheitszustand des Individuums (einschließlich des Vorhandenseins anderer Störungen). Die Calciumcitratmalatmaterialien dieser Erfindung können zur Behandlung oder Vorbeugung irgendeiner aus einer Vielfalt von Störungen verwendet werden. So werden die Calciumcitratmalatmaterialien dieser Erfindung vorzugsweise bei einem "Subjekt" angewendet, das gemäß vernünftiger medizinischer Praxis eine Behandlung oder Vorbeugung solcher Störungen "benötigt". Das Calciumcitratmalat und die Calcium-Diätergänzungsmittel dieser Erfindung können als Ersatz für oder zur Ergängzung von anderen Calciumquellen in der Nahrung für Menschen oder andere Tiere verwendet werden. Das Calciumcitratmalat und die Diätergänzungsmittel können verwendet werden, um eine für die Stoffwechselanforderungen angemessene Einnahme von Calcium zu gewährleisten, oder um gewissen Störungen vorzubeugen oder dieselben zu behandeln.
• Die Calciumcitratmalatmaterialien dieser Erfindung werden zur Behandlung von Osteoporose verwendet. Das Calciumcitratmalat kann allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Insbesondere können die Calciumcitratmalatmaterialien dieser Erfindung als Teil eines "ADFR"-Behandlungsprotokolls verabreicht werden. Ein solches Behandlungsprotokoll umfaßt generell die Verabreichung eines knochenzellenaktivierenden Mittels (wie z.B. eines anorganischen Phosphates) an das Subjekt; und im Anschluß daran die Verabreichung eines die Osteoklasten hemmenden Mittels (wie z.B. eines Disphosphonates), um die Knochenresorption zu hemmen; wonach eine "freie" Zeitspanne kommt, während welcher die Knochenbildung durch die Osteoblasten stattfindet. Der gesamte Zyklus wird vorzugsweise wiederholt. Solche Behandlungsprotokolle, darunter jene, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind in der Belgischen Patentveröffentlichung 902 307, Anderson et al., "Treatment of Osteoporosis", veröffentlicht am 29. Oktober 1985; und in der Belgischen Patentveröffentlichung 902 308, Flora, "Treatment of Osteoporosis", veröffentlicht am 29. Oktober 1985, beschrieben. Vorzugsweise wird das Calciumcitratmalat bei solchen Behandlungsprotokollen während der freien Zeitspanne verabreicht. Kits für die leichtere Druchführung von ADFR-Behandlungsprotokollen sind in der am 27. November 1985 veröffentlichten europäischen Patentschrift 162 510, Uchtman, "Kit for Use in the Treatment of Osteoporosis", beschrieben.
• Als Alternative können die Calciumcitratmalatmaterialien dieser Erfindung als Teil eines Behandlungsprotokolls verabreicht werden, welches die intermittierende Verabreichung gewisser Polyphosphonatverbindungen in Dosen umfaßt. Ein solches Behandlungsprotokoll umfaßt die Verabreichung des Polyphosphonates, gefolgt von einer "Rastperiode". Solche Behandlungsprotokolle, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind in der am 4. Februar 1987 veröffentlichten europäischen Patentschriftt 210 728, Flora et al., "Regimen for Treating Osteoporosis", beschrieben. Das Calciumcitratmalat wird vorzugsweise während der Rastperiode verabreicht.
• Die nachstehenden, nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzungen, Verfahren und Anwendungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiel I
• Es wird eine Zusammensetzung hergestellt, welche Calciumcitratmalat enthält, welches ein Molverhältnis von Calcium:Citrat:Malat von etwa 6:2:3 aufweist. Das Calciumcitratmalat wird hergestellt, indem man zuerst etwa 384,2 g Zitronensäure und etwa 402,3 g Apfelsäure in etwa 2 Litern Wasser auflöst. Diese Citrat/Malat-Lösung wird dann unter Rühren auf etwa 55ºC (131ºF) erhitzt. Getrennt werden etwa 600,6 g Calciumcarbonat zu etwa 1,2 Litern Wasser, unter Rühren, und unter Bildung einer Aufschlämmung zugegeben.
