DE1667903B2 - Verwendung von Cysteinderivaten zur Herstellung von per oral verabreichbaren Mitteln zur Bekämpfung der Seborrhoe - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R — S — CH₂ — CH — COOH

I
NH₂

wobei R einen (C₆H₅)₃C-, (C₆H₅)₂CH-, C₆H₅ — CH₂- oder HOOC — (CH₂)H- Rest bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und vorzugsweise 1 oder 2 ist Und wobei ein Wasserstoff atom der Aminogruppe durch einen Rest —COR oder -SO₂R, worin R eine niedere Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet, Substituiert sein kann und deren Salzen mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure oder deren Methylesterderivate zur Herstellung von per oral verabreiehbären Mitteln zur Bekämpfung der Seborrhoe. Es wurde bereits vorgeschlagen, das fettige Aussehen der Haare mit Hilfe von äußerlich anzuwendenden Mitteln zu verbessern, die mindestens eine wirksame Komponente der folgenden Formel

R-S-CH₂-CH-COOH

NH₂

wobei R entweder einen (C„H_S)₃C-, (C₆H_S)₂CH-, C₆H₅-CH₂- oder HOOC — (CH₂)_n-Rest bedeutet, Worin η eine ganze Zahl kleiner oder gleich 4, vorzugsweise gleich 1 oder 2, ist, enthalten.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Seborrhoe beim Menschen durch orale Verabreichung der obengenannten CySteinderivate wirksam behandelt Werden kann.

Werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in Salzform eingesetzt, so können insbesondere die Hydrochloride verwendet werden, wobei durch die Hydrochloridbildung die Löslichkeit der Verbindungen in Wasser erhöht wird.

Per oral verabreichbare Mittel sind insofern sehr vorteilhaft, als sie eine Behandlung der Seborrhoe ermöglichen, ohne daß ein Produkt auf die Kopfhaut aufgetragen werden muß, wodurch, insbesondere bei Frauen, die Zerstörung der Frisur vermieden wird. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen S-Trityl-1-cystein der Formel
(C₈H₁O₈C-S-CHj-CH-COOH

NH,

S-Triryl-l-cystein-bydrochlorid der Formel (C₈Hs)₈C-S-CH₈-CH-COOH · HCI

NH,

S^Carboxy-2-äthylH-cystein der Formel HOOC-CH₈-CH₈-S-CH₈-CH-COOh

S-(Carboxy-2-äthyl)-l-cystein-hydrochlorid der Formel
HOOC-CH,-CH,-S-CH,-CH-COOH · HCI

" I

NH,

S-(MethoxycarbonyLmethyl)-cystein der Formel CH₃OOC-Ch₂-S-CH₂-CH-COOH

NH₂ und sein Hydrochlorid,

S-(Carboxymethyl)-cystein der Forme' HOOC-CH₂-S-CH₂-CH-COOh

i
NH₂

S-fCarboxymethylj-l-cystein-hydrochlorid der Formel

HOOC-CH₂-S-CH₂-Ch-COOH · HCl

I
NH₂

S-iMethoxycarbonylmethylJ-l-methylcysteinat der Formel

CH₃OOC-Ch₂-S-CH₂-CH-COO-CH₃

NH₂

S-tMethoxycarbonylmethylH-methylcysteinat-hydrochlorid der Formel

CH₃OOC-CH₂-S-CH₂-Ch-COOCH₃ - HCl

NH₂

N-Acetyl-S-benzylcystein der Formel C₆Hs-CH₂-S-CH₂-CH-COOH

NH — COCH₃

N-Acetyl-S-carboxymethylcystein der Formel HOOC-CH₂-S-Ch₁-CH-COOH

I
NH-COCH₃

Die oral verabreichbaren Mittel können die erfindungsgemäß verwendeten wirksamen Verbindungen

5°

⁵⁵

⁶⁰

⁶⁵

i 687

, genußfähigen Flüssigkeiten gelöst enthalten und eispielswnise als wäßrige oder wftßrig-alkoholtsche, sgebenenfalls aromatisiert^ Lösung vorliegen. Die erfmdungsgemäß verwendeten Verbindungen können euch in einer beliebigen festen, per oral verabreichren Trägersubstanz enthalten sein. Derartige feste äparate können als Kügelchen, Pillen, Dragees oder afßbletten vorliegen. Die Lösung einer wirksamen Verbindung kann in einnehmbaren Kapseln konditioniert sein.

