DE3586713T2

DE3586713T2 - Vorrichtung zur kontrollierten abgabe von arzneimittelwirkstoffen.

Info

Publication number: DE3586713T2
Application number: DE8585308327T
Authority: DE
Inventors: Bret Berner; Agis F Kydonieus
Original assignee: HERCON LAB
Current assignee: HERCON LAB
Priority date: 1984-11-15
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1993-05-13
Anticipated expiration: 2005-11-16
Also published as: US4764382A; EP0184910B1; EP0184910A2; US4792450A; EP0184910A3; DE3586713D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Einrichtung zur Arzneimittelzuführung mit kontrollierter Abgabe und insbesondere eine Arzneimittelzuführeinrichtung mit kontrollierter Abgabe auf Polyvinylchloridbasis.
In den letzten Jahren sind verschiedene Arzneimittelzuführsysteme entwickelt, die eine beträchtliche Abgabe eines Arzneimittels vorsehen, wie beispielsweise transdermale Arzneimittelzuführsysteme. Diese Systeme liegen in verschiedenen Formen vor. So ist es beispielsweise bekannt, ein Arzneimittel mit einer Chargentechnik in ein Gel einzubauen. Bei dieser Technik wird eine gelbildende Zusammensetzung, die das Arzneimittel enthält, in ein Rohr gegossen und dann auf ca. 110 ºC erwärmt, bis sie fest wird. Das feste Gel wird dann in Scheiben geschnitten, um einzelne Produkteinheiten zu ergeben. Die bekannte Chargentechnik ist langsam und unwirtschaftlich und ergibt ein Produkt, das kosmetisch unelegant ist und der Synärese unterliegt, wobei Flüssigkeit aus dem Gel austritt. Bei dieser Chargentechnik bestehen auch Probleme in bezug auf die Reproduzierbarkeit, Schwierigkeiten beim Steuern der Dicke des Produkts und Schwierigkeiten beim Zerschneiden des Gels.
Eine weitere bekannte transdermale Zuführeinrichtung ist in Form eines Beutels angegeben worden, der eine Trägerschicht und eine die Arzneimittelabgaberate kontrollierende durchlässige Membran mit einer Kammer dazwischen enthält, die eine Arzneimittellösung oder -suspension enthält. Wenn der Beutel brechen sollte, würde eine sofortige Abgabe großer Arzneimittelmengen erfolgen, d. h. es würde eine "abrupte Entleerung" des Arzneimittels stattfinden.
Es ist bekannt, eine pharmazeutische Zuführeinrichtung aus einem flüssigen Siliconpolymer herzustellen, das mit dem Arzneimittel vermischt und dann mit einem Katalysator gehärtet wird, um eine biologisch akzeptable Siliconpolymermatrix zu bilden, die durchweg mikroabgedichtete Kammern hat, die das Arzneimittel enthalten, das in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem vorhanden sein kann. Die biologisch akzeptable Siliconpolymermatrix kann in einen abgedichteten oder nichtabgedichteten biologisch akzeptablen Polymerbehälter eingebracht werden, der aus einem Material besteht, das fähig ist, dünne Wände oder Beschichtungen zu bilden, durch die Pharmazeutika mit einer kontrollierten Rate hindurchtreten können. Siehe beispielsweise die US-PS 3 992 518, die US-PS 3 946 106 und die US-PS 4 053 580. Wenn das Arzneimittel in Pulverform vorliegt, können keine großen Mengen des Arzneimittels eingesetzt werden, weil sich ein steifes Produkt ergibt. Außerdem muß darauf geachtet werden, eine Vergiftung des Katalysators zu vermeiden, die durch Wechselwirkungen zwischen dem Katalysator und dem Arzneimittel eintreten kann. Wenn beispielsweise Amin-Arzneimittel in Mengen von zum Beispiel 25 Gew.-% vorhanden sind, töten sie den Katalysator, und deshalb sind solche Arzneimittel zur Verwendung in derartigen Mengen mit flüssigen Siliconpolymeren nicht geeignet. Das Verfahren mit flüssigem Siliconpolymer ist ein teures Verfahren vom Chargentyp, das ein ordnungsgemäßes Vermischen der verschiedenen Bestandteile erfordert, und es ist zeitlich begrenzt, sobald die Bestandteile miteinander vermischt sind. Das Verfahren vom Chargentyp mit flüssigem Siliconpolymer führt im allgemeinen zu Produkteinheiten fester Größe.
Die US-PS 4 336 243 erläutert ein mikroabgedichtetes transdermales Nitroglycerinkissen, das einen Träger, der für Nitroglycerinabsorption und -transport undurchlässig ist, und eine daran befestigte biologisch akzeptable Siliconpolymermatrix aufweist. Die Siliconpolymermatrix ist ein vernetzter Siliconkautschuk, der mikroabgedichtete Kammern hat, die durch Vernetzen des Siliconkautschuks in situ gebildet werden, nachdem dieser mit einem hydrophilen Lösungsmittelsystem vermischt ist, das das Nitroglycerin und ein hydrophobes Lösungsmittelsystem enthält, das die Dispersion und den Transport des Nitroglycerins verbessert. Das hydrophobe Lösungsmittelsystem kann aus Isopropylpalmitat (IPP), Mineralöl, Cholesterin oder einem Triglycerid einer gesättigten Kokosölsäure oder einem Gemisch von diesem bestehen. Die Kombination von hydrophilen und hydrophoben Lösungsmittelsystemen, die in die Matrix eingebaut werden, soll dem speziellen Zweck dienen, die Diffusion von Nitroglycerin durch die gesamte Matrix aufzuteilen und zu verbessern. Die Patentschrift zeigt ferner, daß eine Anzahl von Materialien, die fähig sind, dünne Wände oder Beschichtungen zu bilden, durch die Pharmazeutika mit einer kontrollierten Rate hindurchtreten können, eingesetzt werden kann, um einen biologisch akzeptablen Polymerbehälter zu bilden. Unter den Materialien, die zu diesem Zweck angegeben sind, befindet sich Polyvinylchlorid, in der Patentschrift ist jedoch kein Beispiel der Verwendung von Polyvinylchlorid gezeigt. Die Polymere, die angeblich geeignet sein sollen, dünne Wände oder Beschichtungen zu bilden, durch die Nitroglycerin mit einer kontrollierten Rate hindurchtreten kann, sollen eine Härtemesser-Eindruckhärte von 30 bis 100 Shore A, eine Zugfestigkeit von 33 bis 47 bar (500 bis 700 psi), eine Dehnung von 100 bis 400% und eine Reißfestigkeit von 8,1 bis 11,5 · 10³ kgm&supmin;¹ (70 bis 100 ppi) haben.
Die CA-PS 930 668 zeigt einen Verband zur Verabreichung von Arzneimitteln, der ein Trägerelement, einen druckempfindlichen Klebstoff und wenigstens ein Reservoir aufweist, das zwischen dem Trägerelement und dem druckempfindlichen Klebstoff angeordnet ist. Das Reservoir besteht aus einer systemisch aktiven Arzneimittelformulierung, die in einem Wandelement eingeschlossen ist, wobei das Wandelement aus einem die Arzneimittelabgaberate kontrollierenden Material gebildet ist. Das Reservoir kann die Form von diskreten Mikrokapseln oder einzelnen Reservoirkammern oder -schichten haben. Das Reservoir kann auch die Form von Wände aufweisenden Behältern mit einer oder mehreren inneren, Arzneimittel enthaltenden Kammern sowie von festen oder Gelmatrizen, in denen ein systemisch aktives Arzneimittel durchgehend verteilt ist, haben. Die CA-PS gibt eine große Vielzahl von Materialien an, die eingesetzt werden können, um das Reservoir zu bilden. Unter den genannten Materialien befinden sich Siliconkautschuke, hydrophile Polymere von Monoestern einer Olefinsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, weichmacherhaltiges Polyvinylchlorid, weichmacherhaltiges Nylon, Collagen, Gelatine sowie Wachse, wie z. B. wie Polyethylenwachs, oxidiertes Polyethylenwachs, hydriertes Ricinusöl und dergleichen, wobei die Siliconkautschuke bevorzugt sind. Die CA-PS enthält keine Beispiele, die die Verwendung von weichmacherhaltigem Polyvinylchlorid zeigen, und zeigt nicht die Verwendung eines PVC-Plastisols.
Wie wohlbekannt ist, wird Polyvinylchlorid (PVC) niemals für sich verwendet, sondern es wird immer mit anderen Bestandteilen vermischt, bevor es verarbeitet wird. Polyvinylchlorid schien zunächst ein nicht vielversprechendes Harz zu sein, weil es in gewöhnlichen Lösungsmitteln unlöslich ist, nicht ohne thermische Zersetzung geformt werden kann und schwarz wird, wenn es ein paar Tage dem Sonnenlicht ausgesetzt ist. Es wurde jedoch entdeckt, daß PVC ein gummiartiges Material bildet, wenn es heiß in hochsiedenden Lösungsmitteln, die als Weichmacher bekannt sind, gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt wird. PVC ist heute in einer Reihe von verschiedenen körperlichen Formen und Typen verfügbar, und seine Herstellung hängt von der gewünschten Form ab. So ist PVC als Vinyllatex, als Dispersionsharz oder als Allzweckharz verfügbar. PVC-Latexe sind echte kolloidale Dispersionen von Submikrometer-Teilchen in Wasser, stabilisiert durch ein Tensidsystem, und benötigen Weichmacher, um eine durchgehende Schicht zu bilden. Das PVC in einem Vinyllatex wird durch Emulsionspolymerisation hergestellt.
Dispersionsharze werden durch Emulsionspolymerisation hergestellt und mit flüssigen Weichmachern vermischt, um eine kolloidale Dispersion von Harzpulver in Weichmacher zu bilden. Solche Dispersionen sind als Plastisole bekannt und sind leicht handhabbar und ohne weiteres gießfähig. Bei Erwärmung oder langem Stehen bei Raumtemperatur geliert das Plastisol, während der Weichmacher das Harz solvatisiert, das Gel hat jedoch geringe körperliche Integrität. Wenn ein Plastisol auf eine Temperatur von ca. 148 bis 177ºC erwärmt wird, geht das Plastisol in eine homogene Schmelze über, die bei Abkühlung auf unter 50ºC zu einem zähen flexiblen Produkt führt. Die mittels Emulsionspolymerisation hergestellten PVC-Harze sind harte Kugeln mit einer Teilchengröße zwischen ca. 0,05 und 20 um (Mikron). Sie sind unfähig, Weichmacher zu absorbieren. Daher ergibt ein Gemisch, das beispielsweise 30% Weichmacher und 70% PVC-Harz enthält, eine fließfähige Flüssigkeit, die als Plastisol bekannt ist. Bei bestimmten Weichmachern oder Harzen kann das Plastisol unter kontrollierten Bedingungen eine gelatineartige Masse werden und dann beispielsweise bei der Herstellung bestimmter Arten von Bodenbelägen als Plastigel verwendet werden.
Es ist ferner bekannt, transdermale Zuführeinrichtungen aus Polyvinylchlorid-Plastisolzusammensetzungen herzustellen, wie unsere ebenfalls anhängige Anmeldung Nr. 85 307 000.1 zeigt. Polyvinylchlorid ist im allgemeinen ein steifes trockenes Material, das sich schlecht an die Haut anpaßt und Arzneimittel langsam abgibt.
Allzweck-PVC-Harze werden durch Massen- und Suspensionspolymerisationsverfahren hergestellt und umfassen den größten Anteil von PVC-Harzen und werden hauptsächlich eingesetzt, um sogenannte 100% Vinylerzeugnisse mittels einer Vielzahl von Form- und Extrusionstechniken herzustellen. Harze, die für flexible Anwendungen vorgesehen sind, sollten eine gute Aufnahme für Weichmacher in einem Trockenmischvorgang haben und mehr als 25% eines Weichmachersystems enthalten. PVC- Verbindungen, die weniger als 25% Weichmacher enthalten, werden als halbharte Verbindungen bezeichnet. Die durch Suspensions- und Massenpolymerisation hergestellten PVC-Harze haben Durchmesser von 50 bis 200 um (Mikron), beispielsweise 100 bis 500 um (Mikron), und gleichen Schwämmen. Sie können große Weichmachermengen absorbieren, so daß selbst eine Zusammensetzung aus 50% Weichmacher und 50% PVC-Harz zu einem nichtfließenden, festen Material führen würde.

