DE3740984A1

DE3740984A1 - N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE3740984A1
Application number: DE19873740984
Authority: DE
Inventors: Rudolf K A Dr Giger; Guenter Dr Engel; Karl-Heinz Dr Buchheit
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1987-12-03
Filing date: 1987-12-03
Publication date: 1989-06-15

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 bis 17 beschrie benen Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwen dung.

Im Patentanspruch 2 steht jede Alkylgruppe vorzugsweise für Methyl,Aethyl oder Propyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy, Aralkyl steht zweckmäßigerweise für Aryl(C_1-4) alkyl. Alkenyl bedeutet vorzugsweise Allyl oder Methallyl. Aryl steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das mono- oder poly-sub stituiert ist durch (C_1-4) Alkyl, beispielsweise Methyl, Halogen, bei spielsweise Fluor, Hydroxy oder (C_1-4) Alkoxy, beispielsweise Methoxy. Vorzugsweise ist jede substituierte Arylgruppe mono-substituiert. Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

A steht vorzugsweise für eine Verbindung der Formel II. In der Gruppe der Formel II, IIa, IIb, IIc und IIe und IV kann die Carbonylseiten kettte an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 gebunden sein, bevorzugt steht sie jedoch in den Stellungen 4 oder 5, insbesondere ist die Carbonylgruppe an den Ring, der Z enthält, in Stellung 3 gebunden. A steht bevorzugt für Indol.

R₁ ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 4, 5, 6 oder 7 gebunden, vorzugsweise jedoch in Stellung 5, und R₂ ist an das Ring kohlenstoffatom in den Stellungen 2 oder 3 gebunden. Tautomere werden ebenfalls durch die Formel I umfaßt, beispielsweise worin R₂ für Hydroxy oder Mercapto in Stellung 2 stehen. R₃ ist zweckmäßigerweise Wasserstoff oder Alkyl, n ist zweckmäßigerweise 2 oder 3, insbeson dere 2.

In einer Gruppe der Formel III stehen zweckmäßigerweise
R₄ für halogen, (C_1-4) Alkylamino oder (C_1-4) Alkoxy,
R₅ für Wasserstoff oder Halogen,
R₆ für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C_1-4) Alkylamino, Di(C_1-4)- alkylamino, Halogen oder 1-Pyrrolyl,
R₇ für Wasserstoff oder Halogen,
wobei R₆ zweckmäßigerweise eine andere Bedeutung als Wasserstoff, Halogen oder Pyrrolyl besitzt.

In der Gruppe der Formel III steht R₇ vorzugsweise für Halogen und ist vorzugsweise Chlor oder Jod, insbesondere Chlor.

Andere Beispiele der Gruppe der Formel III sind 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethylphenyl und insbesondere 3,5-Dichlorphenyl. Andererseits kann die Gruppe der Formel III ein 3-Chlor-, 3-Methyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl sein.

Die Gruppe der Formel VI kann in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Beispielsweise kann der Piperidyl-Ring, an den der Substituent B gebunden ist, in Sessel- oder Wannenform oder einer dazwischen liegenden Form auftreten.

In den Gruppen der Formel VI, VII, IX, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII und XXII bis XXIVB ist R₈ vorzugsweise Alkyl, insbesondere Methyl.

Die Orientierung (der Gruppe der Formel VI) des Substituenten B kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des Piperidyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befinden. Der Substituent B besitzt α-Konfiguration, falls er sich unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Orientierung des Tropins usw. Der Substituent B ist β-orientiert, falls er sich oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht der exo-Orientierung und der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese α-/β-Nomenklatur wird nachfolgend benützt.

Die Gruppe der Formel VIII ist ebenfalls als Quinuclidinylgruppe bekannt. Üblicherweise handelt es sich hierbei um ein 3- oder 4-Quinuclidinyl und insbesondere um ein 3-Quinclidinyl.

Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsverbindungen gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, usw. unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie 3-Chlor-Perbenzosäure, usw. einer Oxidation unterwirft und die hierbei erhaltenen Reaktionsprodukte auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe der Chromatographie isoliert.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.

Beispiel 1 1H-Indol-3-carbonsäure-8-methyl-8-oxy-8-aza-bicyclo-[3.2.1]oct-3α-yl-ester

4,26 g 1H-Indol-3-carbonsäure-8-methyl-8-oxy-8-aza-bicylclo[3.2.1]oct- 3α-yl-ester werden in 40 ml Chloroform abs. warm gelöst. Danach wird auf 20° abgekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren eine Lösung von 4,05 g 3-Chlor-Perbenzosäure (-85%ig) in 70 ml Chloroform abs. innerhalb eine ¼ Stunde zugetropft. Danach wird während ca. einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt bis ein Ausgangsprodukt mehr nachgewiesen werden kann. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wässerigen 1N Natriumcarbonatlösung verdünnt und die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässerige Phase wird 4mal mit Chloroform enthaltend 10% Isopropanol extrahiert. Nach Verdampfen der vereinigten Chloroformextrakte bleibt ein Rohprodukt zurück, das aus Aethanol/Essigester umkristallisiert wird. Es wird ein dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt vom Schmelzpunkt 185-190° (Zers.) erhalten. Durch mehrmaliges Umkristallisieren wird dieses Produkt in 2 Komponenten getrennt. Die Komponente mit einem Schmelzpunkt von 265-266° (Zers.) ist die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 2 Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-9-methyl-9-oxy-9-aza- bicyclo[3.3.1[non-3α-yl-ester

3,15 g Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-9-methyl-9-aza-bicylclo[3.3.1]- non-3α-yl-ester werden in 30 ml Chloroform abs. gelöst, die Lösung auf ca. -20° abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 1 ½ Stunden bei -20° bis -25° mit einer Lösung von 2.02 g 3-Chlor-Perbenzoesäure (-85%ig) in 50 ml Chloroform abs. versetzt. Nach beendetem Zutropfen ist kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen einer wässerigen Natriumcarbonat-Lösung und Methylchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird eingedampft, wobei ein harziges Produkt zurückbleibt. Dieses wird an 150 g Kieselgel 0,04 chromatographiert. Als Eluierflüssigkeit verwendet man Methylenchlorid +7% Methanol +0,2% conc. wässer. Ammoniak. Nach 300 mg Vorlauf, der entfernt wird, eluiert man das gesuchte Produkt. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 205-207° (Zers.).

Unter Verwendung des in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrens können die Oxide aller nachfolgend aufgeführter Verbindungen hergestellt werden:

Die oben mit Schmelzpunkt charakterisierten Verbindungen sind neu und können unter Verwendung der in den Belg. Patentschriften 8 97 117 und 9 03 984 beschriebenen Verfahren sowie der nachfolgenden Referenzbeispiele hergestellt werden:

Referenzbeispiel für die Herstellung der Verbindung No. 136 1-Acetyl-1H-indol-3-carbonsäure-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3α-yl- ester

2,84 g 1H-Indol-3-carbonsäure-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3α-yl- ester werden bei 30°C in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung danach auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur innert 15 Minuten 5,9 ml Butyl-Lithium zugetropft. Es erfolgt eine leicht exotherme Reaktion. Anschließend wird noch wäend 1 Stunde bei 0°C nachge rührt, danach auf -10°C abgekühlt und 0,75 ml Acetylchlorid, die in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst sind, zugetropft. Man rührt noch über Nacht bei Raumtemperatur und arbeitet danach durch Verteilung zwischen 2N wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid auf. Nach Ver dampfen der organischen Phase erhält man ein Rohprodukt, das aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert wird. Die im Titel erhaltene Verbindung schmilzt bei 170 bis 171°C.

Referenzbeispiel betr. Herstellung der Verbindung No. 103 N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-2-carboxamid

4,83 g Indol-2-carbonsäure werden zusammen mit 3,8 g N-Hydroxy-succ imid in 60 ml Acetonitril abs. vorgelegt. Der dabei gebildeten Suspen sion werden bei Raumtemperatur 6,8 g Dicyclohexylcarbodiimid, die in 30 ml Aether abd. gelöst sind, zugefügt, wobei die Temperatur rasch auf 33°C ansteigt. Die anfängliche Suspension geht in eine Lösung über und Harnstoff fällt aus. Danach wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und das Filtrat mit Acetonitril gewaschen.

