DE3324069A1

DE3324069A1 - N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number: DE3324069A1
Application number: DE19833324069
Authority: DE
Inventors: Umberto Pavia Branzoli; Germano Carganico; Paolo Cozzi; Antonio Milano Pillan
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1982-07-05
Filing date: 1983-07-04
Publication date: 1984-01-26
Anticipated expiration: 2003-07-05
Also published as: ES8503669A1; PT76979A; PT76979B; ZA834865B; NZ204802A; HK101187A; NO161439C; CS509483A2; ATA247383A; FI832420A0; SE461791B; IT8321886A0; DK307983D0; HU193529B; JPS5927874A; CA1202030A; AU557304B2; GR77577B; SE8303824D0; AU1654083A

Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND/ITALIEN

N-Imidazolylderivate von bicyclischen Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

Die Erfindung betrifft neue N-Imidazolylderivate von bicyclischen Verbindungen und insbesondere N-Imidazolylderivate von 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran, 2H-1-Benzopyran, 1/2,3,4-Tetrahydronaphthalin, 1,2-Dihydronaphthalin, Indan und Inden. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.

Es ist bekannt, daß Verbindungen mit einem Imidazolgerüst, z.B. Imidazol selbst, 1-Alkylimidazole und

1-(2-Isopropylphenyl)-imidazolderivate Thromboxan A_ (TXA₉)-Synthe+-ase inhibieren (Prostaglandins, Bd. 13, Nr. 4, 611 (1977) ) Biochemical and Biophysical Research Communication, Bd. 80, Nr. 1, 236 (1978)) .
15

Da jedoch Imidazol und 1-niedrig Alkylimidazol nur eine sehr schwache TXA_ Inhibierungswirkung aufweisen, kommen diese Verbindungen für eine praktische Verwendung als Medizin nicht in Frage. Deshalb ist es sehr wichtig, Verbindungen mit einer stärkeren und spezifischeren Inhibierungswirkung bei der TXA„ Synthetase zu finden.

Kürzlich wurden andere Imidazolylverbindungen synthetisiert und zwar N-Imidazolylderivate von 1-Chroman (US-PS 4 342 961) und N-Imidazolylderivate von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan und 2-substituiertem 1-Chroman (veröffentlichte GB-Patentanmeldung 2 106 509 A), die eine starke Blutblättchen-Antiaggregationsaktivität aufweisen, die jedoch keinerlei Aktivität als Inhibitoren der TXA„-Synthetase aufweisen, überraschenderweise wurde nun gefunden, daß gewisse Imidazolylderivate, obwohl sie strukturell mit den in US-PS 4 342 961 und in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 106 509 A verwandt sind, stark selektive Inhibitoren der TXA₂-Synthese sind und daß sie darüber hinaus die PGI₂~Synthese stimulieren. Diese Verbindungen werden in der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei einige der Imidazolylderivate eine starke hypolipaemische Aktivität, jedoch keine Aktivität gegenüber dem TXA„(PGI_)-System aufweisen.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(D

worin bedeuten:

das Symbol eine einfache oder Doppelbindung;

Z vervollständig eine Einfachbindung oder ist ein Sauerstoffatom oder eine -CH^-Gruppe; R., R„, R₃ und R., die jeweils gleich oder verschieden sein können,

(a) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C₁-Cg-Alkyl, C₁-Cg-AIkOXy, eine C₂-C₄-ACyI-oder

C--C₄-Acylaminogruppe,

-SR¹, -N , -CH₀OR¹, -COR oder -CH₀COR,

\_RI. ^ ί

worin R -OR¹ oder -N bedeutet und wobei

\_R„

R' und R" die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff oder C.-Cg-Alkyl bedeuten oder

(b) einer der Reste R., R₂, R₃ und R₄ 5-Tetrazolyl oder eine Gruppe, ausgewählt aus -COCHpOR¹,

R¹ R¹

I I

-CH=C-COR und -X-C-COR, worin R, R¹ und R" R"

die vorher angegebene Bedeutung haben, X -0-, -S- oder -NH- bedeuten und die anderen Reste die unter (a) angegebene Bedeutung haben

einer der Reste R_c und R,- Wasserstoff und der andere

5 6

Wasserstoff, C -Cg-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Pyridylring, wobei der Phenyl- oder Pyridylring unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten ausgewähltaus Hydroxy und C.-C.-Alkoxy

sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.

Eingeschlossen in die Erfindung sind alle möglichen Isomeren (d.h. eis- und trans-Isomere und optische Isomere) der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen und

deren Metabolite und metabolischen Vorläufer.

10

20 "25

35

Die Bezifferung, die für die Positionen bei den Verbindungen der Formel (I) verwendet wird, ist die übliche, wie aus den folgenden Beispielen hervorgeht:

1)

2)

3)

5)

6)

Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. mit Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure ein, sowie Salze von organischen Säuren, z.B. von Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zinnsäure, Mandelsäure und Salicylsäure. Salze schließen weiterhin solche mit anorganischen Basen, z.B..Alkalibasen,

insbesondere mit Natrium oder Kalium, -Basen von Erdalkalimetallen, insbesondere von Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen, z.B. Alkylaminen, vorzugsweise Triethylamin, ein. Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen können verzweigtkettige oder geradkettige Gruppen sein.

Halogen ist beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.

Eine C₁-Cg-Alky!gruppe ist vorzugsweise eine C₁-C₄-Alkylgruppe. Eine C,-C_c-Alkoxygruppe ist vorzugsweise eine C-C.-Alkoxygruppe und insbesondere Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy.

Der Begriff Acyl in C₃-C₄-ACyI und C^-C^Acylaminogruppe bezieht sich auf Acylgruppen, die sich sowohl von gesättigten als auch von ungesättigten Carboxylsäuren, vorzugsweise von Alkansäuren ableiten, z.B. Acetyl, Propionyl und Butyryl.

Ein C₃-Cg-Cycloalkylring ist vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl, insbesondere aber Cyclopropyl.

Wenn ein oder mehrere der Reste R₁ , R₂, R₃ und R. Halogen bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Chlor oder Brom.

Wenn einer oder mehrere der Reste R₁, R- , R_ und R. C.-Cg-Alkyl bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Methyl, Ethyl-, Isopropyl oder tert.-Butyl.

Wenn einer oder mehrere der Reste R , R_, R und R. C^-C₄-ACyI bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Acetyl oder Propionyl.
15

Wenn einer oder mehrere der Reste R , R₂, R₃ und R₄

C₂-C.-Acylamino bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise Acetylamino oder Propionylamxno.

Wenn R¹ und/oder- R" C -C_g-Alkyl bedeutet, dann bedeutet dies vorzugsweise C-^-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Wenn einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ -COCH₂OR¹ bedeutet, dann bedeutet dies vorzugsweise -COCH^OH oder -COCH₂O(C.-C₄)-Alkyl, insbesondere -COCH₂OCH₃ oder -COCH₂OC₂H₅.

Wenn einer oder mehrere der Reste R₁, R^, R, und R. -SR' bedeuten, dann bedeutet dies beispielsweise -SH oder -S(C₁-C₄)-Alkyl und insbesondere Methylthio, Ethylthio oder Isopropylthio.

Wenn einer oder mehrere der Reste R₁, R», R₃ und R₄

-N. bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise ~^NH2' -NHCH₃, -NHC₂H₅, -N(CH₃)₂ oder -N(C₃H₅)_2>

Wenn einer oder mehrere der Reste R₁, R₀, R, und R₄ -CH₃OR¹ bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise -CH₃OH, -CH₂OCH₃ oder -CH₂OC₂H₅.

Wenn einer oder mehrere der Reste R₁, R₃, R₃ und R₄ -COR bedeutet, dann bedeutet dies vorzugsweise Carboxy ' oder C.-C^j-Alkoxycarbonyl, und insbesondere Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl oder es ist ein Aminocarbonyl- oder Di (C..-C₄-Alkyl)aminocarbonyl und insbesondere Dimethylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonyl.

Wenn einer oder mehrere der Reste R₁, R₃, R₃ und R₄ -CHpCOR bedeuten, dann bedeutet dies vorzugsweise
Carboxymethyl oder C.-^-Alkoxycarbonylmethyl uns insbesondere Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylmethyl oder es ist ein Aminocarbonylmethyl oder
Di(C₁-C₄-Alkyl)aminocarbonylmethyl und insbesondere Dimeth^ laminocarbonylmethyl oder Diethylaminocarbonylmethyl.

R'
Wenn einer der Reste R₁, R₃, R₃ und R₄ -X-C-COR,

R"

bedeutet, dann ist dies vorzugsweise

R¹
I

-0-C-COR,

R"

worin R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,

332AGG9

Methyl oder Ethyl bedeuten und R ist Hydroxy, C..-C.-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, oder R ist

Amino oder Cj-C.-Alkylamino, insbesondere Methylamino oder Ethylamino oder R Di(C₁-C₄)alkylamino, insbesondere Dimethylamine oder Diethylamino bedeutet.

R¹

Wenn einer derReste R., R₂, R₃ und R₄ -CH=C-COR bedeutet, dann ist R¹ vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R ist vorzugsweise Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamine oder Diethylamino.

Wenn R_c oder R- C₁ -C,-Alkyl bedeutet, dann ist dies vorzugsweise C.-C₄-Alkyl und insbesondere Methyl oder Ethyl.
15

Wenn R- oder R_fi C_-C,-Cycloalkyl"bedeutet, dann ist dies vorzugsweise Cyclopropyl.

Wenn R₅ oder R, einen Phenyl- oder Pyridylring bedeutet, dann ist der Ring vorzugsweise unsubstituiert. Falls der Ring substituiert ist, dann ist er vorzugsweise durch eins bis drei Substituenten auswählt aus Hydroxy und C₁-C₃-AIkOXy, insbesondere Methoxy, substituiert.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche

Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol

eine Doppelbindung bedeutet, Z die vorher angegebene Bedeutung hat.und

R., R„, R₃ und R., die gleich oder verschieden sein können, jeweils

(a^f) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cj-C.-Alkyl,

_ 19 _

^*^Ra C₁ C.-Alkoxy, -CH₉OH, -COOR oder -CON ,

% worin R und R, unabhängig voneinander Wasser-

el fo

stoff oder C₁-C₄-AIlCyI bedeuten, oder (b¹) einer der Reste R₁, R₃, R₃ und R₄ C₃-C₄-ACyI,

CH_COOR₌,
ζ a

R RRR

l^a l^a / ^a |^a

-0-C-COOR , -0-C-CON , -CK=C-COOR oder

I ^a I \ ^

*b *b

RR
,a / a

-CH=C-CON^ _f worin R und R, die vorher ange-

gebene Bedeutung haben, und die anderen Reste

die unter (a¹) angegebene Bedeutung haben, bedeuten

einer der Reste R_c und R,- Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C₁-C₃-AIlCyI, Cyclopropyl oder einen Phenyl- oder Pyridylring, der un-

substituiert ist oder durch eins bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und C₁-C₂-AIkOXy substituiert ist, bedeuten, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon. 25

Noch bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine Doppelbindung bedeutet,

Z ein Sauerstoffatom oder eine -CH„-Gruppe bedeutet, 30

einer der Reste R₁, R₃, R₃ und R₄ -COOR₃ bedeutet,

worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und die anderen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, oder einer der Reste R., R~ , R~ und R. -CONH-, -CH₂OH, -COCH₃ ,

R RR

• l^a l^a i^a

-CH COOR , -CH=C-COOR, , -CH=C-CONH , -0-C-COOR oder ^l ^a " I ^a

R
l^a

-O-C-CONH-, worin R und R, die in Anspruch 2 angegebene I 2 a D

Bedeutung haben und die anderen Reste unabhängig voneinander. Wasserstoff oder Hydroxy sind, und R_c und R, beide Wasserstoff bedeuten,

D D

sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon. 20

Bevorzugte Verbindungen sind auch solche Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol - - - eine Doppelbindung bedeutet,

Z Sauerstoff oder eine -CH₂~Gruppe bedeutet, und einer der Reste R₁ , R₉, R-, und R.

' R ■ I
)^a

-O-C-COR

bedeutet, worin R gleich -NH₀ oder -OR ist und R und

g ζ a a

R, die vorher angegebene Bedeutung haben, und die anderen Reste Wasserstoff bedeuten,

R₁. und R_fi Wasserstoff bedeuten sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.

■ Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol - - - eine Doppelbindung bedeutet, Z eine -CH^-Gruppe bedeutet

und einer der Reste R , R₂, R₃ und R. -COR , -CH₂-COOR oder

l^a

-u^T:t=C-COR bedeutet, worin R und R die vorher angegebene Bedeutung haben und die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten und Rr und R,- Wasserstoff bedeuten, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.