Zusammenfassung der Erfindung

Infolgedessen ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Einrichtung zur Zuführung von Arzneimitteln mit kontrollierter Abgabe anzugeben.
Wenigstens einige Ausführungsformen der Erfindung können durch kostengünstige Verfahren in großen Mengen relativ schnell auf eine reproduzierbare Weise hergestellt werden.
Wenigstens einige Ausführungsformen der Erfindung sind flexibel und können bei einer großen Vielzahl von Arzneimitteln verwendet werden, haben gute Abgaberaten und eine gute Anpassungsfähigkeit an die und ein gutes Gefühl auf der Haut.
Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind teilweise in der nachstehenden Beschreibung dargelegt und teilweise aus der Beschreibung deutlich oder werden durch praktische Anwendung der Erfindung ersichtlich. Die Zielsetzungen und Vorteile werden durch die Produkte, Mittel und Kombinationen erreicht, die insbesondere in den beigefügten Ansprüchen aufgezeigt sind.
Zum Erreichen der vorstehenden Zielsetzungen und gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Einrichtung zur kontrollierten Abgabe und Zuführung eines pharmakologisch wirksamen Mittels angegeben, die eine gelierte Vinylchlorid-Plastisolschicht und ein pharmakologisch wirksames Mittel, das in der Schicht in einer pharmakologisch wirksamen Menge gleichmäßig verteilt ist, aufweist, wobei die Vinylchloridschicht folgendes aufweist: ein emulsionspolymerisiertes Polyvinylchloridharz mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts zwischen 80 000 und 250 000, einen Primärweichmacher für das Polyvinylchloridharz und ein organisches nichtflüchtiges gelbildendes Additiv, das ausgewählt ist aus Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Mineralöl, Siliconöl, Sojabohnenöl, Ricinusöl, Leinöl, Olivenöl, Petrolatum und Gemischen davon in einer Menge, die ausreicht, um ein Gel zu bilden, wobei das Harz in einer Menge von 10 bis 75 Gew.-% und der Primärweichmacher in einer Menge von 20 bis 85 Gew.-%, das gelbildende Additiv in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-% und das pharmakologisch wirksame Mittel in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Vinylgelschicht, anwesend sind. Das Gel hat eine relativ geringe Zugfestigkeit, beispielsweise eine Zugfestigkeit von 34 kg/m² Dicke (500 psi) oder darunter, zum Beispiel 24 kg/m² Dicke (350 psi) oder darunter. Eine besonders bevorzugte Einrichtung hat eine Zugfestigkeit von weniger als 10 kg/m² Dicke (150 psi) und bevorzugt weniger als 5 kg/m² Dicke (75 psi).
Das organische nichtflüchtige gelbildende Additiv ist in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, stärker bevorzugt in einer Menge von 8 bis 25 Gew.-% anwesend.
So wie es hier gebraucht wird, schließt das Gesamtgewicht der Vinylchloridgelschicht das Gewicht des pharmakologisch wirksamen Mittels ein, das in der Schicht verteilt ist.
Es versteht sich, daß sowohl die vorstehende allgemeine Beschreibung als auch die nachstehende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd sind, die Erfindung jedoch nicht einschränken.

Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung

Die Einrichtung der vorliegenden Erfindung weist eine gelierte Polyvinylchlorid-Plastisolschicht und ein pharmakologisch wirksames Mittel auf, das in der Gelschicht gleichmäßig verteilt ist. Das Polyvinylchloridgel der vorliegenden Erfindung wird aus Polyvinylharz, einem Primärweichmacher für das Harz und einem organischen nichtflüchtigen gelbildenden Additiv hergestellt.
Das bei der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung eingesetzte Polyvinylchloridharz ist das Harz, das speziell zur Herstellung von PVC-Plastisolen eingesetzt wird, und zwar PVC-Harze, die nach dem wohlbekannten Emulsionspolymerisationsverfahren hergestellt werden, die harte Kugeln mit einer Teilchengröße zwischen 0,05 und 20 um (Mikron), etwa zwischen 1 und 20 um (Mikron), beispielsweise zwischen 1 und 5 um (Mikron) oder zwischen 0,05 und 1 um (Mikron), sind und die unfähig sind, Weichmacher in größerem Umfang zu absorbieren. Statt dessen benetzt der Weichmacher die Harzteilchen bei Raumtemperatur und dringt erst dann sehr langsam in das Harz ein und solvatisiert es. Wenn diese PVC-Harze mit Weichmachern vermischt werden, etwa als ein Gemisch aus 30% Primärweichmacher, 70% PVC-Harz, ergeben sie eine fließfähige Flüssigkeit, die als Plastisol bekannt ist und die dann beispielsweise bei 121ºC (250ºF) für 30 s verschmolzen werden kann, um eine feste Polymerschicht zu ergeben. Das bei der vorliegenden Erfindung eingesetzte PVC-Harz steht im Gegensatz zu den Allzweck-PVC-Harzen, die durch Suspensions- oder Massenpolymerisation erzeugt und in Kalandrier- und Extrusionsverfahren eingesetzt werden, die Durchmesser von 50 bis 200 um (Mikron), beispielsweise 100 bis 150 um (Mikron) haben und wie Schwämme sind. Daher können die Allzweckharze große Mengen Weichmacher absorbieren, so daß auch ein Harz aus 50% DOP und 50% PVC zu einem nichtfließenden festen Material führen würde. Die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzten PVC-Harze haben ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts zwischen 80 000 und 250 000, beispielsweise ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 123 000. Ein geeignetes Polyvinylchloridharz ist eines, das von Occidental Chemical Co. unter der Bezeichnung FPC 6338 vertrieben wird. Das Polyvinylchloridharz kann ein Copolymer sein, das bevorzugt wenigstens 90 Gew.-% Vinylchlorid-Monomereinheiten enthält, wie beispielsweise ein Copolymer auf der Basis von Vinylchlorid und Vinylacetat.
Das Polyvinylchloridharz ist in der Schicht in einer Menge von 10 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 65 Gew.-% und noch stärker bevorzugt 25 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Vinylgelschicht, vorhanden.
Der bei der vorliegenden Erfindung eingesetzte Primärweichmacher kann Dioctylphthalat (DOP), Benzylbutylphthalat, Tri- 2-ethylhexylmaleat, Dioctyladipat, epoxidiertes Sojabohnenöl, polymere Adipat-Weichmacher, die Polymere von Adipinsäure mit einem Monomer, wie z. B. Propylenglykol sind und beispielsweise unter der Bezeichnung Drapex 334F von Witco Chemical Corp. erhältlich sind, oder irgendein anderer bekannter Primärweichmacher für PVC sein, der biologisch akzeptabel ist. Gemische bekannter Weichmacher können verwendet werden. Der hier verwendete Ausdruck "Primärweichmacher" bezieht sich auf einen Weichmacher, der für sich eingesetzt werden kann, um eine Weichstellung zu bewirken, und der mit PVC in hohen Konzentrationen, wie beispielsweise 150 Teile pro Hundert hochkompatibel ist. Primärweichmacher stehen im Gegensatz zu "Sekundärweichmachern", die wegen ihrer begrenzten Kompatibilität mit PVC nicht allein eingesetzt werden können. Siehe Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Bd. 23, 3. Auflage, insbesondere S. 913 und 914, in bezug auf eine Erläuterung von Primär- und Sekundärweichmachern.
Der Primärweichmacher ist in einer Menge von 20 bis 85 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 60, bezogen auf das Gesamtgewicht der Vinylchloridgelschicht, vorhanden.
Die Vinylchloridschicht der vorliegenden Erfindung enthält ferner ein organisches nichtflüchtiges gelbildendes Additiv in einer Menge, die ausreicht, um ein Gel zu bilden. So wie es hier unter Bezugnahme auf die vorliegende Erfindung gebraucht wird, bezieht sich das Vorsehen eines Gels auf die Bildung einer Flächenkörperschicht, die durch eine undurchsichtige Färbung oder ein solches Aussehen und eine relativ niedrige Zugfestigkeit von beispielsweise ca. 34 bar (500 psi) oder darunter wie zum Beispiel 24 bar (350 psi) oder darunter gekennzeichnet ist. Das Gel kann eine Zugfestigkeit von nicht mehr als 10 bar (150 psi), wie beispielsweise weniger als 5 bar (75 psi) haben. Das Gel hat bevorzugt eine niedrige Bruchdehnung von beispielsweise weniger als 25% und eine niedrige Reißfestigkeit von beispielsweise weniger als 3450 kgm&supmin;¹ (30 lbs/inch). Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat die Gelschicht bei einer Dicke von 46 um (18 mil) eine Zugfestigkeit von weniger als 3,4 bar (50 psi), eine Bruchdehnung von weniger als 10% und eine Reißfestigkeit von weniger als 2300 kgm&supmin;¹ (20 lbs/inch). Die Gelschicht hat natürlich ausreichende Festigkeit, um bei normalem Gebrauch ihre Integrität zu behalten. Die obigen Eigenschaften werden in einer Standard-Scott-Zugprüfvorrichtung bei Raumtemperatur unter Verwendung von Standardverfahren bestimmt. Die Menge an gelbildendem Additiv beträgt (bezogen auf das Gewicht der Gelschicht) 5 bis 30% und stärker bevorzugt 8 bis 25%.
Wie oben erläutert, sind Zusammensetzungen von emulsionspolymerisiertem PVC und Primärweichmacher gießfähige Dispersionen von Harzpulver und Weichmachern und werden Plastisole genannt. Bei Erwärmen auf eine hohe Temperatur verschmelzen sie und werden klar, und beim Abkühlen bilden sie eine klare verschmolzene Struktur hoher Zugfestigkeit. Nach der vorliegenden Erfindung führt die Zugabe des nichtflüchtigen gelbildenden Additivs zu der flüssigen Plastisolzusammensetzung, nach dem Erwärmen auf eine hohe Temperatur und dem Abkühlen, zu der Bildung einer weißen oder undurchsichtigen Gelstruktur, die im Vergleich zu der klaren verschmolzenen Struktur, die durch eine Plastisolzusammensetzung gebildet ist, die das gelbildende Additiv nicht enthält, eine wesentlich niedrigere Zugfestigkeit hat. Es ist zwar bekannt, daß bestimmte Palmitatester PVC in begrenztem Umfang plastifizieren können und daß diese Ester mit PVC bei Konzentrationen von weniger als 10 Gew.-% kompatibel sind, wie dies bei Sears, J.K. und Darby, J.R., The Technology of Plasticizers, John Wiley und Sons, New York, 1982, erläutert ist; es ist jedoch überraschend, daß PVC-Plastisolgemische, die eine ausreichende Menge an gelbildendem Additiv, wie beispielsweise 10% oder mehr enthalten, größere Verluste an Zugfestigkeit als aufgrund der Zugabe äquivalenter Mengen an Primärweichmachern zeigen. Außerdem bilden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine intakte strukturelle Einrichtung, die immer noch große Arzneimittelmengen halten und eine weiche Gelstruktur bilden kann. Diese Einrichtungen sind für transdermale Arzneimittelzufuhr ausgezeichnet, weil die Einrichtungen weich sind und einen guten Hautkontakt herstellen, das Arzneimittel ohne weiteres aus der Einrichtung diffundiert und die Einrichtung große Arzneimittelmengen enthalten kann.