Das Filtrat wird in einen Kolben gegeben und mit 8,5 ml (60 mM) Di äthylamino-äthylamin tropfenweise versetzt. Hierbei steigt die Temperatur von 20° auf 28°C. Nach Stehen über Nacht wird zwischen 1N wäßrigem Natriumcarbonat und Methylenchlorid aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung 113-134°.

Referenzbeispiel zur Herstellung der Verbindung No. 130 Indol-3-carbonyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3α-yl-an a) 3-Chloro-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan

95 g Pseudotropin werden in 420 ml Chloroform abs. gelöst. Bei 0°C werden 195 ml Thionylchlorid innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Die erhaltene Reaktionslösung wird 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt, dann bei Raumtemperatur über Nacht Stehen gelassen. Nachmals auf 60 bis 65°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Verdünnen auf ca. 100 bis 150 ml durch Zugabe von Methylenchlorid wird auf Eiswasser geschüttet. Durch Zugabe von 35%iger wäßriger Natriumhydroxyid-Lösung wird der pH-Wert auf 11 eingestellt, durch Zugabe von Trockeneis auf pH 10 zurückgestellt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid und Destillation der Extrakte (2^te Fraktion 97-98°C) erhält man die Titelverbindung.

b) 3-Cyano-8-methyl-azabicyclo[3.2.1]octan

18,16 g Kaliumcyanid werden in 28 ml Wasser gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 42 g 3-Chloro-8-methyl-azabicyclo[3.2-1]octan in 90 ml Ethanol hinzugefügt und das erhaltene Gemisch auf 80°C erwärmt. Danach wird während 22 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Einengen am Rotationsverdampfer auf ca. ¼ des Volumens wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Durch Destillation des Rückstandes am Hochvakuum bei ca. 0,4 Torr und 85°C erhält man die Titelverbindung.

c) 3-Methoxycarbonyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan

30 g gemäß Stufe b) erhaltenen Nitrils werden in 300 ml Methanol und 3,7 ml Wasser vorgelegt. Danach wird während ca. 1 Stunde Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei die Temperatur auf 60°C (Kühlen) steigt. Danach wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltene weiße Suspension wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt, mit Kaliumcarbonat auf pH 10 gestellt und 3 mal mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen und abgedampft, wobei ein Oel erhalten wird. Sdp. der Titelverbindung 72-74°C/O, 13-0,15 mm Hg.

d) 3-Carboxy-8-methyl-azabicyclo[3.2.1]octan

25,2 g Methylester gemäß Abschnitt c) werden in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung proportionenweise mit 70 ml einer 2N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Dauer der Zugabe ca. ½ Stunde, End-pH-Wert 13,2.

Nach 3 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit gleicher Menge 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,8 gestellt, auf ca. 300 ml Amberlite TR 120 (H+-Form) gegeben und mit 10% Ammoniak eluiert. Nach Umkristallisation aus Ethanol/Hexan schmilzt die Titelverbindung bei 222-224°C (Zers.).

e) 3-Chlor-carbonyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1)octan

4,22 g der gemäß Abschnitt d) erhaltenen Säure werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung bei ca. 15°C mit 2,8 ml Oxalylchlorid, das mit 5 ml Methylenchlorid verdünnt wurde, tropfenweise versetzt. Die erhaltene weiße Suspension wird noch ½ Stunde bei Raumtemperatur nachgerührtem dann mit 50 ml Hexan verdünnt, filtriert und mit Methylenchlorid/Hexan (1 : 2) gewaschen. Das so erhaltene Hydrochlorid der Titelverbindung zersetzt sich ab 205°C.

Indol-3-carbonyl-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3β-an

Aus 1,44 g Magnesium, 3,75 ml Methyljodid und 55 ml Aether abs. wird ein Grignard-Reagenz hergestellt und diesem eine Lösung von 3,51 g Indol in 20 ml Aether abs. bei Siedetemperatur zutropfen gelassen. Die erhaltene silber-graue Mischung wird 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann auf 0°C abgekühlt und proportionenweise mit 6,72 g des im Abschnitt e) beschriebenen Säurechlorid. Haydrochlorids unter leicht exothermer Reaktion versetzt. Es fällt ein Harz aus. Danach läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, wobei das Harz fest und unrührbar wird. Man läßt über Nacht stehen, setzt Wasser und Mehylenchlorid zu und rührt bis zum Entstehen einer weißen Suspension. Diese wird im Scheidetrichter 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Phase wird 5 mal mit Methylenchlorid und ca. 10 bis 15% Aethanol extrahiert. Die eingedampften Extrakte (ca. 5 g) werden in Methylenchlorid und 10% Methanol aufgenommen und von ungelösten abfiltriert (Rückstand ca. 2 g).

Die Lösung azf 250 g KG 004 chromatographiert und mit Methylen chlorid und 10% Aethanol 800 g der reinen Titelverbindung erhalten.

Der obige Rückstand und 800 mg Substanz der Ausbeute der Säulenchromatographie werden zusammen aus Wasser/Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 278-280°C. (Zers.).

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.

Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine anta gonistische Wirkung am 5-HT₃ (Serotonin) Receptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, daß die Verbindun gen der Erfindung den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktions potentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktions potentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) und in den kleinen nichtmyelinhaltigen Fasern (C-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Seiten 85 bis 96, be schrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch be kannte 5-HT₃-Antagonisten wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren blockieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint da her, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluß von 5-HT₃-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.

Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Sero tonin (-10^-7 -5×10^-6M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausge waschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10^-18M bis ca. 10^-8M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10^-7 Mol bis ungefähr 10^-4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäß der Erfindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwe send waren, angewendet.

Die 5-HT₃-Receptor Antagonisten gemäß der Erfindung blockieren ent weder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Anta gonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin- Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pD′₂- oder pA₂-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.

Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des 5-HT₃-Receptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäß der Methode von J. R. Fozard und A. T. Mobarok Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10^-13 bis 10^-6M gemessen wird. Die pD′₂- und pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.

Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung als 5-HT₃- Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog. "hot plate test" in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.

Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des 5-HT₃-Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10^-8M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz er zeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C.A. Keele und D. Armstrong in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57, beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D Receptor Antagonisten wie Lysergsäurediaethylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenom men, daß diese durch 5-HT₃-Receptoren ausgelöst wird.

Gemäß dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weite rer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindung des Beispiels 1, inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10^-8M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung als 5-HT₃-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie, sowie bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, bei spielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes, sowie als Anti psychotika verwendet werden.

Zur Erzielung der vorgenannten therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,4 bis 400 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung ange zeigt, die zweckmäßigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,1 bis 200 mg oder in Retardform verabreicht werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen überdies eine anti arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer 5-HT₃-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbin dungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhe sierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepine phrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gege ben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festge stellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die Ver bindung gemäß der Erfindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrin verabreichung. Hierbei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase ab hängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,8 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmäßigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg, oder in Retardform verabreicht werden.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind aber ebenfalls geeignet zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magen sekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallen wege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diar rhöe) und ferner zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagus motilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus, Hirschsprung.

Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, bei der Behandlung von Magensekre tionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzi noidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bak teriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) zeigt sich bei pharmakologischen Untersuchungen, worin der hemmende Einfluß von 5-HT₃-Antagonisten auf die durch Serotonin hervorgerufene gastrointestinale Motilität und Sekretion deutlich wird.

In einer Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch Serotonin am isolierten Längsmuskelstreifen des Meerschweinchens ausgelösten Kon traktion durch die Verbindung des Beispiels 1, (nachfolgend als Ver bindung A bezeichnet), einem charakteristischen Vertreter der erfin dungsgemäßen Verbindungen, gemessen.

Gewinnung des Materials

Vorbereitung des Längsmuskelstreifens des Meerschweinchens mit anhaf tendem Plexus myentericus.

Männliche Meerschweinchen (200-400 g) werden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ausgeblutet. Ein Teil des Dünndarms, der ca. 2 cm von der Ileocaecalklappe entfernt ist, wird entnommen. Das Mesenterium wird sorgfältig entfernt und das Ileum über einen Glasstab gestülpt. Die Längsmuskelschicht wird mit einem Skalpell durchtrennt und mit Hilfe eines Wattebausches durch tangentiales Reiben abpräpariert.