Unter den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden ganz besonders Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, bei denen das Symbol - - eine Doppelbindung, Z eine -CH₂~Gruppe , einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ -COR , wobei R die vorher angegebene Bedeutung hat, und die anderen Wasserstoff

und R₅ und R_g Wasserstoff bedeuten, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen s ind:

1) 3-(1-Imidazolyl)-2H-1-benzopyran;

2) 3-(1-Imidazolyl)-6-chloro-2H-1-benzopyran;

3) 3-(1-Imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran;

4) 3-(1-Imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran;

5) 3-(1-Imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-1-benzopyran;

6) 3-(1-Imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1-benzopyran;

7) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran;

8) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran;

9) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-7-carboxy-2H-1-benzopyran;

10) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-1-benzopyran;

11) 2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1-benzopyran;

12) 2-Methyl-3-(1-Imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H- -1-benzopyran;

13) 2-Isopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran;

14) 2-Methy 1-3-(1 -imidazolyl) -ö-ethoxycarbonyl^H-ibenzopyran;

1 5) 2-Cyclopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 16) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran;

17) 2-(3_/4-Dihydroxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-1-benzopyran;

18) 2-(3-Pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1benzopyran;

19) 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-5,7-dihydroxy-2H- -1-benzopyran;

20) 3,4-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-i-benzopyran;

21) 3_/4-Dihydro-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-i- -benzopyran;

22) 3_A4-Dihydro-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-1-benzopyran;

23) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-naphthalin.

24) 1,2-Dihydro-3-{1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin;

25) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin;

26) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-e-methoxy-T-bromonaphthalin; 27) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaphthalin;

28T 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;

29) 1,2-bihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalin;

30) 1/2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin; 31) 1 ,2-Dihydro-.3-(1 -imidazolyl) -6-hydroxymethylnaphthalin;

32) 1/2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;

33) 1/2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalin;

34) 1,P-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoylnaphthalin;

35) 1,2-Oihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxynaphthalin;

36) 1 ,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylisopropoxy)-naphthalin;

37) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaphthalin;

38) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naphthalin;

39) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;

40) 1/2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin;

41) 1 ^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acety!naphthalin;

42) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-e-hydroxy-V-carboxynaphthalin;

43) 1 ,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.-butyl-7-hydroxynaphthalin;

44) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalin;

45) 1 ,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin;

46) 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;

47) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;

48) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;

49) 2-(1-Imidazolyl)-5-carboxyinden, und

50 2-(1-Imidazolyl)-5-(2-carboxyvinyl)-inden,

sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und ggf. deren Cj-C^-Alkylester.

• Die Strukturformeln der aufgezählten Verbindungen werden entsprechend der fortlaufenden Numerierung in der nachfolgenden Tabelle angegeben: 25

J J / 4 υ

Ver bin dung	Z	^R1	^R2	^R3	^R4	^R5	^R6	H	Doppel bindung
1	-0-	H	H	H	H	H	H	Doppel bindung
2	-0-	H	Cl	H	H	H	H	Doppel bindung
3	-0-	H	OCH₃	H	M	H	H	Doppel bindung
	-0-	H	COOH	H	H	H	H	Doppel bindung
5	-0-	H	^CH3 0-C-COOH ■ CH₃	H	H	H	H	Doppel- Dindung
6	-0-	H	CH=CH-COOH	H	H	H	^CH3	Doppel bindung
7	-0-	H	OCH₃	H	H	H	CH	Doppel bindung
8	-0-	H	COOH	H	H	H	CH	Doppel bindung
9	-0-	H	H	COOH	H	H	CH₃	Doppel bindung
10	-0-	H	CONH₂	H	H	H	CH₃	Doppel bindung
11	-0-	H	CH=CH-COOH	H	H	H	^CH3	Doppel bindung
12	-0-	H	CH₃ 0-C-COOH ^έΗ3	H	H	H	i-Pr	Doppel bindung
13	-0-	H	COOH	H	H	H

Ver bind dung	Z	^Rl	^R2	^R3	^R4	^R5	^R6	Doppel bindung
14	-0-	H	COOEt	H	H	H	CH₃	Doppel bindung
15-	-0-	H	COOH	H	H	H	cy-Pr	Doppel bindung
16	-0-	H	OCH₃	H	H	H	Ph(3,4OCH )	Doppel bindung
17·	-0-	H	OH	H	H	H	Ph(3,4-0H)	Doppel bindung
18	-0-	H	COOH	H	H	H	3-Py	Doppel- bindang
19	-0-	OH	H	OH	H	H	Ph(4 OH)	Einfach bindung
20	-0-	H	COOH	H	H	H	H	Einfach bindung
21	-0-	H	COOH	H	H	H	CH₃	Einfach bindung
22	-0-	H	CH=CH-COOH	H	H	H	CH₃	Doppel bindung
23	-CH₂-	H	H	H	H	H	H	Doppel bindung
24	-CH₂-	H	OCH₃	H	H	H	H	Doppel bindung
25	-CH₂-	H	H	OCH₃	H	H	H	Doppel bindung
26	-CH₂-	H	OCH₃	Br	H	H	H	Doppel bindung
27	-CH₂-	H	H	H	OCH₃	H	H

Ver- bin- Λιιηη	Z	H	^R2	^R3	H	^R4	^R5 ^R6	H
28	-CH₂-	H	COOH	H	H	H	H	Doppel bindung
29	-CH,-	H	CONH₂	H	H	H	H	Doppel bindung
30	-CH,-	H	COOEt	H	H	H	H	Doppel bindung
31	"CHp-	H	CH₂OH	COOH	H -	H	H	Doppel bindung
32	-CH,-	COOH	H	H	H	H	H	Doppel bindung
33	-CH,-	CONH₂	H	H	H	H	H	Doppel bindung
34	-CH₂-	H	H	H	H	H	H	Doppel bindung
35	-CH₂-	H	OCH₂COOEt	H	H	H	H	Doppel bindung
36	-CH,-	H	9.H3 0-C-COOEt CH-,	H	H	H	H	Doppel bindung
37	-CH,-	H	OCH COOH	H	H	H	H	Doppel bindung
38	-CH₂-	H	CH₃ 0-C-COOH OH₃	H	H	H	H	Doppel bindung
39	-CH₂-	H	CH=CH-COOH	H	H	H	H	Doppel bindung
40	-CH₂-	H	CH=CH-COOEt	CH CO	H	H	H	Doppel bindung
41	-CH--	OH	H	H	Doppel bindung

"3324Q69

Ver- bin- duna	Z	^R1	^R2	^R3	^R4	R_ Z)	^R6	■
42	-CH₂-	H	Gn	COOH	H	H	^H	Doppel bindung
43	-CH₂-	H	t-Bu	OH	H	H	H	Doppel bindung
44	-CH₂-	H	CH COOH	H	H	H	H	Doppel bindung
45	-CH₂-	H	H	H	COOH	H	H	Doppel bindung
46	-CH₂-	H	COOH	H	H	H	»	Einfach- binäung \|
47	-CH₂-	H	H	COOH	H	H	H	Einfach- \| bindung I
48	-CH₂-	H	CH=CH-COOH	H	H	H	H	Einfach- bijndung
49	Direkt- bin- dung	H	COOH	H	H	H	H	Doppel bindung
50	Direkt bin dung	H	CH=CH-COOH	H	H	H	H	Doppel bindung

Die Abkürzungen i-Pr, Cy-Pr, T-Bu, Ph, Py und Et bedeuten jeweils Isopropyl, Cyclopropyl, tert.-Butyl, Phenyl, Pyridyl bzw. Ethyl.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden: 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthlin, deren C..-C .-Alkylester und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,

1,2-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naphthalin, deren C..-C -Alkylester und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthaiin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man herstellen, indem man

(a) eine Verbindung der Formel (II) 10

(ID

worin R„, R„, R,, R. , R_c, R, und Z die vorher ι Δ i 4 b b

angegebene Bedeutung haben und M Wasserstoff oder den Rest eines aktiven Derivates einer Säure bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I), worin R₁, R_, R₃, R., R , Rg und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

und das Symbol eine Doppelbindung bedeutet,

umwandelt, oder

(b) daß man 3ine Verbindung der Formel (II) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R-, R₃, R₃, R₄, R_, R, und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, reduziert, oder

' "33Z4Ö69

(c) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

worin R.

R₄, R₅,

R und Z die in Anspruch 1

., R₂, R₃,

angegebene Bedeutung haben,unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R^, R₂ , R₃* R₄/ R₅, und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet,

reduziert, oder

(d) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin

R₃, R₄,

₅, R_g und Z die in Anspruch 1

angegebene Bedeutung haben,unter..Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₃, R₃, R₄, R , und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

und das Symbol eine Einfachbindung bedeuten,

reduziert, und

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in die freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls eine Isomerenmischung von (I) in die Einzelisomeren auftrennt.

Bedeutet M in einer Verbindung der Formel (II) den Rest eines aktiven Säurederivates, d.h. einer Acylgruppe, dann ist diese Acylgruppe beispielsweise eine C₂~C.-Acylgruppe, insbesondere Acetyl oder sie kann auch Mesyl oder Tosyl bedeuten.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I) nach dem vorher erwähnten Verfahren (a) kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Eisessig, Mischungen aus Essigsäureanhydrid-Pyridin, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) oder von Benzol in Gegenwart einer geeigneten Menge und auch schon von katalytischen Mengen einer starken Säure, z.B. von konzentrierter H₃SO₄, HCl oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen im Bereich von etwa 50 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die gleiche Umwandlung kann auch durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II) in konzentrierten Säuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß behandelt. Ist in einer Verbindung der Formel (II) M eine Acylgruppe und insbesondere Acetyl, so kann man die Umsetzung auch durch Pyrolyse in einem Temperaturbereich von vorzugsweise etwa 200 C bis etwa 300 ⁰C durchführen. Die Reduktion von Verbindungen der Formel (II), (III) und (IV) unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I)

33Z4CT69

gemäß den Verfahren (b), (c) und (d) kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium, Platin, PtO₂, Ruthenium oder Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylalkohol, Ethylalkohol, Essigsäure, Cyclohexan, η-Hexan, Ethylacetat, Benzol oder Toluol durchgeführt werden, wobei man in einem Druckbereich zwischen Atmosphärendruck bis etwa 30 bar und in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis etwa 100 C arbeitet. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (II) , worin M Tosyl oder Mesyl bedeutet, mit Li (C₂H₅)₃BH in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether und Tetrahydrofuran (THF) reduzieren. Eine Verbindung der Formel (III) kann auch nach dem Clemmensen-Verfahren, d.h. mit Zinkamalgam in Salzsäure reduziert werden.

Eine Verbindung der Formel (I) kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden.

Diese Umwandlung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R₁, R„, R₃ und R. Wasserstoff bedeuten, in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R., R₂, R_ und R. ein Halogenatom bedeuten, z.B. Chlor oder Brom, durch Umsetzen mit Chlor oder B.rom.in Gegenwart eines Friedel-forafts-Katalysators, vorzugsweise von AlCl.. in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. CH„C1₂, umwandeln.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R., R~ , R₃ und R, Wasserstoff bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln, in welcher einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃ und R. C₁-C-AIkVl bedeuten, in dem man mittels einer Friedel-

ID

Krafts-Reaktion eine Alkylierung durchführt, z.B. durch Umsetzen mit

(a) einem CL-Cg-Alkylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, Bromid oder Jodid oder mit

(b) einem C₁-C--Alkohol in einem geeigneten Lösungsmittel,

I b

z.B. Nitrobenzoi oder CH₉Cl₀ oder CS₀.

In den beiden Fällen (a) und (b) wird die Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten Menge eines Friedel-Crafts-Katalysators wie AlCl₃, ZnCl₀ oder BF₃ durchgeführt und wenn man einen C -C_g-aliphatischen Alkohol verwendet, auch in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie HF, HClO. oder gewünschtenfalls in konzentrierter H₀SO. oder konzentrierter H-PO. ohne zusätzliches Lösungsmittel, wobei die Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 100 C liegen.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R., R₀, R₃ und R. eine C.-Cg-Alkoxygruppe bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R., R₀, R_ und R₄ eine Hydroxygruppe bedeuten, gemäß den nachfolgenden üblichen Verfahren, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind, umwandeln. Dies kann z.B.

durch Behandeln mit einer starken Mineralsäure, z.B. HCl, HBr, HJ, vorzugsweise HBr, in einem Temperatur-

bereich zwischen 30 C bis zur Rückflußtemperatur und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur erfolgen, oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, z.B. AlCl- oder BF_ in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. CH„C1 oder Nitrobenzol, in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis 80 ⁰C. Eine Verbindung der Formel (I) die eine veresterte Carboxylgruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxylgruppe enthält, durch saure oder alkalische Hydrolyse umgewandelt werden, wobei man im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis etwa 100 ⁰C arbeitet.

Eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxygruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine veresterte Carboxygruppe enthält, durch Verestern umgewandelt werden, z.B. mittels des entsprechenden Säurehalogenids, z.B. des Chlorids, durch Umsetzung mit einem Überschuß mit einem geeigneten C.-C-.-Alkylalkohol oder durch Direktveresterung mittels einer Säurekatalyse, z.B. in Gegenwart von trockenem HCl oder SOCl₂ oder BF₃~Etherat überführt werden.

Eine Verbindung der Formel (I) , die eine Carbamoylgruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse überführt werden und zwar vorzugsweise durch saure Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser oder mittels des Bouveault-Verfahrens, d.h. durch Behandeln mit NaNO₂ in einer wäßrigen starken anorganischen

Säure, z.B. H₂SO., wobei man im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und 100 ⁰C arbeitet.