Es ist im Stand der Technik bekannt, ein Gel zu bilden, indem bestimmte Metallseifenverbindungen, wie etwa Aluminiumstearat, einem Polyvinylchloridharz-Plastisol zugegeben werden. Diese Verbindungen sind in dem Plastisol schwer löslich und sind in dem Umfang, in dem sie löslich sind, nur in geringen Mengen wie beispielsweise 1 oder 2 Gew.-% löslich. In dem Augenblick, in dem diese Verbindungen dem Plastisol zugegeben werden, erfolgt die Bildung einer dicken Gelstruktur. Diese Gelstruktur ist nicht verarbeitbar und bildet, wenn sie erwärmt oder stehengelassen wird, ein klares, hartes Polyvinylchloridsystem hoher Zugfestigkeit.
Es ist ferner bekannt, daß Vinyl-Weichmacher-Zusammensetzungen zunächst Weichmacher aufsaugen, quellen und daß sich bei Erwärmen ein Gel bei bestimmten Temperaturen bildet. Die Temperatur, bei der eine Gelbildung erfolgt, ist als der Gelpunkt bekannt. Wenn das Erwärmen fortgesetzt wird, wird eine gleichmäßige Lösung erhalten, in der das Vinylmaterial klar wird. Die Temperatur, bei der ein Plastisol klar wird, ist als der Klarpunkt bekannt, bei dem eine vollkommen verschmolzene Struktur erhalten wird. Die Gelbildung, die bei dem Gelpunkt und einer höheren Temperatur erfolgt, ist jedoch insofern nicht stabil, als die physikalischen Eigenschaften und die Abgabeeigenschaften eines solchen Gels sich mit der Zeit ändern, so daß die Arzneimittelabgaberaten aus einem solchen Gel nicht reproduzierbar sind und nicht kontrolliert werden können. Im Laufe der Zeit nimmt die Zugfestigkeit eines solchen Gels zu, und die Arzneimittelabgabe wird langsamer. Es wurde jedoch gefunden, daß durch Zugabe eines gelbildenden Additivs ein sehr stabiles Gel gebildet wird, wenn die Zusammensetzung auf eine Temperatur zwischen dem Gelpunkt und dem Klarpunkt erwärmt und dann abgekühlt wird. Das stabile Gel der vorliegenden Erfindung hat physikalische Eigenschaften (beispielsweise Zugfestigkeit) und Abgabeeigenschaften, die sich nicht mit der Zeit ändern, und liefert kontrollierte und gleichbleibende Abgaberaten, die reproduzierbar sind. Das bei der vorliegenden Erfindung gebildete Gel ist durch eine undurchsichtige Färbung und niedrige Zugfestigkeit gekennzeichnet. Verschmolzene Vinylzusammensetzungen sind im allgemeinen steif und bilden keinen guten Kontakt mit der Haut, die Gelschicht der vorliegenden Erfindung ist jedoch ein relativ schwaches, hochflexibles und weiches Material und bildet einen guten Kontakt mit der Haut und ein anpassungsfähiges Pflaster. Das Gel der vorliegenden Erfindung zeigt keine Synärese und ist eine unvollständig verschmolzene Zusammensetzung, wie seine undurchsichtige Färbung oder sein undurchsichtiges Aussehen und seine niedrige Zugfestigkeit beweisen, was zeigt, daß die Gelschicht eine offene Struktur hat, die sie in die Lage versetzt, erheblich mehr Arzneimittel abzugeben. Es wurde gefunden, daß die Lösungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels mit abnehmender Zugfestigkeit in der Einrichtung der vorliegenden Erfindung zunimmt.
Das gelbildende Additiv ist im allgemeinen eine Verbindung, die begrenzte Kompatibilität oder teilweise Kompatibilität mit dem PVC-Harz und mit dem PVC-Harz/Primärweichmacher-System hat. Begrenzte Kompatibilität bedeutet, daß das gelbildende Additiv eine einzige Phase bildet, wenn es in bestimmten Konzentrationen zugegeben wird, daß aber, wenn die Menge an gelbildendem Additiv zunimmt, ein Punkt erreicht wird, bei dem eine zweite flüssige Phase gebildet wird. Verbindungen, die als Sekundärweichmacher bekannt sind, erfüllen im allgemeinen diese Forderung und können als gelbildendes Additiv eingesetzt werden.
Das gelbildende Additiv ist im allgemeinen eine nichtflüchtige Verbindung, so daß während des Verarbeitens, d. h. während des Bildens zu einer Schicht durch Erwärmen, weniger als 5%, bevorzugt weniger als 2% seines Gewichts durch Verdampfen verlorengehen. Wenn gelbildende Additive eingesetzt werden, die eine zu große Flüchtigkeit haben, ergeben sich während der Verarbeitung Schwierigkeiten, reproduzierbare Schichten zu erhalten.
Das gelbildende Additiv, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann beispielsweise wenigstens ein Bestandteil sein, der ausgewählt ist aus Isopropylpalmitat (IPP), Isopropylmyristat (IPM), Sojabohnenöl (nicht epoxidiert), Ricinusöl, Leinöl, Olivenöl, Mineralöl, Petrolatum (das auch als Rohvaseline oder Vaseline bekannt ist), und wird bevorzugt mit einem Verarbeitungshilfsmittel wie etwa Cetylalkohol eingesetzt, beispielsweise einem Gemisch von Capryl- und Caprintriglyceriden und nichtionischen Tensiden. Die nichtionischen Tenside sind bevorzugt nichtionische ethoxylierte Tenside, wie beispielsweise die unter dem Handelsnamen Span oder Tween, etwa Tween 20 (Polyoxyethylen- [20]sorbitanmonolaurat), vertriebenen.
Bei der vorliegenden Erfindung wird das gelbildende Additiv dem Plastisol bevorzugt in einer Menge zugegeben, die bis zu seiner Kompatibilitätsgrenze in dem Plastisol geht oder knapp darunter liegt, so daß keine Bildung einer zweiten Phase erfolgt. Die Plastisolzusammensetzung wird dann auf eine Temperatur über dem Gelpunkt, aber unter dem Klarpunkt erwärmt, um die Gelbildung herbeizuführen. Wenn die Menge an gelbildendem Additiv, die dem Plastisol zugegeben wird, zu gering ist, bildet sich kein stabiles Gel, sondern die Zusammensetzung wird in ein klares, hartes, verschmolzenes Polyvinylchloridharz umgewandelt. Wenn eine zu große Menge an gelbildendem Additiv eingesetzt wird, bildet sich eine unerwünschte zweite Phase.
Die Vinylgelschicht der vorliegenden Erfindung zeigt insofern Eigenschaften typischer Gele, als Flüssigkeit aussickert, wenn auf das Gel Druck ausgeübt wird, und die Diffusion in der Schicht erfolgt so schnell wie in einer Flüssigkeit. Mikroskopisch liegt eine Netzwerkstruktur vor, wobei die kontinuierliche Phase höchstwahrscheinlich die eines Polymers und nicht die einer Flüssigkeit ist.
Wenn das gelbildende Additiv entweder IPP oder IPM ist, werden bei einem Arzneimittel in fester Form bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%, beispielsweise 20 Gew.-%, gelbildendes Additiv und bei einem Arzneimittel in flüssiger Form bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, beispielsweise 10 Gew.-%, eingesetzt. Wenn das gelbildende Additiv ein Mineralöl ist, werden bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% gelbildendes Additiv eingesetzt. Petrolatum wird bevorzugt in Mengen von 10 bis 20 Gew.-%, und Siliconöl wird bevorzugt in Mengen von 10 bis 25 Gew.-% eingesetzt.
Eine große Vielzahl pharmakologisch wirksamer Mittel oder Arzneimittel kann in das Gel der vorliegenden Erfindung eingebaut werden. So bilden Nitroglycerin, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Timolol, Albuterol, Isosorbiddinitrat, Guanfacin, Nadolol, Clonidin oder Prostaglandine Beispiele geeigneter Arzneimittel, die verwendet werden können. Die Arzneimittel können beispielsweise Betablocker, Antiasthmatika, d. h. Bronchodilatoren, antihypertonische oder antianginöse Mittel sein. Beispiele weiterer geeigneter pharmakologisch wirksamer Mittel, die verwendet werden können, sind in den oben genannten Schriften US-PS 3 946 106 und CA-PS 930 668 beschrieben.