Durchführung des Versuchs

Längsmuskelstreifen, 3-4 cm lang, werden in ein Bad gegeben, das eine Tyrode-Lösung bei einer Temperatur von 37° enthält, die von einem Sauerstoff-Strom, der 5% Kohlendioxyd enthält, durchspült wird, die Tyrode-Lösung enthält folgende Bestandteile (in m Mol/l)): NaCl 137,0; CaCl₂ 1,8; KCl 2,7; MgCl₂ 1,05; NaHCO₃ 11,9; NaH₂PO₄ 0,4 Glukose 5,6.

Die Streifen werden einer Ruhedehnung von 500 mg ausgesetzt. Die Kon traktionen werden mit Hilfe eines isotonischen Pendelhebels regi striert. Nach Einstellung des Geleichgewichts (während 30 Minuten) wird Carbachol in einer - eine Reaktion auslösenden - Konzentration in In tervallen von 10 Minuten zugesetzt, bis sich eine entsprechende kon stante Wirkung zeigt.

Aufstellung von Konzentrations-Reaktions-Kurven

Nicht-kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurven für Serotonin werden erstellt aufgrund der bei Zugabe von steigenden Konzentrationen von Serotonin zum Organ-Bad in Intervallen von zumindest 15 Minuten erhal tenen Reaktionen. Hierzu läßt man das Gewebe mit jeder Konzentration von Serotonin während 1 Minute in Kontakt kommen. Jeder Streifen wird nur zur Aufnahme von zwei Konzentrations-Reaktions-Kurven verwendet; die erste für Serotonin allein und die zweite für Serotonin in Gegen wart von einer - eine Hemmung auslösenden - Konzentration des Antago nisten, d. i. der Verbindung A. Jeder Streifen dient so als seine eige ne Kontrolle. Dabei läßt man die Antagonisten vor der Serotoninzugabe ca. 10 Min. auf das Gewebe einwirken. Die für die Kontraktionen an verschiedenen Präparaten erhaltenen Werte werden als Prozentanteile der maximalen Reaktion auf Serotonin aufgetragen, wobei eine logarith mische Konzentrations-Reaktions-Kurve erhalten wird. Hemmungskonstan ten werden in Form von pA₂-Werten ausgedrückt, die graphisch unter Verwendung üblicher Methoden bestimmt werden (ARUNLAKSHANA und SCHILD 1959; MacKay 1978).

Durch Zugabe der Verbindung A in einer Konzentration von 10^-6 mol/l wird die durch Serotonin hervorgerufene Kontraktion völlig gehemmt.

In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch Chole ratoxin induzierten Sekretion durch die Verbindung A gemessen.

Material und Versuchsvorbereitung

NMRI-Mäuse männlichen Geschlechts mit einem Gewicht von 20 bis 30 g läßt man während 24 Stunden fasten, wobei ihnen jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung steht. 1 Stunde vor Gabe des Choleratoxins wer den die Tiee jeweils mit 300 µm/kg der Verbindung A durch i.p. Verab reichung vorbehandelt.

Durchführung des Versuches

Es werden jedem Tier 200 µg Choleratoxin mit Hilfe einer Schlundsonde per os. verabreicht. Danach wird jeweils mit 2 ml Tyrode-Lösung (siehe oben) nachgespült. 3 Stunden nach ihrer ersten Verabreichung wird die Verbindung A erneut verabreicht. 4 Stunden nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet und ihr Darminhalt wird gewogen.

Versuchsübersicht

Der Darminhalt wird üblicherweise unter Einfluß von Choleratoxin ver mehrt. Dieser Vorgang wird durch Verabreichung der Verbindung A in einer Dosis von 300 µg/kg zu ca. 50% verhindert. Eine Steigerung der Dosis der Verbindung A hat keine weitere Verminderung des Darminhalts zur Folge.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, beispielsweise die Verbindung A, hemmen im obigen Versuch in Dosen von 0,03 bis 1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i.v.-Verabreichung und in Dosen von 0,1 bis 3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die durch Serotonin hervorgerufene gastrointesterale Motilität und Sekretion.

In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Darmmotilitätssteigerung durch die Verbindung A gemessen.

Material und Versuchsvorbereitung

Männlichen NMRI-Mäusen (Gewicht 18-32 g) wird 20 Stunden vor Ver suchsbeginn das Futter entzogen. Das Trinkwasser ist nicht limitiert. Durch ein Gitter werden die Tiere vom Streu und vom Kot getrennt. Bei Versuchsbeginn werden die Tiere in Einzelkäfige verbracht, wobei dann auch das Trinkwasser entzogen wird.

Alle Tiere werden bei Versuchsbeginn mit der Verbindung A bzw. mit Kochsalzlösung (Kontrolle) vorbehandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, das Injektionsvolumen beträgt 0,1 ml/10 g. Dreißig Minuten nach der Vorbehandlung wird 5-HTP bzw. Kochsalzlösung (Kon trolle) intraperitoneal verabreicht (Injektionsvolumen 0,1 ml/10 g). Unmittelbar danach wird ein Aktivkohlebrei peroral appliziert (10%ige Suspension in Wasser; 0,1 ml/10 g). 45 Minuten nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet. Dick- und Dünndarm vom Magen bis zum Rectum werden entnommen. Für jedes Tier wird die Transitstrecke bestimmt, d. h. diejenige Strecke, die von der Front des Aktivkohlebreis im Intestinum zurückgelegt wurde. Diese Strecke wird in % angegeben, be zogen auf die Gesamtlänge Magen-Rectum, und als % Transit bezeichnet. Jede unterschiedliche Behandlungsmethode wird an mindestens 3 Tieren wiederholt. Die individuellen Transitwerte werden gemittelt.

Die Wirkungsstärke wird durch ED50 angegeben. Es ist diejenige Dosis, die in der Lage ist, die durch 5-HTP hervorgerufene Motilitätssteige rung um 50% zu reduzieren. Die ED50 wird graphisch ermittelt.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung hemmen im obigen Versuch in Dosen von 0,05-1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i.v. Verabreichung und in Dosen von 0,1-3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verab reichung die durch Serotonin, entstanden aus 5-Hydroxytryptophan, her vorgerufene gastrointestinale Motilitätssteigerung.

Als Vorteil ist überdies zu verzeichnen, daß die nicht stimulierte, basale Motilität durch die Verbindungen bis in sehr hohe Dosen (56 mg/kg) nicht gehemmt wird.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entfalten bei der Be schleunigung der Magenentleerung eine besonders günstige und spezifi sche Wirkung und sind deshalb ebenfalls geeignet zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotili tätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirsch sprung.

Die Wirkung zeigt sich beim Vergleich der o. e. Verbindung A mit der bekannten Verbindung METOCLOPRAMID (the MERCK-INDEX 1976, Ref. 6018) (nachfolgend als Verbindung B bezeichnet) beim "in vitro" Versuch, die Kontraktion der glatten Muskulatur des Magens zu beeinflussen und beim "in vivo" Versuch, die Magenentleerung zu verbessern.

Der "in vitro" Versuch wird wie nachfolgend beschrieben durchgeführt

Männliche Dunkin-Hartley Meerschweinchen mit einem Gewicht von 340 bis 450 g, die über Nacht ohne Nahrung gelassen wurden, werden durch Nackenschnitt getötet, die Mägen entnommen und in eine Krebs-Hense leit-Lösung (NaCl 118,0; KCl 4,75; KH₂PO₄ 1,2; MgSO₄ 1,2; CaCl₂ 2,5; NaHCO₃ 25,0 und Glukose 10 mM) eingelegt. Hiervon werden Segmente (annähernd 20 mm lang, 3-4 mm breit) mit flachem Schnitt herauspräpa riert, die zur Untersuchung von Spannungsänderungen in der Circular muskelschicht geeignet sind. Die Gewebsschnitte werden danach in 30 ml eines Organbades, enthaltend eine sauerstoffhaltige (95% O₂, 5% CO₂) Krebs-Henseleit-Lösung bei 37°C gegeben.

An das Gewebe wird ein Gramm Spannung angelegt, danach läßt man zur Einstellung des Gleichgewichtes während 45 bis 60 Min. stehen bevor elektrische Stimulierung durchgeführt wird. Eine intramurale Stimula tion wird mit Hilfe von Platindraht-Elektroden, die ca. 5 mm entfernt angebracht sind, erzielt, wobei der Strom von einem Farnell Stimulator geliefert wird. Spannungsänderungen werden mit Hilfe eines Grass Span nungsüberträgers festgestellt und auf einem Multikanal-Grass-Regi striergerät dargestellt.

