DE3875460T2

DE3875460T2 - Arzneiformulierung zur transdermalen absorption des wirkstoffs sowie verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: DE3875460T2
Application number: DE19883875460
Authority: DE
Inventors: Jozsef Nagy; Ferenc Salamon; Oedoen Wagner
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 1987-06-22
Filing date: 1988-06-22
Publication date: 1993-05-19
Anticipated expiration: 2008-06-23
Also published as: NO890742D0; DE3875460D1; NO890742L

Description

Die Erfindung betrifft eine mehrlagige pharmazeutische Formulierung, die nach Auflegen auf die Haut die verzögerte Absorption (zweckmaßig für eine Dauer von 18 bis 24 Stunden) mit einer Kinetik des enthaltenen aktiven Bestandteils von sogenannter nullter Ordnung sicherstellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher mehrlagigen pharmazeutischen Formulierungen vorgesehen.
Im Stand der Technik sind Arzneimittelformulierungen bekannt, durch welche die transdermale Absorption des enthaltenen aktiven Bestandteilsanteils sichergestellt wird. Die polymere Matrix einer Nitroglycerin enthaltenden Zusammensetzung, kommerzialisiert von Key Pharmaceuticals Inc. unter dem Warenzeichen Nitro-Dur, enthält 2 bis 60 % Glyzerin, 2 bis 15 % Polyvinylalkohol und 2 bis 10 % eines wasserlöslichen Polymers, z.B. PVP (vergl. die US-Patentschrift No. 4,466,953). Diese polymere Matrix stellt die geeignete Lösungskinetik des aktiven Bestandteils sicher.
Die Transderm-Zusammensetzungen von Alza Co. sind pharmazeutische Formulierungen aus vier Lagen, die den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einer Salbe enthalten, die auf einem Silikon basiert; die Lösung des aktiven Bestandteils wird von einer nicht-porösen Membran reguliert, die aus Ethylen/Vinylazetat hergestellt ist. Zum Sicherstellen der Anfangsdosis enthält die Klebschicht dieser Zusammensetzung ebenfalls 8 % des aktiven Bestandteils.
Die von Searle Co. hergestellten Zusammensetzungen, z.B. Nitrodisc , werden in einer solchen Weise hergestellt, daß der aktive Bestandteil in der Lösung eines wasserlöslichen Polymers suspendiert wird und die erhaltene Suspension in ein Silikonpolymer gemischt wird; danach wird die Vernetzung durchgeführt und schließlich wird auch eine spezifische Membranschicht aufgebracht, um die Lösung des aktiven Bestandteils zu regulieren (vgl. US-Patentschrift No. 3,946,106).
Die Struktur der Nitroderm-TTS-Zusammensetzungen der Ciba- Geigy-AG ist praktisch identisch zu der der Transderm- Zusammensetzungen.
Zusammengefaßt ist die Struktur der bis heute bekannten Formulierungen wie folgt.

1) Matrix System (Fig. 1)

1. diffusions-regulierende polymere Matrix (Gel, Salbe);
2. fester aktiver Bestandteil;
3. undurchlässige polymere Lage. [Beispiel: Nitro-Dur (Key Pharm.)]

2) Lagensystem (Fig.2)

1. Schutzfolie;
2. Salbe (Gel) enthaltender aktiver Bestandteil;
3. lösungs-regulierende Membran;
4. Klebschicht mit dem aktiven Bestandteil.
[Beispiel: Transderm-Nitro (Alza Co.)]

