DE3586707T2

DE3586707T2 - System zur transdermalen applikation eines arzneimittels.

Info

Publication number: DE3586707T2
Application number: DE8585307000T
Authority: DE
Inventors: Donald E Kauffman; Agis F Kydonieus
Original assignee: HERCON LAB
Current assignee: HERCON LAB
Priority date: 1984-10-05
Filing date: 1985-10-01
Publication date: 1993-02-11
Anticipated expiration: 2005-10-02
Also published as: EP0177329A2; DE3586707D1; EP0177329B1; EP0177329A3; US4758434A

Description

Die Erfindung betrifft allgemein Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung und transdermalen Verabreichung von Nitroglycerin bei der Behandlung von Leiden, beispielsweise Angina pectoris.
Im Stand der Technik sind viele Vorrichtungen zur transdermalen Abgabe verschiedener Medikamente einschließlich Nitroglycerin beschrieben worden. Im allgemeinen sind jedoch handelsübliche Vorrichtungen aufgrund der potentiell explosiven Eigenschaft von Nitroglycerin allgemein auf eine niedrige Konzentration des Medikaments beschränkt. Beispielsweise enthält eine derartige Vorrichtung Nitroglycerin in Wasser, mikrodispergiert in einem Siliconöl, um eine 2 % Nitroglycerinkonzentration zu ergeben; eine andere Vorrichtung macht von einer mikroporösen polymeren Matrix Gebrauch, die mit einem Nitroglycerin niedriger Konzentration gefüllt ist.
Bekannte Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Nitroglycerin erfordern im allgemeinen auch, daß der transdermale Verband einen großen Oberflächenbereich hat; wegen der relativ niedrigen Konzentration von Nitroglycerin in den erhältlichen Vorrichtungen, müssen relativ große Bereiche der Haut des Patienten in Kontakt sein, um eine gewünschte Verabreichungsrate zu erzielen. Dies kann zu Irritationen und zum Unbehagen auf seiten des Patienten führen.
Das CA-Patent Nr. 930 668 beschreibt einen Verband zum Verabreichen von Medikamenten, der ein Trägerelement, einen Haftkleber und wenigstens ein Reservoir aufweist, das zwischen dem Trägerelement und dem Haftkleber angeordnet ist. Das Reservoir weist eine systemisch wirksame Medikamentenformulierung auf, die innerhalb eines Wandelements eingeschlossen ist, wobei das Wandelement aus einem die Freisetzungsrate des Medikaments kontrollierenden Material gebildet ist. Das Reservoir kann in Form von diskreten Mikrokapseln oder ausgeprägten Reservoirkammern oder -schichten sein. Das Reservoir kann auch in Form von von Wänden umschlossenen Behältern, die ein oder mehrere innere, das Medikament enthaltende Kammern haben, sowie in Form von Feststoffmatrizen sein, durch die ein systemisch wirksames Medikament verteilt ist. Das CA-Patent beschreibt viele verschiedene Materialien, die eingesetzt werden können, um das Reservoir zu bilden. Zu den erwähnten Materialien gehören Siliconkautschuke, hydrophile Polymere von Monoestern einer Ölsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Weich-Polyvinylchlorid, Weich-Nylon, Collagen, modifiziertes Collagen, Gelatine und Wachse wie beispielsweise Polyethylenwachs, oxidiertes Polyethylenwachs, hydriertes Ricinusöl und dergleichen, wobei die Siliconkautschuke bevorzugt werden. Das CA-Patent enthält keine Beispiele, die den Einsatz von Weich-Polyvinylchlorid zeigen, und zeigt nicht den Einsatz eines PVC-Plastisols.