Versuchsplan

Frequenz-Reaktionskurven werden zunächst bei Abwesenheit eines Aktiv stoffes und anschließend in Anwesenheit eines potentiell wirksamen Aktivstoffes mit einer Vorbehandlungszeit von 45 Minuten aufgestellt. Die zweite Kurve wird auf die erste bezogen, um den Gad der Potentie rung oder des Antagonismus festzustellen. Die Gewebe werden in 5 Minu ten-Intervallen während jeweils 30 Sekunden stimuliert. Frische Gewebe werden verwendet, um die Wechselwirkungen mit den Antagonisten festzu stellen. Geeignete Lösungsmittel-Kontrollunersuchungen werden während der gesamten Studien durchgeführt.

Statistische Auswertung

Reaktionen werden als Aenderungen der Gradspannung gemessen, um jedoch einen leichteren Vergleich zwischen den jeweiligen Versuchen zu erhal ten, werden die Daten so modifiziert, daß sie die Änderungen als Prozentwerte anzeigen.

"in vivo" Untersuchungen Messung der Magenentleerung

14 Stunden vor der Messung der gastrischen Entleerung wird dem Tier das Futter entzogen. Der Versuch wird bei geringer Beleuchtung und we nig Geräuschen und Störungen und nur von denjenigen Experimentatoren durchgeführt, die täglich mit dem Meerschweinchen Kontakt haben und die auch das Anfangstraining durchgeführt haben, um die Meerschwein chen an den Umgang zu gewöhnen. Dementsprechend werden bei diesem Ver such die Tiere nur dem geringsten Streß unterworfen.

Die Messung der gastrischen Entleerung wird durch Lokalisation von Kodak-Platten (NS-2 T, 13×18 cm) aus Polystyrol-bedeckten Bariumsul fat-Sphäroiden (ung. 30 mit 1 mm Durchmesser) mit Hilfe von Röntgen strahlen (50 KV, 30 m A, 0,5-0,8 s) durchgeführt. Die Platten werden von den Meerschweinchen geschluckt nachdem diese in den hinteren Teil des Mauls in 0,2 ml 1% Carboxymethylcellulose mit 0,05 ml Glyzerin eingeführt wurden, um ein rasches und freiwilliges Schlucken zu bewir ken. Der Durchgang der Sphäroide wird während 3 bis 4 Stunden ver folgt: während dieser Perioden werden die Tiere in ihren Käfigen ge halten und nur 5 Minuten vor der Untersuchung mittels Röntgenstrahlen (bei 30 bis 60 Minuten-Intervallen) herausgenommen, wobei sie dann in einen Haltekäfig aus Plexiglas gegeben werden, worin sie bequem in ei ner fixierten Stellung gehalten werden: Der Haltekäfig ist gut dimen sioniert (33×15 cm, und 13 cm hoch), um ein Meerschweinchen mit einem Gewicht von 450 bis 550 g zwischen schaumgefütterten Seiten zu halten und ein Tier, das trainiert wurde um in den Käfig hineinzugehen, würde dies tun und ruhig bleiben und nicht gestreßt sein während der Be handlung mit Röntgenstrahlen.

Versuchsplan

Die gastrische Leerung wird bestimmt als diejenige Zahl der Sphäroide, die den Magen verlassen. 6 Meerschweinchen werden bei jeder Dosisein heit des Aktivstoffes verwendet und die Resultate mit denjenigen der Meerschweinchen verglichen, die den geeigneten Träger erhalten haben. Die Signifikanz der Unterschiede zwischen Aktivstoff- und Kontrollre sultaten wird unter Verwendung des Mann Whitney U Tests festgehalten. Die mittleren Fehlerabweichungen (S.E.M.s) werden aus den ursprüngli chen Daten berechnet.

Resultate "in vitro" Versuche

Eine Feldstimulierung eines Zirkularmuskels, der aus dem Magen eines Meerschweinchens erhalten wird, ruft frequenzabhängige Kontraktionen hervor. Die Kontraktionen werden sowohl durch die Verbindung A als auch durch die Verbindung B verstärkt. Hierbei ist die Verbindung A mindestens 100 mal wirksamer als die Verbindung B.

"in vivo" Versuche"

Die i.p. Verabreichung der Verbindungen A und B bewirkt eine Verbesse rung der Magenentleerung, wobei die Verbindung A in diesem Versuch mindestens 50 mal aktiver ist als die Verbindung B.

Beurteilung der Resultate

Den Resultaten der obigen Versuche ist zu entnehmen, daß die Verbin dung A der vorliegenden Anmeldung bei den durchgeführten Untersuchun gen eine überlegene Wirkung besitzt. Die Verbindung A erweist sich nicht nur als hochwirksam bei den durchgeführten Untersuchungen, son dern sie zeichnet sich auch durch praktisches Fehlen von Nebenwirkun gen aus.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, verbessern in obigen Versuchen in Dosen von 0,03 bis 1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i.v.-Verab reichung und in Dosen von 0,1 bis 10,0mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die Magenentleerung beim Meerschweinchen.

Für die Anwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen usw. sowie zur Verbesserung der Magenentleerung usw. hängt die Dosis der Verbindungen gemäß der Er findung von der jeweils verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden jedoch zu friedenstellende Resultate bei einer Verabreichung in täglichen Dosen von ca. 0,01 bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten, wobei die Verabreichung in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retard form stattfinden soll. Für größere Säugetiere soll die täglich verab reichte Menge von ca. 0,5 bis 500 mg, vorzugsweise von 20 bis 100 mg, insbesondere von 20 bis 40 mg, betragen. Verabreichungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sollen von 20 bis 100 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit festen oder flüssigen pharm. Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten und 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen gut ver tragen. Die Verbindungen zeigen überdies im AMES-Test keine mutagene Wirkung.

Die Eignung der unter der Formel I zusammengefaßten Verbindungen Behandlung von psychiatrischen Störungen kann den Resultaten der nachfolgenden Tests entnommen werden:

STUDIE A

Eine männliche Maus, die als Eindringling in einen Käfig mit einer häuslich gehaltenen, männlichen, erwachsenen Maus gesetzt wird, zeigt nur geringe Anzeichen einer sozialen Aktivität und eine starke Abwehr haltung. Benzodiazepine und analoge Verbindungen erhöhen die Anhähe rungsaktivität der eindringenden Maus in solch einer Situation (DIXON, TRIANGLE 21, 95-105 (1982), KRSIAK, M., Br. Journal Pharmacol. 55, 141-150 (1975)). Die Verbindungen der Formel I erhöhen in Dosen von 0,1 bis 1 mg/kg die auf Annäherung ausgerichtete soziale Aktivität.

STUDIE B

Unter Verwendung einer etwas abgewandelten Methodik im Vergleich zur Studie A mit einem größeren Käfig, der der Maus eine größere Bewe gungsfreiheit erlaubt, wurde gefunden, daß die Verbindung A 45 Minu ten nach i.p. Verabreichung in Dosen von 0,01 bis 100 Micron/kg bei der eindringenden Maus das soziale Verhalten steigert.

STUDIE C

Die in der Studie A geschilderte Situation wird verändert, wobei eine Begegnung zwischen männlichen Mäusen herbeigeführt wird, die während 6 Stunden ohne Nahrung geblieben sind. Es zeigt sich, daß die Verbin dungen gemäß der Erfindung, insbesondere die unter der Formel I zu sammengefaßten Verbindungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg das auf die Annäherung gerichtete Betragen verlängern (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav. 1982, 28, 743-745).

RESULTATE DER STUDIEN A, B UND C

In den geschilderten Studien verbessern die unter der Formel I zusam mengefaßten Verbindungen, die sozialen Beziehungen der Versuchstiere in solchen Situationen untereinander, wo normalerweise Streßzustände ein solches Betragen verhindern würden. Dementsprechend zeigen die Resultate dieser Versuche, daß die unter der Formel I zusammengefaßten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze geeignet sind, die unter Streß verursachte Beeinträchtigung des sozialen Betragens auszugleichen.

