DE3850308T2

DE3850308T2 - Tetrahydroisochinolin-2-yl-Derivate als Thromboxan A2-Antagonisten.

Info

Publication number: DE3850308T2
Application number: DE3850308T
Authority: DE
Inventors: Andrew Gribble
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1987-07-22
Filing date: 1988-07-19
Publication date: 1994-10-06
Anticipated expiration: 2008-07-20
Also published as: DK400688A; PT88062A; EP0300725B1; JPS6440461A; GB8717374D0; PT88062B; ATE107644T1; US4866076A; AU608339B2; DE3850308D1; AU1913788A; DK168010B1; DK400688D0; ES2054811T3; ZA885241B; EP0300725A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Tetrahydroisochinolinverbindungen, die eine Sulfonamidgruppe enthalten, die Aktivität als Thromboxan A2-Antagonisten aufweisen, die Verwendung der Verbindungen in der Medizin, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Thromoboxan A&sub2; (TXA&sub2;) ist ein stark wirksames gefäßverengendes und Thrombocytenaggregations-Mittel, das in Thrombocyten und anderen Geweben als ein Produkt der "Arachidonsäure- Kaskade" gebildet wird. TXA2 wird erzeugt durch die von Thromboxansynthetase katalysierte Umwandlung von Prostaglandin H&sub2;(PGH&sub2;), das seinerseits hergestellt wird über das intermediäre Zwischenprodukt Prostaglandin G&sub2;(PGG&sub2;), durch die Wirkung von Cyclooxygenase auf Arachidonsäure. Die Wirksamkeit von TXA&sub2; ist derart, daß sehr kleine Mengen ernsthafte biologische Auswirkungen auslösen können und es ist beteiligt an der Vermittlung pathophysiologischer Wirkungen bei ernsthaften Krankheitszuständen, wie Kreislaufschock und myokardialer Ischämie.
Ein Verfahren zur Inhibierung dieser Wirkungen von Thromboxan A&sub2; besteht in der selektiven Gegenwirkung von TXa&sub2;/PGH&sub2; auf Rezeptorenniveau und zahlreiche Verbindungen sind bekannt als TXA&sub2;-Rezeptorantagonisten.
In der US-A-4,536,510 und EP-A-31 954 sind Sulfonamid-substituierte Isochinoline als TXA&sub2;-Antagonisten beschrieben. Weitere Thromboxanantagonisten, die Phenylen- oder Naphthalengruppen enthalten, sind in der EP-A-194 548 beschrieben. Sulfonamid-substituierte Isochinoline sind ebenfalls veröffentlicht in EP-A-38 177 und US-A-4,321,254 als antiallergische Mittel.
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine neue Klasse von Sulfonamid-substituierten Isochinolinen biologische Wirkung zeigt, die auf eine Fähigkeit hinweist, TXA&sub2;-Rezeptoren entgegenzuwirken. Dementsprechend, in erster Hinsicht, stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
und deren Salze; wobei A ein Rest NR³SO&sub2; oder SO&sub2;NR³ ist;
Ra ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 linearen Kohlenstoffatomen ist;
Rb eine Bindung oder ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 linearen Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der linearen Kohlenstoffatome in Ra und Rb zusammengenommen vier nicht überschreitet und daß das Kohlenstoffatom in Ra, das zum Isochinolin- Ringstickstoffatom benachbart ist, gesättigt ist;
ein monocyclischer Rest mit fünf oder sechs Ringgliedern ist und gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält; Y eine Gruppe CO&sub2;H oder ein zu CO&sub2;H hydrolysierbarer Rest ist;
R¹ ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten aus der Reihe Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen substituierter Phenylrest ist;
R² ein Wasserstoffatom oder einer oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsubstituenten ist, die 1, 3 und 4-Stellung des Isochinolingrings angeordnet sind; und R³ ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
Der Ausdruck lineare Kohlenstoffatome bedeutet solche Kohlenstoffatome, die sich in einer unverzweigten Kette zwischen dem Stickstoffatom am Isochinolinring und der monocyclischen Gruppe, und zwischen der monocyclischen Gruppe und dem Rest Y erstrecken.
Die acyclischen Kohlenwasserstoffreste Ra und Rb können Alkylenreste sein, oder sie können Alken- und/oder Alkingruppen enthalten. Jede Gruppe kann unverzweigt oder verzweigt sein und jedes der ein oder mehreren linearen Kohlenstoffatome kann substituiert sein durch einen Alkylrest oder -reste. Bevorzugte Alkylsubstituenten sind Methylgruppen. Vorzugsweise ist Ra ein Alkylenrest und besonders bevorzugt ein Methylenrest. Rb ist geeigneterweise eine Bindung oder ein Alkylenrest, vorzugsweise ist es eine Bindung.
Der Rest A kann an jeder der aromatischen 5-, 6-, 7- oder 8-Positionen des Isochinolinrings angebracht sein. Vorzugsweise ist der Rest A eine NR³SO&sub2;-Gruppe, und insbesondere befindet sie sich in 7-Stellung des Isochinolinrings.
Der monocyclische Rest kann voll gesättigt sein, teils ungesättigt oder einen aromatischen Rest darstellen.