Für die mengenmäßige Verabreichung der Mittel ijbt es keine strenge Vorschrift. Bei der Behandlung ton Seborrhoe-Fällen mit üblicher Stärke wird jedoch vorzugsweise dem Patienten während aufeinanderfolgender Zeitspannen von 15 Tagen mit einer Unter- *s !brechung von 15 Tagen eine Dosis von 100 mg der !wirksamen Verbindung pro 24 Stunden verabreicht. * Versuche haben gezeigt, daß bei der erfindungsjigemäßen Verwendung der Verbindungen in oral ver- !!abreichbaren Mitteln diese keinerlei Toxizität zeigen, sw I-wobei bei Tierversuchen die tödliche Dosis nicht bestimmt werden konnte, da sie bei der Verabreichung der maximalen Menge des Produktes, die an die behandelten Tiere verabreicht werden konnte, nicht erreicht wurde.

Um die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte zu zeigen, werden anschließend biologische Versuche beschrieben, die mit Hilfe eines Gemisches von 70 % S-tMethoxycarbonylmethylH-cystein-hydrochlorid und 30% S-Carboxymethylcystein-hydrochlorid, das anschließend als das wirksame Gemisch A bezeichnet wird, durchgeführt wurden, ferner werden Beispiele für die erfindungsgemäß erhältlichen Mittel gegeben.

Gemisches A, wobei das eingegebene Volumen 0,40 ml pro Tier betrug. Die Gruppen der Ratten und Mäuse mit den Nummern Il und IV erhielten statt dessen ein gleiches Volumen Wasser und dienten als Vergleicns-

gruppen. Nach 72 Stunden wurde bei keiner der beiden Tier-

Toxizitätsversuche

Diese Versuche wurden mit Ratten aus der gleichen Züchtung, die ständig mit Rattenkuchen (aus Fleisch, Leber, Fisch, Gemüse bestehend) und Karotten ernährt wurden und denen Trinkwasser in beliebigen Mengen angeboten wurde, und mit Mäusen durchgeführt, die mit Körnern für Mäuse (enthaltend Fleisch und verschiedene Hülsenfrüchte enthaltende Mehle) ernährt wurden und denen ebenfalls Trinkwasser in beliebigen Mengen angeboten wurde, wobei alle Eingaben an nüchterne Tiere erfolgten.

Die Versuche mit den Ratten erfolgten mit männlichen und weiblichen Tieren der Wistarrasse mit einem Gewicht von 120 g ± 5 g.

Eine Gruppe von 40 männlichen Ratten wurde in zwei Gruppen I und II von jeweils 20 Tieren unterteilt. Eine andere Gruppe von 40 weiblichen Ratten wurde in zwei Gruppenlll und IV mit jeweils 20Tieren unterteilt.

Man verabreichte auf oralem Wege mit Hilfe einer Schlundsonde jedem der Tiere der Gruppe I und der Gruppe III 3 g/kg des in Wasser gelösten wirksamen Gemisches A. Das eingegebene Volumen betrug ungefähr 0,7 ml pro Tier. Die Versuche mit Mäusen erfolgten mit Mäusen der Schweizer Sorte mit einem Gewicht von 25 g ± 2 g.

Eine Gruppe von 40 männlichen Mäusen und eine Gruppe von 40 weiblichen Mäusen wurde ebenfalls in je zwei Gruppen III und IV von jeweils 20 Mäusen geteilt.

Man verabreichte auf oralem Wege mit Hilfe einer Schlundsonde jedem der Tiere der Gruppe I und der Gruppe III 1 g/kg des in Wasser gelösten wirksamen gruppen I und III ein Todesfall festgestellt.

Bei der Autopsie konnte keinerlei Veränderung gefunden werden, die die behandelten Tiere von den Vergleichstieren unterschieden hätte.

Versuche über chronische Toxizität wurden ebenfalls mit vier wie oben angegebenen unterteilten Gruppen von Ratten und Mäusen durchgeführt, wobei die männlichen und weiblichen Tiere Glieder einer Generation waren.