STUDIE D

Eine gestreckte Erwartungshaltung bei der Maus zeigt eine ambivalente Konfliktsituation, die durch mutmaßliche Anxiolytika (Käsermann H.P., Psychopharmacology (1986) 89; 31-37) gehemmt wird. Die Verbindungen der Formel I verkürzen, falls sie 2 Stunden vorher verabreicht werden, die Dauer der gestreckten Erwartungshaltung von Mäusen, die sich auf einer erhöhten Plattform befinden. Daraus ist zu schließen, daß die Verbindungen in der Lage sind, eine unspezifische Angst, die unter streßbedingten Umständen entsteht, zu reduzieren und damit angst lösend zu wirken.

STUDIE E

Mäuse, die in eine neue Umgebung gebracht werden, beispielsweise durch Übersiedlung von einem Raum zum anderen mittels eines Wagens, zeigen eine Erhöhung des Plasma-Corticosteronspiegels, der durch Benzodia zepine und Barbiturate reduziert werden kann (Lahti R.A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Pharm. 11: 595-603, G. Le Fur et al., J. Pharm. exp. Ther. 211: 305-308). Die Verbindungen der Formel I reduzierenden streßbedingten Corticosteron-Spiegel in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg p.o. Die Verbindung A reduziert den streßbedingten Corticosteronspiegel in Dosen von 1 bis 10 mg/kg p.o. während Dosen von 0,1 bis 0,3 mg/kg die Plasmaspiegel dieses Hormons erhöhen. Das Profil der Verbindungen der Formel I ist in diesem Versuch diazepamähnlich. Zusammengefaßt zeigen die Resultate dieser Studien, daß die Verbin dungen der Formel I das auf die Begegnung ausgerichtete soziale Betragen in streßbedingten Situationen fördern. Dies legt nahe, daß diese Verbindungen verwendbar sind zur Behandlung von Angstzuständen sowie von psychiatrischen Störungen, worin die Behandlung von sozialen Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen und anderen in Verbindung mit Streß stehenden Krankheiten angezeigt erscheint. Die Erhöhung des Corticosteronspiegels legt ebenfalls nahe, daß diese Verbindungen den Wachheitszustand verbessern und damit eine potentielle Verwendungsmöglichkeit bei der Behandlung von Störungen dieses Wachheitszustandes, wie er beispielsweise bei geriatrischen Krankheitsbildern auftritt, bieten.

Die täglich zu verabreichenden Dosen der Verbindungen für diese Indi kationen hängen von der Art und Schwere der zu behandelnden Störungen ab. Eine geeignete Dosisspanne, wie sie durch die Resultate dieser Studien nahegelegt wird, beträgt von ca. 0,01 bis ca. 50 mg/kg/Person/ Tag verabreicht in einer einzigen oder in mehreren Teildosen.

Die Verbindungen der Formel I können für die Anwendung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen auf an sich übliche Weise, insbesondere enteral, vorzugsweise oral beispielsweise in Form von Tabletten und Kapseln, oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger und Verdünnungsmittel für die orale Verabreichung umfassen Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Lactose etc., Granuliermittel und den Zerfall beschleunigende Mittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stearinsäure und Gelatine, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Suspensionen können Konser vierungsmittel wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie Methylcellulose, Tenside usw. enthalten. Die parenteralen Formen sind zweckmäßigerweise gepufferte, wäßrige Lösungen (pH-Wert zwischen 4 und 5).

Zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie sowie zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe, z. B. von Peptiden, ist es zweckmäßig, die Verbindungen der Formel I über die Nasenschleimhaut zu verabreichen.

Der nasale Weg verschafft eine einfache und rasch zum Ziel führende Verabreichungsmethode, welche leicht vom Patienten selber durchgeführt werden kann, z. B. durch Verabreichung einer flüssigen nasalen Verab reichungsform, beispielsweise einer nasalen Spray- oder Tropflösung mit Hilfe eines Nasalapplikators, oder durch Einlegen eines mit dem Wirkstoff getränkten gelatinartigen Schwammes, sowie ferner Einblasen der galenischen Form als Pulver in die Nasenlöcher.

In der flüssigen nasalen Verabreichungsform sollen die Verbindungen der Formel I in einem Anteil von 1 bis 30%, vorzugsweise von 5 bis 20%, insbesondere von 10 bis 15% (Gew./Volumen) anwesend sein.

Insbesondere bei der Herstellung von flüssigen nasalen Verabreichungs formen ist die Gefahr einer Kontamination mit pathogenen oder sonsti gen unerwünschten Mikroorganismen stets Beachtung zu schenken. Die Be schaffung eines geeigneten völlig kompatiblen Konservierungsmittels zur Vermeidung einer Kontamination z. B. mit pathogenen oder sonstigen unerwünschten Mikroorganismen stellt ein Problem bei der Herstellung von nasalen Verabreichungsformen dar. Sie ist besonders kritisch für nasale pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen das Risiko einer Kontamination besonders hoch ist. Das Konservierungsmittel soll nicht nur im Stande sein, die anfängliche Kontamination, z. B. während der Formulierung und des Füllens der Zusammensetzung in die Behälter, zu vermeiden, sondern darüberhinaus auch die weitere mögliche Kontamina tion während der Benutzung, besonders wenn mehrfache Verabreichung mit einem einzigen Behälter/Applikator verlangt wird. Besonders entstehen dort Probleme, wo z. B. ein Nasalapplikator, was oft der Fall ist, nach Gebrauch während Monaten aufbewahrt wird, ehe er wieder benutzt wird. Während dieser Phase kann das ausgewählte Konservierungsmittel inakti viert werden, z. B. durch Adsorption an die Innenwände des Applika tors, durch Hitzeabbau, oder wenn das Konservierungsmittel einigermas sen flüchtig ist, durch Entweichen aus dem Applikator. Weiters besteht die Gefahr, daß während der eigentlichen Verwendungsphase (bei mehr facher Verabreichung mit einem einzigen Applikator kann sich diese Phase über mehrere Tage oder Wochen erstrecken), der Applikator leck wird oder auf andere Weise unerwünschte Mikroorganismen oder sonstige Keime aus der Atmosphäre oder aus den Nasenlöchern in den Applikator eindringen. Weiterhin kann die Zusammensetzung während kürzeren Peri oden höheren Temperaturen, z. B. während Transport oder Lagerung, ausge setzt sein.

Zusätzlich zu den o. e. Schwierigkeiten soll eine flüssige nasale Ver abreichungsform auch noch gut verträglich sein, besonders an der direkten Anwendungsstelle.

Die flüssige nasale Verabreichungsform sollte z. B. weder die Nasen schleimhaut irritieren (z. B. keine bedeutende Reizung hervorrufen) noch eine erhebliche Verminderung der ziliaren Bewegungsfrequenz her vorrufen.

Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise gefunden, daß zur na salen Verabreichung geeignete flüssige Verabreichungsformen die Ver bindungen der Formel I enthalten, die den hohen Stabilitäts- und Verträglichkeitsnormen für eine nasale Verabreichung genügen und für eine Verwendung in nasalen Spray-Applikatoren geeignet sind, wobei die Verabreichung in mehreren Dosen (Stößen) erfolgen kann, d. h. in Applikatoren, welche imstande sind, eine Reihe Einzeldosen über z. B. eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen abzugeben, erhalten werden können, falls man Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel verwen det. Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die Verwendung von Benzalkoniumchlorid, sogar bei den niedrigen für die Konservierung be nötigten Konzentrationen, die nasale Resorption der Verbindungen der Formel I günstig beeinflussen und die intiale Bioverfügbarkeit der Verbindungen bei nasaler Verabreichung erhöhen kann.

Dementsprechend betrifft dieser Teil der vorliegenden Erfindung in einem ersten Aspekt eine flüssige, nasale Verabreichungsform ent haltend

1) Verbindungen der Formel I
2) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid und
3) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, geeignet zur Anwendung auf der Nasenschleimhaut.

Vorzugsweise beträgt der Anteil des Benzalkoniumchlorids in den erfin dungsgemäßen Zusammensetzungen ca. 0,002 bis ca. 0,02, besonders ca. 0,01% (Gewicht/Volumen) der gesamten Zusammensetzung.

Erfindungsgemäß können die o. e. Verabreichungsformen z. B. als Tropfen ode als Spray auf die Nasenschleimhaut verabreicht werden. Wie nach folgend beschrieben, werden sie jedoch vorzugsweise als Spray, d. h. als fein verteilte Tröpfchen, verabreicht. Eine weitere Möglichkeit die o. e. flüssige nasale Verabreichungsform in Kontakt mit der Nasen schleimhaut zu bringen, besteht darin, daß man einen gelatinartigen Schwamm (SPONGOSTAN) damit tränkt und den Schwamm dann in die Nasen löcher einführt.