Vorzugsweise ist der monocyclische Rest weder ein stickstoffhaltiger nichtaromatischer Heterocyclus noch ein aromatischer Heterocyclus, der mehr als zwei Stickstoffatome enthält.
Geeigneterweise ist der monocyclische Rest carbocyclisch oder er enthält ein einzelnes Heteroatom. Beispiele für Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ein besonderes Beispiel ist Sauerstoff.
Besondere monocyclische Reste A sind solche mit fünf oder sechs Ringgliedern, beispielsweise aromatische oder heteroatomische Reste, wie Phenylen- Pyridin- oder Furangruppen.
Falls der monocyclische Rest eine Phenylengruppe darstellt, kann er eine ortho-, meta- oder para-Phenylengruppe sein, bevorzugt dabei ist meta-Phenylen.
Wenn die monocyclische Gruppe eine Furangruppe darstellt, können die Gruppen Ra und Rb jeweils gebunden sein entweder über die α- oder die β-Position bezüglich des Sauerstoffatoms. Vorzugsweise sind beide Gruppen, Ra und Rb in α-Position zum Sauerstoffatom gebunden.
Wenn die monocyclische Gruppe eine Pyridingruppe darstellt, können die Gruppen Ra und Rb jeweils in α-, β- oder γ-Position zum Stickstoffatom gebunden sein. Eine besondere Pyridingruppe ist ein Pyridinring, in dem Ra in u-Position zum Stickstoffatom und Rb in γ-Position zum Stickstoffatom gebunden ist.
Wenn die monocyclische Gruppe eine Phenylen-, Pyridin- oder Furangruppe darstellt, ist die Gruppe Ra geeigneterweise CH&sub2; und die Gruppe Rb Bindung.
Die monocyclische Gruppe kann auch eine gesättigte carbocyclische oder heterocyclische Gruppe sein, beispielsweise Cycloalkane, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe und monoheterocyclische Ringe, wie Tetrahydrofuran und Tetrahydrothiophen.
Der Rest Y, hydrolysierbar zu CO&sub2;H, ist vorzugsweise ein Nitril, Amid oder Ester, beispielsweise ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest, wie die Ethoxycarbonyl- oder Methoxycarbonylgruppe oder ein Carbamoyl-, mono-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbamoylrest, wie die N-Methylaminocarbonyl- und N,N-Dimethylaminocarbonylgruppe.
Vorzugsweise bedeutet R¹ eine Phenylgruppe mit bis zu zwei Substituenten. Bevorzugt ist nur ein einziger Substituent. Bevorzugte Stellungen der Substitution sind die 3- und 4-Position des Phenylrings.
Beispiele für C&sub1;&submin;&sub6;-Acylsubstituenten sind C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- und Carbamoylreste.
Besondere Beispiele für den Rest R¹ sind unsubstituierte Phenylgruppen oder Phenylgruppen, substituiert mit Chlor-, Brom-, Methyl-, Trifluormethyl- und Nethoxygruppen, wobei ein besonderes Beispiel eine chlorsubstituierte Phenylgruppe darstellt.
Beispiele für den Rest R² sind Wasserstoff, Methyl- und Ethylgruppen, insbesondere Wasserstoff.
Geeigneterweise stellt R³ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, insbesondere Wasserstoff dar.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist wiedergegeben durch die allgemeine Formel (II)
in der R¹, R², Ra, Rb und die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Besondere und bevorzugte Reste Ra, Rb
R¹ und R² für Verbindungen der Formel (II) haben die vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen-der Formel (I) angegebene Bedeutung.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 3-[[7-(3-Chlorphenylaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl]bezoesäure und 5-[[7-(3-Chlorphenylaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl]-2-furansäure und deren Salze.
Verbindungen der Formel (I) können verschiedene Salztypen bilden, bevorzugt sind jedoch Säureadditionssalze, entstanden durch Wechselwirkung des Stickstoffatoms am Isochinolinring mit einer entsprechenden Protonensäure, und Carboxylatsalze, gebildet durch Wechselwirkung der Carbonsäuregruppe mit einer entsprechenden Base. Verbindungen der Formel (I) können in zwitterionischer Form vorliegen und solche Formen sind auch innerhalb des Bereichs der Erfindung.
Beispiele für Säureadditionssalze sind die durch Wechselwirkung einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säure, ausgewählt aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethylsulfonsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Milchsäure und Kampfersulfonsäure gebildeten.
Beispiele für Carboxylatsalze sind die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze. Alkali- und Erdalkalimetallsalze werden im allgemeinen gebildet durch Wechselwirkung einer Carbonsäure mit einem Metallalkoxid oder -hydroxid, während Ammoniumsalze im allgemeinen gebildet werden durch Wechselwirkung einer Carbonsäure mit dem geeigneten Amin oder dem entsprechenden Ammoniumhydroxid.