Jeder Ratte der Gruppe I wurde ebenfalls auf oralem Wege mit Hilfe einer Schlundsonde eine Dosis des wirksamen Gemisches A von 150 mg/kg pro Tag während einer Zeit von 4 Wochen verabreicht, wobei die wirksame Verbindung in Wasser gelöst war.

Bei diesen Eingaben erhielt jede Ratte insgesamt 4,2 g/kg wirksame Verbindung.

Die Tiere der Vergleichsgruppe II haben nur das gleiche Volumen Wasser wie die Tiere der Gruppe 1 erhalten. Die beiden Gruppenlll und IV der weiblichen Ratten wurden jeweils den gleichen Behandlungen untersvorfen.

Es wurden auch mit vier Gruppen von männlichen und weiblichen Mäusen Versuche durchgeführt. Die Gruppen I und IiI haben 4 Wochen lang jeden Tag 50 mg/kg des in Wasser gelösten wirksamen Gemisches A erhalten, wobei jedes Tier insgesamt 1,4 g/kg während dieser Zeit erhielt. Die Gruppen II und IV bekamen statt dessen die gleichen Volumen Wasser. Während der Behandlung trat kein Todesfall auf. und das Wachstum aller Tiere der beiden Gattungen erfolgte normal, ohne daß ein Unterschied zwischen den behandelten Tieren und den Vergleichstieren gefunden werden konnte. Bei der Autopsie wurde an keinem Organ eine Schädigung festgestellt, und die Untersuchung des Urins und des Blutes zeigte keinerlei Unterschied zwischen den behandelten Tieren und den Vergleichstieren. Besonders wurde keinerlei quantitative oder qualitative Veränderung der Blutbilder der mit dem wirksamen Gemisch A behandelten Tiere festgestellt.

Aus diesen Versuchen kann man auf die Nichttoxizität des wirksamen Gemisches A schließen.

Versuche über die antiseborrhoische Wirkung

Die Versuche über die antiseborrhoischen Wirkungen wurden mit vier Gruppen Wistarratten aus der gleichen Züchtung durchgeführt, wobei sich in den Gruppen I und II männliche Ratten und in den Gruppen III und IV weibliche Ratten befanden.

Jedes der männlichen Tiere dieser Gruppen hatte ein Gewicht von 220 g ± 10 g, während die weiblichen Tiere ein Gewicht von 190 g ± 10 g hauen.

Alle diese Tiere waren zuvor einer biotinfreien Ernährung unterworfen worden, so daß ein beachtlicher seborrhoischer Effekt hervorgerufen worden war, nämlich klebriges, strähniges Fell und Ausfall der Haare an verschiedenen Stellen des Tierkörpers.

Als der seborrhoische Zustand klar hergestellt war, wurden die Tiere der Gruppen 1 und III auf oralem Wege mittels einer Schlundsonde mit einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag des wirksamen Gemisches A be-

s «

handeit. In der gleichen Zeit erhielten alle Tiere der Beispiel 1

Gruppen Ii und IV das entsprechende Volumen Wasser. . .. .„ -__ „_Λη τ™ t

Am 16. Tag wurde allen Tieren der vier Gruppen Zur oralen Verabreichung fa.Form.von Tropfen

eine Dosis von 50 rog/kg der Hydrochloride des wfrk- wird das folgende tmtiseborrhoisohe Mittel hergestellt:

samen Gemisches A, markiert mit 35 S und mit einer δ s^MethoxycarbonyJmethyQ-cystein-

AJetivitat von 36μθ, gegeben. hvdrochlorid 10g

Jedes der Tiere wurde in einem Stoffwecbselkäßg Givcerin 4° 6

isoliert und der Urin und Kot gesammelt und für _Mi Wasser 'auffallen bis 100 g

radioaktive Messungen verwendet. _E ^ _{d mch} Geschmack mit ZUronengescbmack

Die Tiere wurden anschließend einer klinischen io aromatisiert

Untersuchung unterzogen, wobei festgestellt wurde, * ... , _x . , . daß bei den Tieren der Gruppen I und III die sebor- Die Verabreichung auf oralem Wege des Mittels m rhoischen Schäden in der Intensität und Ausbreitung einer Menge von 10 Tropfen pro Tag wahrend 15 Tabemerkenswert verringert waren, das FeU war fast gen an eine von der Seborrhoe_ befallene Person betrocken, hatte kein klebendes, fettes Aussehen und i$ wirkt einen bemerkenswerten Ruckgang der durch die war auch nicht mehr strähnig. Seborrhoe hervorgerufenen Sekretion.