3) Mikro-verschlossene Systeme (Fig. 3)

1. lösungs-regulierende polymere Membran;
2. wässrige polymere Tropfen, enthaltend eine Suspension des aktiven Bestandteils;
3. polymere Matrix (basierend auf Silikon);
4. undurchlässige polymere Lage.
[Beispiel: Nitrodisc (Searle)]
Die pharmazeutische Formulierung gemäß der Erfindung ist ein bi-lagiges oder mehrlagiges System mit einer Struktur, die in Fig. 4 gezeigt ist, wobei
A eine Silikongummilage ist, von welcher die Lösung des aktiven Bestandteils mit einer Kinetik nullter Ordnung sichergestellt wird;
Bn eine mehrlagige Silikongummi-Matrix ist, die Lagen (n = 1 bis 6) mit verschiedenem Anteil an dem aktiven Bestandteil enthält;
C eine Aluminiumfolie oder eine andere geeignete wasserundurchlässige Folienlage; und
D eine Kleblage zum Fixieren der Formulierung auf der Körperoberfläche.
Die Lagen A und Bn der pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung werden in einem katalytischen (protolytischen) Polykondensations- oder Polyadditionsverfahren unter Verwendung eines Grundmaterials aus Ein- oder Zweikomponenten-Silicongummi hergestellt. Die oben genannten Lagen A und Bn können in verschiedenen Dicken (0,1 bis 3 mm) hergestellt werden: durch die katalytische Polykondensation verschiedener Alkylpolysiloxan-α,ω-diole (zweckmäßig Methyl-polysiloxan-α,ω-diole mit einem geringen Molekulargewicht (M = 500 bis 100.000) und/oder einem hohen Molekulargewicht (M = 100.000 bis 20.000.000); oder durch katalytische Addition von Polysiloxanpolymeren, die verschiedene Alkyl (CnH2n-1)-, Aryl (C&sub6;H&sub5;,C&sub6;H&sub5;CH&sub2;)-, Alkenyl (CH&sub2;=CH-)- oder -H-Gruppen enthalten und als Endteil eine reaktive Gruppe (OH, H, Vinyl od. dergl.) oder eine mono-funktionelle Gruppe [(CH&sub3;)&sub2;SiO, (CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;-CHSiO- und dergl.] tragen.
Die Lagen A und Bn (worin n ist zweckmäßig 1 bis 5) sind Silikongummi-Matrizes, die eine über die andere gelegt ist, mit unterschiedlichem Anteil an dem aktiven Bestandteil, z.B. von 0 bis 20 %, mit der Maßgabe, daß wenigstens eine Lage einen aktiven Bestandteil enthält. Irgendein Katalysator, der eine Vernetzung durch Kondensation bildet (zweckmäßig das T-5- Produkt von Wacker, DE) kann als Polykondensations-Katalysator in einer Menge von 0,01 bis 15 %, zweckmäßig 5 bis 8 %, verwendet werden. Verschiedene Edelmetallsalze oder Edelmetall- Komplexe können als Polyadditions-Katalysatoren in einer Menge von 1 bis 100 ppm verwendet werden. Dieses Verfahren kann in einem breiten Temperaturbereich von 15 bis 140 ºC, zweckmäßig zwischen 20 ºC und 40 ºC, je nach den Eigenschaften des eingelagerten aktiven Bestandteils durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist sowohl für eine Chargenfertigung als auch für eine kontinuierliche Produktion der pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung geeignet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung hergestellt, die ein viellagiges System ist, das aus Silikongummi-Lagen verschiedener Dicke und mit unterschiedlichem Anteil an aktiver Komponente aufgebaut ist. Dieses System ist mit einer wasserundurchlässigen Lage, zweckmäßig einer Aluminiumfolienlage, über den Silikongummilagen und mit einer Kleblage versehen, die das Kleben an der Hautoberfläche sicherstellt. Die an der Hautoberfläche haftende und keinen aktiven Bestandteil enthaltende erste Lage der pharmazeutischen Formulierung in einer Dicke von 0,1 bis 3 mm (in Fig. 1 mit "A" bezeichnet, ist eng mit den anschließenden Lagen mit verschiedenem Anteil an aktiver Komponente verbunden und daher wird die Lösungskinetik nullter Ordnung der aktiven Komponente von dem ganzen laminierten System herbeigeführt.
In der Zusammensetzung gemäß der Erfindung können als aktive Bestandteile unterschiedliche Medikamente, z.B. kardiovaskuläre, spasmolytische, anorektogene, antidiabetische Mittel wie auch Medikamente verwendet werden, die das Hormonsystem beeinflussen.