Eine Verbindung der Formel (I), die eine freie oder veresterte Carboxygruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), enthaltend eine /^' -CON -Gruppe überführt werden,

worin R' und R" die vorgenannte Bedeutung haben.

Die Umwandlung einer veresterten Carboxygruppe in das entsprechende Amid kann durch Direktreaktion mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ether oder Benzol oder unter Verwendung eines Überschusses des Amins als Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur erfolgen. Die Umwandlung einer freien Carboxygruppe in das entsprechende Amid kann mittels eines reaktiven Zwischenderivates, das isoliert wird oder nicht, durchgeführt werden.

Reaktive Zwischenderivate sind beispielsweise Aktivester, z.B. NO₂~Phenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Säurehalogenide, vorzugsweise Chloride, Mischanhydride, z.B. Ethoxycarbonyl oder tert.-Butylcarbonylanhydride oder durch die reaktiven Zwischenprodukte, die in 3itu durch Umsetzung der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol erhalten wurden.

Die reaktiven Zwischenprodukte, die auf übliche Weise erhalten werden, wie man sie beispielsweise bei der Peptidsynthese anwendet, werden mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel oder mit einem Überschuß des Amins selbst bei Raumtemperatur im T?areich von etwa -10 bis etwa 50 C umgesetzt.

Eine Verbindung der Formel (I) , in welcher einer der Reste R , R„, R-. und R. eine freie oder eine veresterte Carboxygruppe, insbesondere eine niedrig-Alkoxycarboxylgruppe ist, kann in eine Verbindung der Formel (I)/ worin einer der Reste R₁, R₂, R- und R. eine CH₂OH-Gruppe ist, umgewandelt werden, indem man in üblicher Weise, vorzugsweise mit LiAlH. in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethylether oder THF reduziert.

Eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R., R₂, R_ und R. eine freie oder veresterte Carboxygruppe ist, insbesondere eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe, kann in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste R₁, R₃, R₃ und R. beispielsweise eine -CH=CCOOR'-Gruppe, in welcher R und R¹

I ^a

R
a

die vorher angegebene Bedeutung haben, überführt werden, indem man zunächst die freie oder die veresterte Carboxygruppe unter Ausbildung einer Formylgruppe reduziert, dann den erhaltenen Aldehyd mit dem gewünschten Phosphoranacetat oder Phosphonatacetat kondensiert und dann eine Witting- oder Horner-Emmons-Reaktion durchführt oder zusätzlich, falls das gewünschte R Wasserstoff be-

^a

deutet, den obigen Aldehyd mit Diethylmalonat kondensiert und anschließend eine Malonsynthese durchführt und das erhaltene Malonat mit starken Mineralsäuren hydrolysiert und dicarboxyliert.

Die vorerwähnte Reduktion zu dem Aldehyde kann durchgeführt werden, indem man

a) von einer veresterten Carboxygruppe ausgeht, unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH), oder mit Diaminoaluminiumhydrid;

b) von einer freien Carboxygruppe ausgeht, unter Verwendung von bis-(4-Methylpiperazinyl)aluminiumhydrid in THF oder von Diisobutylaluminiumhydrid oder von Diaminoaluminiumhydriden;

c) von einer freien Carboxygruppe, die zuvor in üblicher Weise, z.B. mittels SOCl₂ in das Säurechlorid überführt wurde, ausgeht, und dann das Chlorid mit Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid oder mittels einer üblichen Rosenmund-Hydrierung unter Verwendung eines vergifteten Platinkatalysators reduziert oder die Reduktion unter Verwendung von tri-Butylzinnhydrid vornimmt.

Die vorerwähnte Wittig-Kondensation kann z.B. mit (Q)₂-P=C-COOR¹ durchgeführt werden, worin Q Phenyl

R
a

oder niedrig-Alkyl bedeutet, R^ die vorher angegebene

ei

Bedeutung hat und R¹ die vorher angegebene Bedeutung hat und vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist und wobei man die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethoxyethan oder THF öder DMSO bei Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur und etwa 60 C durchführt. Die analoge Horner-Wittig-Reaktion kann durchgeführt werden,z.B. mit (C₀H₁-O)₀-P-CH-COOR¹ , worin R die vorher angegebene 2 5 2 κ ι a ³

0 R
a

Bedeutung hat und R¹ vorzugsweise Methyl oder Ethyl

bedeutet, wobei man das gleiche Lösungsmittel verwendet wie bei der Wittig-Reaktion, in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydroxyd, Butyl, Lithium oder Natriumamid.

Die vorerwähnte Malonsynthese kann durchgeführt werden, indem man als Kondensationsmittel ein Alkalialkoxid, z.B. Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butanol durchführt, und die nachfolgende Hydrolyse und Decarboxylierung kann durchgeführt werden durch Sieden in einer geeigneten Säure, z.B. konzentrierter HCl.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste R₁, R₂, R^ und R. eine freie oder veresterte Carboxygruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (I) ,in welcher einer der Reste RwR-, R₃ und R₄ eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, umgewandelt werden, indem man zunächst die Carboxy- oder Carbamoylgruppe in eine CN-Gruppe überführt und dann das erhaltene Nitril mit NaN₃ in DMF oder in eine Mischung von CH₃COOH /tert.-BuOH umsetzt und auf diese Weise das 5-Tetrazoly!derivat der Formel (I) erhält.

Das vorerwähnte Nitril kann man beispielsweise erhalten:

a') direkt aus der freie Carboxygruppe durch Umsetzen mit Chlorosulfonylisocyanat und nachfolgender Zersetzung durch Erhitzen in DMF zu dem entsprechenden Chlorosulfonylamid;

b¹) direkt aus der Carbamoylgruppe durch Dehydratisieren mit Chlorosulfonylisocyanat oder POCl- oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC); oder
35

332A069

c¹) aus einer freien oder veresterten Carboxygruppe, die zuvor in eine Formylgruppe überführt wurde, mittels einer der vorerwähnten Reduktionsmethoden.

■* Der erhaltene Aldehyd wird dann in das entsprechende Oxim überführt, welches dann in isolierter oder unisolierter Form in ein Nitril mittels eines Dehydratisierungsmittels, z.B. DCC, überführt wird.

Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste Rw R₂, R₃ und R. eine -OH oder -SH-Gruppe bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste Rw R_, R₃ und R₄

R R R¹ R

,a ,a / |a

-O-C-COOR' oder · -q-c-CON oder -S-C-COOR' oder

. k K ^Xrm K

RR¹
l^a /

-S-C-CON. \,worin R , R, , R¹ und R" die vorher

j \ \ a Jd

b ^R"

angegebene Bedeutung haben, überführt werden, indem man Verbindungen der Formel

R j R-R'

,a ■ ,a /■

A'-C-COOR¹ ι oder A'-C-CON . , I I I \ ,

* ^b

worin A¹ ein Halogenatom und vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine Aktivestergruppe bedeutet, vorzugsweise eine Tosylatgruppe, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.

tert.-BuOK in tert.-BuOH oder mit wasserfreiem K-CO-in Aceton oder mit Natriumhydrid in DMF bei Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur umsetzt.

Die gewünschte überführung einer Verbindung der Formel (I) und auch die Umwandlung des Salzes in die freie Verbindung und die Trennung von Isomerenmischungen in die Einzelisomere kann nach üblichen Methoden erfolgen.

Beispielsweise erfolgt die Trennung einer Mischung von geometrischen Isomeren, z.B. von eis- und transisomeren durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder chromatographisch, und zwar entweder durch Säulenchromatographie oder durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.

Eine Verbindung der Formel (II), worin M Wasserstoff bedeutet, kann man nach bekannten Verfahren erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (III) reduziert, z.B. durch Behandeln mit einem Alkaliborhydrid, z.B. NaBH₄, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methyloder Ethylalkohol oder in einer Mischung von Wasser und Ethylalkohol oder durch Behandeln mit LiAlH. in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, wobei der Temperaturbereich in beiden Fällen vorzugsweise zwischen 0 C und der Rückflußtemperatur liegt und die Reaktionszeiten zwischen annähernd 1 bis 6 Stunden variieren können.

Eine Verbindung der Formel (II), in welcher M den Rest einesaktiven Säurederivates, wie vorher angegeben,

bedeutet, kann man in bekannter Weise erhalten, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel (II) , worin M Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Acyl- oder SuIfonylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, z.B. mit Acetylchlorid oder mit Tosyl- oder Mesylchlorid umsetzt, wobei man beispielsweise in wasserfreiem Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Benzol, arbeitet und gewunschtenfalls in Gegenwart einer äguimolaren Menge einer Base wie Triethylamin, und wobei der Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und etwa 60 ⁰C liegt.

Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise durch folgende Verfahren erhalten werden:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) oder eines Derivates davon

R.

(V)

worin ^Τ> _Λ, R», R₃, R., R₁-, R_fi und Z die vorher angegebene Bedeutung haben und A Halogen oder eine aktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Salz davon; oder, wenn in einer Verbindung der Formel (II) Z Sauerstoff bedeutet, auch durch

b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)

R-R.

worin R₁, R„, R₃ -nd R. die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VII)

R₅-CO-R₆ (VII),

worin R₁. und R_ß die vorher angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat davon.

Ein Derivat einer Verbindung der Formel (V) kann eine Verbindung sein, in welcher die Carbonylgruppe vor der Umsetzung mit Imidazol oder einem Salz davon geschützt ist, und dann nach Beendigung der Umsetzung entfernt wird. Hierzu sind die folgenden Methoden geeignet:

Die Carbonylgruppe kann man schützen z.B. in Form einer Ketalgruppe der Formel

Y-R

/ \

in welcher Y und Y¹ unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und jeder der Reste R und R,, cd

die gleich oder verschieden sein können, C.-C_fi-Alkyl bedeuten oder R und R. zusammen eine geradkettige oder verzweigtkettige C₂-C_g-Alkylenkette bilden.

Die Carbonylgruppe wird vorzugsweise in Form einer 1,3-Dioxolangruppe geschützt.

3324Ö69

Bedeutet in einer Verbindung der Formel (V) A ein Halogenatom, dann ist es vorzugsweise Chlor oder Brom und bedeutet A eine aktive Estergruppe, dann ist es vorzugsweise -O-Tosyl oder -O-Mesyl.

Ein Salz des Imidazole ist vorzugsweise ein Alkaliz.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Silbersalz. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) oder eines Derivats davon mit Imidazol oder einem Salz davon wird vorzugsweise durchgeführt, indem man entweder

a) in Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur und etwa 180 ⁰C liegt und wobei die Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten bis etwa 20 Stunden variieren können und man erforderlichenfalls einen Überschuß des Imidazols oder eines Salzes davon verwendet , oder

b) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels arbeitet, vorzugsweise von Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Ethylalkohol, Dioxan oder Aceton, wobei die Temperatur vorzugsweise im Bereich zwischen 0 ⁰C und der Rückflußtemperatur liegt und die Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten bis etwa 12 Stunden variieren und wobei man erforderlichenfalls einen Überschuß des Imidazols oder eine stöchiometrische Menge einer tertiären Base, vorzugsweise Triethylamin, verwendet.

Der Schutz der Verbindung der Formel (V) in Form einer 1,2-Dioxolangruppe kann nach den folgenden bekannten Verfahren erfolgen, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung

332AD69

der Formel (V) mit Diethylenglycol in Gegenwart einer starken anorganischen oder organischen Säure, z.B. von -Toluolsulfonsäure, wobei man das entsprechende 1,3-Dioxolan, d.h. ein 1,2-Ethylendioxyderivat, erhält. Wie schon vorher erwähnt, wird die Schutzgruppe nach der Umsetzung mit dem Imidazol anschließend in üblicher Weise entfernt, z.B. durch Behandeln mit verdünnten wäßrigen anorganischen Säuren.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem reaktiven Derivat davon, das beispielsweise eine Bisulfitadditionsverbindung sein kann, kann unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. von Wasser, Methyl- oder Ethylalkohol oder von Essigsäure oder von Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser oder gewünschtenfalls unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung (VII) als Lösungsmittel erfolgen, wobei die Temperatur vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur liegt und die Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten bis einigen Stunden variieren. Falls die Verbindung der Formel (VII) Formaldehyd und R₅ und R_g Wasserstoff sind, kann ein reaktives Derivat davon p-Formaldehyd oder Trioxymethylen sein.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind Verbindungen

der Formel (I), worin das Symbol eine Doppelbindung darstellt, und kann beispielsweise nach dem vorher beschriebenen Verfahren (a) erhalten werden.

Eine Verbindung der Formel (V), in welcher A ein Halogenatom bedeutet, kann man erhalten, indem man die entsprechende Verbindung der Formel (VIII)

(VIII)

worin R,

und Z die vorher angegebene

Bedeutung haben, halogeniert. Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (VIII) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (V) kann durchgeführt werden:

a) mit stöchiometrischen Mengen des Halogens, vorzugsweise von Brom oder Chlor in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diethylether, Methylenchlorid, CHCl₃, CCl₄, CS₂ oder Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 ⁰C bis etwa 100 ⁰C;

b) durch Umsetzen mit stöchiometrischen Mengen von CuBr₂ in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat bei Temperaturen im Bereich von 50 °C bis RückfIr ßtemperatur;

c) unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge von Sulfurylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol bei Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur.