Als flüssige Verdünnungsmittel oder Träger verwendet man zweckmäßi gerweise Wasser (pharamzeutischen Grades). Besonders bevorzugt ist ei ne wäßrige Salzlösung. Die erfindungsgemäßen flüssigen nasalen Ver abreichungsformen werden so formuliert, daß sie eine Verabreichung über den nasalen Weg erlauben. Zu diesem Zweck können sie z. B. auch minimale Mengen weiterer erwünschter Bestandteile oder Excipientien, z. B. zusätzliche Konservierungsmittel, oder z. B. ziliare Stimulantien wie Koffein, enthalten.

Die erfindungsgemäßen flüssigen nasalen Verabreichungsformen be sitzen vorzugsweise einen pH-Wert von 5,5 bis 6.

Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen sollten auch eine geeignete Isotonizität und Viskosität besitzen. Vorzugsweise haben sie einen osmotischen Druck von ca. 260 bis ca. 380 mOsm/Liter. Die gewünschte Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hängt von der be treffenden Verabreichungsform ab, z. B. ob nasale Tropfen oder ein nasaler Spray verabreicht werden. Für nasale Tropfen ist eine Viskosi tät von ca. 2 bis ca. 40×10^-3 Pa · S. geeignet. Für nasale Sprays ist eine Viskosität von weniger als 2×10^-3 Pa · S. geeignet.

Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen können selbstverständlich auch noch weitere Bestandteile, insbesondere übliche pharmazeutisch anwendbare oberflächenaktive Mittel enthalten. In diesem Zusammenhang und als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß die Verwendung oberflächenaktiver Verbindungen bei der nasalen Verabreichung der Verbindungen deren Resorption über die Nasenschleim haut erhöht und die initiale Bioverfügbarkeit verbessert. In diesem Fall sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole z. B. der allgemeinen Formel XXXVI,

RO (CH₂)_n′-O H (XXXVI)

worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z. B. Lauryl- oder Cetylalkohol, oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol bedeuten, sowie Mischungen von zwei der mehreren solcher Aether bevorzugt. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther, die für die vorlie gende Erfindung verwendbar sind,s ind Polyoxyäthylen- und Polyoxypro pylenäther (d. h. worin n′ in der o. e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Cholesterylpolyoxyäthylen- und -polyoxypropylen äther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Aether.

Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung gemäß der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, beson ders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäß bekannten Methoden erhalten werden. Eine große Auswahl solcher Produkte steht kommerziell zur Verfügung und wird z. B. von der Firma Amerchol unter dem Markennamen Solulan®, von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex®, Brÿ® und Laureth® und von der Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogol® verkauft.

Beispiele von Polyoxyalkylenäthern, die zur Verwendung gemäß der Er findung geeignet sind, z. B. (POE=Polyoxyäthylenäther; POP=Polyoxy propylenäther; x=Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil) sind nachfolgend aufgeführt;

1. Cholesteryläther:
1.1 Solulan® C-24 - POE, x=24

2. Aether von Lanolinalkoholen:
2.1 Solulan® 16 - POE, x=16
2.2 Solulan® 25 - POE, x=25
2.3 Solulan® 75 - POE, x=75
2.4 Solulan® PB-10 - PPE, x=10
2.5 Solulan® 98 - POE, x=10 - teilweise acetyliert
2.6 Solulan® 97 - POE, x=9 - vollständig acetyliert

3. Lauryläther:
3.1 Emalex® 709 / Laureth® 9 - POE, x=9
3.2 Laureth® 4 / Brÿ® 30 - POE, x=4
3.3 Laureth® 23 / Brÿ® 35 - POE, x=23

4. Cetyläther:
4.1 Cetomacrogol® - POE, x=20 bis 24

Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.

Bevorzugte Polyäther zur Verwendung gemäß der Erfindung sind Chole sterylpolyoxyäthylenäther, d. h. Polyäther der Formel XXXVI, worin n′=2 und RO ein Cholesterylrest ist, besonders solche Polyäther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26, insbesondere ungefähr 24, beträgt.

Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, insbe sondere von anderen Polyoxyalkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie min destens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders be vorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthyl äthers.

Falls ein oberflächenaktives Mittel, z. B. ein Polyoxyalkylenäther, be nützt wird, wird die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vor handene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, von der Verabreichungsform (z. B. Tropfen oder Spray), sowie von der gewünschten Wirkung abhängig sein.

Im allgemeinen wird die verwendete Menge des oberflächenaktiven Mittels zwischen ca. 2,0 und ca. 200 (vorzugsweise bis ca. 100, speziell bis ca. 20), besonders zwischen ca. 5 und ca. 30 (vorzugs weise bis ca. 15) und ganz besonders ca. 10 mg/ml betragen.

Für die nasale Verabreichung werden die flüssigen nasalen Verabrei chungsformen vorzugsweise in einen Applikator, der mit einer Vorrich tung versehen ist, die das Auftragen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, z. B. in einen Nasalspray-Applikator, ge bracht.

Derartige Applikatoren sind an sich bekannt und umfassen solche, die für die Verabreichung flüssiger Präparate als Tropfen oder Spray auf die Nasenschleimhaut geeignet sind. Da die Dosierung der Verbindungen der Formel I so genau wie möglich erfolgen soll, ist die Verwendung von Spray-Applikatoren, bei welchen eine genaue Regelung der verab reichten Menge möglich ist, im allgemeinen bevorzugt. Geeignete Verab reichungsgeräte sind z. B. Zerstäubungsapparate wie Pumpenzerstäuber oder Sprühdosen. Im letzten Fall wird der Applikator eine erfindungs gemäße Zusammensetzung sowie ein Treibmittel, das für die Verwendung in einem Nasalspray-Applikator geeignet ist, enthalten. Der Zerstäu bungsapparat wird mit einer geeigneten Sprühvorrichtung, welche das Auftragen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, versehen. Solche Vorrichtungen sind im allgemeinen bekannt.

Der Behälter, z. B. ein Nasalspray-Applikator, kann eine Menge der Zu sammensetzung, die für eine einzelne nasale Dosierung oder für die Verabreichung mehrerer Dosierungen z. B. über eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen ausreicht, enthalten. Die Menge der Einzeldosen wird vorzugsweise den o. e. Dosen entsprechen.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ebenfalls:
A^v. einen Applikator enthaltend eine flüssige nasale Verabreichungs form, welche folgende Komponenten enthält:

1) Verbindungen der Formel I
2) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid, und
3) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, die für eine Verabreichung auf die Nasenschleimhaut geeignet sind,

wobei der Applikator mit einer Sprühvorrichtung versehen ist, welche das Auftragen der pharmazeutischen Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, sowie
B^v. ein Verfahren zur Verabreichung von Verbindungen der Formel I an Personen, welche eine solche Behandlung benötigen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine galenische Form, die für nasale Verabreichung geeignet ist, und die die oben unter A^v. de finierten Komponenten 1, 2 und 3 sowie gegebenenfalls noch ein oberflächenaktives Mittel enthält, an o. e. Personen auf dem nasa len Weg verabreicht.

Applikatoren wie oben definiert, sind vorzugsweise Sprüh-Applikatoren für nasalen Gebrauch. Vorzugsweise ermöglichen sie die Verabreichung der enthaltenen Zusammensetzung in einzelnen Dosen von ca. 0,05 bis ca. 0,15 ml, z. B. ca. 0,1 ml.

Geeignete Zusammensetzungen sowie die Einzelkomponenten 1, 2 und 3 zur Verwendung in einem Applikator sind solche, die vorher beschrieben wurden. Die für die Methode B^v. der Erfindung verwenbaren geeigneten Dosierungen entsprechen ebenfalls den früher angegebenen Dosierungen.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer flüssigen nasalen Verabreichungsform enthaltend

1) Verbindungen der Formel I
2) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid, und
3) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, die für Verab reichung auf die Nasenschleimhaut geeignet sind, sowie gegebenen falls ein oberflächenaktives Mittel, das zur Verabreichung auf die Nasenschleimhaut geeignet ist,

wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Komponen ten miteinander gründlich vermischt und gewünschtenfalls die erhaltene Zusammensetzung in einen Applikator, der mit einer Sprühvorrichtung versehen ist, welche die Verabreichung der so erhaltenen Zusammenset zung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, gibt. Ferner kann mit der erhaltenen Zusammensetzung ein Schwamm (SPONGOSTAN) getränkt und der so getränkte Schwamm in die Nasenlöcher eingeführt werden.