Gemäß der Erfindung wird das viellagige System durch Polymerisierung der einzelnen Lagen eine auf der Oberfläche der anderen und zeitlich eine nach der anderen ausgebildet.
Je nach dem aktiven Bestandteil des Systems kann die Lage A in unterschiedlicher Lagendicke, z.B. 0,1 bis 3 mm, bei unterschiedlicher Temperatur, z.B. zwischen 15 ºC und 90 ºC, zweckmäßig bei 25 ºC bis 60 ºC durch Polykondensation eines Gemisches hergestellt werden, welches aus verschiedenen Polydimethylsiloxan-α,ω-diolen (hier später abgekürzt mit PDSD), zweckmäßig aus Silorol R-1-, R-5- und R-30- (Warenzeichen) -Produkten von Finomvegyszer Svövetkezet Co., Budapest, Ungarn, oder aus Gemischen derselben zubereitet werden, indem verschiedene (eine Polykondensation herbeiführende) Vernetzungskatalysatoren (hier später abgekürzt mit CLC) in einer Menge von 0,1 bis 15 %, zweckmäßig 5 bis 10 %, verwendet werden. Ein trifunctionales Methylsilanderivat, welches eine Si-N- und/oder eine Si-O-Bindung enthält, zweckmäßig Methyltricyclohexyl-Aminosilan, kann als Katalysator oder Hauptkomponente verwendet werden; ein Tetraalkoxysilan, zweckmäßig Tetraethoxysilan, Tetramethoxysilan od. dergl. werden als Hauptkomponenten angewendet; und ein Katalysatorgemisch, das ein Dialkytinsalz einer langkettigen Fettsäure, zweckmäßig Dibutyltinlaurat, enthält, wird als Initiator verwendet. Im Falle von Polysiloxanpolymeren, die Alkyl(CnH2n-1)-, Aryl (C&sub6;H&sub5;,C&sub6;H&sub5;CH&sub2;)-, Alkenyl (CH&sub2;=CH-)- oder -H- Gruppen enthalten und eine reaktive Gruppe (OH, H, Vinyl od. dergl.) oder eine monofunktionelle Gruppierung [(CH&sub3;)&sub3;SiO, (CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;-CHSiO- od. dergl.] als Endteil tragen (hier später abgeküzt mit PSP), wird das Verfahren in solcher Weise durchgeführt, daß die Lagendicke der Lage A, die aus der Polyaddition unter der Wirkung von Edelmetallsalzen oder Edelmetall-Komplexen (hier später abgekürzt mit EM-Typ- Katalysator) resultiert, die als Katalysatoren verwendet werden und in einem Anteil von 1 bis 100 ppm anwesend sind, 0,1 bis 3 mm beträgt und das Polyadditionsverfahren bei einer Temperatur zwischen 15 ºC und 140 ºC vorgenommen wird.
Die erste Schicht B1, die einen aktiven Bestandteil enthält, wird auf die so gebildete Lage A aufgebracht. Die Lage B1 kann zweckmäßig durch Polymerisieren eines homogenisierten Gemischs aus dem aktiven Bestandteil als solchem oder aus einer Lösung desselben in einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel, z.B. Laktose, Glukose, Aerosil und dergl., und dem PDSD- oder PSP- Basismaterial, das in variierenden Mengen, z.B. von 0,5 bis 20 %, zweckmäßig von 0,5 bis 4 %, verwendet wird, mit einem CLC- oder EM-Typ-Katalysator bei verschiedenen Temperaturen bei 15 bis 140 ºC, zweckmäßig bei 15 bis 50 ºC hergestellt werden. Wenn die Lage B1 durch Polykondensation gebildet wird, kann der Anteil an CLC-Typ-Katalysator vorzugsweise 0,1 bis 15 %, zweckmäßig 5 bis 10 % betragen und die bevorzugte Temperatur kann 15 bis 90 ºC, zweckmäßig 20 bis 50 ºC sein.
Wenn das Polyadditionsverfahren angewendet wird, kann der Anteil eines EM-Typ-Katalysators 1 bis 100 ppm betragen und das Verfahren kann bei einer Temperatur zwischen 15 ºC und 140 ºC, zweckmäßig bei 20 bis 60 ºC durchgeführt werden.
Je nach Art und Eigenschaften des aktiven Bestandteils werden die Lagen Bn auf die polymerisierten Lagen Bn-1 durch Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens mit einem zunehmend größeren, von dem Anteil an aktivem Bestandteil der Lage Bn-1 abweichenden Anteil an aktivem Bestandteil zwischen 15 % und 25 % aufgebracht.