In allen Fällen (a), (b) und (c) kann die Reaktionszeit im Bereich zwischen 3 und 12 Stunden liegen.

Eine Verbindung der Formel (V), in welcher A -O-Tosyl oder -O-Mesyl bedeutet, erhält man, indem man den entsprechenden Alkohol, d.h. eine Verbindung der Formel (V), worin A Hydroxy bedeutet (wobei diese Verbindung bekannt ist oder in bekannter Weise hergestellt wird), mit p-Toluolsulfonyl- oder Methansulf onylhalogenid, vorzugsweise dem entsprechenden Chlorid, umsetzt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel (VI) kann man erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)

(IX)

in welcher R., R₂, R₃, R₄ und A die vorher angegebene Bedeutung haben, mit Imidazol oder einem Salz davon, vorzugsweise einem Alkalisalz, wie einem Natrium- oder Kaliumsalz, oder einem Silbersalz, umsetzt.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie sie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem

*" 332AÖ69

Imidazol oder einem Salz davon beschrieben wurden. Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen. Auch die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder sie können in bekannter Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (VIII), in welcher R. , R₀, R-,, R., R_c , R,- und Z die vorher angegebene Bedeutung haben, erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (X)

(X)

in welcher R. R_ , R₃, R., R₅, R/ und Z die vorher angegebene Bedeutung haben und R₇ Cyano, Carboxy, (C₁-C₇-Alkoxy)carbonyl oder die Gruppe -COR₈, worin R„ ein Halogenatom bedeutet, cyclisiert.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X), in welche- R₇ Cyano, Carboxy oder (C₁-C₇-AIkOXy)carbonyl bedeutet, kann man durchführen, durch Behandeln mittels eines geeigneten Cyclisierungsmittels, z.B. Phosphoranhydrid, Polyphosphorsäure, Chlorsulfonsäure oder Schwefelsäure und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, das man vorzugsweise aus Benzoltoluol und Xylol auswählt, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 20 ⁰C bis etwa 130 ⁰C. Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X), worin R₇ die Gruppe "COR₈ und R_ die vorher angegebene Bedeutung hat, wird vorzugsweise unter Verwendung von

332ΑΌ6Ό

AlCl- in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. von Kohlendisulfid, bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 0 ⁰C bis etwa 50 ⁰C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formeln (IX) und (X) sind bekannt oder können in bekannter Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Wenn in den Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) und (X) Gruppen vorhanden sind, die während der vorher erwähnten Umsetzungen geschützt werden müssen, z.B. Amino-, Hydroxy-, weitere Carboxygruppen etc., so können diese Gruppen in üblicher Weise geschützt werden, bevor man die Umsetzung durchführt.

Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise bei der Peptidsynthese Anwendung finden. Beispielsweise kann man zum Schutz von Aminoqruppen Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfonyl-, Dichloroacetyl-Schutzgruppen verwenden.

Zum Schutz von Hydroxylgruppen kann man beispielsweise Acetyl-, Benzoyl-, Benzyloxy-, Tetrahydropyranyl-, ß-Methoxyethoxymethyl- (MEM) oder eine Trialkylsilylwie eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe verwenden.

Zum Schutz der Carboxygruppen kann man tert.-Butyl-, Benzhydryl- und p-Methoxybenzylgruppen anwenden.

Die Schutzgruppen werden dann nach Beendigung der Umsetzung in bekannter Weise entfernt, z.B. durch schwache Säurehydrolyse oder durch schwache katalytische Reduktion, z.B. mit Pd/C als Katalysator bei Atmosphärendruck.

Die Amino-, Carboxy- und Hydroxyschutzgruppen werden dann nach Beendigung der Umsetzung in bekannter Weise entfernt. Beispielsweise kann man eine Aminoschutzgruppe wie die Monochlor-acetylgruppe, entfernen, durch Behandeln mit Thioharnstoff. Die Formyl- und die Trifluoracetylgruppen kann man entfernen durch Behandeln mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol und die Tritylgruppe kann man durch Behandeln mit Ameisensäure oder mit Trifluoressigsäure entfernen.

Die Carboxyschutzgruppen kann man beispielsweise durch schwache Säurehydrolyse oder durch katalytische Hydrierung, z.B. mit Pd/C bei Raumtemperatur entfernen.

Die Hydroxyschutzgruppen kann man beispielsweise unter schwachen Reaktionsbedingungen, z.B. durch Säurehydrolyse, entfernen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Selektivinhibitoren von Thromboxan-A (TxA₀)-Sy
der Prostacyclin (PGI₂)-Synthese

toren von Thromboxan-A (TxA₀)-Synthese und Stimulatoren

Die Aktivität bezüglich der TxA₂- und PGI^-Synthetase wurde ^:n vivo bewertet. Zum Beispiel wurden Ratten mit einer einzigen Oraldosis der Verbindung behandelt und dann zwei Stunden später getötet.

TxB„- und 6-Keto-PGF. -Konzentrationen und die stabilen

Δ. los

Metaboliten von TxA_ bzw. PGI₂ wurden am Serum bzw. Plasma bestimmt.

Beispielsweise ergab die Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin (Code-Bezeichnung FCE 22178)

in einer Dosis von bis zu 9 mg/kg eine Reduktion der Serum TxB„-Konzentration von bis zu 70 % und erhöhte die Plasma 6-Keto-PGF -Konzentration bis zu 30 %. Die gleicheVerbindung ergab bei einer Dosis von 100 mg/kg eine um 90 % verminderte Serum TxB^-Konzentration und eine verdoppelte Plasma 6-Keto-PGF , -Konzentration.

In den meisten Geweben sind die Hauptprodukte des Arachidonsauremetabolismus PGI₂ und TxA₂ und deren Verhältnis spielt eine bedeutende Rolle bei der vascularen Hämostasis. PGI₂ hat eine Antiaggregationsaktivität und vasodilatorische Aktivität, während TxA- proaggregatorisch (oder aggregatorisch) wirkt und eine Vasokonstriktorverbindung ist. Das Enzym PGI«- Synthetase ist hauptsächlich in den endothelialen Zellen lokalisiert und produziert PGI₂, welches die Anhaftung von Plättchen an den Arterienwandungen und die Ausbildung von Thrombi verhindert und eine vasodilatorische Aktivität aufweist.

Das Enzym TxA₂~Synthetase ist wiederum hauptsächlich in den Plättchen lokalisiert und produziert TxA₂, durch welches die Hämorrhage durch die Bildung von Plättchenaggregaten und Vasokonstriktion blockiert wird. Durch Ausbalancieren der gegensätzlichen Aktivitäten wird die vasculäre Hämostasis reguliert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Lage sind, selektiv die Bildung von TxA₂ zu inhibieren, können als vasodilatorische und Antiaggreagationsmxttel verwendet werden, z.B. in allen Fällen von thrombotischen

"3324063

periferalen Vasculapatien und corona-arteriellen Erkrankungen. Tatsächlich vermindert die Inhibierung der TxA~-Bildung die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Thrombi und von Vasoconstriktionen mit der damit verbundenen Ischämie und läßt die PGI^-Produktion unverändert (oder erhöht sie), verbessert die Vasodilation, die Blutzufuhr zum Gewebe und schützt die Gefäßwandungen.

Eine weitere -Anwendung für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Behandlung von Migräne. Denn es· ist bekannt, daß beispielsweise bei Migräne gezeigt wurde, daß eine durch eine Überproduktion von TxA„-Plättchen induzierte diffuse Vasoconstriktion vorliegt (J. Clin. Pathol. (1971), 2£, 250; J. Headache (1977), V7' 101).

Eine Plättchenüberproduktion von TxA„ und MDA (Malondialdehyd) beruht nachweislich auf die dabei vorkommenden mikrozirkulatorischen Defekte (Metabolismus (1979), 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979), 9_, 223; Thrombosis Haemost. (1979, A2_, .983; J. Lab. Clin.Med. (1981) , 97, 87).

Deshalb r.ann man die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise für die Behandlung von diabetischer Mikroangiopathie anwenden.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmend. Bekanntlich wandelt die aus

Carrageenan induziertem Granulom erhaltene Flüssigkeit Arachidonsäure in vitro in TxA„ um, und das TxA„-Niveau wird in der synpvialen Flüssigkeit von an rheumatischer Arthritis leidenden Patienten erhöht und auch in der 35

"3324Ü63

Flüssigkeit von Carrageenin induzierten Entzündungen bei Ratten (Prostaglandins (1977), _1_3/ 17; Scand. J.Rheum. (1977), 6_, 151). Kürzlich wurde auch gezeigt, daß eine Überproduktion von TxA₂ bei der Pathogenesis des Hochdrucks vorkommt und daß ein spezifischer Inhibitor der TxA₂~Produktion bei der Eliminierung dieses Faktors bei Bluthochdruck angewandt werden kann ( Eu.J. Pharmacol. (1981) , 70, 247)

Man kann somit die erfindungsgemäßen Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel verwenden.

Bei oraler Verabreichung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich der Verbindung FCE 22178, an neun männliche SHR-Ratten während 7 Wochen in einer Dosis von 9 mg/kg erzielte man folgende Ergebnisse:

Der durchschnittliche systemische Druck wurde mittels eines 8 kanaligen Polygraphen via einem Statham-Druck-Umwandler, der an ein PE 6"0-Katheter angeschlossen war, gemessen. Das Katheter wurde 24 Stunden vor der Aufzeichnung in die linke Herzarterie eingeführt.

Die Verbindung verminderte die Entwicklung des Hochdrucks bei diesem Modell, wie in Tabelle 1 gezeigt wird.

Tabelle

Behandlungs zeit (Wochen) 7	Mittlerer systemischer Blutdruck.	behandelt mm Hg + Standardirrtum
Kontrolle mm Hg + Standard irrtum	154,8 +_ 14,1
177 +_ 5_f 06

Weiterhin wurde die Rolle von TxA₂ bei der Pathogenesis von ulcerativen Störungen im Magen im Zusammenhang mit seiner starken gastro-vasokonstriktorischen Aktivität gezeigt, so daß auch auf diesem Gebiet ein TxA„-Inhibitor wirksam ist (Nature (1981), 292, 472). Tatsächlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Magengeschwüren indiziert. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Antitumormittel.

Es ist bekannt, daß durch eine selektive Inhibierung der TxA₀-Synthese die Zahl von Lungenmethastasen vermindert und das Tumorwachstum verlangsamt wird (Nature (1982), 29b_, 188).

Aufgrund der Korrelation zwischen TxA₂~Synthese und dem Calciumtransport wurde kürzlich von einigen Autoren gezeigt, daß spezifische TxA -Synthetaseinhibitoren, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, auch bei der Behandlung von Osteoporose, z.B. einer postmenopausalen Osteoporose Anwendung finden (Prostaglandins (1981) , 2_1_, 401) .

Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung von Angina pectoris geeignet.

In diesem Zusammenhang ist es beispielsweise bekannt, daß hohe Niveaus von TxB_ bei Patienten, die an Prinzmetal-Angina leiden, gefunden werden (Prostaglandins and Med. (1979), _2# ²⁴³> sowie auch bei Patienten mit häufigen Angina-Attacken (Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo, October 1980, Abstract No. 140).

Die Plättchen-Antiaggregationsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro und in vivo untersucht, und zwar z.B. nach den modifizierten Methoden nach Born (Born G.V.R., Nature J_9_4, 927 (1962))und von Silver (Silver M. J. , Science _18J3, 1085 (1974)).

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro eine durch Kollagen oder ADP (Adenosin-5'-diphosphat) induzierte Plättchen-Aggregation in plättchenreichem Plasma von Meerschweinchen inhibieren (Dunkln Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, Deutschland). Beispielsweise wurde festgestellt, daß die Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin (Code-Nr.:FCE 22466) sowohl bei einer ADP- als auch bei einer Kollagen-induzierten Plättchenaggregation wirksam ist: bei 25 mcg/ml inhibiert sie vollständig die Collagen-induzierte Plättchenaggregation in drei von vier Fällen von plättchenreichem Plasma.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksamer bei der Inhibierung der in vitro,-z.B. durch Kollagen, induzierten Plättchenaggregation als die Verbindungen, die in US-PS 4 342 961 und in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 106 509 A beschrieben werden.

Die erzielten Ergebnisse, die man beispielsweise erhalten hat, indem man die erfindungsgemäße Verbindung FCE 22466 und die bekannten Verbindungen 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-on (Code-Nr.: FCE 20204), die in US-PS 4 342 961 beschrieben wird, und 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-1(2H)naphthalenon (Code-Nr.: FCE 21848), die in der veröffentlichten

GB-Patentarmeldung 2 106 509 A beschrieben wird, erzielt wurden, werden in der Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle

Verbindung	In vitro Konzentration mcg/ml	% Inhibierung
FCE 22466	12,33	50
FCE 20204	12,50	0
FCE 21848	12,50	0

Die Verbindung FCE 22178 wurde auch in Methocel suspendiert und oral mittels einer Magensonde an Kaninchen (New Zealand White) in einer Dosis von 2 mg/kg eine Stunde vor der Injektion von 1,4 mg/kg Arachidonsäure verabreicht.