Die Arzneimittelmenge, die in die Arzneimittelzuführeinrichtung eingebaut wird, variiert in Abhängigkeit von dem jeweiligen Arzneimittel, der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Zeitspanne, für die die Einrichtung eine Therapie bietet. Da eine Vielzahl von Einrichtungen in einer Vielzahl von Größen und Formen die Therapiedosis für eine Vielzahl von Krankheiten bilden soll, gibt es keine kritische Obergrenze für die in die Einrichtung eingebaute Arzneimittelmenge. Die Untergrenze hängt ebenfalls von der Wirksamkeit des Arzneimittels und von der Zeitspanne seiner Freisetzung aus der Einrichtung ab. Es ist deshalb nicht zweckmäßig, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Arzneimittelmenge, die in die Einrichtung einzubauen oder von ihr abzugeben ist, zu definieren. Es ist jedoch zu beachten, daß die in die "Gelschicht" eingebaute Arzneimittelmenge nur 0,1 Gew.-% oder sogar 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels und der Gelschicht, betragen kann. Beispielsweise können Arzneimittelmengen von 5 bis 10% oder 20 bis 40% in die Gelschicht eingebaut werden. Das Arzneimittel kann in flüssiger oder in Pulverform vorliegen, und große Arzneimittelmengen können eingesetzt werden, selbst wenn das Arzneimittel in Pulverform ist.
Die Zusammensetzungen, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können geeignete Mengen weiterer Bestandteile, wie etwa Verarbeitungshilfsmittel, Stabilisatoren, Hilfsmittel zur kosmetischen Verbesserung, Hilfsmittel zur Verbesserung des Eindringens in die Haut und dergleichen enthalten. Im allgemeinen beträgt die Gesamtmenge dieser weiteren Bestandteile, falls vorhanden, nicht mehr als 30 bis 40 Gew.-% des Gesamtgewichts der Vinylgelschicht. Verarbeitungshilfsmittel und Stabilisatoren würde man im allgemeinen in geringen Mengen von beispielsweise 5 Gew.-% oder darunter verwenden, zum Beispiel 1 bis 3 Gew.-% von jedem derartigen vorhandenen Bestandteil.
Eine besonders bevorzugte Vinylchloridgelschicht gemäß der vorliegenden Erfindung enthält 5 bis 25 Gew.-%, beispielsweise 8 bis 25, zum Beispiel 10 bis 20 Gew.-% Nitroglycerin, 30 bis 50 Gew.-% PVC, 25 bis 50 Gew.-% Primärweichmacher, wie beispielsweise DOP, 5 bis 20 Gew.-%, beispielsweise 5 bis 15% eines gelbildenden Additivs, wie beispielsweise IPP und 0 bis 3 Gew.-% eines Materials, das die Steuerung der Viskosität unterstützt, wie zum Beispiel Aerosil.
Die Vinylchloridschicht der vorliegenden Erfindung ist inert, und es besteht insofern keine Gefahr einer Katalysatorvergiftung, als keine Katalysatoren verwendet werden, und es besteht keine Gefahr nachteiliger Reaktionen mit den Arzneimitteln, da keine chemischen Reaktionen auftreten. Die Gelschicht kann rasch, auf kostengünstige Weise, in großen Mengen und auf reproduzierbare Weise hergestellt werden, und das Verfahren ist flexibel, um der Vinylgelschicht jede gewünschte Form und Dicke zu verleihen. Die Gelschicht ist ein die Arzneimittelabgaberate kontrollierendes Material, das den Arzneimittelfluß zu der Haut oder Schleimhaut mit einer kontrollierten und vorbestimmten Rate über einen längeren Zeitraum kontinuierlich dosiert. Die Rate wird durch die Dicke der Gelschicht und ihre Zusammensetzung kontrolliert und ist eine Funktion der Beschaffenheit des jeweils darin eingebauten Arzneimittels.
Bei der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung werden zunächst das PVC, der Primärweichmacher und das gelbildende Additiv vermischt, um ein Plastisol zu bilden, das Arzneimittel wird dann in das Plastisolgemisch eingebaut, und das Plastisolgemisch wird daraufhin zu einer gelierten Plastisolschicht geformt, die die Vinylgelschicht der vorliegenden Erfindung ist. Bevorzugt wird das Plastisolgemisch unmittelbar vor der Verarbeitung zu der Gelschicht gerührt, um sicherzustellen, daß keine zweite Phase gebildet wird. Das Formen zu der gelierten Schicht kann durch Auftragen des flüssigen Plastisolgemischs auf ein geeignetes Substrat und anschließendes Erwärmen des flüssigen Plastisols für kurze Zeiträume wie beispielsweise 15 bis 60 s, bevorzugt 15 bis 30 s, bei einer Temperatur von beispielsweise 104 bis 177ºC (220 bis 350ºF) und bevorzugt 121 bis 138ºC (250 bis 280ºF) erfolgen. Das Erwärmen kann erfolgen, indem man das beschichtete Substrat durch einen Ofen oder um eine aufgeheizte Trommel gehen läßt. Die Verwendung einer Plastisolzusammensetzung zur Bildung der gelierte Schicht ermöglicht es, die Schicht zu bilden, indem für einen kurzen Zeitraum eine niedrige Temperatur angewandt wird, und schafft Bedingungen, die die Stabilität des Arzneimittels nicht beeinträchtigen.
Die Gelschicht gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einer Einrichtung vorgesehen werden, die eine Trägerschicht, die Gelschicht und Mittel enthält, um die Einrichtung an der Haut oder Schleimhaut eines Patienten zu befestigen. Der Träger blockiert im wesentlichen einen Arzneimittelverlust aus der Gelschicht in eine andere Richtung als die zu der Oberfläche, die im Gebrauch die Haut des Patienten berührt. Das Substrat, auf das das Plastisolgemisch aufgetragen werden kann, kann als Trägerschicht für die Einrichtung verwendet werden. Der Träger kann eine einzige Schicht aus einem arzneimittelundurchlässigen Kunststoff oder einem anderen Material sein oder kann aus zwei oder mehr Schichten bestehen. Der Träger blockiert im wesentlichen einen Arzneimittelverlust aus der Gelschicht in eine andere Richtung als die zu der Oberfläche, die im Gebrauch die Haut des Patienten berührt. Geeignete Trägermaterialien umfassen beispielsweise Polyethylenterephthalat, Polyethylen, Aluminiumfolie und dergleichen. Die Trägerschicht kann eine Dicke von beispielsweise 13 bis 130 um (0,5 bis 5 mil), wie zum Beispiel 13 um (0,5 mil) haben, und die Gelschicht kann eine Dicke von beispielsweise 13 um bis 1,3 mm (0,5 bis 50 mil), wie zum Beispiel ca. 104 um (4 mil) haben.
Die Mittel zum Befestigen der Einrichtung an der Haut oder Schleimhaut eines Patienten sind bevorzugt ein druckempfindlicher Klebstoffstreifen, der eine selbstklebende Schicht und eine nichtklebende Schicht, die aus einem Kunststoff besteht, enthält. Die druckempfindliche Klebstoffschicht kann auf die Oberfläche der Trägerschicht aufgebracht werden, die die Gelschicht nicht berührt, und kann sich über die Ränder der Trägerschicht und der Gelschicht hinaus erstrecken, um einen Randbereich zu bilden, der an der Haut oder Schleimhaut haftet. Eine typische Einrichtung kann mit einem wirksamen Oberflächenbereich des Gels von beispielsweise 25 mm · 25 mm (1 inch · 1 inch) versehen sein, wobei die Klebstoffschicht einen Rand bildet, der 25 bis 37 mm (1 bis 1,5 inches) breit ist. Bei Nichtgebrauch ist die gesamte Oberfläche, die für den Hautkontakt vorgesehen ist, bevorzugt mit einer Trennlage oder dergleichen abgedeckt, die entfernt wird, um Oberflächen der Klebstoffschicht und der Arzneimittel enthaltenden Gelschicht zum Aufbringen auf die Haut des Patienten freizulegen.
Alternative Mittel, um die Einrichtung zu befestigen, können eine druckempfindliche Klebstoffschicht aufweisen, die unmittelbar auf die wirksame Fläche der Plastisolschicht aufgebracht ist. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung würde das Arzneimittel dann durch die druckempfindliche Klebstoffschicht hindurchtreten, bevor es mit der Haut des Patienten in Kontakt gelangt.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung, um die Prinzipien der Erfindung weiter zu erklären. Diese Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Umfang und die der Erfindung zugrundeliegenden Prinzipien in keiner Weise beschränken. Alle hier genannten Prozentsätze sind gewichtsbezogen, wenn nichts anderes angegeben ist.
Bei jedem der nachstehenden Beispiele war das verwendete PVC-Harz eines, das unter der Bezeichnung FPC 6338 von Occidental Chemical Corp. vertrieben wird und eine Teilchengröße zwischen 1 und 5 um hat.