Die Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auf übliche Weise bestimmt werden.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, enthaltend Benzalkoniumchlo rid, sind stabil gegen Kontamination durch Keime, z. B. gemäß Stan dardtests, wie beschrieben von S. Urban et al. in Zbl. Bakt. Hyg. I Abt. Orig. B. 1972, 478-484 (1981 und S. Urban, Acta Pharm. Technol. 22, 247-253 (1976). Beispielsweise wird die Zellzahl der Standardbak terien, nämlich E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und Standardfungi Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 und Pen. steckii ATCC 10499, nach Impfung der Zusam mensetzung innerhalb 24 Stunden auf 0,1% oder weniger herabgesetzt, wie aus Standardtests hervorgeht.

In einem Stabilitätstest wurde die nasale Spray-Zusammensetzung des nachfolgenden Beispiels 7 während 3 Monaten bei 30°C unter Stick stoffatmosphäre in einem Glasbehälter aufbewahrt. Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und die Fungi Cand. Albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergil les niger ATCC 16404 und Pen. stechii ATCC 10499 wurden zugegeben bis zu einer Zellzahl von ca. 2×10⁵ Organismen in der geimpften Flüssig keit. Innerhalb 2 Stunden hatte die Keimzahl bis weniger als 0,1% ab genommen. Innerhalb 4 Wochen konnten keine Keime mehr nachgewiesen werden.

Außerdem werden die Zusammensetzungen gut vertragen, wie aus Stan dardtests hervorgeht, z. B. wird weniger als 50% Hemmung der ziliaren Bewegungsfrequenz 20 Minuten nach Verabreichung beobachtet, gemäß der Mikrophoto-oscillographischen Methode von L. Chevance et al., Acta Otolaryng. 70, 26-28 (1970).

Die flüssige nasale Verabreichungsform gemäß der Erfindung besitzt vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere ermöglicht sie nach Verabrei chung eine rasche Aufnahme des Wirkstoffes im Körper. So können be reits nach ca. 5 bis 10 Minuten nach nasaler Verabreichung 200 ng der o. e. Verbindung A in Plasma nachgewiesen werden. Bei oraler Verab reichung wird diese Wirkstoff-Konzentration im Plasma erst nach ca. 30 bis 40 Minuten erreicht. Die generelle Bioverfügbarkeit der Verbindun gen der Formel I über einen Zeitraum von 6 Stunden ist nach nasaler Verabreichung in derselben Größenordnung wie nach oraler Verabreichung.

Die gleichen günstigen Resultate erhält man, falls man die Verbindun gen der Formel I in einer galenischen Form verabreicht, die sich in Form eines Pulvers befindet und durch Einblasen in die Nasenlöcher eingeführt wird.

Bei Verabreichung auf nasalem Weg wird eine günstige Wirkung der Ver bindungen gemäß der Erfindung gegen Rhinitis erzielt. Dies äußert sich in einer Verminderung der nasalen Flüssigkeitssekretion. Dabei ist es von Vorteil, daß durch die Applikation der Substanzen die Ziliarbewegung der Nasenschleimhaut nicht beeinträchtigt wird.

Notwendige Dosen: 0,01 mg bis 1 mg/Stoss ein- bis mehrmals täglich angewandt.

Die Bestimmung der Wirkung der Verbindung A auf die Lungenembolie kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen:

Reflexuntersuchungen werden bei spontan atmenden Kaninchen durchge führt, die mit einer kontinuierlichen Infusion von Natriumpentobar bital anästhesiert wurden. Beide Vagi bleiben intakt, der systemische arterielle Blutdruck, der Herzschlag, das Atemluftvolumen, die Atmungsgeschwindigkeit und die Plättchenzählung werden aufgezeichnet.

KONTROLLE DES EMBOLIEREFLEXES

Durch Injektion von 1 mg Sephadex G 25 Kügelchen suspendiert in 0,2 ml Dextran (6%) in 1 Minutenintervallen in 6 Kontrollkaninchen werden Emboliereflexe hervorgerufen. Die bei Vorbehandlung mit der Verbindung A erzielte Verbesserung der a) Mortalität und b) der Cardiovasculären- und Atmungsreflex-Reaktionen auf die miliare Lungenembolie werden ana lysiert. Aus den Resultaten ergibt sich eine eindeutige präventive Wirkung der Verbindung A auf Lungenembolie.

Die Verbindungen der Formel I erhöhen überraschenderweise die Resorption von anderen Wirkstoffen insbesondere von peptidischer Struktur, z. B. Salmcalcitonin, falls diese zusammen nasal verabreicht werden.

Beispielsweise steigt bei kombinierter Verwendung der Verbindung A (15 mg) und des Salmcalcitonins (100 IE) von denen jeweils die Hälfte in jedes Nasenloch eingeführt wird die Bioverfügbarkeit von Salmcalci tonin (AVC bis zu 2 Stunden) beim Rhesusaffen von 0,08 IU/ml/h im Plasma aus 1,632 IE/ml/h.

Zur Erzielung einer günstigen Wirkung in den obigen Indikationen soll ten die Verbindungen der Formel I dem Körper in einer Dosis von 0,01 mg/kg bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht zugeführt werden. Beim Menschen soll die täglich oral zu verabreichende Dosis von 5 mg bis ca. 300 mg einer Verbindung der Formel I betragen die in geeigneter Weise beispielsweise in geteilten Dosen bis zu 4 mal täglich wie im Falle der Verbindung A in der Größenordnung von ca. 40 mg/p.o. verabreicht werden.

Bei nasaler Verabreichung soll die Dosis von 0,13 bis 0,4 mg pro kg Körpergewicht d. i. ca. 100 mg bis 300 mg oder 10 bis 30 Stöße des Nasalsprays pro Patient betragen.

Bei gemeinsamer Verabreichung mit einem anderen Wirkstoff hängt die verabreichte Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung vom anderen Wirkstoff und der Art der Behandlung ab. Üblicherweise verwendet man die halbe bis 1/10 der Dosis des anderen Wirkstoffes.

Die Verbindungen der Formel I hemmen ebenfalls das durch Krebsbehandlung mit Cytostatika hervorgerufene Erbrechen bei Tieren wie dies Standardtests zu entnehmen ist, beispielsweise Hemmung des durch Cisplatin (10 mg/kg i. v.) -hervorgerufenen Erbrechens bei Frettchen in Dosen von ca. 0,005 bis ca. 0,5 mg/kg i. v. (gemäß der Methode beschrieben in der Europ. Patentanmeldung 2 01 165).

Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung einer durch Cytostatika hervorgerufenen Emesis verwendet werden.

Die Verbindungen können in die nachfolgenden therapeutischen Zusammen setzungen gebracht werden.

Beispiel 3 Tabletten zur oralen Verabreichung

Tabletten, die die unten angeführten Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in den beschriebenen Indikationen verwendet.

Verbindung A\|15,0 mg
Hydroxy-propyl-cellulose	3,1 mg
Maisstärke	12,0 mg
Lactose	93,0 mg
Silicagel	0,6 mg
Magnesium stearat	1,3 mg
Tablettengewicht	125,0 mg

Beispiel 4 Kapseln für orale Verabreichung

Kapseln, die die nachstehenden Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in den beschriebenen Indikationen verwendet.

Vebindung A\|15,0 mg
Lactose	29,0 mg
Silicagel	3,0 mg
Magnesium stearat	3,0 mg
Kapselinhaltgewicht	50,0 mg

Beispiel 5 Injektionslösungen für i. v. Verabreichung

Eine Indikationslösung wird auf an sich bekannte Weise hergestellt und in einer Dosis von 10 mg des Wirkstoffes pro Tag in den beschriebenen Indikationen verwendet.

Beispiel 6 Kapseln für orale Verabreichung

5 mg und 15 mg Kapseln (nachfolgend A und B) enthaltend die unten angeführten Bestandteile, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in der obigen Indikation 2 bis 4 mal täglich im Falle der Komposition A und einmal täglich im Falle der Komposition B verwendet.