Die Testv arbindung vermindert erheblich die durch Arachidonsäure induzierte Mortalität (Tabelle 3).

Tabelle

Behandlung	Dosis mg/kg p.o.	Mortalität
TJ Methocel Verbindung FCE 22178	2	9 ÄS 3/9

Tabelle 3: Wirkung der Verbindung FCE 22178

auf die durch Arachidonsäure (1,4 mg/kg) induzierte Mortalität bei Kaninchen.

Wie vorher vergestellt, haben einige der erfindungsgemäßen Verbindungen und zwar genau solche, bei denen einer der Reste R., R₂, R- und R. die Gruppe

R¹

_in -O-C-COR bedeutet und die anderen die in der I
R"

Formel (I) angegebene Bedeutung haben, keine Aktivität auf das TxA_?/PGI₂-System, aber jeweils überraschender Weise eine sehr hohe Aktivität bei der Erniedrigung von Cholesterin und Triglyceriden auf und eine Erhöhung des Gesamtserum-HDL-Cholesterins sowie eine Erhöhung des Verhältnisses zwischen <rt-Lipoprotein und ß-Lipoprotein-Gesamtcholesterin. Es ist bekannt, daß Arzneimittel mit solchen Aktivitäten wirksam bei der Prophylaxe und Therapie von Arteriosklerose sind;(Glueck C.J., Artery, 2, 196 (1976); Day C.E. in Frank-H-Clarke (Ed.) Annual reports in Medicinal Chemistry, J_3, 184, Kapitel 2-Academic Press, N.Y. 1978)

R¹

Der Substituent -O-C-COR fehlt bei den Verbindungen

A-

der vorerwähnten US-PS 4 342 961 und der GB-Patentanmeldung 2 106 509 A, aber die bekannten Verbindungen haben dennnoch eine Lipid erniedrigende und Antiarteriosklerotische Aktivität.

Die Einführung dieses neuen Substituenten in den neuen bicyclischen Verbindungen ergibt daher eine unerwartete Verstärkung dieser Aktivitäten.

Die Aktivität dieser speziellen Gruppe bei den erfindungsgemäßen Verbindungen und die Aktivität der Verbindungen der zwei vorerwähnten US-PS und GB-Patentveröffentlichungen wurde an Gruppen von männlichen IcemrCER (SPF-Caw)-Ratten bewertet, denen man entweder während 6 Tagen eine Hypercholesterolämische Diät gemäß C.E. Day (Schurr P.E., Schultz H.R., Day C.E. (Eds) Atherosclerosis and drug discovery Plenum Pub. Corp., 217 (1976)) (Experiment Nr. 1) oder eine Standarddiät (Altromin) (Experiment Nr. 2) verabreichte. "Altromin" ist ein Warenzeichen.

Die Verbindungen wurden in Methocel (Methylcellulose, 0,5 %ige Suspension in Wasser) suspendiert und mittels einer Magensonde während 4 Tagen verabreicht.

Gruppen der Tiere wurden auch nur mit dem Suspensionsmittel behandelt (Kontrollgruppen).

Das Gesamtserum Cholesterin wurde nach der Methode von Trinder P.J. (J. Clin.Pathol. , _22, 246 (1969)) bestimmt. Die Serum-Triglyceride wurden nach der Methode von Mendez J. bestimmt (J. Clin. Chem. , 21 , 768, ¹975)) .

Das Gesamtserum HDL Cholesterin wurde nach der Methode von Demacker P.N.M. (Clin. Chem., 23, 1238 (1977)) bestimmt. Eine statistische Analyse beim Versuch Nr. 1 wurde nach dem Student's-t-Test for unabhängige Proben oder mittels des Cochran's-Test, wenn die Veränderungen nicht homogen waren, bei dem F-Verhältnistest durchgeführt (Bliss CI. - Statistics in Biology, Vol. 1,

page 213 - Mc Graw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W.G., Cox G.M. - Experimental designs J. Wiley & Sons Inc., New York, II Ed. (1968) page 1oo) .

Für den Versuch Nr. 2 wurde die folgende statistische Methode angewendet: die Variance-Methode, der Bartlett-Test (Properties of Sufficiency and Statistical Tests - Proc. of the Royal Soc. of London A 160 (1937) Seiten 268 - 282) um die Variancehomogenität festzustellen und der Dunnett-Test (Dunnett CW. - J. Amer. Stat. Ass., 50, 1096 (1955)).' Die mit der hypercholesterolämischen Diät behandelten Tiere, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft wurden, zeigten eine Abnahme des Gesamtserum-Cholesterins und eine Zunahme des Gesamtserum-HDL-Cholesterins in höchst bemerkenswerter Weise, während auf gleichen Dosisniveaus die Verbindungen des Standes der Technik nur eine sehr schwache Aktivität aufwiesen.

Tabelle 4 zeigt die erzielten Ergebnisse, d.h. die Ergebnisse, die erhalten wurden durch Prüfen der erfindungsgemäßen Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl) -6- (2-carboxy-isopropoxy) naphthalin (Code-Nr.: FCE 22473) und der bekannten Verbindung FCE 20204

Tabelle 4 (Versuch Nr. 1)

Behandlung	Dosis mg/kg p.o.	Gesamtserum-Cholesterin prozentuale Veränderung gegenüber der Kontrolle	Serum-HDIr-Cholesterin prozentuale Veränderui gegenüber der Kontrol!
FC 22473	27	-73	+ 77
FC 20204	25	+ 7	+ 49

Bei den mit der Standard "Altromin"-Diät gefütterten Tieren zeigten die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine Abnahme sowohl des Gesamtserum-Cholesterins und der Serum-Triglyceride, während die Verbindungen des Standes der Technik weniger aktiv waren und eine gleiche Aktivität nur bei der Verabreichung in höheren Dosen aufwiesen. Tabelle 5 zeigt die erzielten Ergebnisse, d.h. die Ergebnisse, die man bei der Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindung FCE 2247.' und der bekannten Verbindung FCE 21848 erhielt.

Tabelle 5 (Versuch Nr. 2)

Behandlung	Dosis Tog/kg/p.o.	Gesamtserum-Cholesterin prozentuale Veränderung gegenüber der Kontrolle	Serum-Triglyceride prozentuale Veränderung gegenüber der Kontrolle
FCE 22473	16,67	-32	-57
FCE 21848	50, 00	inaktiv · ·	inaktiv

Aufgrund der erhöhten Lipid-erniedrigenden Aktivität und der Wirkung auf HDL-Cholesterin können die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen einer der Reste R₁, R_, R_ und R₄ den Rest

R¹

'-0-C-COR,
R"

bedeutet und die anderen Reste die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, bei der Therapie für die Behandlung von Dislipidämien und Arteriosklerosis angewendet werden.

Bei oraler Verabreichung an Erwachsene beträgt eine geeignete Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. von 1^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin etwa 5 mg bis etwa 500 mg pro Dosis, 1 bis 3 mal täglich und vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 150 mg pro Dosis 1 bis 3 mal täglich, in Abhängigkeit von der Erkrankung, dem Alter und dem Gewicht des Patienten.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann vernachläßigt werden, so daß sie sehr sicher therapeutisch eingesetzt werden können.

Mäuse und Ratten, die 9 Stunden gefastet hatten, wurden oral mit Einzelverabreichungen in steigenden Dosen behandelt und dann weiter normal ernährt. Die akute Toxizität (LD ) wurde 7 Tage nach der Behandlung festgestellt. Sie betrug mehr als 3000 mg/kg.

Dagegen beträgt die LDr_n für einige der bekannten Verbindungen ähnlicher chemischer Struktur, z.B.

die der Verbindungen 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolylmethyl)-naphthalin und 1 ^-Dihydro-S- M-imidazolylmethyl) -7-methoxynaphthalin, die in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 158435/1979 (JA-OS 81566/1981) als sehr aktiv hinsichtlich der Inhibierung der TxA_?- Synthetase beschrieben werden, weniger als 200 mg/kg/p.o., wenn man sie an Mäuse in der gleichen Weise verabreicht.

Die erfxndungsgemaßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungen verabreicht werden, z.B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Überzügen beschichteten Tabletten, in Form von flüssigen Lösungen

332.4Ö69

oder Suspensionen oder rektal in Form von Suppositorien sowie parenteral, z.B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektionen oder durch Infusionen.

In Notsituationen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise intravenös verabreicht. Die exakte Dosierung hängt von der Art der Erkankung, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab.

Die Erfindung schließt auch Arzneimittel ein, welche eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden hergestellt, indem man die üblichen Methoden anwendet, und sie werden in einer pharmazeutisch annehmbaren Form verabreicht. Beispielsweise können feste orale Dosierungsformen,außer den aktiven Verbindungen Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellule-e, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, ζ,Β. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; Kohlendioxid entwickelnde Mischungen, Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und ganz allgemein nicht-toxische

332ΑΌ69

und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.

Solche pharmazeutische Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Beschichten mit Zucker oder durch Überzugsbeschichtungsverfahren.

Die flüssigen Dispersionen für eine orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen sein. Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/Mannit und/oder Sorbit enthalten. Insbesondere kann ein an Diabetiker verabreichter Sirup als Träger ausschließlich Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur in einem sehr geringen Maße zu Glucose metabolisiert werden, z.B. Sorbit.

Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise Naturharze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensionen oder' Lösungen.für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.

Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder für Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten. Vorzugsweise enthalten sie eine sterile wäßrige isotonische Kochsalzlösung.

Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einen Polyoxyethylensorbitfettsäureester als oberflächenaktives Mittel oder Lecithin enthalten.

Das IR-Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in der festen Phase (KBr) oder als Nujol-Lösung oder in einer Lösung eines geeigneten Lösungsmittels wie CHCl₃ unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers gemessen.

Das NMR-Spektrum (Kernmagnetisches Resonanzspektrum) wird vorzugsweise in einer Lösung von Dimethylsulfoxid-d_ß oder von CDCl₃ unter Verwendung einer 90 M-Hertz-Bruker HFX--Apparatur gemessen.

Die R_f-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf gebrauchsfertigen Kieselgelplatten mit einer Überzugsdicke von 0,25 mm bestimmt.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 5,4 g 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-ol, 81 ml Essigsäure und 27 ml Schwefelsäure wurde 8 Stunden auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde zu 200 ml Eiswasser gegossen, mit NH.OH neutralisiert, mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 3,9 g 3-(1-Imidazolyl)-6-chloro-2H-1-benzopyran erhielt.

F.: 118 - 120 ⁰C (Isopropylalkohol)

Elementaranalyse:

15' Gefunden (%): C 61,61 H 3,93 N 11,89 Cl 15,35 Berechnet für

C H₉ClN₂O (%): 61,94 3,90 12,04 15,24

T.L.C. (Dünnschichtchromatographie): Eluiermittel CH₂Cl₂ICH₃OH (170:30) R_f 0,66

N.M.R. (CDCl₃) dp.p.m.: 5,11 (2H, d, -₂

6,49 (1H, br s, -0-CH₂-C=CH-)

₂c 6,84-7,78 (6H, m_f aromatische

Anteile + Imidazol)

Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2-H-1-benzopyran,

F.: 216 - 220 °C bzw. 225 - 227 ⁰C (je nach der Kristallisationsform)

332AÖ69

- 65 Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 65,20 H 4,75 N 10,54

Berechnet für
C₁₄H₁₂N₃O₃ (%): 65,61 4,72 10,93

N.M.R. (DMSO-dg) dp.p.m.: 1,36 (3H, d, -CH₃-)

5,76 (1H, q, -O-CH-)

6,99 (1H, s, -0-CH-C=CH-)

· 8,29 (1H, br s, -N-CH=N-)

I.R. (KBr): V (0-H) Carboxylsäure 3000-2300 cm

cm

J (C=O) Carboxylsäure 1680 - ~¹

3-(1-Imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran, F.: 104-106 °C

Elementaranalyse:

Gefunden(%):	C	68	,20	H 5,	33	-	N	1	2	,24
Berechnet für
C₁₃H₁₂N₂O₂ (%):		68	,40	5,	30		N	1	2	,27
T.L.C.:
Eluier-'ngsmittel	CH₂Cl₂	:CH	3^0H	(180:20)
R_f = 0,4

N.M.R. (CDCl ) ^p.p.m.: 3,77 (3H, s, -O-CH )

5,00 (2H, d, -0-CH₂) 6,46 (1H, br s, -CH₉C=CH-) 6,61-7,74 (6H, m, aromatische

Anteile + Imidazol) 30

3Ϊ24Ό69

3-(1-Imidazolyl)-ö-carboxy^H-i-benzopyran, F.: > 290 ⁰C

Eleinentaranalyse:

Gefunden (%): C 64,1 H 4,12 N 11,59 Berechnet für

C₁₃H₁₀H₂O₃ (%): 64,45 4,16 11,56 T.L.C. Eluierungsmittel CH₂Cl₂:CH₃OH1CH₃COOH (160:40:5) R_f = o,4

_ΛΓ. N.M.R. (DMSO-dJ i p.p.m.: 5,32 (2H, s, -0-CH₀) 6 —*■

6,90-8,10 (7H, m, aromatische Anteile + Imidazol + -CH₂-C=CH-)

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 69,00 H 5,49 N 7,61

_9n Berechnet für

C₂₁H₂₀N₂O₄(%): 69,22 5,53 7,68

T.L.C. Eluierungsmittel CH₂Cl^CH₃OH (180:20)

R_f = 0,32

ms: m/e 364 (M⁺, 100 %); 349 (M-15,20 %); 296 (M-68,17 %);

281 (296-15, 23 %); 68 (92 %) 25

3-(1-Imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-1-benzopyran; 3-(1-Imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-7-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1-

benzopyran;
35

2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-1-benzopyran;

2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7~tert.-butyl-2H-1-benzopyran;
2-Isopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-Isopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran; 2-Cyclopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-(3/4-Dihydroxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-1-benzopyran;
2-(3-Pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran;

3-(1-Imidazolyl)-6-hydroxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-e-ethoxycarbonyl^H-ibenzopyran;
2-(4-Hydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2H-1-benzopyran; und 2-(3-Pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran.