Vorzugsweise sind die Salze pharmazeutisch verträglich, obwohl nicht-pharmazeutische Salze auch im Bereich der Erfindung liegen. Solche Salze können in pharmazeutisch verträgliche Salze oder in die entsprechenden freien Basen oder freien Säuren umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel (I) können auch als Solvate, beispielsweise Hydrate und Alkoholate vorliegen, und all diese Formen liegen im Umfang der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (T), in denen Y CO&sub2;H oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest, wie die Ethoxycarbonylgruppe, bedeutet, zeigen Wirkung als Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonisten. Die Verbindungen der Formel (T), in der Y ein zu CO&sub2;H hydrolysierbarer Rest ist, sind hauptsächlich verwendbar als chemische Zwischenprodukte, wenn sie nicht in Säugern zu Verbindungen umgesetzt werden, in denen Y CO&sub2;H ist, in welchem Fall sie als Pro-Drug wirken können.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
in der E eine Aminogruppe oder ein Rest SO&sub2;L ist;
R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
G eine Aminoschutzgruppe oder einen Rest
bedeutet; und
L eine Austrittsgruppe ist; mit einer Verbindung der Formel R¹N, in der M eine Aminogruppe oder ein Rest SO&sub2;L ist, mit der Maßgabe, daß einer der Reste E und M ein SO&sub2;L ist und der andere eine Aminogruppe bedeutet; und wenn G eine Aminoschutzgruppe ist, Entfernen dieser Schutzgruppe und Umsetzen der so gebildeten Verbindung mit einem Alkylierungsmittel, das geeignet ist, den Rest
einzuführen und anschließend, falls notwendig Hydrolyse des Restes Y unter Bildung von CO&sub2;H.
Beispiele für die Austrittsgruppe L sind Halogene, insbesondere Chloratome.
Kennzeichnenderweise ist die Aminoschutzgruppe eine Acylgruppe, beispielsweise der Acylrest einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansäure oder gegebenenfalls substituierten Benzoesäure. Eine besondere Schutzgruppe ist die Acetylgruppe.
Das Alkylierungsmittel ist bezeichnenderweise eine Verbindung der Formel:
in der L¹ eine Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom bedeutet, insbesondere ein Bromatom.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) mit Verbindungen der Formel R¹M wird geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel, im allgemeinen protonenfrei und vorzugsweise wasserfrei, wie wasserfreies Aceton oder Dichlormethan unter Erhitzen falls nötig durchgeführt, beispielsweise bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer anderen Base, wie Pyridin oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin.
Die Umsetzung kann auch wahlweise durchgeführt werden unter Schotten-Baumann-Bedingungen, z. B. in Gegenwart einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxid.
Verbindungen der Formel (III), in der E der Rest SO&sub2;L bedeutet, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (IV):
entsprechend bekannten Methoden oder analogen Methoden, siehe z. B. die europäische Patentanmeldung Nr. 0 038 177.
So kann z. B. eine Chlorsulfonylgruppe in 7-Stellung einer Verbindung der Formel (IV) eingeführt werden durch Umsetzen mit Chlorsulfonsäure in einem Halogenkohlenstofflösungsmittel, wie Dichlormethan. Falls es erforderlich ist, eine Chlorsulfonylgruppe in eine andere Stellung als die 7- Stellung einzuführen, kann dies passenderweise erreicht werden durch Bildung des entsprechenden Mercaptotetraisochinolins und seine anschließende Umsetzung mit Chlor in Eisessig.
Die Verbindungen der Formel (III), in denen E eine Aminogruppe ist, können hergestellt werden entsprechend den in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 049 135 beschriebenen Verfahren.
Wenn das Produkt der Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel (III) und R¹M eine Verbindung ist, in der G eine Aminoschutzgruppe bedeutet, wird die Schutzgruppe nach an sich bekannten Verfahren entfernt; beispielsweise, wenn G eine Acetylgruppe ist, kann sie durch Erhitzen mit Salzsäure in einem Alkanol, wie n-BuOH, entfernt werden, geeigneterweise bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemisches.
Die Umsetzung des erhaltenen Tetrahydroisochinolins mit einem Alkylierungsmittel wird geeigneterweise durchgeführt in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Geeigneterweise erfolgt die Umsetzung in einem Temperaturbereich von 0ºC bis 100ºC, z. B. bei Raumtemperatur bis 60ºC.
Wahlweise kann eine zweite Base angewendet werden, beispielsweise ein Trialkylamin, wie Triethylamin oder Pyridin, oder ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