Bekanntlich wird Polyvinylchlorid (PVC) niemals für sich eingesetzt, sondern wird vor der Verarbeitung immer mit anderen Bestandteilen vermischt. Zunächst schien Polyvinylchlorid kein vielversprechendes Harz zu sein, weil es in üblichen Lösungsmitteln unlöslich ist, nicht ohne thermische Zersetzung geformt werden kann und schwarz wird, wenn es einige Tage dem Sonnenlicht ausgesetzt ist. Es wurde jedoch gefunden, daß PVC ein gummiähnliches Material bildet, wenn es in hochsiedenden Lösungsmitteln, die als Weichmacher bekannt sind, heiß gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt wird. PVC ist heute in einer Reihe verschiedener körperlicher Formen und Arten erhältlich, und seine Herstellung hängt von der gewünschten Form ab. So ist PVC als ein Vinyl-Latex, ein dispergiertes Harz oder ein Allzweckharz erhältlich. PVC- Latices sind echte kolloidale Dispersionen von Submikrometer- Teilchen in Wasser, die von einem Tensidsystem stabilisiert sind, und brauchen Weichmacher, um eine kontinuierlichen Schicht zu bilden. Das PVC in Vinyl-Latex wird durch Emulsionspolymerisation hergestellt.
Dispergierte Harze werden durch Emulsionspolymerisation hergestellt und mit Weichmachern vermischt, um eine kolloidale Dispersion zu bilden. Derartige Dispersionen sind als Plastisole bekannt und sind leicht handhabbar sowie leicht gießbar. Bei Erwärmung auf eine Temperatur von 148-177 ºC wird das Plastisol in eine homogene Schmelze umgewandelt, die bei Abkühlung auf weniger als 50 ºC ein widerstandsfähiges flexibles Produkt ergibt. Die durch Emulsionspolymerisation hergestellten PVC-Harze sind harte Kugeln mit einer Teilchengröße zwischen 0,05 und 20 um, beispielsweise zwischen 1 und 20 um. Sie haben nicht die Fähigkeit, Weichmacher zu absorbieren. Deshalb bildet ein Gemisch, das beispielsweise 30 % Weichmacher und 70 % PVC-Harz enthält, eine fließfähige Flüssigkeit, die als Plastisol bekannt ist.
Allzweck-PVC-Harze werden durch Masse- und Suspensionspolymerisationsverfahren hergestellt und umfassen den größten Anteil der hergestellten PVC-Harze, beispielsweise wenigstens 80 % aller PVC-Harze, und werden hauptsächlich eingesetzt, um sog. 100 % Vinylprodukte mittels einer Vielzahl von Form- und Extrusionstechniken herzustellen. Harze, die für Anwendungen in flexibler Form vorgesehen sind, sollten eine gute Weichmacheraufnahme in einem Trockenmischvorgang haben und mehr als 25 % eines Weichmachersystems enthalten. PVC-Verbindungen, die weniger als 25 % Weichmacher enthalten, werden als halbharte Verbindungen bezeichnet. Die durch Suspensionspolymerisation und Polymerisation in Masse hergestellten PVC-Harze haben einen Durchmesser von 50-200 um, beispielsweise 100-150 um, und sind wie Schwämme. Sie können große Weichmachermengen absorbieren, so daß selbst eine Zusammensetzung aus 50 % Weichmacher und 50 % PVC-Harz ein nichtfließendes, festes Material ergeben würde.