Das obige 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1 benzopyran-4-ol wurde wie folgt hergestellt:

1 g NaBH. wurde portionsweise zu einer Lösung von 2,7 g 3-(Ί-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-on in 70 ml MeOH bei 5 - 10 ⁰C gegeben.

Die Mit"hung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach der Zugabe von 300 ml Wasser wurde mit CHCl- extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,7 g 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-ol erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 56,78 H 4,44 N 10,86 Cl 13,85 Berechnet für

C₁₂H₁₁N₂O₂Cl: 57,48 4,42 11,17 14,14

N.M.R. (Pyridin-d₅) I p.p.m.: 4,26-5,00 (3H, m, -OCH₂-

-CH-N<^ )

5,18 (1H, d, HO-CH-) 6,96-8,12 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Das obige 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-on wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 2,4 g 2-Hydroxy-5-chloro-&-(1-imidazolyl)-acetophenon , 0,3 g p-Formaldehyd und 45 ml Essigsäure wurde 30 Minuten unter Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, Ethanol wurde zugegeben und die Spuren an Verunreinigungen wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man als Rückstand 2 g 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-on erhielt. F.: 123-125 °C ( Me0H/H„0)

N.M.R. (DCDl₃) d p.p.m.: 4,6-5,1 (2H, m, -0-CH₂-CHC^ )

5,84 (1H, m, -0-CH₂-CH) 6,92-7,84 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazole)

Das oben verwendete 2-Hydroxy-5-chloro-o(- (1-imidazolyl) acetophenon wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 7 g 2-Hydroxy-5-chloro- -bromo-acetophenon, 6 g Imidazol und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde zwei Stunden auf 40 C erwärmt. Die Lösung wurde zu Eiswasser gegeben, der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 6 g 2-Hydroxy-5-chloro- -(1-imidazolyl)-acetophenon erhielt.

F.: 201-203 °C Ethanol.

Beispiel 2

7,8 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxy-1-naphthalenol wurden mit 80 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und 4 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt.

Die Reaktionsmischung wurde zu 100 ml Eis/Wasser gegeben und der pH wurde durch Zugabe von 35 %iger NaOH auf den Neutralpunkt eingestellt. Der Niederschlag wurde gesammelt, filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 6,7 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin erhielt.

F.: 323-326 °C

Gefunden (%): C 69,32 H 4,96 N 11,51 Berechnet für

^C14^H12^N2°2 ^(%): 69,98 5,03 11,65 T.L.C. Elueriungsmittel CHCl₃ICH₃OHrCH₃COOH (45:5:2,5) R_f 0,45
N.M.R. (CDCl₃, CF₃COOD) d p.p.m.: 2,8-3,4 (4H, m, -CH-

- -CH₂)

6,95 (1H, br s, -CH=C-) 7,38-8,89 (7H, m, COOH +

aromatische Anteile + Imidazol)

I.R. (KBr): J C=O 1685 cm"¹

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-naphthalin

- 70 Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 78,3 H 6,22 N 13,95 Berechnet für

^C13^H12^N2 ^{(%): 79}'^{56 6/16 14}'²⁷ T.L.C. Eluierungsmittel CH₂Cl₂ICH₃OH (170:30)

R_f 0,71

N.M.R. (CDCl₃) ί p.p.in.: 2,6-3,1 (4H, m, -CH₂-CH₂)

6,4 (1H, br S, -CE=C-) 7-7,8 (7H, + Imidazol)

7-7,8 (7H, m, aromatische Anteile

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.-butyl-7-hydroxynaphthalin

F. : 241-243 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 75,43 H 7,39 N 9,95 Berechnet für

C₁₇H₂₀N₂O. (%): 76,08 7,51 10,43 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃^H₃OH (180:20) R_f = 0/35

N.M.R. (DMSO-dg) Jp.p.m.: 1,34 (9H, s, tert.-Butyl) 2,79 (4H, m, -CH₂-CH₂-)

6,70 (1H, s, -CH=C-) 6,61-8,06 (5H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

9,34 (1H, br s, -OH) 30

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynapthalin gesammelt als Hydrochlorid

F.: 290-295 °C
35

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 60,50 H 4,80 N 10,05 Cl 12,65

Berechnet für

C₁₅H₁₃ClN₃O₂ (%): 60,87 4,71 10,10 12,70 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl- 1CH₃OHrCH₃COOH (80:20:5) R_f = 0,6

N.M.R. ( DMSO) ip.p.m.: 3,04 (4H, m, CH -CH )

7,17 (1H, br s, CH=C-) 7,72-9,38 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin

Gefunden (%): C 72,71 H 5,26 N 10,65 Berechnet für

^C16^H14^N2°2 ^(%): 72,18 5,26 10,56 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃:CH OH (90:10) R_f = 0,30

N.M.R. (DMSO-dg) £ p.p.m.: 2,8-3,2 (4H, m, CH₂-CH₂)

6,45 (1H, d, C-CH=CH) ... 0

6,84 (1H, m s, CH=C-) 7,34 (1H, d, C-CH=CH)

Il — 0

7,10-8,16 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaphthalin F.: 135-140 °C

- 72 Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 70,33 H 5,54 N 10,88 Berechnet für

^C15^H14^N2°2 ^{(%): 7O}'^{85 5}'^{55 11}'⁰¹ T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃CCH₃OH (180:20) R_f = 0,6

N.M.R. (CDCl₃) 6 p.p.m.: 2,60 (3H, S, CH₃)

2,93 (4H m, CH₂-CH₂)

_1n 6,51 (1H, br S, CH=C-)

IU t

6,70-7,89 (5H, m, aromatische Anteile + Imidazol) 12,33 (1H, br s, OH)

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-cyanonaphthalin

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 75,51 H 5,07 N 18,69 Berechnet für

C₁₄H_nN₃ (%): 76,01 4,98 19,00 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ICH₃OH (90:10). R_f = 0,45

I.R. (KBr) J C=N 2220 cm"¹ 25

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-bromonaphthalin

Elementaranalyse:
30

Gefunden (%): C 56,55 H 3,95 N 10,16 Br 28,93

Berechnet für

C₁₃H₁₁BrN₂ (%): 56,73 4,00 10,18 29,10

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃CCH₃OH (90:10) 35

R_f - 0,5

N.M.R. (CDCl₃) ύ p.p.m.: 2,6-3,2 (4H, m, CH -CH-)

6,45 (1H, br s, CH=C-)

6,11-7,80 (7Η, m, aromatische Anteile + Imidazol)

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin 10

F.: 63-65 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%):. C 73,96 H 6,11 N 12,30 Berechnet für

^C14^H14^N2° ^{(%): 74}'^{31 6}'^{23 12}'³⁸ T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ICH₃OH (190:10) R_f = 0,7

N.M.R. (CDCl₃) & p.p.m.i 2,56-3,05 (4H, m, -CH₂-CH₂") 3,72 (3H, s, -OCH₃) 6,41 (1H, dd, -CH=C-)

6,62-7,78 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

1,2-Dihyöro-3-(1-imidazolyl)-S-bromo-ö-methoxynaphthalin F.: 140-144 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 54,76 H 4,25 N 9,09 Br 26,02 Berechnet für

C₁₄H₁₃BrN₃O (%): 55,1 4,29 9,18 26,18 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃:CH₃OH (190:10) R_f = 0,28

N.M.R. (DMSO-d₆) /p.p.m.: 2,89 (4H, m, -CH₂-CH₂")

3,82 (3H, s, -OCH₃)

6,96 (1H, br s, -CH=C-)

6,84-8,18 (5H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

1 , 2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-methoxynaphthaün 10

F. : 108-110 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 73,89 H 6,09 N 12,19 Berechnet für

^C14^H14^N2^{O: 74}'^{31 6}'^{23 12}'³⁸ T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃^H₃OH (195:5) R_f = 0,3

N.M.R. (CDCl₃) k p.p.m.: 2,5-3,2 (4H, m, CH₂-CH₂)

3,78 (3H, s, OCH ) 6,47 (1H, s, CH=C-N)

6,70-7,80 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaphthalin

-S-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethy!naphthalin 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyo)-5-carboxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-7-bromonaphthalin;

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin;

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoy!naphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxynapthalin;

o-S-(1-imidazolyl)-ö-carboxymethylnaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin; 2-(1-Imidazolyl)-5-carboxy-inden und 2-(1-Imidazolyl)-5-methoxy-inden.

Das oben verwendete 1,2,3,4,-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl) ■ 7-carboxy-1-naphthalenol wurde erhalten,indem 8 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphthalenon mit 3,6 g NaBH₄ in 200 ml Methanol reduzierte. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann mit 200 ml Wasser behandelt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und mit 8 %iger HCl wurde bis zu einem pH-Wert 6 zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert

und mit Ethylacetat gewaschen, wobei man 7,8 g des Produktes mit einem F von 175 ⁰C erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%):	)	C 64	,51
Berechnet für
C₁₄H₁₄N₂O₃ (%):	65	,10
N.M.R. (DMSO-d, 0	S P	.p.m

H 5,30 N 10,81

5,46

10,84

2,14 (2H, m,- CH₂-CH₂-CH-) 2,97 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 4,23 (1H, dt, -CH-N-) 4,78 (1H, d, -CH-OH) 6,10 (2H, br ε, 0H+C00H) 6,9-8,2 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Das oben verwendete 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphthalenon wurde in folgender Weise hergestellt: 11,2 g 2-Bromo-3,4-dihydro-7-carboxy-1- -(2H)-naphthalenon wurde in 50 ml DMF gelöst und tropfen-

weise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 14g Imidazol in 70 ml DMF gegeben.

Nach 10-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das

Rohprodukt wurde in 100 ml Ethanol gelöst. Durch Zugabe von Diethylether und Filtrieren erhielt man 8 g 2- (1-Imidazolyl) -3 ^-dihydro^-carboxy-i- (2H) -naphthalenon.
10

F	• • ·	>	290 °C	1	700 cm"¹	2	,92	(2H,	m,
I	.R.		(KBr) \) C=O	ί	p.p.m.:	3	,52	(2H,	m,
N	.M.	R	. (CF₃COOD)

5,67 (1H, dd, -CH-) 7,57-8,83 (6H, m, aromatische

Anteile + Imidazol)

T.L.C. Eluierungsmittel CH..COCH-/H₀O/CH,COOH (90:10:5) R_f = 0,45

Das oben verwendete 2-Bromo-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphthalenon wurde hergestellt, indem man 8 g des bekannten 3,4-Dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphthalenon mit 18,78 g CuBr₂ in 400 ml Ethylacetat umsetzt.

Die Suspension wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die gesammelten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₀SO, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 8 g des Produktes erhielt F.: 185 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%) :

Berechnet für (%):

N.M.R. (CD₃COCD₃)

Beispiel 3

- 77 -

C 49,15 H 3,25 Br 29,51

49,10 3,37 29,69 p.p.m.: 2,6(2H,m, -CH₂-C

3,2 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-) 4,95 (1H, dd, -CH-) 7,53-8-63 (3H, m, aromatische Anteile)

Eine Lösung aus 8 g 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-1-naphthalenol und 140 ml konzentrierter Bromwasserstoff säure wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt,

Die Lösung wurde zu Eis/Wasser gegossen und der pH wurde mit Na₂CO-, alkalisch eingestellt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Das Rohprodukt wurde über Kieselgel durch Eluieren gereinx^t (Lösungsmittel CHCl₃ICH₃OH (180:20)), wobei man 4,5 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxynaphthalin

erhielt.