Wenn die Gruppe Y eine zu CO&sub2;H hydrolysierbare Gruppe ist, werden die Hydrolysebedingungen in Abhängigkeit von der genauen Natur der Gruppe eingestellt werden, jedoch im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse durch Behandlung mit entweder einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäuren, oder einem Alkali, wie Natriumhydroxid, mit Erhitzen soweit nötig.
Die Verbindungen der Formel
können hergestellt werden entsprechend bekannten Verfahren oder dazu analogen Verfahren. Zum Beispiel können Verbindungen, in denen der Rest
ein aromatischer Ring, wie ein Benzolring ist, Ra den Rest CH&sub2; bedeutet und L¹ ein Brom- oder Chloratom ist, hergestellt werden durch Bromierung oder Chlorierung der entsprechenden Verbindung, in der L¹ ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzen mit N-Bromsuccinimid (NBS) oder N-Chlorsuccinimid (NCS) in Tetrachlormethan. Wahlweise können auch Verbindungen, in denen der Rest
ein aromatischer Ring ist, Ra CH&sub2; ist und L¹ ein Chloratom ist, hergestellt werden durch ein konventionelles Chlormethylierungsverfahren.
Die Verbindungen, in denen L¹ ein Halogenatom ist, können auch hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung, in der L¹ Hydroxyl ist, entsprechend Standardverfahren, beispielsweise durch Umsetzen mit Thionylchlorid.
Wenn der Rest G in einer Verbindung der Formel (III) eine Aminoschutzgruppe ist, so ist ersichtlich, daß die Entfernung dieser Gruppe im Anschluß an die Reaktion der Formel (111) mit einer Verbindung R¹N, eine Zwischenverbindung der Formel (V) ergibt:
die anschließend wie vorstehend beschrieben alkyliert werden kann.
Zwischenverbindungen der Formel (V) können auch hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindungen der Formel (VI):
z. B. durch Hydrieren über einem Übergangsmetallkatalysator, z. B. wie in der europäischen Patentanmeldung EP 266 949 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wirksam bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen TXA&sub2; ein Faktor ist. So sind sie wirksam bei der Behandlung von Störungen, bei denen die Aggregation von Blutplättchen und Gefäßverengung eine Rolle spielt.
Besondere klinische Indikationen, bei denen die vorliegenden Verbindungen von Interesse sein können, schließen die Behandlung oder Kontrolle nach Myocardinfarkt, Koronarthrombosen (z. B. in Kombination mit Gewebeplasminogenaktivator und anderen Thrombolytika), unstabile Angina, vorübergehende Ischämie, Koronararterien-Bypass-Transplantate, Herzklappenersatz und periphere und vaskuläre Transplantate einschließlich beispielsweise renale Transplantate ein.
Die Verbindungen der Formel (I) können als reine Verbindung verabfolgt werden, jedoch ist es gebräuchlicher, sie als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit einem Trägerstoff und einem oder mehreren Zusatzstoffen zu verabreichen. In einer weiteren Ausführungsform umfaßt daher die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Die Zusammensetzungen können auf übliche Weise verabfolgt werden, beispielsweise oral, parenteral, transdermal, rektal, durch Inhalation oder durch bukkale Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die bei oraler oder über bukkale Gabe wirksam sind, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden. Eine Sirupformulierung wird im allgemeinen bestehen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder ihres Salzes in einem flüssigen Träger, beispielsweise Ethanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacks- oder Färbemittel. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder zur Herstellung fester Formulierungen übliche pharmazeutische Träger verwendet werden. Beispiele für solche Trägerstoffe schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose und Rohrzucker ein. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist jede übliche Einkapselung geeignet, beispielsweise die Verwendung der vorstehend erwähnten Trägerstoffe in einer Hartgelatinekapsel. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Weichgelatinekapsel vorliegt, kann jeder zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen übliche pharmazeutische Trägerstoff, beispielsweise wäßrige Gummi, Cellulose, Silikate oder Öle verwendet und in eine Weichgelatinekapsel eingearbeitet werden.
Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension einer Verbindung oder ihres Salzes in einem sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägerstoff, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl enthält, beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise durch Bolusinjektion oder Infusion verabfolgt werden.