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt die Wirkung der Zugabe von IPP zu einem PVC/DOP-Plastisol, bei dem das PVC/DOP-Verhältnis auf 3:2 gehalten wird. Das PVC, DOP und IPP wurden miteinander vermischt, um ein Plastisol zu bilden. Das Plastisol wurde durch Erwärmen bei einer Temperatur von 143ºC (290ºF) für 60 s und Abkühlen auf Raumtemperatur zu einer dünnen Schicht mit einer Dicke von 46 um (18 mil) geformt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 IPP-Gehalt (Gew.-%) (Gewicht von IPP/Gesamtgewicht von PVC, DOP, IPP) Färbung Reißt sie bei Kratzen mit Fingernagel? Klar Nein Durchscheinend Undurchsichtig Ja
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, ist bei 10% IPP und darüber die PVC-Struktur nicht mehr klar, sondern weiß oder undurchsichtig, und kann mit einem Fingernagel durchbrochen werden, was zeigt, daß sie eine niedrige Zugfestigkeit hat.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die Wirkung der Zugabe von IPP zu einer PVC-Einrichtung, die 10% Nitroglycerin (GTN) enthält. Drei Formulierungen wurden hergestellt. Die erste Formulierung, Formulierung A, enthielt 30% DOP ohne IPP. Die zweite Formulierung, Formulierung B, enthielt 42% DOP ohne IPP. Die dritte Formulierung, Formulierung C, wurde gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt und enthielt 10% IPP und 32% DOP. Die Formulierungen wurden durch Erwärmen der Formulierung bei einer Temperatur von 143ºC (290ºF) für 60 s und anschließendes Abkühlen auf Raumtemperatur zu dünnen Schichten mit einer Dicke von 46 um (18 mil) geformt. Zwei Proben jeder Formulierung wurden geprüft, und die verschiedenen Formulierungen und Ergebnisse hinsichtlich Zugfestigkeit, Bruchdehnung und Härtemesser-Eindruckhärte sind in der nachstehenden Tabelle 2 für die beiden Proben angegeben. Tabelle 2 Formulierung Zugfestigkeit Bruchdehnung Eindruckhärte Shore A ** Diese Proben brechen, sobald die Backen der Prüfvorrichtung geschlossen werden. Die Kraft zum Dehnen und die Dehnung beim Reißen sind deutlich unter den Grenzen von 3,3 bar (50 psi) bzw. 10% des Instruments.
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, waren bei Zugabe des IPP die Zugfestigkeit und Bruchdehnung des Plastisols deutlich geringer als bei den Formulierungen, die kein IPP enthielten, und lagen unter 3,3 bar (50 psi) bzw. 10%.