Auf die letzte Lage Bn werden PDSD- oder PSP-Basismaterial zweckmäßig in einer Dicke von 0,1 bis 1 mm und ohne einen aktiven Bestandteil und 0,1 bis 15 %, zweckmäßig 5 bis 8 %, eines CLC-Typ-Katalysators oder 1 bis 100 ppm, zweckmäßig 20 ppm, eines EM-Typ-Katalysators aufgebracht, und nach der Befestigung der wasserundurchlässigen Lage, zweckmäßig einer Aluminiumfolie, wird die Polymerisation bei einer Temperatur zwischen 15 ºC und 140 ºC, zweckmäßig bei 25 bis 50 ºC, durchgeführt. Schließlich wird die Kleblage, die das Anhaften der Formulierung an der Haut herbeiführt, an die wasserundurchlässige Lage gebunden.
Die Formulierungen gemäß der Erfindung wurden in in vitro- Studien unter Bestimmung der Ablösung des aktiven Bestandteils pro Zeiteinheit (mg/h), der Lösungsrate des aktiven Bestandteils (mg,cm²/h) und des Prozentsatzes der Lösung des gesamten aktiven Bestandteils untersucht.
Die Lösung wurde in einer Diffusionszelle des Keshari-Chien- Typs [vgl. Drug Development Industrial Pharmacy 10 (6), S. 883-913, 1984] verfolgt. Bei diesen Messungen betrug die Probenfläche 3,14 cm²; die Flüssigkeit war eine isotonische Natriumchloridlösung mit einem Volumen von 10 ml und bei einer Temperatur von 37 ºC. Das Volumen der Probe war 1 ml.
Der Anteil der Probe an aktivem Bestandteil wurde durch Messen der UV-Extinktion unter Verwendung einer VSU 2-P-Vorrichtung, Carl Zeiss Jena, DE, bestimmt. Nitroglyzerin wurde bei 207 nm in einer Schichtdicke von 2 mm gegen eine isotonische Natriumchlorid-Lösung bestimmt. Isosorbid-dinitrat wurde bei 220 nm in einer Schichtdicke von 2 mm gegen destilliertes Wasser bestimmt.
Es kann als Ergebnis festgestellt werden, daß die Formulierung gemäß der Erfindung unter den angegebenen Bedingungen eine gleichförmige Abgabe des aktiven Bestandteils innerhalb von 24 Stunden zeigt.
Die Ergebnisse der Lösungsstudien sind in den Diagrammen 1 und 2 illustriert.
Die Kurzzeit-Stabilität der Formulierung wurde ebenfalls untersucht. Da Nitroglyzerin, das als aktiver Bestandteil verwendet wurde, ein flüchtiger Stoff ist, sollte der Nitroglyzerinanteil der Nitroglyzerin-Laktose-Zerreibung kontinuierlich kontrolliert werden. Die Formulierungen wurden in Aluminiumfolie abgepackt bei +5 ºC oder +30 ºC gelagert und in gleichmäßigen Intervallen untersucht. Es wurde festgestellt, daß die Formulierungen gemäß der Erfindung ohne jede Änderung sowohl bei +5 ºC als auch bei +30 ºC gelagert werden konnten. Die experimentellen Ergebnisse, die mit der Nitroglyzerin enthaltenden Formulierung nach Beispiel 1 erzielt werden konnten, sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben. Tabelle 1 (Lagerung bei +30 ºC) Tag mittlere Lösung mg/cm²/h Standardabweichung der Daten mittlere Abweichung Tabelle 2 (Lagerung bei +5 ºC) Tag mittlere Lösung mg/cm²/h Standardabweichung der Daten mittlere Abweichung
Verglichen mit den Formulierungen im Stand der Technik zeigt die Formulierung gemäß der Erfindung die folgenden Vorteile.
- Das Aufbauen der Formulierung macht die Zubereitung irgendeiner transdermal absorbierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung wie auch eines gleichmäßigen therapeutischen Blutpegels des aktiven Bestandteils für eine längere Zeitperiode, zweckmäßig für 18 bis 24 Stunden möglich.
- Die Silikongummis, die als Basismaterial verwendet werden, sind billig und physiologisch inert für den lebenden Organismus und treten nicht in Wechselwirkung mit dem enthaltenen aktiven Bestandteil.
- Die Lösungskinetik nullter Ordnung des aktiven Bestandteils kann durch die geeignete Auswahl des verwendeten Basismaterials, dessen Lagedicke und des Anteils an aktivem Bestandteil in den einzelnen Lagen sichergestellt werden.
- Keine porösen oder mikroporösen Membranen, die ein spezielles Basismaterial oder eine spezielle Konstruktion erfordern, sind zum Regulieren der Lösung des aktiven Bestandteils erforderlich.
- Das Haften der einzelnen Lagen aneinander und daher das Sicherstellen einer annehmbaren Struktur kann leicht erfüllt werden, weil die Lagen aus chemischer Sicht im wesentlichen identisch sind.
Die Erfindung wird im einzelnen durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