Beispiel 7 Nasale Komposition zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie oder zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe

Bestandteile
Menge der Bestandteile
Verbindung A\|100 mg
Benzalkoniumchlorid	0,1 mg
NaCl (0,9% wäßr. Lösung)	0,6 ml
Destilliertes Wasser	0,4 ml

Die erhaltene Lösung wird filtriert (z. B. durch ein 0,2 µm Filter) und in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm (SPONGOSTAN) damit getränkt.

Beispiel 8 Nasale Komposition zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie oder zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe

Bestandteile
Menge der Bestandteile
Indol-3-Carbonsäure-3α-Trop-6-EN-Ester-N-OXID\|50 mg
Benzalkoniumchlorid	0,1 mg
NaCl (0,9% wäßr. Lösung)	0,83 ml
Destilliertes Wasser	0,17 ml

In den Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 3-8 können für die angegebenen Indikationen die in den Beispielen 1 und 2 aufgeführten Wirkstoffe verwendet werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I hergestellt, die in pharmazeutisch annehmbarer Form zur Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere aufgrund ihrer Verwendung als 5-HT₃- Antagonisten, zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden können, wo die Blockierung von 5-HT₃-Receptoren eine günstige Wirkung erwarten läßt, beispielsweise als Mittel gegen den Schmerz, insbeson dere Antimigränemittel, als Antiarrhythmika, als Mittel gegen durch Serotonin hervorgerufene gastrointestinale Motilität und Sekretion und als Mittel zur Beschleunigung der Magenentleerung, ferner aber auch zur Behandlung von Angstzuständen, von psychiatrischen Störungen wie sozialen Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen, Psycho sen und anderen in Verbindung mit Streß stehenden Krankheiten, Störungen des Wachzustandes wie geriatrischen Krankheitsbildern, zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie, zur Verbesserung der nasa len Resorption anderer Wirkstoffe sowie zur Hemmung von durch Krebsbe handlung mit Cytostatika z. B. mit Cispratin hervorgerufenen Erbrechen.

Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Mittel zur Be kämpfung des Schmerzes, insbesondere von Migräne, als Antiarrhythmika, zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekre tionsstörunge, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzi noidsyndrom sowie Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholangene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe), sowie zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduode nalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörun gen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung, ferner von Angstzuständen, von psychiatrischen Störungen, ferner der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorp tion anderer Wirkstoffe z. B. von Peptiden, wobei zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe die Verbindungen nasal in einer zur nasalen Verab reichung geeigneten galenischen Form erfolgt.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Hemmung einer durch Cytostatika, insbesondere durch Cis-Platin hervorgerufenen Emesis.

Claims

1. N-Oxide von mono- und bicyclischen carbocyclischen oder heterocyclischen Carbonsäureestern eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder entsprechender Amide oder von Estern oder Amiden einer substituierten Benzoesäure und eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidylamins.

2. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 der Formel A-C-B-D (I)worin A die Gruppen der Formeln oder bedeutet, worin die freie Bindung in den Gruppen der Formeln II, IIa, IIb, IIc, IIe und IV sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann,
X-Y für -CH=CH-, -O-CH₂- oder -N=CH- steht,
Z -CH₂-, -NR₃-, -O-, oder -S- bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C_1-4)- Alkyl, (C_1-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C_1-4)Alkylamino, di(C_1-4)Alkylamino, Mercapto oder (C_1-4)Alkylthio und
R₃ für Wasserstoff, (C_1-4)Alkyl, Acyl, (C_3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl stehen und
R₄ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Nitro, (C_1-4)- Alkylamino, di(C_1-4)Alkylamino, Halogen, (C_1-4)Alkoxy, (C_1-4)- Alkyl, (C_1-4)Alkanoamino, Pyrrolyl, Sulfamoyl oder Carbamoyl bedeuten,
B -CO- ode -SO₂- bedeutet,
C für -O-, -NH- oder einer Bindung steht und
D Gruppen der Formeln worin n für 2, 3 oder 4 steht, wobei sich in (VIII) die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet und worin R₈ für (C_1-7)Alkyl, (C_3-5)Alkenyl oder Aralkyl steht, bedeutet und falls
B für CO steht, D zusätzlich noch Gruppen der Formeln worin t=1 oder 2 bedeutet, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet, worin l 2 oder 3 bedeutet, worin Z für (C_1-4)Alkoxy steht, worin
R₉ bis R₁₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C_1-4)- Alkyl stehen,
m=0, 1 oder 2 bedeutet und
n, o und p unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, worin
q=2 oder 3 bedeutet,
R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander für (C_1-4)Alkyl stehen, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet, wobei R₈ jeweils obige Bedeutung besitzt,
bedeutet.

3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Ipa, worin
R_4pa für Halogen, (C_1-4)Alkylamino oder (C_1-4)Alkoxy,
R_5pa für Wasserstoff,
R_6pa für Amino, (C_1-4)Alkylamino, Di(C_1-4)alkylamino,
R_7pa für Wasserstoff oder Fluor, Chlor oder Brom, und
R_8pa für (C_1-4)Alkyl oder Aralkyl stehen.

4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Ipb, worin
R_4pa, R_5pa, R_6pa und R_8pa obige Bedeutung besitzen und
R_7pb für Wasserstoff oder Halogen steht.

5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Iqa, worin
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
n′ für 2 oder 3 steht, und
R₁, R₂, R₃ und R₈ obige Bedeutung besitzen.

6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Iqb, worin
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
R_1qb und R_2qb unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C_1-4)Alkyl stehen,
R_3qb Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl bedeutet,
R_8qb für (C_1-7)Alkyl oder Aralkyl steht, und
n′ obige Bedeutung besitzt.

7. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Iqc, worin
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
R_2qc die obige Bedeutung von R₂ besitzt, jedoch nicht für (C_1-4)Alkoxy oder Hydroxy steht, und
n′, R₁, R₃ und R₈ obige Bedeutung besitzen.

8. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Isa, worin R_4pa bis R_6pb und R_7pb obige Bedeutung besitzen.

9. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Isb, worin R_4pa bis R_7pb obige Bedeutung besitzen.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mono- und bicyclische carbocyclische oder heterocyclische Carbonsäureester eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder entsprechender Amide oder Ester oder Amide einer substituierten Benzosäure und eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidylamins, oxidiert.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 2 bis 9 dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel Ib A-B-C-D′ (I)verwendet,
worin A, B und C die in den Ansprüchen 2 bis 9 angegebenen Bedeutungen besitzen und D′ für Gruppen der Formeln worin n für 2, 3 oder 4 steht, wobei sich in (VIII) die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet und worin R₈ die in den Ansprüchen 2 bis 9 angegebene Bedeutung besitzt und falls
B für CO steht, D′ zusätzlich noch Gruppen der Formeln worin t=1 oder 2 bedeutet, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet, worin l 2 oder 3 bedeutet, worin Z für (C_1-4)Alkoxy steht, worin R₉ bis R₁₂, m, n, o und p im Anspruch 2 definiert sind, worin q, R₁₃ und R₁₄ im Anspruch 2 definiert sind, worin sich die Bindungen in den Stellungen 3 oder 4 befindet, oder wobei R₈ jeweils obige Bedeutung besitzt,
bedeutet, oxidiert.

12. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1.

13. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 2.

14. Therapeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 12 und 13 zur Verwendung gegen Schmerz, insbesondere zur Behandlung der Migräne, als Antiarrhythmikum sowie zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholangene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) und zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung, ferner zur Behandlung von Angstzuständen, von psychiatrischen Störungen wie sozialen Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen, Psychosen und anderen in Verbindung mit Streß stehenden Krankheiten, Störungen des Wachheitszustandes wie geriatrischen Krankheitsbildern, ferner zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe z. B. von Peptiden sowie der Hemmung einer Cytostatika hervorgerufenen Emesis.

15. Ein nasale Verabreichungsform dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 ein Konservierungsmittel sowie ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen zur Anwendung auf der Nasenschleimhaut geeigneten Träger enthält.

16. Ein nasale Verabreichungsform gemäß Anspruch 15 zur Verwendung gegen Rhinitis und Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe z. B. von Peptiden.

17. Ein Applikator zur Verabreichung einer Verabreichungsform gemäß Anspruch 15.