Beispiel 3

Formulierungen wurden hergestellt, bei denen die Verhältnisse von PVC zu Dioctylphthalat (DOP) bei drei Konzentrationen von IPP geändert wurden. Die Formulierungen wurden durch Erwärmen bei einer Temperatur von 143ºC (290ºF) für 60 s und Abkühlen auf Raumtemperatur zu dünnen Schichten mit einer Dicke von 46 um (18 mil) geformt. Die Schichten wurden mit einem Scott-Prüfgerät auf Zugfestigkeit untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 PVC : DOP Gewichtsverhältnis Gew.-% IPP Zugbruch in psi
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, nahm die Zugfestigkeit mit zunehmendem IPP-Gehalt ab. Bei 0% IPP erfolgte keine Gelbildung, und die Zugfestigkeit war hoch. Bei 20% IPP nahm zwar die Zugfestigkeit ab, aber es erfolgte keine Gelbildung, weil die eingesetzte IPP-Menge noch im Kompatibilitätsbereich war. Bei 30% IPP war die Menge an IPP nahe der Kompatibilitätsgrenze, die Zugfestigkeit nahm drastisch ab und Gelbildung fand statt. Die Abnahme der Zugfestigkeit übertraf bei weitem die Abnahme, die bei einer äquivalenten Menge an zusätzlichem DOP beobachtet wurde.

Beispiel 4

Dieses Beispiel zeigt die verbesserten Abgaberaten, die erhalten werden können, indem man eine Vinylgelschicht gemäß der vorliegenden Erfindung bildet. Vier Nitroglycerin enthaltende Formulierungen wurden hergestellt und durch Erwärmen bei einer Temperatur von 126ºC (259ºF) für 20 s und Abkühlen auf Raumtemperatur zu dünnen Schichten mit einer Dicke von 93 um (36,5 mil) geformt. Von jeder Schicht wurde ein Fleck herausgeschnitten und einem Standard-USP-Lösungs- Paddeltest in Wasser bei 37ºC unterzogen. Der Prozentsatz an Nitroglycerin, das innerhalb von drei Stunden in Lösung abgegeben wurde, wurde bestimmt. Die erste Formulierung (Formulierung A) enthielt keine gelbildenden Additive, während die drei anderen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt waren und durch Zugabe verschiedener gelbildender Additive zu Gelen umgesetzt wurden. Die verschiedenen Formulierungen und die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend angegeben.

Kontrollformulierung A

54% PVC
36% DOP
10% Nitroglycerin
Die Lösung von Nitroglycerin nach drei Stunden betrug 13,8 Gew.-%.

Formulierung B

43% PVC
29% DOP
20% Tween 20
8% Nitroglycerin
Die Lösung von Nitroglycerin nach drei Stunden betrug 24,2 Gew.-%.

Formulierung C

43% PVC
29% DOP
19% IPP
1% Aerosil
8% Nitroglycerin
Die Lösung von Nitroglycerin nach drei Stunden betrug 48,9 Gew.-%.

Formulierung D

43% PVC
29% DOP
20% Triglyceride (Miglyol-H-12-Neutralöl, ein Gemisch von Capryl- und Caprintriglyceriden)
8% Nitroglycerin
Die Lösung von Nitroglycerin nach drei Stunden betrug 37,2 Gew.-%.

Beispiel 5

Dieses Beispiel zeigt Unterschiede beim Transport des Arzneimittels Prostaglandin über die menschliche Epidermis bei 31ºC. Das Prostaglandin wurde von Lederle Labs unter der Bezeichnung CL-115347 erhalten und zu vier Formulierungen formuliert, die durch Erwärmen bei 138ºC (280ºF) für 30 s zu dünnen Schichten mit einer Dicke von 0,9 mm (38 mil) geformt wurden. Von jeder Schicht wurden dann gleich große Flecke herausgeschnitten und in bezug auf den Transport getestet. Die Formulierung A war eine Kontrollformulierung, während die Formulierungen B, C und D zu Gelen gemäß der vorliegenden Erfindung umgesetzt wurden. Die Zusammensetzung jeder Formulierung und die Ergebnisse der Transporttests sind nachstehend angegeben.

Kontrollformulierung A

64% PVC
34% Dioctyladipat
2% Prostaglandin
Der Fluß über die Haut betrug 0,17 ± 0,04 ug/cm²/h.

Formulierung B

43% PVC
34% Dioctyladipat
2% Prostaglandin
20% DC 556 Siliconöl von Dow Corning
1% Aerosil
Der Fluß über die Haut betrug 0,43 ± 0,04 ug/cm²/h.

Formulierung C

43% PVC
34% Dioctyladipat
2% Prostaglandin
20% DC 190 Siliconöl von Dow Corning
1% Aerosil
Der Fluß über die Haut betrug 0,4 ± 0,1 ug/cm²/h.

Formulierung D

49% PVC
27% Dioctyladipat
2% Prostaglandin
2% Cetylalkohol (Verdickungsmittel, um Viskosität und Verarbeitung zu verbessern)
20% Petrolatum
Der Fluß über die Haupt betrug 0,8 ± 0,1 ug/cm²/h.