Zusammenfassung der Erfindung

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung bereitzustellen, die gegenüber bekannten handelsüblichen Vorrichtungen eine verbesserte Abgabefähigkeit bietet, indem eine Vorrichtung angegeben wird, die in der Lage ist, Nitroglycerin direkt aus einer Plastisolharzschicht, in die das Nitroglycerin in relativ hoher Konzentration eingebaut ist, sicher zu verabreichen.
Die Erfindung ermöglicht es auch, die transdermale Verabreichung von Nitroglycerin durch eine Vorrichtung zu erreichen, die mit einem relativ kleineren Bereich der Haut des Patienten in Kontakt sein muß.
Zusätzliche Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind teilweise in der nachfolgenden Beschreibung dargelegt und teilweise aus der Beschreibung ersichtlich oder können durch Anwendung der Erfindung erkannt werden. Die Ziele und Vorteile werden durch die Produkte, Mittel und Kombinationen erreicht, die insbesondere in den beigefügten Ansprüchen aufgezeigt sind.
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung, die eine Polyvinylchloridharz-Plastisol-Monoschicht zur transdermalen Verabreichung von Nitroglycerin an einen Patienten aufweist, der wegen eines Leidens wie beispielsweise Angina pectoris eine Behandlung braucht. Insbesondere wurde gefunden, daß Nitroglycerin in hohen Konzentrationen in einem Plastisol aus einem emulsionspolymerisierten Polyvinylchloridharz und Weichmacher homogen dispergiert werden kann; die Zusammensetzung wird geschmolzen, um eine feste Schicht zu bilden, und die Schicht wird auf die Haut eines Patienten aufgebracht, wodurch das Nitroglycerin durch die Haut des Patienten in das Kreislaufsystem absorbiert wird. Eine bevorzugte Ausführungsform weist einen viellagigen Pflasterverband auf, der eine Plastisol-Monoschicht aufweist, die homogen dispergiertes Nitroglycerin für die Behandlung von Angina enthält.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht einer bevorzugten Nitroglycerinabgabevorrichtung gemäß der Erfindung;
Fig. 2 ist eine Draufsicht auf einen Materialstreifen gemäß der Erfindung, gesehen von der Oberfläche, die auf die Haut des Patienten aufgebracht wird;
Fig. 3 ist eine Draufsicht auf Material gemäß der Erfindung, gesehen von der Oberfläche, die der Oberfläche abgewandt ist, die auf die Haut des Patienten aufgebracht wird; und
Fig. 4 ist eine Perspektivansicht einer Materialrolle gemäß der Erfindung.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Nachstehend wird die Erfindung in bezug auf ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel beschrieben, das bei der Behandlung von Angina pectoris mit Nitroglycerin nützlich ist; es versteht sich jedoch, daß andere strukturelle Ausführungsformen im Rahmen des Erfindungsgedankens anwendbar sind.
Gemäß Fig. 1 weist die Vorrichtung 1 eine feste Plastisol- Monoschicht 2 auf, die Harz, Weichmacher und Nitroglycerin aufweist bzw. daraus besteht.
Es wurde gefunden, daß eine sichere, d. h. nichtexplosive Formulierung für die Schicht 2 im allgemeinen 40-70 % Vinylharz, 25-45 % Weichmacher und als Rest Nitroglycerin aufweisen kann.
Für eine Vorrichtung, die für die Behandlung von Angina pectoris geeignet ist, weist eine bestimmte Formulierung für die Schicht 2 ca. 54 % Polyvinylchlorid(PVC)-Harz, ca. 36 % Dioctylphthalat(DOP)-Weichermacher und 10 % Nitroglycerin auf. Um die Schicht 2 herzustellen, werden PVC und DOP zunächst vermischt; wegen der explosiven Eigenschaft des Medikaments wird die Dispersion des Nitroglycerins, das nicht umkapselt ist, in das resultierende PVC/DOP-Plastisol dann unter kontrollierten Bedingungen von einem Subunternehmer in einer Anlage durchgeführt, die mit den erforderlichen Einrichtungen zur Handhabung von Nitroglycerin ausgerüstet ist. Das resultierende Plastisolgemisch ist nicht mehr gefährlich.
Außer DOP umfassen weitere brauchbare Weichmacher Benzylbutylphthalat und Tri-2-ethylhexylmaleat.
Das bei der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung eingesetzte PVC-Harz ist dasjenige, das speziell bei der Herstellung von PVC-Plastisolen verwendet wird, nämlich PVC- Harze, die durch das wohlbekannte Emulsionspolymerisationsverfahren hergestellt werden, die harte Kugeln mit einer Teilchengröße zwischen 0,05 und 20 um, beispielsweise zwischen 1 und 20 um oder zwischen 0,05 und 1 um, sind und die nicht fähig sind, Weichmacher in größerem Ausmaß zu absorbieren. Stattdessen benetzt der Weichmacher die Harzteilchen bei Raumtemperatur und dringt nur sehr langsam in das Harz ein und solvatisiert es. Wenn diese PVC-Harze mit Weichmachern vermischt werden, beispielsweise als Gemisch von 30 % Weichmacher/70 % PVC-Harz, ergeben sie eine als Plastisol bekannte fließfähige Flüssigkeit, die dann bei beispielsweise 121 ºC (250 ºF) fur 30 s geschmolzen werden kann, um eine brauchbare feste Polymerschicht zu ergeben. Das in der Plastisolschicht der vorliegenden Erfindung verwendete PVC-Harz ist von den Allzweck-PVC-Harzen verschieden, die durch Suspensionspolymerisation und Polymerisation in Masse hergestellt und in Kalander- und Extrusionsverfahren eingesetzt werden, die einen Durchmesser von 50-200 um, beispielsweise 100-150 um, haben und wie Schwämme sind. Die Allzweckharze sind somit in der Lage, große Weichmachermengen zu absorbieren, so daß selbst eine Zusammensetzung aus 50 % DOP und 50 % PVC-Harz ein nichtfließendes, festes Material ergeben würde.
Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts der bei der vorliegenden Erfindung eingesetzten PVC-Harze liegt zwischen 100.000 und 200.000, im Gegensatz zu den Allzweck-PVC-Harzen, die durch Suspensionspolymerisation und Polymerisation in Masse hergestellt in Kalander- und Extrusionsverfahren eingesetzt werden, die einen Durchmesser von 50-200 um, beispielsweise 100-150 um, haben und wie Schwämme sind. Die Allzweckharze sind somit in der Lage, große Weichmachermengen zu absorbieren, so daß selbst eine Zusammensetzung aus 50 % DOP und 50 % PVC ein nichtfließendes, festes Material ergeben würde.
Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts der bei der vorliegenden Erfindung eingesetzten PVC-Harze liegt bevorzugt zwischen 100.000 und 200.000.
Die Plastisolmischung, die beispielsweise PVC, DOP und Nitroglycerin enthält, wird dann mit einer Rate von ca. 1,22 kgm&supmin;² (36 ounces/yd²) auf einen Träger aufgetragen und danach zu einer festen Plastisolschicht 2 geschmolzen. Der Träger kann eine Einzelschicht aus einem medikamentenundurchlässigen Kunststoff oder einem anderen Material sein, besteht aber bevorzugt aus zwei Schichten 3 und 4. Die Schicht 3 kann MYLAR mit einer Dicke von ca. 13 um (0,5 mils) und die Schicht 4 kann PVC mit einer Dicke von 101 um (4 mils) sein. Der Träger 3, 4 blockiert im wesentlichen einen Medikamentenverlust aus der Plastisolschicht 2 in eine andere Richtung als die der Oberfläche, die im Gebrauch mit der Haut des Patienten in Kontakt ist.
Die auf den Träger aufgetragene Plastisolschicht kann durch Erwärmen für eine kurze Zeit, beispielsweise 15-30 s, auf eine Temperatur von beispielsweise 121-138 ºC (250-280 ºF) zu einer homogenen festen Schicht geschmolzen werden. Der Einsatz eines Plastisols zur Bildung einer festen Schicht 2 ermöglicht die Bildung der Schicht 2 unter Anwendung einer niedrigen Temperatur für einen kurzen Zeitraum und schafft Bedingungen, die die Stabilität des Medikaments nicht beeinträchtigen.
Ein Streifen der festen Plastisolschicht 2 und des Trägers 3, 4 wird dann mit einer Selbstklebeschicht 5 verbunden, die ihrerseits mit einer nichthaftenden Rückseite 6, beispielsweise aus Kunststoff, einem feuchtigkeitsundurchlässigen textilen Flächengebilde, Aluminiumfolie usw., versehen ist.
Bei Nichtgebrauch ist die Gesamtfläche, die zum Hautkontakt vorgesehen ist, bevorzugt mit einem Trennpapier 7 oder dergleichen bedeckt, das entfernt wird, um Oberflächen der Selbstklebeschicht 5 sowie der das Medikament enthaltenden Plastisolschicht 2 freizulegen, um diese auf die Haut des Patienten aufzubringen.
Fig. 2 zeigt eine Draufsicht auf einen Streifen von Material 20 während der Herstellungsphase, in der ein Streifen des Plastisols 2 (der Träger 3, 4 ist nicht gezeigt) auf das Klebeband (die Rückseite 6 ist nicht gezeigt) aufgebracht ist. Bei der bevorzugten Vorrichtung zur kontrollierten Verabreichung von Nitroglycerin wird ein Plastisolstreifen mit einer Breite von bevorzugt ca. 25 mm (1") auf einen 63 mm (2 1/2") breiten Selbstklebestreifen aufgebracht.
Fig. 3 zeigt eine Draufsicht auf einen Streifen des Materials 30 gemäß der Erfindung; beabstandete Linien 31 können in die Oberfläche, die dem Hautkontakt abgewandt ist, eingeprägt oder darauf gedruckt sein, so daß der Patient die für die vorgeschriebene tägliche Dosis geeignete Menge der Bandvorrichtung bequem abmessen und abschneiden kann. Bei einer Vorrichtung zur Verabreichung von Nitroglycerin liefert beispielsweise ein von dem längeren Band abgeschnittenes, ca. 25 mm (1") langes Segment (das ca. 6,45 cm² (1 sq in) wirksamer Oberfläche auf der Haut des Patienten ergibt) eine Dosis von ca. 17 mg/24 h; dies wird im Vergleich mit handelsüblichen transdermalen Medikamentabgabevorrichtungen als verbesserte Abgaberate angesehen und stellt außerdem dem Patienten einen Verband zur Verfügung, dessen Oberflächenbereich viel kleiner als der von bisher erhältlichen Vorrichtungen ist.
Wie Fig. 4 zeigt, kann die Vorrichtung gemäß der Erfindung zweckmäßigerweise in Form einer Bandrolle 50 bereitgestellt werden, von der die täglich erforderliche Dosis von dem Patienten abgeschnitten werden kann.
Die Vorrichtung ist bei Menschen oder anderen Tieren anwendbar, die in der Lage sind, Medikamente nutzbringend durch die Haut zu absorbieren.