F.: 218-220 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): Berechnet für

H 72,55 H 5,65 N 13,04 73,56 5,7 13,19

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃:CH₃OH (180:20) R_f = 0,28

N.MLR. (DMSO-dg) <f p.p.m.: 2,82 (4H, m, -CH₂-CH₂-)

6,54-8,13 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

6,61 (1H, br s, -CH=C-)

1-1 — I

I. R. (KBr): V max cm

3440 (OH phenolisch) 2690 und 2
1645 (C=C)

2690 und 2610 (NH⁺)

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(1-Imidazolyl)-2H-1-benzopyran, F.: 50-52 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 71,98 H 5,03 N 14,01

Berechnet für

C₁₂H₁₀N₃O (%): 72,71 5,08 14,13

T.L.C. Eluierungsmittel CH₂Cl₂:CH OH (180:20) R_f = 0,5

N.M.R. (CDCl₃) S p.p.m.: 5,04 (2H, d, -0-CH₂)

6,50 (1H, br s, -CH₂-C=CH-)

6,80-7,70 (7H, m, aromatische

Anteile + Imidazol)

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin; und 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.-butyl-7-hydroxynaphthalin.

Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-1-naphthalenol wurde hergestellt, indem man 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-i-(2H)-naphthalenon mit NaBH. reduzierte und anschließend die im Beispiel 2 für das 7-Carboxyderivat verwendete Verfahrensweise angewendete. F.: 159-162 °C

Elementaranalyse: · Gefunden (%): C 68,55 H 6,84 N 11,40 Berechnet für C₁₄H₁₆N₂O₂(%): 68,33 6,6 11,46 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ICH₃OH (180:20)

^Rf = °'³ ' N.M.R. (CDCl₃) <o p.p.m.: 1,95-2,70 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-)

2,91 (2H, m, CH₀-CH₀-CH-) 3,79 (3H, s, OCH-)

3,88-4,40 (1H, m, -CH-N-)

. 4,72-6,20 (1H, m, -CH-OH)

6,20 (1H, br s, OH) 6,64-7,50 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

₂c Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-1-(2H)-naphthalenon wurde hergestellt aus 2,3-Dihydro-2-bromo-7-methoxy-1-(2H)-naphthalenon und

Imidazol unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise. F.: 115-166 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%) : C 69,44 H 5,82 N 11,59

-,c Berechnet für

C₁₄H N₃O₂ (%): 69,40 5,82 11,56

- 80 -

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ICH₃OH (180:20)

R_f = 0,55 N.M.R. (CDCl₃)

p.p.m.: 2,42-2,72 (2H, m, CH₂-CH_₂-(

3,02-3,35 (2H, m, CH₂-CH₂-C

3,84 (3H, s, OCH ₃)

4,96 (1H, dd, -CH-)

6,96-7,58 (6H, aromatische

Anteile + Imidazol) -1

I. R. (KBr) v) C=O 1700 cm

Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2-bromo-7-methoxy-1-(2H)-naphthalenon erhielt man durch Bromieren der bekannten Verbindung 3 ,4-Dihydro-7-methoxy-1- (2H) naphthalenon mit CuBr₂ und anschließende Umsetzung gemäß Beispiel 2. F.: 78-80 ⁰C T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃^H₃OH (170:30)

R_f = 0,55 N.M.R. (CDCl₃)

p.p.m.: 2,45 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-) 2,95 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-) 3,78 (3H, S, -OCH ₃) 4,66 (1H, dd, -CH-) 6,91-7,49 (3H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Beispiel 4

Eine Lösung aus 0,5 g 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-30 methoxy-4H-1-benzopyran-4-on in 50 ml Ethanol und 2o Ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde in Gegenwart von 100 mg Pd 10 % auf Aktivkohle bei 3,42 bar bei 80 ⁰C während 8 Stunden hydriert.

Der Katalysator wurde abfiltriert, die saure Lösung mit NH ,OH neutralisiert, mit CH CL extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei man 0,3 g 3,4-Dihydro-3-(1-imidazolyl) -6-methoxy-1-benzopyran erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 67,1 H 6,08 N 12,08 Berechnet für

^C13^H14^N2°2 ^{(%): 67/8 6}'^{13 12/16}

N.M.R. (CDCIo) d p.p.m.: 3,10 (1H, dd, -0-CH₉-CH-CH) J £ | —

H 3,42 (1H, dd, -0-CH₀CH-C-H) H · 3,80 (3H, s, -0-CH₃)

4,10-4,25 (2H, m, -0-CH₂-CH-) 4,67 (1H, m, -0-CH₂-CH-) 6,60-7,64 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3,4-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-i-benzopyran; 1,2,3,4 -Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynapthalin; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin; und 1_/2_/3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxynapthalin.

Das oben verwendete 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 7 g 3-Bromo-6-methoxy-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on, 8g Imidazol und 200 ml N,N-Dimethylformamid wurde fünf Stunden bei 60 ⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampf

und der Rückstand wurde in 100 ml CH₂Cl₂ aufgenommen,

mit Wasser gewaschen, und dann mit einer wäßrigen 8 %-igen HCl-Lösung extrahiert.

. Die saure Lösung wurde nach dem Neutralisieren mit NaHCO-. mit CH-Cl₀ extrahiert, getrocknet und eingedampft,

■j Z. Ζ*

wobei man 2 g 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhielt
F.: 150-152 °C (EtOH 70 %)
10

N.M.R. (CDCl₃) dtp.p.m.: 3,85 (3H, S, -0-CH₃) 4,7 (2H, m, -0-CH₂-CH^ ) 5,04 (1H, m, -0-CH₂-CH^ ) 6,9-7,6 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Beispiel 5

Eine Mischung aus 1,6 g 1,2-Dihydro-3-(1-Imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, 0,3 g 10 %igem Palladium auf Aktivkohle, 70 ml 99 %igem Ethanol, 30 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Parr-Burgess-Niederdruck-Hydriervorrichtung mit einem Anfangsdruck von 3,42 bar hydriert. Nach Beendigung dieser Zeit waren 96 % der theoretischen Menge an Wasserstoff absorbiert.

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach dem Behandeln mit 50 ml Wasser erhielt man 1,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin-hydrochlorid, F.: 280 °C

- 83 -

Elementaranalyse:

C 60,08 H 5,37 N 9,85 Cl 12,54

Gefunden .(%) : Berechnet für

C₁₄H₁₅ClN₂O₂ (%): 60,32 5,42 10,05 12,72 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃1CH₃OH:CH₃COOH (170:30:1,5)

R_f = 0,26

N.M.R. (DMSO-dg) d p.p.m.: 2,34 (2H, m, CH₂CH₂-CH-)

3,03 (2H, m, CH₂-CH-CH-)

· 3,38 (2H, m, =C-CH₂-CH-)

4,88 (1H, m, CH₂CH-CH₂-) 7,30-9,30 (7H,m, COOH+ aroma-

I.R. (KBr) Vc=O

cm

tische Anteile + Imidazol) -1

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt

cis-3,4-Dihydro-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyran-hydrochlorid
F.: 228-235 °C

Elementaranalyse:

Gefunde,. (%) : Berechnet für

N.M.R. (CDCl₃)

I.R. (KBr) J (NH⁺) (OH) (C=O)

C 56,2 H 5,23 N 9,10

57,05 5,13 9,50
p.p.m.: 1,17 (3H, d, -CH₃)

Cl

11,89 12,02

2800-2300 cm

3,25-3,67 (2H, m, -0-CH-CH-CH₂) 4,70 (1H, m, -0-CH-CH-) 5,23 (1H, m, -0-CH-CH-) 6,98-9,10 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) "¹

Carboxylsäure 3000-2300 cmi Carboxylsäure 1700 cm"¹ (C-O-C) 1250 cm"¹

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-naphthalinhydrochlorid ergab nach der Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge von NaHCO₃ 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-naphthalin.

F.: 95-98 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 78,26 H 7,16 N 13,81 Berechnet für

C₁₃H₁₄N₂ (%): 78,75 7,11 14,12 T.L.C. Eluierungsmittel CH₂Cl₂ICH₃OH (170:30) R_f = 0,57

N.M.R. (CDCl₃) I p.p.m.: 1,97-2,5 (2H, m, =C-CH₂~ CH-CH₂-CH₂-) 2,96 (2H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-) 3,26 (2H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-) 4,46 (1H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-) 7,03-7,62 (7H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxynapthalin-hydrochlorid wurden mit einer stöchiometrischen Menge von NaHCO₃ behandelt, wobei man 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 73,14 H 6,95 H 12,21

OQ Berechnet für

C₁₄H₁₆N₃O (%): 73,65 7,06 12,27 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ICH₃OH (190:10) R_f = 0,31

N.M.R. (CDCl₃) 6 p.p.m.: 2,22 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 2,88 (2H, m, CH₀-CH₀-CH-) —^{2 2}

3,20 (2H, m, -CH₂-CH-)

3,76 (3H, s, CH₃O-)

4,40 (1Η, m, -CH-)

6,61-7,78 (6Η, m, aromatische

Anteile + Imidazol)

Analog wurden nach Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge an NaHCO₃ die folgenden Verbindungen hergestellt:

3,4-Dihydro-3-7 (1-imidazolyl) -6-methoxy-1-benzopyran; 3,4-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyran; 3,4-Dihydro-2-(3-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy- -1-benzopyran;

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyisopropoxy)-naphthalin;

2-(1-Imidazolyl)-5-carboxy-indan; 2- (1-Imidazolyl) -5-carboxymethyloxy-indan,· und 1,2,3,4,-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)~7~carboxymethylnaphthalin.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 1,85 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxynaphthalin, 1,17 g Kalium-tert.-butoxid, 1,12 ml Ethylbromoacetat und 50 ml tert.-Butanol wurde vier Stunden unter Rückfluß behandelt.

Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml CH₂Cl₂ behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zwei Mal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet

über wasserfreiem Na„SO. und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Eluieren über Kieselgel (Lösungsmittel: CHCl₃ZCH₃OH - 180 :20) gereinigt, wobei man 2,6 g 1^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxy-naphthalin als Öl erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 68,35

Berechnet für

C₁₇H₁₈N₂O₃ (%): 68,44

N.M.R. (CDCl₃) ή p.p.m.

H 6,81

6,88

N 9,35

9,39

1,29 (3H, t, CH₃-CH₂-) 2,6-3,1 (4H, m, CH₂-CH₂-CH-) 4,24 (2H, q, CH₃-CH₃) 4,58 (2H, s, 0-CH₂-COO) 6,44 (1H, br s, -CH=C-) 6,67-7,80 (6H,m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylisopropoxy) -naphthalin

T.L.C: Eluierungsmittel CHCl₃ICH₃OH (180 : 20)
25 R_f = 0,75

N.M.R. (CDCl₃) ο p.p.m.: 1,26 (3H, t, CH₃-CH₂)

1,57 (6H, s, (CH₃)₂C\ )
2,63-3,1-(4H, m, -CH₂-CH₂)
4,23 (2H, q, -CH₂-CH₃)
30 6,41 (1H₁ br s, -CH=C-)

6,63-7,80 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurde durch Umsetzung mit o(-Bromoisobuttersäure die folgende Verbindung hergestellt:

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naphthalin.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 1 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxy-napthalin und 25 ml methanolischem Kaliumhydroxid N/2 wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Das organische Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst.

Nach Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren des erhaltenen Feststoffes wurde dieser mit Wasser gewaschen, wobei man 800 mg 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaphthalin, F.·: 106 bis 108 ⁰C (Zersetzung) , erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 66,53 H 5,21 N 10,25 Berechnet für

C₁₅H₁₄N₂O₃ (%): 66,65 5,22 10,36

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃:CH₃OH:CH₃COOH (40:10:2,5)

R_f = 0,36

N.M.R. (DMSO-dg) d p.p.m.: 2,85 (5H, br s, -CH₂-CH₂) 4,65 (2H, S, 0-CH₂-COOH-)

6,80 (1H, br S, -CH=C-) 6,68-8,15 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

I.R. (KBr) ι) C=O 1735 ¹

cm

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naphthalin, F.: 206-209 ⁰C

Elementaranalyse:
10

Gefunden (%): C 68,05 H 6,11 N 8,97 Berechnet für

C₁₇H₁₈N₂O₃ (%): 68,46 6,08 9,39 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃:CH₃OH1CH₃COOH (40:10:2,5) R_f = 0,69

N.M.R. (DMSO-d₆) Op.p.m.: 1,50 (6H, s, (CH₃J₂-C-)

2,85 (4H, br s, -CH₂-CH₂) 6,65 (1H, br s, -CH=C-) 6,60-8,11 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

3-(1-Imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 3-(1-Imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-1-benzopyran; 3-(1-Imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1rbenzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-7-carboxy-2H-1-benzopyran;

2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1-benzopyran;

2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-

1-benzopyran;
_ 2-Isopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-Cyclopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carböxy-2H-1-benzopyran; 2-(3-Pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyran; 3,4-Dihydro-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-ibenzopyran;

3 ,4-Dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-car.boxyviny1)-1-benzopyran;

3/4-Dihydro-2-(3-pyridyl)-S-imidazolyl-ö-carboxy-ibenzopyran;
1, 2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin; 1, 2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin; 1^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin; . ·

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxymethylnaphthalin;
2-(1-Imidazolyl)-5-carboxy-inden; 2-(1-Imidazolyl)-5-(2-carboxyvinyl)-inden; und 2-(1-Imidazolyl)-5-carboxy-indan.