a)
Ein Gemisch mit 60 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 50.000 mPa.s und 35 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 1.000 mPa.s wird unter starkem Rühren während 2 Minuten homogenisiert, dann werden 5 % Wacker-T-5- Katalysator zu dem polymeren Gemisch zugegeben und das Rühren wird während zusätzlich 2 Minuten fortgesetzt. Das so erhaltene homogene Gemisch wird in einer Lagendicke von 0,5 mm in einer geeigneten Vorrichtung ausgebreitet und bei 40 ºC während 3 Stunden vernetzt (Lage A).
b)
Ein Gemisch mit 50 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s und 25 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 1.000 mPa.s wird unter starkem Rühren während 2 Minuten homogenisiert, dann werden 20 % einer Laktose-Zerreibung mit 10 % Nitroglyzerin portionsweise zugegeben, das Gemisch wird während 5 Minuten langsam gerührt, und dann, nach Zugabe von Wacker-T-5-Katalysator, wird das Homogenisieren während weiterer 5 Minuten fortgesetzt. Die erhaltene Masse wird in einer geeignten Vorrichtung in einer Lagendicke von 0,5 mm auf die Lage A ausgebreitet und dann bei 40 ºC während 3 Stunden vernetzt (Lage B1).
c)
Unter Anwendung des unter b) beschriebenen Verfahrens und Aufbringen von 35 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, 20 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 1.000 mPa.s, 40 % einer Laktose-Zerreibung mit 10 % Nitroglyzerin und 5 % Wacker-T-5-Katalysator als Komponenten auf die Lagen A + B1 in einer Dicke von 1 mm wird die Lage B2 bei 40 ºC während 3 Stunden vernetzt.
d)
Ein homogenes Gemisch, das mit dem unter b) beschriebenen Verfahren aus 30 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, 15 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 1.000 mPa.s, wie auch 50 % einer Laktose- Zerreibung mit 10 % Nitroglyzerin und 5 % Wacker-T-5- Katalysator hergestellt ist, wird auf die Oberfläche der laminierten Lagen A + B1 + B2 in einer Dicke von 1 mm aufgebracht und dann bei 40 ºC während 3 Stunden vernetzt, so daß die Lage B3 gebildet wird.
e)
Eine Lage aus 95 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 1.000 mPa.s und 5 % Wacker-T-5-Katalysator wird in einer Dicke von 0,1 mm auf die Lage B3 der laminierten Matrix aus den Lagen A + B1 + B2 + B3 aufgebracht und dann mit einer dünnen Aluminiumfolie abgedeckt und bei 40 ºC während 3 Stunden vernetzt.
f)
Eine textile Kleblage, die über die polymere Matrix hinausreicht und das Kleben der Formulierung auf der Haut sicherstellt, wird auf die Aluminiumfolienlage aufgebracht.

Beispiel 2

Die Lagen werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensfolge aufgebaut, außer:
a)
Die Dicke der Lage A ist 1 mm und sie enthält 50 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 50.000 mPa.s, 45 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, wie auch 5 % Wacker-T-5-Katalysator. Die Polymerisation wird bei 60 ºC während 90 Minuten durchgeführt.
b)
Die Dicke der Lage B1 ist 1 mm und sie enthält 70 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 50.000 mPa.s, und 20 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, wie auch 5 % Phenobarbitalnatrium und 5 % Wacker- T-5-Katalysator. Die Polymerisation wird bei 40 ºC während 3 Stunden durchgeführt.
c)
Die Dicke der Lage B2 ist 1 mm und sie enthält 70 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 50.000 mPa.s, 17 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, 8 % Phenobarbitalnatrium wie auch 5 % Phenobarbitalnatrium und 5 % Wacker-T-5-Katalysator. Die Polymerisation wird bei 40 ºC während 3 Stunden durchgeführt.
d)
Die Dicke der Lage B3 ist 1 mm und sie enthält 70 % Dimethylpolysiloxan-α,w-diol mit einer Viskosität von 50.000 mPa.s, 13 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, 12 % Phenobarbitalnatrium und 5 % Wacker-T-5- Katalysator. Die Polymerisation wird bei 40 ºC während 3 Stunden durchgeführt.
Die Lagen C und D werden wie unter e) und f) im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Beispiel 3

Die Lagen werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensfolge aufgebaut, außer:
a)
Die Dicke der Lage A ist 1 mm und sie enthält Wacker-3003/50- Typ Zweikomponenten-Silikongummi (geeignet zur Polyaddition) als Basismaterial, dessen Komponenten A und B in einem Verhältnis von 50 : 50 homogenisiert werden. Die Polymerisation wird bei 70 ºC während 25 Minuten durchgeführt.
b)
Die Dicke der Lage B1 ist 1 mm und sie enthält 35 % Dimethylpolysiloxan-α,ω-diol mit einer Viskosität von 50.000 mPa.s, 40 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, 20 % einer Laktose-Zerreibung mit 40 % Isosorbiddinitrat als aktivem Bestandteil, wie auch 5 % Wacker- T-5-Katalysator. Die Polymerisation wird bei 40 ºC während 3 Stunden durchgeführt.
c)
Die Dicke der Lage B2 ist 0,5 mm und sie enthält 25 % Dimethylpolysiloxan-α,ω-diol mit einer Viskosität von 50.000 mPa.s, 30 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, 40 % einer Laktose-Zerreibung mit 40 % Isosorbiddinitrat als aktivem Bestandteil, wie auch 5 % Wacker- T-5-Katalysator. Die Polymerisation wird bei 40 ºC während 3 Stunden durchgeführt.
d)
Die Dicke der Lage B3 ist 0,5 mm und sie enthält 20 % Dimethylpolysiloxan-α,ω-diol mit einer Viskosität von 50.000 mPa.s, 30 % des gleichen Materials mit einer Viskosität von 5.000 mPa.s, 45 % einer Laktose-Zerreibung mit 40 % Isosorbiddinitrat als aktivem Bestandteil, wie auch 5 % Wacker- T-5-Katalysator. Die Polymerisation wird bei 40 ºC während 3 Stunden durchgeführt.
Die Lagen C und D werden wie unter e) und f) im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Beispiel 4

Die Lagen werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensfolge aufgebaut, außer:
a)
Die Dicke der Lage A ist 0,25 mm und sie enthält Wacker- 3003/50-Typ Zweikomponenten-Silikongummi als Basismaterial, dessen Komponenten A und B in einem Verhältnis von 50 : 50 homogenisiert werden. Die Polymerisation wird bei 70 ºC während 30 Minuten durchgeführt.
b)
Die Lage B1 enthält Wacker-3003/50-Typ Zweikomponenten- Silikongummi als Basismaterial, dessen Komponenten A und B in einem Verhältnis von 35 : 35 % homogenisiert werden, und dann werden 30 % pulverisierter O-Salizylsäure zugegeben. Nach dem Homogenisierungsverfahren wird sie in einer Lagendicke von 1,5 mm auf die Lage A ausgebreitet. Die Polymerisation wird bei 50 ºC während 1 Stunde durchgeführt.
c)
Die Dicke der Lage B2 ist 1,5 mm und sie enthält die Komponenten A und B des Wacker-3003/50-Typ-Silikongummis als Basismaterial in einem Verhältnis von 30 : 30 % und 40 % pulverisierter O-Salizylsäure. Die Polymerisation wird bei 50 ºC während 1 Stunde durchgeführt.
Die Lagen C und D werden wie unter e) und f) im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Der Katalysator (zweckmäßig eine Platinkomplexverbindung) für das Polyadditionsverfahren nach den Beispielen 3 und 4 ist in einer der Komponenten des Silikongummis enthalten, das industriell von Wacker hergestellt wird.

Claims

1. Pharmazeutischer Verbund mit einer Absorptions-Kinetik nullter Ordnung, enthaltend: eine viellagige Silikongummimatrix mit einer oder mehreren geeigneten pharmazeutisch aktiven Bestandteilen in einer oder mehreren der Lagen; eine wasserundurchlässige Lage; und eine Kleblage zum Befetsigen des Verbundes an einer Körperoberfläche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gummilagen aus polymerisierten Alkylpolysiloxan-α,w- diolen und/oder Polysiloxanpolymeren gebildet werden und daß, im Gebrauch, die Gummimatrix die Haut direkt berührt.

2. Verbund nach Anspruch 1, wobei die Matrix 2 bis 6 Silikongummilagen aufweist.

3. Verbund nach Anspruch 1 oder 2, wobei diejenige Lage der Matrix, die im Gebrauch die Haut berührt, anfänglich keinen aktiven Bestandteil enthält.

4. Verbund nach einem der voranstehenden Ansprüche, bei welchem jede Gummilage zwischen 0,1 mm und 3 mm dick ist.

5. Verbund nach einem der voranstehenden Ansprüche, bei welchem jede Gummilage zwischen 0 und 25 % an aktivem Bestandteil enthält.

6. Verbund nach einem der voranstehenden Ansprüche, bei welchem jede von der Hautkontaktlage ab folgende Lage einen zunehmend größeren Anteil an aktivem Bestandteil enthält.

7. Verbund nach einem der voranstehenden Ansprüche, bei welchem der aktive Bestandteil von einem pharmacologisch annehmbaren Verdünnungsmittel begleitet ist.

8. Verbund nach einem der voranstehenden Ansprüche, bei welchem die wasserundurchlässige Lage im wesentlichen aus Aluminium besteht.

9. Verfahren zum Herstellen eines Verbundes nach einem der voranstehenden Ansprüche, bei welchem:

a) ein nicht-polymerisierter Silikongummi mit einem Katalysator und soviel aktivem Bestandteil und wahlweise einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, wie für die jeweilige Lage erforderlich ist, homogenisiert wird;

b) die aufeinander folgenden Lagen übereinander polymerisiert werden;

c) die von der Lage, die für den Kontakt mit der Haut bestimmt ist, am weitesten wegliegende Lage mit einer wasserundurchlässigen Abdeckung versehen wird; und

d) die wasserundurchlässige Lage mit einer weiteren Lage abgedeckt wird, die zum Befestigen des Verbundes auf einer Körperoberfläche geeignet ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der aktive Bestandteil per se oder in Kombination mit einem Verdünnungsmittel wie Glukose, Laktose oder kolloidalem Silikondioxid zugeführt wird.