Eine typische Formulierung für Suppositorien umfaßt eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, wirksam bei der Verabreichung auf diesem Weg, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, beispielsweise polymeren Glykolen, Gelatine, Kakaobutter oder andere niedrig-schmelzende pflanzliche Wachse oder Fette.
Typische Formulierungen für die transdermale Gabe umfassen einen üblichen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägerstoff, beispielsweise eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste oder liegen in Form eines medizinischen Pflasters, Flecken oder einer Membrane vor.
Typische Zusammensetzungen zum Inhalieren sind in der Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion, so daß sie in Form eines Aerosols unter Verwendung eines üblichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden können.
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in einer Einheitsdosierungsform vor, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder abgemessene Aerosoldosis, so daß der Patient selber eine einfache Dosis einnehmen kann.
Jede dieser Dosierungseinheiten enthält geeigneterweise von 1 mg bis 1 g, vorzugsweise von 5 mg bis 500 mg, z. B. 100 mg bis 200 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, berechnet als die Verbindung selbst.
Eine typische Tagesdosierung liegt bei 10 mg bis 1 mg für einen Durchschnittspatienten mit einem Gewicht von etwa 70 kg, verabreicht in 1 bis 4 Dosiseinheiten, vorzugsweise in 1 bis 2.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzlich zu der Verbindung der Formel (I) auch andere Mittel enthalten; beispielsweise ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus Phosphordiesteraseinhibitoren, Hypolipidemica, Thrombozytenaggregationshemmer, blutdrucksenkende Mittel, β-adrenergische Rezeptorblocker, ACE-Inhibitoren, Gewebeplasminogenaktivatoren und andere Thrombolytika, und Antiarrhythmika.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden durch Zusammenbringen der Wirkstoffe mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen Exzipientien und Bestandteilen, wie vorstehend beschrieben hergestellt.
Wie vorstehend angedeutet, haben die Verbindungen der Formel (I) biologische Aktivität, die auf die Fähigkeit, TXA&sub2;-Rezeptoren zu antagonisieren, hinweist. Die biologische Aktivität wurde aufgezeigt in einem Versuch zur Bindung von Throbozyten des Menschen.
Der verwendete Thrombozytenbindungstest war im wesentlichen das Verfahren, wie beschrieben von Mais et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1985, 235(3), 729-734, in dem [¹²&sup5;]PTA-OH als Rezeptorenligand verwendet wurde.
Die IC&sub5;&sub0;-Werte geben die Konzentration wieder, die eine 50%ige Hemmung der spezifischen [¹²&sup5;I]PTA-OH-Bindung erzeugt.
Die Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Beispiel 7 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In den Beispielen sind alle Temperaturen in ºC wiedergegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden in einer offenen Kapillarröhre unter Verwendung eines Büchi 510 Schmelzpunktapparates erhalten.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 1,8 g (5 mMol) 7-(3-Chlorphenylsulphamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid und 0,51 g (5 mMol) Triethylamin in 25 ml wasserfreiem Acetonitril, erhitzt auf 70ºC, wurde innerhalb 0,5 Stunden mit einer Lösung von 1,15 g (5 mMol) 2-(Brommethyl)-benzoesäuremethylester und 0,51 g (5 mMol) Triethylamin in 25 ml Acetonitril versetzt. Nach 1,5 Stunde wurde die restliche Lösung langsam innerhalb 2 Stunden zugegeben und für eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde das konzentrierte Filtrat über Silikagel mit Ether chromatographiert. Es wurden 0,66 g (28%) 2-[[7-(3-Chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-methyl-benzoesäuremethylester als ein Öl erhalten. Dieses Öl wurde in 30 ml Methanol mit 8 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung versetzt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt, Wasser wurde zugegeben und der pH- Wert mit 2 n Salzsäure auf einen Wert von 6 eingestellt, wodurch nach dem Umkristallisieren aus IPA, 2-[[7-(3-Chlorphenylsulphamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-methyl]benzoesäure, H&sub2;O, 0,6 HCl, 0,48 (CH&sub3;)&sub2;CHOH erhalten wurde.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S·H&sub2;O, 0,6 HCl, 0,48(CH&sub3;)&sub2;CHOH
gef. : C 56,07, H 4,97, N 5,29, S 5,62, Cl 10,86
ber.: C 55,77, H 5,27, N 5,32, S 6,09, Cl 10,82
Folgt man dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, setzt jedoch 3-(Brommethyl)-benzoesäuremethylester bzw. 4- (Brommethyl)-benzoesäuremethylester anstelle von 2- (Brommethyl)-benzoesäuremethylester ein, so wurden erhalten:

Beispiel 2

3-[[7-(3-Chlorphenylsulphamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-methyl]-benzoesäure, 0,25H&sub2;O. F. 174-176ºC C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S·0,25H&sub2;O
gef.: C 59,66, H 4,61, N 6,06, Cl 7,91
ber. : C 59,85, H 4,70, N 6,07, Cl 7,68 bzw.

Beispiel 3

4-[[7-(3-Chlorphenylsulphamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-methyl]-benzoesäure, 0,25C&sub2;H&sub5;OH, 0,19H&sub2;O (aus Ethanol). F. 226-230ºC.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S.0,25 C&sub2;H&sub5;OH, 0,19H&sub2;O
gef. : C 59,85, H 4,69, N 6,02, S 6,78, Cl 7,66
ber.: C 59,84, H 4,85, N 5,96, S 6,83, Cl 7,55

Beispiel 4

Folgt man dem Verfahren nach Beispiel 1 bis 2-[[7-(3- Chlorphenylsulphamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl-benzoesäuremethylester, setzt anstelle von 2-(Brommethyl)-benzoesäuremethylester 1,7 g (10 mMol) 5-(Chlormethyl)-2-furansäuremethylester ein, und verwendet entsprechende Mengen der anderen Reagenzien, so werden 2,86 g (62%) 5-[[7-(3-Chlorphenylsulphamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl] -methyl]-2-furansäuremethylester vom F. 167-168ºC (aus Methanol) erhalten.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub5;S
gef.: C 57,58, H 4,35, N 6,01, Cl 7,95, S 7,38
ber. : C 57,33, H 4,59, N 6,08, Cl 7,69, S 6,96

Beispiel 5

2 g der Verbindung von Beispiel 4 wurden 1,5 Stunden mit 30 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung in 200 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit Wasser versetzt und der pH-Wert mit HCl auf 6 eingestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser wurden 1,17 g (57%) 5-[[7-(3-Chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-methyl]-2-furansäure, H&sub2;O, 0,2CH&sub3;OH vom F. 176- 178ºC erhalten.
C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub5;S·H&sub2;O, 0,2CH&sub3;OH
gef.: C 53,97, H 4,61, N 5,91, Cl 7,96, S 6,54
ber. : C 54,02, H 4,66, N 5,94, Cl 7,52, S 6,80