Die Tiere der Gruppen II und IV dagegen zeigten Beispiel 2

keinerlei Verbesserung, und bei einigen von ihnen ' . _

hatte sich der Zustand noch verschlechtert. Der Ent- Ampullen werden jeweils mit folgender Losung

zug des Biotins wurde dabei für alle Tiere während ao gefüllt:

der Behandhingsdauer fortgesetzt. S-(Methoxycarbonybnethyl)-l-methyl-

Bei der Autopsie wurde festgestellt, daß sich die cysteinat 50 mg

Leber dsr behandelten Tiere der Gruppe I und III in Glukose 300 mg

weitgehend normalem Zustand befand, ν ährend die j^j_t Wasser auffüllen auf 5 ml

Leber der Vergleichstiere ein hypertrophisches und as _Die Lösung wird nach Geschmack mit Himbeer-

stellenweise degeneratives Aussehen hatte. _saj_t aromatisiert.

Die mit Hautausschnitten vorgenommenen histolo-

gischen Untersuchungen haben eine deutliche Ver- Die Verabreichung dieses Mittels auf oralem Wege

ringerung des Volumens der Talgdrüsen bei den be- in einer Menge von zwei Ampullen innerhalb von

handelten Tieren gezeigt, während die Talgdrüsen der 30 15 Tagen an eine Person, die durch eine Hypertalg-

Vergleichstiere voluminös waren und Drüsenrisse Sekretion fettiges Haar hat, hai eine bemerkenswerte

zeigten. Verbesserung des Zustandes der Kopfhaut und des

Es erfolgte ebenfalls eine Bestimmung der Haut- Aussehens der Haare zur Folge,

lipoide fast auf der Gesamtheit der Haut jeden Tieres. B e i s D i e 1 3 Diese Bestimmung hat gezeigt, daß sich die Lipoid- 35

menge bei den behandelten Tieren in bezug auf die Es wird ein antiseborrhoischer Sirup mit folgender

Vergleichstiere um ungefähr 20% verringert hat. Zusammensetzung hergestellt:

Radioaktivitätsmessungen haben gezeigt daß bei S-iCarboxymethyD-l-cystein 650 mg

den Vergleichstieren die Haut zweimal radioaktiver *■ / _zm '_Auflösung ^_{1 sirup}

war als bei den behandelten Tieren, was eine große 40 _schwarzen Johannisbeeren auffül-

Aufnahmebereitschaft des Organismus fur das aktive . .. 250 ml

Gemisch A in von Seborrhoe befallenen Fällen zeigt. ^{en 1S}

Das in den nachfolgenden Beispielen 7 und 8 ver- Durch Einnehmen von täglich zweimal einem

wendete S-(4-Methoxycarbonylbutyl)-cysteinhydro- Suppenlöffel dieses Sirups wird Seborrhoe wirksam

chlorid der Formel « bekämpft.

CH₃OCO — (CH₁O₄ — S — CH₄ — CH — CO₂H B e i s ρ i e 1 4

I Es werden Dragees zum Schlucken mit folgender

NH₂₁HCl Zusammensetzung hergestellt:

wird folgendermaßen hergestellt: 50 „ _ . . _{1 S(1}

Zu einer Lösung von 8,77 g Cysteinhydrochlorid- Laktose 300 mg

monohydrat in 150 cm³ Methanol Werden nacheinander 7,6 g Kaliumhydroxyd und dann tropfenweise im Ver-

Aromapulver 100 mg

lauf von 30 Minuten 10,45 g ω-Brompentansäure- Einfacher Sirup bis 500 mg

methylester gegeben. 55 Durch zweimalige Einnahme je eines Dragees pro

Die Mischung wird 6 Stunden lang zum Rückfluß Tag wird Seborrhoe anhaltend zurückyebildet.

erhitzt und dann nach Abkühlung filtriert. Der Nieder- _R . 15

schlag wird dann in einer minimalen Menge Wasser "

gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit konzen- Es werden Kügelchen zum Zerkauen mit folgender

trierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Auf diese 60 Zusammensetzung hergestellt:

Weise erhält man 10,2 g des erwarteten Produkts, das „ .„ . _Λ .... _{|λ Λ} . . . «

aus einer Mischung von Methanol und Äther um- S- Carboxy-2-athyl)-l-cystein-hydro-

kristallisiert werden kann. Auf diese Weise erhält man l^hl0T}° -J. ^δ

weiße Nadeln mit einem F. = 16O⁰C. Saccharose 200 g

Analyse: 6₅ Zitronens.rup 50g

Durch Einnehmen von zweimal täglich einem

Berechnet N 5,16, S 11,85%; Kaffeelöffel dieser Kügelchen wird Seborrhoe begefunden N 5,46, S 12,03 %. merkenswert vermindert.