Beispie-L 8

14,4 ml absoluter Ethylalkohol wurden langsam zu 2,2 ml SOCl₂ bei 0 C gegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dazu wurden 7 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Tag unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige SOCl₀

^:-.^: 33240.&9

wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von CHCl., :CH,OH (50:5) als Eluiermittel, wobei man 6,8 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin erhielt.

F.: 113-116 °C

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 71,50 H 5,82 N 10,50

Berechnet für

C₁₆H₁₆N₂O₃: 71,64 5,97 10,45 T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ZCH₃OH (50:5), R" = 0,74 N.M.R. (CDCl₃) <o p.p.m.: 1,62 (3H, t, CH₃-CH₂-) 2,80-3,40 (4H, m, -CH₂-CH₂-C=)

4,39 (2H, q, CH₂-O-C) N 6,92 (1H, s, -CH=) O 7,28-8 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt:

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 72,81 H 6,07 N 9,45

Berechnet für

C₁₈H₁₈N₂O₂ (%): 73,47 6,12 9,52

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃:CH-OH (90:10) R_f = 0,48
N.M.R. (CDCl₃) £ p.p.m.: 1,33 (3H, t, CH₃)

2,65-3,20 (4H, m, CH₂₂ 4,26 (2H, q, CH₂-CH₃) 6,40 (1H, d, CH=CH-COO) 6,55 (1H, br s, CH=C-N) 7,1-7,9 (6H, m, aromatische

Anteile + Imidazol) 7,62 (1H, d, CH=CH-COO)

Beispiel 9
10

Zu einer Suspension von 500 mg 1^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-carboxy-naphthlin in 10 ml DMF wurden 2 ml SOCl₂ gegeben. Nach dem Kühlen auf einem Eisbad wurde NH_ durch das Reaktionsgemisch unter Rühren 5 Stunden lang geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden stehen gelassen. Das Ammoniumsalz wurde abfiltriert und Diethylether wurde zugegeben, wobei man einen Niederschlag erhielt, der über Kieselgel chromatographiert wurde unter Verwendung von CHCl₃ICH₃OHtCH₃COOH (45:5:2,5) als Eluiermittel. Man erhielt 350 mg

1 ,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalin. T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃^H₃OH (50:5)/ R= 0,45 -s N.M.R. (CD-.OH) (op.p.m.: 2,88 (2H, t, CH₀CH.,-rC=)

3,11 (2H, t, CH₂-CH₂-C=) 6,78 (1H, S, -CH=)

7,06-8,06 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol) I.R. (KBr) \) max cm"¹ 1670 (C=O) 3520-3410 (N-H) M.S. m/e 239 (M⁺).

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-1-benzopyran.

- 92 Beispiel 10

Zu einer Lösung aus 202 mg LiAlH. in 2,4 ml trockenem THF wurde eine Lösung aus 2,8 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonyl-naphthalin in 22 ml THF tropfenweise bei 0 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 40 ml H₃O zugegeben und der gebildete "Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, mit CHCl₃ extrahiert, über (Na₂SO.) getrocknet und in Vakuum eingedampft, wobei man 2 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethyl-naphthalin, F.: 88-91 ⁰C, erhielt.

Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 74,00 H 6,13 N 12,03 Berechnet für
C₁₄H₁₄N₂O (%): 74,33 6,19 12,39 T.L.C. Eluxerungsmittel CHCl₃ICH₃OH (50:5) / R^ = 0,29 N.M.R. (CDCl₃) (-j p.p.m.: 2,80 (4H, m, CH₂-CH₂) 4,60 (2H, s, CH₂-OH) 5,26 (1H, s, -OH) 6,40 (1H, s, -CH=)

7,08-7,63 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)

Beispiel 11

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynapthalin wurde mit einer stöchiometrischen Menge Salzsäure behandelt, wobei man 1^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-methoxynapthalin-hydrochlorid erhielt.

F.: 70-72 °C

T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ICH₃OH (180:20) R_f = 0,61
N.M.R. (DMSO-dg) i p.p.m.: 2,92 (4H, m, CH₂-CH₂)

7,10 (1H, br s, -CH=C-) 6,77-8,27 (6H, m, aromatische

Anteile + Imidazol) 9,65 (1H, br s, H⁺) 15

Beispiel 12

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, enthaltend 50 mg der aktiven Substanz wurden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin 500 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g Talkpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm großen Öffnungen geschickt. 18g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die erhaltene Paste wurde

332406?

zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wurde getrocknet, auf einen Sieb zu einer Korngröße von 1,4 mm zerkleinert und dann wurden die restlichen Mengen an Stärke, Talcum und Magnesium zugegeben und sorgfältig gemischt. Anschließend wurden in einer Tablettenpresse mit 8 mm Durchmesser die Tabletten hergestellt.

Claims

FARMITALIA CARLO ERBA S.ρ.Α., MAILAND/ITALIEN

N-ImidazolyIderivate von bicyclischen Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

PATENTANSP. RÜCHE

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

(I)

worin bedeuten:

das Symbol eine einfache oder Doppelbindung;

Z vervollständig eine Einfachbindung oder ist ein Sauerstoffatom oder eine -CH^-Gruppe; R₁, R» , R_ und R., die jeweils gleich oder verschieden sein können,

(a) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C..-C,.-Alkyl, C -CgAlkoxy, eine C^-C.-Acyl- oder

C--C.-Acylaminogruppe,

-SR¹,- -N , -CH₀OR¹, -COR oder -CH₀COR,

/^RI
worin R -OR' oder -N bedeutet und wobei

R¹ und R" die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff oder C -C,-Alkyl bedeuten oder (b) einer der Reste R., R₂, R₃ und R₄ 5-Tetrazolyl oder eine Gruppe, ausgewählt aus -COCHpOR¹,

r r

-CH=C-COR und -X-C-COR, worin R, R¹ und R"

R"

die vorher angegebene Bedeutung haben, X ~0-, -S- oder -NH- bedeuten und die anderen

Reste die unter (a) angegebene Bedeutung haben

einer der Reste R₅ und R, Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C.-C,-Alkyl, C-^-Cg-Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Pyridylring, wobei der Phenyl- oder Pyridylring unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten ausgewähltaus Hydroxy und C.-C.-Alkoxy

sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon. 25
2. Verbindung gemäß Formel (I) in Anspruch -Vdadurch gekennzeichnet, daß das Symbol ^zrzr eine Doppelbindung bedeutet,

daß Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, daß R₁, R„, R- und R., die gleich oder verschieden sein können, jeweils

(a¹) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C.-C.-Alkyl,

a C_1-C₄-AIkOXy, -CH₂OH, -COOR₃ oder -CON ,

^Rb worin R und R, unabhängig voneinander Wasser-

el <O

stoff oder C₁-C₄-AIlCyI bedeuten, oder

(b¹) einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ C₃-C₄-ACyI,

CH„C00R ,

R RRR'

• l^£ l^a / ^a I^s

-0-C-COOR , -O-C-CON , -CH=C-COOFr oder

I · ^a I \ ^

Λ

RR
,a y a

-CH-C-CON^ _f worin R und R, die vorher ange-

gebene Bedeutung haben, und die anderen Reste

die unter (a¹) angegebene Bedeutung haben, bedeuten

einer der Reste R₁. und R, Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C₁-C-AIlCyI, Cyclopropyl

oder einen Phenyl- oder Pyridylring, der un-

substituiert ist oder durch eins bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und C₁-C₂-AIkOXy substituiert ist, bedeuten, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet , daß das Symbol

eine Doppelbindung bedeutet,

daß Z ein Sauerstoffatom oder eine -CH₂-Gruppe bedeutet,

daß einer der Reste R₁, R„, R_ und R₄ -COOR bedeutet,

worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat

el

und die anderen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten,

oder einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R. -CONH₂, -CH₂OH, -COCH₃ ,

.R R R

• l^a l^a l^a

-CH COOR , -CH=C-COOR, , -CH=C-CONH . -0-C-COOR oder 4 3. . ο 2 ι Si

R
l^a

-0-C-CONH^, worin R und R, die in Anspruch 2 angegebene ■ 2 a D

■]5 Bedeutung haben und die anderen Reste unabhängig vonein ander Wasserstoff oder Hydroxy sind, und
R_r und R,. beide Wasserstoff bedeuten,

D D

sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
4. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das

Symbol eine Doppelbindung bedeutet,

daß Z Sauerstoff oder eine -CH^-Gruppe bedeutet, daß einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R.

-0-C-COR , worin R -NH_ oder -OR bedeutet und

/-rl Q

-C-COR , worin R -NH_ J g g 2

R und R, die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und die anderen Reste Wasserstoff bedeuten,
und R₁- und R, Wasserstoff sind,

D D

sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet , daß das Symbol

eine Doppelbindung bedeutet,

Z eine -CH₂-Gruppe ist,

einer der Reste R₁, R₀, R_ und R. eine -COR , -CH--COOR

\ ji O 4r Cf Z. el

oder

-CH=C-COR , worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeu-

g a
tung und R die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, und die anderen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten und R₅ und R, Wasserstoff sind,
sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
6. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet , daß das Symbol

eine Doppelbindung bedeutet,
Z eine -CH₂-Gruppe bedeutet,

einer der Reste R., R₂, R₃ und R₄ -COR , worin R die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, und die anderen Reste Wasserstoff bedeuten, R₅ und R₆ Wasserstoff sind,
sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon.
7. 1,2-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphtalin, dessen C.-C.-Alkylester und pharmazeutische annehmbare Salze davon.
8. 1^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)- -naphthalin, dessen C.-C₄-Alkylester und pharmazeutische annehmbare Salze davon.
9. 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalin und pharmazeutische annehmbare Salze davon.
10. Eine Verbindung ausgewählt aus:
3-(1-Imidazolyl)-2H-1-benzopyran; 3-(1-Imidazolyl)-6-chloro-2H-1-benzopyran; 3-(1-Imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran; 3-(1-Imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran,· 3- (1-Imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy) -'2H-1-benzopyran;-

3-(1-Imidazolyl·)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3-(1-imidazolyl·)-7-carboxy-2H-1-benzopyran; 5 2-Methyl·-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-1-benzopyran; 2-Methyl-3- (1 -imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl) -2H-1 benzopyran;

2-Methyl-3-(1-Imidazolyl·)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H- -1-benzopyran;
2-IsOPrOPy^S-(1-imidazoiyl·)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-Methyl·-3-(1-imidazol·yl·)-6-ethoxycarbonyl·-2H-1-benzopyran;

2-Cycl·opropyl·-3-(1-imidazoiyl·)-6-carboxy-2H-1-benzopyran; 2-(3,4-Dimethoxyphenyl·)-3-(1-imidazoiyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyran;

2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-1-benzopyran;

2-(3-Pyridyl)-3-(1-imidazoiyl·)-6-carboxy-2H-1benzopyran; 2-(4-Hydroxyphenyl·)-3-(1-imidazoiyl·)-5,7-dihydroxy-2H- -1-benzopyran;

3,4-Dihydro-3-(1-imidazol·yl·)-6-carboxy-1-benzopyran; 3 ,4-Οχ1·^αΓο-2-π^1ν^-3- (1 -imidazoiyl·) -6-carboxy-i -benzopyran;

3,4-Dihydro-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-1-benzopyran;

1^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-naphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-o-methoxy-T-bromonaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalin;

1/2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoylnaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxynaphthalin;

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylisopropoxy)-naphthalin;

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;

1^-Dihydro-S-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin;

1 ^-Üiüydro-S-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxynaphthalin;

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.-butyl-7-hydroxynaphthalin;

1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin; 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxy-

vinyl)-naphthalin; 2-(1-Imidazolyl)-5-carboxyinden, und

2-(1-Imidazolyl)-5-(2-carboxyvinyl)-inden, sowie pharmazeutische annehmbare Salze davon und

ggf. deren CL-C.-Alkylester.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel (II)

(II)

worin R , R₂, R₃, R₄, R₅, R_ß und Z die in Anspruch angegebene Bedeutung haben und M Wasserstoff oder den Rest eines aktiven Derivates einer Säure bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I), worin R.,

R_ , R₃, R.,

und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

und das Symbol eine Doppelbindung bedeutet,

umwandelt, oder

(b) daß man eine Verbindung der Formel (II) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R₁, R,

R₃, R₄,

₅,

und Z die in Anspruch 1 angegebene

eine Einfach-

Bedeutung haben und das Symbol

bindung bedeutet, reduziert, oder

(c) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

worin R,

R₅, R und Z die in Anspruch 1

*Ί ' 2 ' ^Λ3 '

angegebene Bedeutung haben,unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R.., R₂, R₃, R^, R₅,
und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet,

reduziert, oder

(d) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin R

R,

R.

Rf. und Z die in Anspruch 1

angegebene Bedeutung haben,unter.-Erhalt einer Ver

bindung der Formel (I), worin R

₃, R

R , R

und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

und das Symbol eine Einfachbindung bedeuten,

reduziert, und

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in die freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls eine Isomerenmischung von (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
12. Arzneimittel, dadurch gek'enn ζ e ichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon neben einem üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmittel enthält.