Beispiel 6

(a) Ein unter Rückfluß erhitztes Gemisch von 30,2 g (0,2 Mol) Isonicotinsäureethylester und 19,6 g (0,2 Mol) konzentrierte Schwefelsäure in 180 ml Methanol wurde unter Rühren innerhalb 1 Stunde mit 91,3 g (0,4 Mol) einer Lösung von Ammoniumpersulfat in 140 ml Wasser versetzt. Das Erhitzen unter Rückfluß wurde für 8 Stunden fortgesetzt und anschließend das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf ca. 7 bis 8 eingestellt und das Gemisch 4·mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und der Chromatographie an Silikagel mit Ether unterworfen. Es wurde ein etwa 2 : 1-Gemisch von Ethyl- und Methyl- 2-(hydroxymethyl)-isonicotinat (6,23 g, ca. 17%) als gelber Feststoff erhalten. 5,5 g (ca. 30 mMol) des Gemisches in 75 ml Chloroform wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit 11,42 g (96 mMol) einer Lösung von Thionylchlorid in 25 ml Chloroform versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung konzentriert, wobei ein Öl entstand, das mit Ether digeriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurde ein ungefähr 2 : 1-Gemisch von Ethyl- und Methyl-2-(chlormethyl)-isonicotinat-hydrochlorid (4 g, 58%) erhalten.
(b) Folgt man dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, setzt die Verbindung des Beispiels 6(a) statt 2- (Brommethyl)-benzoesäuremethylester ein und verwendet die entsprechenden Mengen der anderen Reagenzien (mit der Ausnahme, daß ein Äquivalent mehr von Triethylamin eingeführt wurde, um dieser Verbindung zu entsprechen, die ein Hydrochloridsalz ist), wurde 2-[[7-(3-Chlorphenylsulfamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-methyl] -isonicotinsäurehydrochlorid (aus Methanol-Ether) vom F. > 240ºC erhalten.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;S·1,12HCl, 0,4H&sub2;O
gef.: C 52,23, H 4,21, N 8,18, S 6,40, Cl 14,86
ber. : C 52,22, H 4,36, N 8,30, S 6,34, Cl 14,88

Beispiel 7

Biologische Wirksamkeit

Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 wurden in einem Versuch zur Bindung von Blutblättchen vom Menschen wie vorstehend beschrieben untersucht und die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Verbindung von Beispiel Nr. Bindung der Blutblättchen vom Menschen IC (um)
1 2,6
2 0,5
3 4,0
4 5,0
5 0,76
6 2,9

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

und ihrer Salze, in der

A ein Rest NR³SO&sub2; oder SO&sub2;NR 3 ist;

Ra ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 linearen Kohlenstoffatomen ist;

Rb eine Bindung oder ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 linearen Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der linearen Kohlenstoffatome in Ra und Rb zusammengenommen vier nicht überschreitet und daß das Kohlenstoffatom in Ra, das zum Isochinolin-Ringstickstoffatom benachbart ist, gesättigt ist; der Rest

ein monocyclischer Rest mit fünf oder sechs Ringgliedern ist und gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält;

Y eine Gruppe CO&sub2;H oder ein zu CO&sub2;H hydrolysierbarer Rest ist;

R¹ ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten aus der Reihe Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Acyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste, Nitrogruppe und Trifluormethylgruppe substituierter Phenylrest ist;

R2 ein Wasserstoffatom oder einer oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsubstituenten ist, die in 1, 3 und 4-Position des Isochinolinrings angeordnet sind; und

R³ ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y eine Gruppe CO&sub2;H oder deren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylesterderivat ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (II):

in der R¹, R², Ra, Rb und wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ ausgewählt ist aus unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, das mit Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituiert ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Rest

eine Phenylen-, Pyridin- oder Furangruppe ist, Ra eine CH&sub2;-Gruppe ist und Rb eine Bindung ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 3-[[7-(3-Chlorphenylaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl]benzoesäure;

5-[[7-(3-Chlorphenylaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl)-2-furansäure und deren Salze.

7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6 zur Verwendung in einem Arzneimittel.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von Thromboxan A&sub2;-vermittelten Erkrankungen.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend

(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der E eine Aminogruppe oder ein Rest SO&sub2;L ist; R² wie vorstehend definiert ist, G' ein Rest

ist; und

L eine Austrittsgruppe ist; mit einer Verbindung der Formel R¹M, wobei M eine Aminogruppe oder ein Rest SO&sub2;L ist, mit der Maßgabe, daß einer der Reste E und M ein Rest SO&sub2;L ist und der andere eine Aminogruppe ist; oder

(ii) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

in der R¹A und R² wie vorstehend definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel, das zur Einführung eines Restes

geeignet ist; und danach, wenn notwendig, Hydrolyse von Y zu CO&sub2;H.