Beispiel

Ein Plastisol wurde durch Vermischen von 54 % eines Polyvinylchloridharzes, das von Occidental Chemical Corp. unter der Bezeichnung FPC 6338 verkauft wird und eine Teilchengröße zwischen 1 und 5 um hat, von 36 % DOP und 10 % Nitroglycerin gebildet. Das Produkt wurde auf eine Polyester-Schicht (MYLAR) von 25 um (1 mil) aufgetragen und bei 138 ºC (280 ºF) gehärtet. Das Endprodukt bestand aus 8,8 % Nitroglycerin, 31,8 % DOP, 47,8 % FPC 6338, 11,6 % Polyester. Das Produkt kann zur perkutanen Abgabe von Nitroglycerin verwendet werden.

Claims

1. Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung und transdermalen Abgabe von Nitroglycerin, gekennzeichnet durch eine feste Vinylchloridplastisolschicht, die 40-70 Gew.-% eines emulsionspolymerisierten Polyvinylchloridharzes mit einem Molekulargewicht im Bereich von 100.000-200.000, 25-45 Gew.-% Weichmacher und 5-29 Gew.-% Nitroglycerin aufweist, das, wenn eine Oberfläche der Schicht mit der Haut eines mit dem Nitroglycerin zu behandelnden Tieres in Kontakt liegt, in und durch die Haut und von dort in das Kreislaufsystem des Tieres absorbiert wird, wobei das Nitroglycerin in der Plastisolschicht in einer solchen Menge gleichmäßig dispergiert ist, daß innerhalb eines vorgeschriebenen Zeitraums eine wirksame Menge des Nitroglycerins durch die Haut des Tieres absorbiert wird, durch eine Rückschicht, die die Oberfläche der Plastisolschicht bedeckt, die zu der mit der Haut in Kontakt befindlichen Oberfläche der Plastisolschicht entgegengesetzt ist, wobei die Rückschicht eine Barriere bildet, die die Freisetzung des Nitroglycerins von der Oberfläche der Plastisolschicht, die zu der mit der Haut in Kontakt befindlichen Oberfläche entgegengesetzt ist, im wesentlichen blockiert, und durch eine Einrichtung, um die mit der Haut in Kontakt befindliche Oberfläche der Plastisolschicht in Kontakt mit der Haut des Tieres zu halten, so daß eine transdermale Absorption des Nitroglycerins stattfindet.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher Dioctylphthalat ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyvinylchlorid in einer Menge von 50-60 %, das Dioctylphthalat in einer Menge von 30-40 % und das Nitroglycerin in einer Menge von 5-20 % vorhanden ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitroglycerin in einer Menge von ca. 10-15 % vorhanden ist.

5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines langen Bands ausgebildet ist, bei dem ein relativ schmalerer Streifen der Plastisolschicht in Längsrichtung mit einem relativ breiteren Streifen von Selbstklebeband verbunden ist, wobei die Flächen des Klebebands über die Ränder des Plastisolstreifens hinaus verlaufen unter Bildung der Hafteinrichtung zum Aufkleben der Vorrichtung auf die Haut.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Band mit Markierungen versehen ist, die die Länge eines Bandsegments anzeigen, die zur Verabreichung einer vorbestimmten Dosis des Nitroglycerins ausreichend ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5 in Form einer Bandrolle ausreichender Länge, um eine Vielzahl von Bandsegmenten bereitzustellen, die ausreichen, um eine vorgeschriebene Dosis des Medikaments zu liefern.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Bandrolle mit Markierungen versehen ist, die die Länge eines Bandsegments anzeigen, die ausreicht, um eine vorgeschriebene Dosis des Nitroglycerins zu verabreichen.