• Dann wird die Citrat/Malat-Lösung von ihrer Wärmquelle entfernt, und die Calciumcarbonat-Aufschlämmung wird langsam, unter Rühren, zugegeben. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird geregelt, um die Reaktion in dem Maße, wie das Kohlendioxid freigesetzt wird, zu zügeln. Schließlich wird eine zusätzliche Wassermenge, etwa 0,4 Liter, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während etwa 1 bis 1,5 h gerührt. Die Reaktion ist im wesentlichen beendet, wenn der pH-Wert der Lösung auf einem Wert von etwa 4,3 ins Gleichgewicht gekommen ist.
• So bildet sich ein Niederschlag aus Calciumcitratmalat. Die überschüssige Reaktionsflüssigkeit wird abfiltriert. Das Calciumcitratmalat wird während etwa 12 h bei etwa 105ºC (221ºF) getrocknet, wodurch der Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als etwa 1 % reduziert wird. Das getrocknete Produkt wird dann - für eine verschluckbare Tablettenformulierung - auf eine Teilchengröße vermahlen, welche etwa einer Siebgröße von 10 bis 20 (2 bis 4 mm) entspricht.
• Dann wird eine verschluckbare Tablettendosierungsform hergestellt, welche enthält: Komponente Calciumcitratmalat* Magnesiumstearat *: Mit einem Molverhältnis von Calcium-Citrat:Malat von gleich etwa 6:2:3, welches Calciumcitratmalat wie oben in diesem Beispiel beschrieben hergestellt worden ist.
• Die Tablettenformulierung wird durch gründliches Vermengen der Pulser und Tablettieren derselben unter Verwendung einer Standard-Tablettenpresse, unter Bildung von Tabletten mit einem Gewicht von etwa 1104 mg, hergestellt. Die Tabletten werden dann unter Verwendung eines Beschichtungstellers mit einem Überzug versehen. Die Überzugslösung enthält etwa 11 % Hydroxypropylmethylzellulose, etwa 2 % Polyethylenglykol, etwa 3,5 % eines Färbemittels, und als Rest Wasser.
• Die Zusammensetzung wird an einem älteren Mann verabreicht, der an Osteoporose leidet. Die Knochenmasse der Brustkorbwirbel des Mannes wird durch Doppelstrahlphotometrie bestimmt. An den Mann werden dann täglich, während 3 Monaten, vier der wie oben zusammengesetzten Tabletten verabreicht. Dann wird die Knochenmasse der Wirbel des Mannes erneut gemessen, welche Messung eine Zunahme der Knochenmasse anzeigt.
Beispiel II
• Ein Mann, der infolge einer partiellen Gestrektomie an sekundärer Osteoporose leidet, wird nach einem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt. Im speziellen wird an den Mann eine Kautablettenzusammensetzung verabreicht, welche wie nachstehend angegeben zusammengesetzt ist. Komponente Calciumcitratmalat* Mannit Magnesiumstearat Geschmacksstoff *: Mit einem Molverhältnis von Calcium:Citrat:Malat von gleich etwa 6:2:3, welches Calciumcitratmalat analog zu dem im obigen Beispiel I beschriebenen hergestellt worden ist.
• Die Tabletten werden durch gründliches Vermischen der Pulver und Tablettieren auf einer Standard-Tablettenpresse unter Bildung von Tabletten eines Gewichtes von etwa 2356 mg hergestellt. Jede Tablette enthält etwa 250 mg Calcium (bezogen auf das Element). Wird die oben angegebene Zusammensetzung an eine schwangere Frau verabreicht, so ist sie dahingehend wirksam, daß sie eine ausreichende Menge an biologisch verfügbarem Calcium liefert.

Claims (5)

1. Calciumcitratmalat, welches ein Molverhältnis von Calcium:Citrat:Malat von 6:2:3 aufweist.

2. Calciumkomplex, welcher Citrat- und Malatliganden gemäß Anspruch 1 enthält.

3. Calcium-Diätergänzungsmittel, welches eine sichere und wirksame Menge eines Calciumcitratmalates nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annahmbaren Träger enthält.

4. Calcium-Diätergänzungsmittel nach Anspruch 3, in Einheitsdosierungsform, welche 425 mg bis 2100 mg des Calciumcitratmalates enthält.

5. Calcium-Diätergänzungsmittel nach Anspruch 3, in fester Dosierungsform, wobei der pharmazeutisch annehmbare Träger in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 75 Gew.-% vorliegt.