I 667

Beispiel 6

Es werden Tabletten mit jeweils der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

S*( Methoxycarbonylmethy l)-cyste i n-

hydrochlorid 50 mg

Laktose 150 mg

Gummi arabikum 100 mg

Stärke 500 mg ₁₀

Durch Einnehmen von zweimal täglich einer Tablette wird Seborrhoe wirksam bekämpft.

Beispiel 7

Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

S-(4-Methoxycarbonyl-n-butyl)-

cysteinhydrochlorid 50 mg _ao

Laktose 150 mg

Gummi arabikum 100 mg Stärke, soviel wie erforderlich für ... 500 mg

Bei Verabreichung von zwei derartigen Tabletten pro Tag wird eine wirksame Bekämpfung der Sebor- as rhoe erreicht.

Beispiel 8

Granula zum Zerkauen haben folgende Zusammen- 30 Setzung:

S-(4-Methoxycarbonyl-n-butyl)-

cysteinhydrochlorid 2,5 g

Saccharose 200 g Zitronensirup 50 g ³⁵

Bei Verabreichung dieser Granula in einer Menge von zwei Kaffeelöffel pro Tag wird eine starke Eindämmung der Seborrhoe erzielt.

B e i s ρ i e 1 9 ⁴°

Granula zum Zerkauen haben folgende Zusammensetzung:

903

N-Methylsulfonyl-S-benzylcystein der Formel

C₄Hg-CH₁-S-CH₂-CH-CO₈H

NH-SO₄-CH₃ 2,5 g

Saccharose 200 g Zitronensirup 50 g

Bei Verabreichung dieser Granula in einer Menge von zwei Kaffeelöffeln pro Tag wird eine bemerkenswerte Eindämmung des fettigen Aussehens der Haare erreicht.

Beispiel 10

Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

N-Butylsulfonyl-S-benzylcystein der Formel

C₁₁H₄-CH₄-S-CHj-CH-NH-SO₄-C₄H,

CO₄H 50 mg

Laktose 150 mg

Gummi arabikum 100 mg Stärke, soviel wie erforderlich für ... 500 mg

Bei Verabreichung von zwei derartigen Tabletten pro Tag wird eine wirksame Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haaie erreicht.

Ersetzt man in dem vorliegenden Beispiel das N-Butylsulfonyl-S-benzylcystein durch eine gleiche Menge an N-Propylcarbonyl-S-benzylcystein der Formel

C₈H₅ -CH₄-S- CH₄ — CH — COjH

NH-CO-C₃H₈

oder N-Benzoyl-S-carboxymethyl-cystein der Formel HO₄C — CH₄ — S — CH₄ — CH — CO₄H

NH — CO — C₈H₅ so werden entsprechende Ergebnisse erhalten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   R — S — CH, —CH-COOH

   NH,

   wobei R einen(C₈Hs)₈C-, (C₈H_S),CH-, C₈H₅-CH,- w oder HOOC—(CH₈VReSt bedeutet, worin π eine ganze Zahl von 1 bis 4 und vorzugsweise 1 oder 2 ist und wobei ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch einen Rest COR oder SO₉R, worin R. eine niedere Alkyl» oder Arylgruppe bedeutet, ts substituiert sein kann und deren Salzen mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure oder deren Methylesterderivate zur Herstellung von per oral verabreichbaren Mitteln zur Bekämpfung der Seborrhoe. ao

   föhn zu dem kosmetisch außerordentlich erwünschten Ergebnis, daß des durch die Seborrhoe bedingte fettige Aussehen der Haare beseitigt wird.

   Erfindungsgemäß verwendbare wirksame Verbin-δ düngen sind beispielsweise: