DE3911699C2

DE3911699C2 - Pharmazeutische Zubereitung mit einem perkutan absorbierbaren Arzneimittel

Info

Publication number: DE3911699C2
Application number: DE3911699A
Authority: DE
Inventors: Keisuke Shibata; Yuusuke Ito; Saburo Otsuka; Shoichi Tokuda; Takashi Kinoshita
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-10
Publication date: 1998-04-09
Anticipated expiration: 2009-04-11
Also published as: EP0337358A3; JP2681365B2; DE3911699A1; EP0337358A2; EP0337358B1; JPH01261328A; ES2045230T3; ATE86127T1; US5154929A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit einem per kutan absorbierbaren Arzneimittel. Die erfindungsgemäße Zubereitung umfaßt einen Schichtträger mit einer darauf aufgebrachten Schicht aus einem Haftklebstoff, die das perkutan absorbierbare Arzneimittel homogen in dem Haftklebstoff verteilt ent hält. Die Menge an Arzneimittel in der Schicht aus dem Haftklebstoff liegt über der Sättigungskonzentration des Arzneimittels in dem Haftklebstoff.

Es ist bekannt, ein perkutan absorbierbares Arzneimittel durch die Haut zu verabrei chen, beispielsweise durch Aufbringen eines Polymers, welches das perkutan ab sorbierbare Arzneimittel enthält, auf die Haut oder die Schleimhaut bzw. Mucosa, und es wurden viele Verfahren dafür in verschiedenen Patenten und Druckschriften vorgeschlagen; siehe z. B. JP-OS 57-7409, JP-OS 61-148117, JP-OS 62-273913 und JP-OS 63-35521. Ein typisches Verfahren umfaßt die Bildung einer Klebstoff schicht, umfassend ein Polymer, das einen Haftklebstoff auf der Basis von Kaut schuk oder einem Acrylharz umfaßt, im Gemisch mit einem perkutan absorbierbaren Arzneimittel, auf einem geeigneten Schichtträger.

Die tatsächlichen Konzentrationen an perkutan absorbierbaren Arzneimitteln, die in den Klebstoffen vorliegen, entsprechen maximal der Sättigungskonzentration der Arzneimittel in den Haftklebstoffen. Der Grund dafür liegt darin, daß, wenn das Arz neimittel in einer Menge oberhalb der Sättigungskonzentration in den Klebstoff ein gearbeitet wird, große Kristallteilchen gebildet werden und in der Klebstoffschicht verbleiben, ohne durch die Haut absorbiert zu werden.

Andererseits wurde ein Verfahren vorgeschlagen, um ein Arzneimittel ohne Verlust durch die Haut zu absorbieren, bei dem ein perkutan absorbierbares Arzneimittel einem Haftklebstoff in einer Menge oberhalb der Sättigungskonzentration zugege ben wird, wie beispielsweise in der US-PS 4 719 226 (DE-OS 35 00 508) beschrie ben.

Bei diesem Verfahren wird das Arzneimittel in einer Menge oberhalb der Sättigungs konzentration des Arzneimittels in dem Klebstoff in der Klebstoffschicht in Form kri stallisierter feiner Teilchen dispergiert, wodurch es möglich ist, daß das Arzneimittel ohne Verlust durch die Haut über eine bestimmte Zeit absorbiert wird.

Weiterhin ist bekannt, daß die Haftfestigkeit des Haftklebstoffes auf der Haut im Verlauf der Zeit zusätzlich zu äußeren Faktoren abnimmt. Wenn deshalb ein Haft klebstoff mit geringer Viskosität verwendet wird, kann die gewünschte Haftwirkung auf der Haut erreicht werden; es besteht jedoch der Nachteil, daß ein Teil des Kleb stoffs auf der Haut verbleibt (nachstehend als "Haftungsproblem" bezeichnet). Wenn andererseits ein Haftklebstoff mit hoher Viskosität verwendet wird, verbleibt der Klebstoff nicht auf der Haut; in einigen Fällen wird jedoch die gewünschte Haftwir kung auf der Haut nur über einen kurzen Zeitraum erreicht.

Wenn das Arzneimittel in einer Menge oberhalb der Sättigungskonzentration in dem Klebstoff in Form von kristallisierten feinen Teilchen dispergiert wird, bestehen je doch auch die vorstehend beschriebenen Nachteile, wenn der Haftklebstoff eine ho he Viskosität besitzt, und eine Randabschälung der Zubereitung tritt auf; wenn der Klebstoff eine niedrigere Viskosität besitzt, wirkt das Arzneimittel nicht als Füllmittel, und das Haftungsproblem tritt auf, da die überschüssige Menge an perkutan absor bierbarem Arzneimittel in Form von kristallisierten feinen Teilchen dispergiert wird.

Die DE-OS 32 08 853 beschreibt eine pharmazeutische Verbundzubereitung, um fassend eine Zusammensetzung aus einem Haftklebstoff und einem perkutan ab sorbierbaren Arzneimittel, die auf einem für das Arzneimittel durchlässigen Poly merfilm-Schichtträger aufgebracht ist. Das Arzneimittel liegt in dem Haftklebstoff in einer Menge vor, die über der Sättigungskonzentration des Arzneimittels in dem Haftklebstoff liegt.

Die US-PS 3 632 740 beschreibt ein Pflaster mit einer Schicht aus einem Haftkleb stoff, die ein entzündungshemmendes Kortikosteroid enthält.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung mit einem perkutan absorbierbaren Arzneimittel, das homogen in einem Haftklebstoff vorliegt, bereitzustellen, wobei auch bei niedriger Viskosität des Haftklebstoffs und bei Vorliegen des Arzneimittels in einer Menge oberhalb der Sättigungskonzentrati on des Arzneimittels in dem Klebstoff in einer spezifischen Form das Arzneimittel die Funktion eines Füllmittels besitzt, wodurch keine Haftungsprobleme auftreten, und wobei die Hafteigenschaften der Zubereitung während der Verwendung der Zuberei tung erhalten bleiben, so daß sich die Zubereitung nicht von der Haut abschält.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung einer pharmazeuti schen Zubereitung gelöst, erhältlich mit einem Verfahren, das die folgenden Verfah rensschritte umfaßt:

(a) Vermischen eines Haftklebstoffes und eines perkutan absorbierbaren Arzneimittels, das bei Raumtemperatur fest ist, in Gegenwart eines ge eigneten Lösungsmittels, welches den Klebstoff und das Arzneimittel zu lösen vermag, um eine Lösung herzustellen, und
(b) Aufbringen der in Schritt (a) hergestellten Lösung auf einem Schichtträ ger, der für das Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist, um einen Schichtträger mit einer Schicht aus einem Haftklebstoff herzustellen, die eine Dicke von 5 bis 500 µm besitzt,

wobei die Menge an Arzneimittel in Schritt (a) so gewählt wird, daß die Menge an Arzneimittel in der Schicht aus dem Haftklebstoff mindestens dem 1,2-fachen der Sättigungskonzentration des Arzneimittels in dem Haftklebstoff entspricht,
wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß weiterhin der folgende Ver fahrensschritt durchgeführt wird:

(c) physikalisches Stimulieren der in Schritt (b) erhaltenen Schicht aus dem Haftklebstoff, bevor die oberhalb der Sättigungskonzentration vorhandene Menge an Arzneimittel in der Schicht aus dem Haftklebstoff auskristalli siert, um eine Kristallisation des oberhalb der Sättigungskonzentration vorhandenen Arzneimittels in der Schicht aus dem Haftklebstoff zu indu zieren und zu beschleunigen, so daß die feinen Kristallite des Arzneimit tels gleichmäßig in der gesamten Schicht aus dem Haftklebstoff verteilt in einer Netzwerkstruktur vorliegen.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen ange geben.

In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung übernimmt das Arzneimit tel die Funktion eines Füllstoffes, so daß ein Verbleiben des Klebstoffes auf der Haut verhindert wird. Das Arzneimittel liegt in dem Klebstoff in einem kontinuierlich auskristallisierten Zustand vor, d. h. das gelöste Arzneimittel wird in dem Klebstoff kontinuierlich, d. h. gleichmäßig auskristallisiert und fällt in Form feiner Kristallite und nicht in Form von Monokristallen aus. Solche feinen kristallinen Teilchen sind auf der gesamten Oberfläche der Klebstoffschicht gleichmäßig verteilt. Die auskristalli sierten kristallinen Teilchen liegen verteilt in einer Netzwerkstruktur, d. h. in einem im wesentlichen vernetzten Zustand, vor.

Beispiele für Schichtträger, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfas sen Kunststoffilme, Verbundfilme oder Bahnen aus synthetischen Harzen, wie Poly olefin, Polyurethan, Polyacrylat, Polyester, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polyamid, Copolymer auf der Basis von Ethylen und Vinylchlorid-Vinylacetat-Copoly mer, poröse (mikroporöse) Filme oder Bahnen aus Kautschuk und/oder syntheti schen Harzen, fasrige Filme oder Bahnen, wie Vlies bzw. nichtgewebtes Gewebe, Gewebe und Papier, Metallfolien und die vorstehenden Filme und Bahnen mit auf der Oberfläche abgeschiedenem Metall. Der Schichtträger verleiht der erfindungs gemäßen Zubereitung eine selbsttragende Eigenschaft und verhindert, daß das Arzneimittel aus der Klebstoffschicht, die auf einer Oberfläche des Schichtträgers aufgebracht ist, wandert.

Der erfindungsgemäß verwendete Haftklebstoff ist ein Polymer (Homopolymer oder Copolymer) mit guten Haftklebeeigenschaften und besteht ausschließlich oder in der Hauptsache (zu wenigstens 50 Gew.-%) aus einem Kautschuk und/oder einem syn thetischen Harz, das ein perkutan absorbierbares Arzneimittel in einer Menge, die oberhalb der Sättigungskonzentration des Arzneimittels in dem Klebstoff liegt, in ei nem kontinuierlich auskristallisierten Zustand halten kann und das Arzneimittel kon tinuierlich der Oberfläche der Haut zuführt. Die scheinbare Viskosität bei Raumtem peratur (15 bis 25°C) des Polymers vor Einarbeitung des Arzneimittels beträgt 5 × 10⁵ Pa·s (5 × 10⁶ Poise) oder weniger, vorzugsweise 5 × 10² bis 1 × 10⁵ Pa·s (5 × 10³ bis 1 × 10⁶ Poise).

Wenn die scheinbare Viskosität bei Raumtemperatur mehr als 5 × 10⁵ Pas (5 × 10⁶ Poise) beträgt, ist das Polymer so hart, daß die Haftung auf der Haut unzureichend wird und in einigen Fällen das Arzneimittel, das in einer größeren Menge als der Sättigungskonzentration vorliegt, nicht sofort einen kontinuierlich auskristallisierten Zustand bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung bildet. Wenn ande rerseits die scheinbare Viskosität geringer als 5 × 10² Pa·s (5 × 10³ Poise) ist, kann der Klebstoff auf der Hautoberfläche nach Abschälen der pharmazeutischen Zube reitung von der Haut verbleiben.

Haftklebstoffe mit einer scheinbaren Viskosität bei Raumtemperatur von 5 × 10⁵ Pa·s (5 × 10⁶ Poise) oder weniger werden aus Kautschuken, wie z. B. einem Styrol- Isopren-Styrol-Blockcopolymerkatuschuk, einem Styrol-Butadien-Kautschuk, einem Polybuten-Kautschuk, einem Polyisopropylen-Kautschuk, einem Butyl-Kautschuk, einem Silikon-Kautschuk, einem natürlichen Kautschuk oder einem synthetischen Isopren-Kautschuk, und/oder aus synthetischen Harzen, wie Poly(meth)acrylat, Polyvinylether, Polyurethan, Polyester, Polyamid oder Copolymeren auf der Basis von Ethylen, erhalten. Wenn gewünscht und notwendig, kann das Polymer Additive enthalten, wie z. B. ein klebrigmachendes Harz, einen flüssigen Kautschuk und einen Weichmacher, beispielsweise um die scheinbare Viskosität des Klebstoffs bei Raumtemperatur zu steuern.

Die Polymere für die Klebstoffe, die erfindungsgemäß vorzugsweise verwendet wer den, sind Acrylatcopolymere, enthaltend wenigstens 50 Gew.-% Acryl- oder Meth acrylsäurealkylester, worin die durchschnittliche Zahl der Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe wenigstens 4 beträgt. Das Arzneimittel ist in diesen Copolymeren hochlöslich, und die Copolymere reizen die Haut oder Schleimhaut nicht und halten das Arzneimittel in stabilem Zustand.

Die vorstehenden Acrylatcopolymere umfassen Copolymere, umfassend die Acryl säure- oder Methacrylsäureester und funktionelle Monomere und/oder Vinylester monomere, die mit dem Ester copolymerisierbar sind. Der Anteil des funktionellen Monomers kann bis zu etwa 20 Gew.-% beträgen, vorzugsweise liegt er im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, und der Anteil des Vinylestermonomers kann bei zu etwa 40 Gew.-% betragen, vorzugsweise liegt er im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%.

Die vorstehenden funktionellen Monomere können verwendet werden, um die Koa gulationseigenschaften des erhaltenen Copolymers in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten funktionellen Monomers zu ändern und ebenfalls um die hydrophi len Eigenschaften des erhaltenen Copolymers in Abhängigkeit von seiner Art zu än dern. Die vorstehenden Vinylestermonomere können verwendet werden, um die Löslichkeit des Arzneimittels in dem Copolymer zu erhöhen.

Beispiele für geeignete Acryl- oder Methacrylester und funktionelle Monomere und Vinylestermonomere werden nachstehend aufgeführt:

Acrylsäure- oder Methacrylsäurealkylester

n-Butylacrylat oder -methacrylat, Hexylacrylat, 2-Ethylbutylacrylat, Isooctylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat oder -methacrylat, Nonylacrylat, Decylacrylat oder -methacrylat, Dodecylacrylat oder -methacrylat sowie Tridodecylacrylat oder -methacrylat.

Funktionelle Monomere

Acryl- oder Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Methoxyethylacrylat oder -methacrylat, Ethoxyethylacrylat oder -methacrylat, Butoxyethylacrylat, Acryl- oder Methacrylamid, Dimethylacrylamid, Dimethylaminoethylacrylat oder -methacrylat, tert.-Butylamino ethylacrylat oder -methacrylat, Acrylnitril, Vinylpyrrolidon sowie Vinylimidazol.

Vinylestermonomere

Vinylacetat und Vinylpropionat.

Alle perkutan absorbierbaren Arzneimittel können erfindungsgemäß verwendet wer den, solange die Arzneimittel durch die Haut in den Körper aufgenommen werden können, wenn sie auf die Haut aufgebracht werden, und sie bei Raumtemperatur fest sind. Typische Beispiele für solche Arzneimittel werden nachstehend aufgeführt:

Kortikosteroide, schmerzlindernde entzündungshemmende Mittel, hypnotische Se dativa, Tranquilizer, Antihypertonika, antihypertonische Diuretika, Antibiotika, Anäs thetika, Bakteriostatika, schimmelverhindernde Mittel, Vitamine, Antiepileptika, Ko ronarvasodilatoren, Antihistaminika, hustenreizmildernde Mittel, Antidepressiva und Sexualhormone. Repräsentative Beispiele für diese Arzneimittel sind beispielsweise in der US-PS 4 719 226 (Spalten 5 bis 6) beschrieben.

Die Menge des perkutan absorbierbaren Arzneimittels, die dem Haftklebstoff zuge geben wird, beträgt im allgemeinen 60 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Ge wicht des Klebstoffs. Die Menge des perkutan absorbierbaren Arzneimittels wird so gesteuert, daß die Menge des Arzneimittels wenigstens dem 1,2-fachen, vorzugs weise dem 1,5-bis 10-fachen, der Sättigungskonzentration des Arzneimittels in dem Klebstoff beträgt.

Wenn die Menge des Arzneimittels weniger als dem 1,2-fachen der Sättigungskon zentration entspricht, ist die Menge der kontinuierlich auskristallisierten Teilchen in dem Klebstoff, der die Klebstoffschicht bildet, zu gering, und die gewünschte dauer hafte Arzneimittel-freisetzende Wirkung wird nicht erreicht.

Das perkutan absorbierbare Arzneimittel wird dem Klebstoff mit geringer Viskosität bei Raumtemperatur in einer Menge zugegeben, die größer ist als die Sättigungs konzentration des Arzneimittels in dem Klebstoff, und wird darin gleichmäßig in Ge genwart eines geeigneten Lösungsmittels gelöst. Das erhaltene Gemisch wird dann auf einen Schichtträger aufgebracht und physikalisch stimuliert, so daß eine Kleb stoffschicht erhalten wird, die das Arzneimittel in einer Menge oberhalb der Sätti gungskonzentration des Arzneimittels in dem Klebstoff enthält, wobei das Arzneimit tel sowohl in einem kontinuierlich auskristallisierten Zustand als auch in einem im wesentlichen vernetzten Zustand in dem Klebstoff vorliegt. Die Klebstoffschicht be sitzt Hafteigenschaften, die der Haut entsprechen, und ist fest mit dem Schichtträ ger, der im wesentlichen für das Arzneimittel undurchlässig ist, verbunden.

Durch Wahl eines geeigneten Lösungsmittels wird das Arzneimittel in der Klebstoff schicht kontinuierlich auskristallisiert und aus seinem Lösungszustand im Verlauf von mehreren Minuten bis mehreren Stunden durch physikalisches Stimulieren aus gefällt.

Da das perkutan absorbierbare Arzneimittel in einer Menge oberhalb der Sätti gungskonzentration in dem Klebstoff in einem kontinuierlich auskristallisierten Zu stand und ebenfalls in einem im wesentlichen vernetzten Zustand durch physikali sches Stimulieren vorliegt, wirkt das Arzneimittel als Füllmittel, und die scheinbare Viskosität bei Raumtemperatur der Klebstoffschicht steigt auf einen Wert im Bereich von 7 × 10³ bis 6 × 10⁵ Pa·s (7 × 10 bis 6 × 10⁶ Poise) an, was wenigstens dem 2-fachen, vorzugsweise dem 2,5- bis 50-fachen der Viskosität des Klebstoffs vor Einarbeiten des Arzneimittels entspricht, wodurch die Zubereitung ausgezeichnete Hafteigenschaften auf der Haut besitzt.

Die Dicke der Klebstoffschicht beträgt 5 bis 500 µm, vorzugsweise 10 bis 300 µm. Wenn die Dicke geringer als 5 µm ist, ist die Haftung auf der Haut unzureichend. Wenn die Dicke jedoch mehr als 500 µm beträgt, sind die auskristallisierten Teilchen nicht gleichmäßig verteilt, und aufgrund einer lokalen Auskristallisation wird kein vernetzter Zustand erreicht. Als Ergebnis wird das Arzneimittel nicht gleichmäßig freigesetzt.

Geeignete Lösungsmittel für die Klebstoffe und die Arzneimittel, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendet werden können, umfassen organi sche Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylen chlorid, Tolulen, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton, Mischungen der vor stehend genannten organischen Lösungsmittel mit Alkoholen, wie Methylalkohol und Ethylalkohol, und Mischungen der vorstehenden Mischungen mit einer geringen Menge Wasser.

Der Klebstoff und das Arzneimittel werden gleichmäßig in einem solchen Lösungs mittel gelöst, so daß die Menge des Arzneimittels wenigstens dem 1,2-fachen der Sättigungskonzentration des Arzneimittels in dem Klebstoff entspricht, um dadurch eine Lösung mit einem Feststoffgehalt von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 30 Gew.-%, zur Herstellung einer Klebstoffschicht zu erhalten. Diese Lösung wird auf einen Schichtträger in einer Trockendicke von 5 bis 500 µm, vorzugsweise 10 bis 300 µm, aufgebracht und 0,5 bis 30 Minuten lang bei 20 bis 180°C getrocknet. Wenn gewünscht und notwendig, kann ein Trennfilm (ein mit einem Trennmittel be schichteter Film) vorübergehend auf der Klebstoffschicht aufgebracht werden. Die das Arzneimittel enthaltende Klebstoffschicht wird dann physikalisch stimuliert, um eine Auskristallisation des Arzneimittels einzuleiten und zu beschleunigen, und als Ergebnis kann eine Zubereitung erhalten werden, in der das auskristallisierte Arz neimittel in einem kontinuierlich auskristallisierten Zustand und in einem im wesent lichen vernetzten Zustand dispergiert vorliegt.

Das physikalische Stimulieren kann z. B. durch Scherung oder Stoßreizung erfolgen, z. B. durch Stimulieren mit einer Schneidklinge oder mittels Perforation. Beispiels weise wird eine Perforationsbehandlung unter Verwendung eines nadelförmigen Materials oder eines zylindrischen Materials durchgeführt, um den Klebstoff zu sti mulieren.

Wenn gewünscht, kann die Klebstoffschicht Füllmittel, wie feines Siliziumdioxidpul ver, Titanweiß und Calciumcarbonat; Absorptionsbeschleunigungsmittel, wie mehr wertige Alkohole, Sulfoxide, Amide, Adipate, Sebacate, Laurate, Salicylsäure, Harn stoff und Allantoin; Träger, wie Milchzucker, Cyclodextrin und Cellulosepulver (die im allgemeinen vorher mit dem Arzneimittel vermischt werden); und Compoundie rungsmittel, wie Weichmacher und Antÿuckmittel, innerhalb des Bereichs von 30 Gew.-% oder weniger enthalten, um das Volumen zu erhöhen, um die Absorption zu beschleunigen und/oder um die Formbeständigkeit zu verbessern.

Ein Merkmal der erfindungsgemäßen Zubereitung besteht darin, daß die Menge des perkutan absorbierbaren Arzneimittels oberhalb der Sättigungskonzentration des Arzneimittels in dem Klebstoff liegt, und daß das Arzneimittel in dem Klebstoff in ei nem kontinuierlich auskristallisierten Zustand und in einem im wesentlichen vernetz ten Zustand vorliegt. Als Ergebnis besitzt die erfindungsgemäße Zubereitung die Eigenschaft, daß das Arzneimittel als Füllstoff wirkt, so daß die Zubereitung gut auf der Haut haftet und das vorstehende Haftungsproblem nicht auftritt.

Da die kontinuierlich auskristallisierten Teilchen des Arzneimittels von der Haut durch nachfolgendes kontinuierliches Auflösen der Kristalle, beginnend von dem Bereich der Klebstoffschicht, der sich in der Nähe der Haut befindet, absorbiert wer den, besitzt die erfindungsgemäße Zubereitung ein ausgezeichnetes Arzneimittel- Freisetzungsvermögen über einen langen Zeitraum.

Bei dem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung werden das Arzneimittel und der Klebstoff gleichmäßig unter Verwendung eines geeigneten Lö sungsmittels aufgelöst, die erhaltene Lösung wird auf dem Schichtträger aufge bracht, danach getrocknet, und nachfolgend wird die Klebstoffschicht physikalisch stimuliert, so daß das Arzneimittel in einem kontinuierlich auskristallisierten Zustand in der Klebstoffschicht vorliegt. Deshalb schreitet die Auskristallisation gleichmäßig fort, und es gibt keine Unregelmäßigkeit bei der Auskristallisation. Als Ergebnis kann eine Zubereitung mit einer beständigen Arzneimittel-freisetzenden Wirkung erhalten werden.

Weiterhin kann die Stimulation, z. B. unter Verwendung einer Schneidklinge oder mittels einer Perforationsbehandlung, an verschiedenen Stellen der Zubereitung gleichzeitig erfolgen. Deshalb erfolgt die Auskristallisation des Arzneimittels in der Zubereitung gleichmäßig.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Wenn nicht anders angege ben, beziehen sich alle Teile auf das Gewicht.

Beispiel 1

Ein Gemisch mit den nachfolgenden Bestandteilen wurde auf übliche Weise poly merisiert, um eine Klebstofflösung mit einer scheinbaren Viskosität bei Raumtempe ratur von 5 × 10³ Pa·s (5 × 10⁴ Poise) zu erhalten.

2-Ethylhexylacrylat
97 Teile
Acrylsäure	3 Teile
Azobisisobutyronitril	0,2 Teile
Ethylacetat	42,9 Teile

Zu 100 Teilen (berechnet auf Feststoffbasis) der Lösung wurden 100 Teile Ethylace tat, das ein geeignetes Lösungsmittel für den vorstehend hergestellten Klebstoff ist, und ein Arzneimittel, worin 25 Gew.-Teile Isosorbidodinitrat (die Sättigungskonzen tration des Arzneimittels in dem vorstehenden Klebstoff betrug etwa 8 Gew.-%) gleichmäßig gelöst worden waren, gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann gerührt, um eine Lösung für eine Klebstoffschicht herzustellen.

Diese Lösung wurde auf einem 12 um dicken Polyesterfilm in einer Trockendicke von 40 µm aufgebracht und bei 100°C 4 Minuten lang getrocknet. Ein Trennfilm, be schichtet mit einem Trennmittel, wurde dann vorübergehend auf der vorstehend her gestellten Klebstoffschicht aufgebracht, und die Zubereitung wurde unter Verwen dung einer Schneidklinge von 5 cm Durchmesser ausgestanzt.

Durch visuelle Prüfung der erhaltenen Zubereitung wurde gefunden, daß die Kristal le des Arzneimittels kontinuierlich in Form von Zederblättern waren und in einem im wesentlichen vernetzten Zustand dispergiert waren.

Beispiel 2

Die Grundbahn der Zubereitung, die in Beispiel 1 erhalten worden war, wurde einer Perforationsbehandlung unter Verwendung einer Klinge, versehen mit Nadeln in der Länge und Breite in Abständen von 5 mm, unterworfen, und daraufhin wurde eine Zubereitung mit vorbestimmter Größe erhalten.

Es wurde gefunden, daß die Kristallisation des Arzneimittels von dem Perforations bereich ausging und sich etwa an den Mittelpunkten zwischen den Perforationen traf.

Die Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 wurden auf die Haut aufgebracht, und die Konzentration des Arzneimittels im Blut wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Vergleichsbeispiel 1

Die in Beispiel 1 erhaltene Lösung wurde auf einen 12 µm dicken Polyesterfilm in einer Trockendicke von 40 µm aufgebracht und 5 Minuten lang bei 90°C getrocknet. Ein Trennfilm wurde darauf vorübergehend aufgebracht, und das Laminat wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gealtert, um eine Zubereitung herzustellen, die auskristallisierte feine Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 5 µm enthielt.

Vergleichsbeispiel 2

Ein Gemisch mit den folgenden Bestandteilen wurde auf übliche Weise polymeri siert, um eine Klebstofflösung mit einer scheinbaren Viskosität bei Raumtemperatur von 7 × 10⁴ Pa·s (7 × 10⁵ Poise) zu erhalten.

2-Ethylhexylacrylat
94 Teile
Acrylsäure	6 Teile
Azobisisobutyronitril	0,2 Teile
Ethylacetat	42,9 Teile

Diese Lösung wurde auf die gleiche Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 verarbeitet, um eine Zubereitung zu erhalten, die auskristallisierte feine Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 5 µm enthielt.