Beispiel 6

Dieses Beispiel zeigt Unterschiede beim Transport des Arzneimittels Nadalol über die menschliche Epidermis bei 31ºC. Das Arzneimittel wurde zu den nachstehenden drei Formulierungen formuliert, die durch Erwärmen bei 143ºC (290ºF) für 30 s zu dünnen Schichten mit einer Dicke von 50 um (20 mil) geformt wurden.

Formulierung A

30% Nadolol
4% Propylenglykol
16% Isopropylmyristat (IPM)
30% PVC
20% Dioctyladipat
Die Formulierung A bildete eine Gelschicht gemäß der vorliegenden Erfindung, und der Fluß über die Haut betrug 1,2 mg/cm²/d.

Formulierung B

30% Nadolol
4% Propylenglykol
6% Isopropylmyristat
20% PVC
18% Dioctyladipat
2% Aerosil
Die aus Formulierung B gebildete Schicht war kein Gel, sie war nicht undurchsichtig und brach nicht, als sie dem Fingerkratztest unterzogen wurde. Der Fluß über die Haut betrug 0,08 mg/cm²/d.

Formulierung C

30% Nadolol
20% Isopropylmyristat
30% PVC
20% Dioctyladipat
Die Formulierung C bildete eine Gelschicht gemäß der vorliegenden Erfindung, und der Fluß über die Haut betrug 0,8 ± 0,08 mg/cm²/d.

Beispiel 7

Drei 18-mil-Polyvinylchloridschichten wurden gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt und enthielten entweder 1) 20% Mineralöl oder 2) 20% DC556 Siliconöl oder 3) 18% Petrolatum plus 2% Cetylalkohol (L352-1). Das Verhältnis von Harz zu Dioctylphthalat betrug 3:2. Jede dieser Schichten war undurchsichtig, hatte eine Zugfestigkeit, Dehnung beim Reißen und Reißfestigkeit unter 5 kg/m² Dicke (75 psi), 25% bzw. 3450 kgm&supmin;¹ (30 ppi). Die Schichten wurden durch Erwärmen bei 143ºC (290ºF) für 60 s hergestellt.

Beispiel 8

Ein Dünnschicht-Polyvinylchloridgel wurde gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt und enthielt 30 Gew.-% Nicotin als Arzneimittel, 25 Gew.-% Admex 760 als Primärweichmacher, 5 Gew.-% Isopropylmyristat (IPM) als gelbildendes Additiv und 39 Gew.-% PVC-Harz. Die Schicht hatte eine Zugfestigkeit von 16 kg/m² Dicke (240 psi). Amdex 760 ist ein linearer Polyesterweichmacher, der von Sherax Chemical Co., Inc. (Nuodex, Inc.), Dublin, Ohio, vertrieben wird, ein hohes Molekulargewicht hat und ein permanenter Primärweichmacher ist, der praktisch nichtwandernd und nichtextrahierbar ist.
Es versteht sich, daß die vorstehende Beschreibung der vorliegenden Erfindung verschiedene Abwandlungen, Änderungen, Anpassungen zuläßt und diese vom Sinn und Umfang von Äquivalenten der beigefügten Ansprüchen umfaßt sein sollen.

Claims

1. Einrichtung zur kontrollierten Abgabe und Zuführung eines pharmakologisch wirksamen Mittels, die eine gelierte Vinylchlorid-Plastisolschicht und ein pharmakologisch wirksames Mittel, das in der Schicht in einer pharmakologisch wirksamen Menge gleichmäßig verteilt ist, aufweist, wobei die Vinylchloridschicht folgendes aufweist:

- ein emulsionspolymerisiertes Polyvinylchloridharz mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts zwischen 80 000 und 250 000,

- einen Primärweichmacher für das Polyvinylchloridharz und

- ein organisches nichtflüchtiges gelbildendes Additiv, das ausgewählt ist aus Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Mineralöl, Siliconöl, Sojabohnenöl, Ricinusöl, Leinöl, Olivenöl, Petrolatum und Gemischen davon in einer Menge, die ausreicht, um ein Gel zu bilden, wobei das Harz in einer Menge von 10-75 Gew.-% und der Primärweichmacher in einer Menge von 20-85 Gew.-%, das gelbildende Additiv in einer Menge von 5-30 Gew.-% und das pharmakologisch wirksame Mittel in einer Menge von 0.1-50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Vinylgelschicht, anwesend sind.

2. Einrichtung nach Anspruch 1, wobei das Polyvinylchloridharz in einer Menge von 20-65 Gew.-%, der Primärweichmacher in einer Menge von 20-60 Gew.-% und das gelbildende Additiv in einer Menge von ca. 8-25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Vinylgelschicht, anwesend sind.

3. Einrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das gelbildende Additiv ein nichtionisches Tensid oder ein Triglycerid ist.

4. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Primärweichmacher Dioctylphthalat, ein polymerer Adipatweichmacher, epoxidiertes Sojaöl oder Dioctyladipat ist.

5. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das pharmakologisch wirksame Mittel Nitroglycerin, Timolol, Albuterol, Isosorbiddinitrat, Clonidin, Guanfacin, Nadolol oder Prostaglandin ist.

6. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Gelschicht lichtundurchlässig ist, eine Zugfestigkeit von weniger als 3,4 bar (50 psi), eine Bruchdehnung von weniger als 10% und eine Reißfestigkeit von weniger als 2300 kgm&supmin;¹ bei einer Plastigelschicht einer Dicke von 46 um (18 mil) hat.

7. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die an einer Seite der Gelschicht eine Trägerschicht aufweist.

8. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel in fester Form vorliegt und das gelbildende Additiv Isopropylpalmitat oder Isopropylmyristat ist, das in einer Menge von 15-25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Vinylgelschicht, anwesend ist.

9. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Arzneimittel in flüssiger Form vorliegt und das gelbildende Additiv Isopropylpalmitat oder Isopropylmyristat ist, das in einer Menge von 5-15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Vinylgelschicht, anwesend ist.

10. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das gelbildende Additiv Mineralöl ist, das in einer Menge von 15-25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Vinylgelschicht, anwesend ist.

11. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das gelbildende Additiv Siliconöl ist, das in einer Menge von 10-25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Vinylgelschicht anwesend ist.

12. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Gel eine Zugfestigkeit von 34 kg/m² Dicke (500 psi) oder weniger hat.

13. Einrichtung nach Anspruch 12, wobei das Gel eine Zugfestigkeit von weniger als 24 kg/m² Dicke (350 psi) hat.

14. Einrichtung nach Anspruch 12, wobei das Gel eine Zugfestigkeit von weniger als 10 kg/m² Dicke (150 psi) hat.

15. Einrichtung nach Anspruch 12, wobei das Gel eine Zugfestigkeit von weniger als 5 kg/m² Dicke (75 psi) hat.

16. Einrichtung nach Anspruch 1, die 5-25 Gew.-% Nitroglycerin, 30-50 Gew.-% PVC, 25-50 Gew.-% Primärweichmacher und 5-20 Gew.-% gelbildendes Additiv aufweist.

17. Einrichtung nach Anspruch 20, wobei der Primärweichmacher Dioctyladipat und das gelbildende Additiv Isopropylpalmitat ist.