Die Bewertungsergebnisse der Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 und der Ver gleichsbeispiele 1 und 2 hinsichtlich der Haftung auf der Haut und der Haftung, die nach Verlauf der Zeit verblieb, sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Maßmethoden Scheinbare Viskosität bei Raumtemperatur

Diese Viskosität wurde unter Verwendung eines Kriech-Scher-Viskosimeters gemes sen. Eine Probe (10 mm breit und 20 mm lang) wurde auf eine Bakelit-Tafel geklebt, und die Distanz der Bewegung der Probe in einer sehr kurzen Zeit bei einer gege benen Belastung wurde abgelesen. Die folgende Gleichung ergibt die Viskosität:

worin bedeuten:
W: Belastung (g)
I: Dicke der Probe (cm)
A: Kontaktfläche (cm²)
dx: Entfernung der Bewegung in dt s (cm)

Haftung auf der Haut mit Ablauf der Zeit

Probebahnen (5 cm × 5 cm) wurden auf die Brust eines Mannes geklebt, und die Haftung wurde auf der Grundlage der nachstehend angegebenen Bewertung nach 12, 24, 36 bzw. 48 h beobachtet. Nach 48 h wurde die Bahn abgeschält, und der Zustand des verbleibenden Klebstoffs wurde auf der Grundlage der nachstehend angegebenen Bewertung bewertet.

Haftung mit Ablauf der Zeit

gut: kein Abschälen
teilweise: teilweises Abschälen am Rand
am Rand: fast alle Randbereiche waren abgeschält
halb: die halbe Fläche der Bahn war abgeschält

Verbleibender Klebstoff

keiner: ein verbleibender Klebstoff wurde nicht beobachtet
teilweise: der Klebstoff verblieb teilweise auf dem Rand
am Rand: der Klebstoff verblieb auf dem gesamten Rand
beträchtlich: der Klebstoff verblieb auf der gesamten Fläche

Konzentration im Blut

Probebahnen (6 cm Durchmesser) wurden auf den Rücken eines Kaninchens, wo das Haar entfernt worden war, geklebt. Nach 12, 24, 36 und 48 h wurde Blut ent nommen, und die Konzentration des Arzneimittels in dem Blut wurde unter Verwen dung der Gaschromatographie gemessen.

Beispiele 3 bis 4 und Vergleichsbeispiele 3 bis 6

Die in Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzungen wurden zur Herstellung von Zube reitungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 verwendet.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung, erhältlich mit einem Verfahren, das die folgenden Verfahrensschritte umfaßt:

(a) Vermischen eines Haftklebstoffes und eines perkutan absorbierbaren Arzneimittels, das bei Raumtemperatur fest ist, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, welches den Klebstoff und das Arzneimittel zu lösen vermag, um eine Lösung herzustellen, und
(b) Aufbringen der in Schritt (a) hergestellten Lösung auf einem Schichtträger, der für das Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist, um einen Schicht träger mit einer Schicht aus einem Haftklebstoff herzustellen, die eine Dicke von 5 bis 500 µm besitzt,

wobei die Menge an Arzneimittel in Schritt (a) so gewählt wird, daß die Menge an Arz neimittel in der Schicht aus dem Haftklebstoff mindestens dem 1,2-fachen der Sätti gungskonzentration des Arzneimittels in dem Haftklebstoff entspricht,
dadurch gekennzeichnet, daß weiterhin der folgende Verfahrensschritt durchgeführt wird:

(c) physikalisches Stimulieren der in Schritt (b) erhaltenen Schicht aus dem Haftklebstoff, bevor die oberhalb der Sättigungskonzentration vorhandene Menge an Arzneimittel in der Schicht aus dem Haftklebstoff auskristallisiert, um eine Kristallisation des oberhalb der Sättigungskonzentration vorhandenen Arzneimittels in der Schicht aus dem Haftklebstoff zu induzieren und zu beschleunigen, so daß die feinen Kristallite des Arzneimittels gleich mäßig in der gesamten Schicht aus dem Haftklebstoff verteilt in einer Netzwerkstruktur vorliegen.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stimulation mit einer Schneidklinge durchgeführt wird.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stimulation mittels Perforation durchgeführt wird.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den Schritten (b) und (c) ein Trennfilm auf der Schicht aus dem Haftklebstoff aufgebracht wird.