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DE2461670A1 - 5,6-benzo-gamma-pyronderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen - Google Patents

5,6-benzo-gamma-pyronderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number
DE2461670A1
DE2461670A1 DE19742461670 DE2461670A DE2461670A1 DE 2461670 A1 DE2461670 A1 DE 2461670A1 DE 19742461670 DE19742461670 DE 19742461670 DE 2461670 A DE2461670 A DE 2461670A DE 2461670 A1 DE2461670 A1 DE 2461670A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carboxy
chromone
flavone
pyridyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742461670
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Luisa Corno
Gianfederico Doria
Pier Nicola Giraldi
Francesco Lauria
Piero Sberze
Marcello Tibolla
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Carlo Erba SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT2477774A external-priority patent/IT1045480B/it
Application filed by Carlo Erba SpA filed Critical Carlo Erba SpA
Publication of DE2461670A1 publication Critical patent/DE2461670A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

49 731 - BR
Anmelder: Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24-. 20159 Mailand/Italien
5,6-Benzo-y-pyronderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in.pharmazeutischen Zubereitungen
Die Erfindung betrifft neue 5»6-Benzo-y-pyronderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung sind neue 5»6-Benzo-y—pyronderivate. der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
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η die Zahl 0 oder 1; η,* die Zahl 0 oder 1;.
J R (a) Cyano, Carboxy oder den Rest,
; (b) -CORq, worin RQ -NHOH oder den Rest -N^
bedeuten kann, wobei R^q und R^ Jeweils Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl oder, wenn
β Wasserstoff, Rv1 Λ den Rest
11 -o
oder die Gruppe -CH-COOH bedeuten kann, worin
Itjp Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl, oder R^0 und R^^ Busammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten,
(c) COOR^j5, worin R^, eine C^-C^-'-Okya- oder -Alkenylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Carboxy, Hydroxy-, -OR^ und -OCOR/i^ substituiert sein kann, worin R^ C^-Cg-Alkyl, substituiertes oder imsubstituiertes Phenyl·,-
-H , wobei R-1Q und R^ ^ die oben angegebenen
Bedeutungen haben, oder einen der folgenden Reste bedeuten kann
B09828/1051
worin R1, die oben angegebenen Bedeutungen hat;
und R£, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Methyl;
, und R^,, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder C^-Cg
Er, Rg, Rr7 und Rg, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Ώ
a1) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -^
worin R1Q und R11.. die oben angegebenen Bedeutungen haben,
V) den Rest -(O)1n -R1Xi worin m = Null oder 1 und E1, die oben angegebenen Bedeutungen hat,
c1) .den Rest -0-CO-R11-, worin R1C die oben für R1, angegebenen Bedeutungen haben kann oder die Gruppe
y R10
-N bedeutet, worin R1Q und R11 die oben ange-
gebenen Bedeutungen haben,
d1) den Rest -S-E1,, worin R1, die oben angegebenen Bedeutungen hat; . -
oder Rn und R0. wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen / o7
befinden, gemeinsam eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxy-Gruppe;
509828/1051
ι ., · ■ " ■ ■
X Phenyl oder einen heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der mindestens eine Doppelbindung und ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff,
Ij Schwefel und Sauerstoff enthält, wobei dann, wenn X ein Stickstoff enthaltender Rest ist, ein Stickstoffatom an ein Sauerstoffatom gebunden sein kann unter Bildung
/ des N-Oxids;
S
W ^C - O, ^C = S oder ^C iCH2^n » worin n* die
Zahl 2 oder 3 bedeutet und der Rest R- (C) -
ι η
sich in der £- oder 7-Position des Benzopyronringes befinden kann,
ι ' ■
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen —wenn gleichzeitig X = Phenyl, W die Gruppe -CO-, η und n^= Null, Rc, Rg, Ry Wasserstoff und R, das sich in der 6-Position befindet, Carboxy bedeuten - Rg Wasserstoff bedeutet oder, wenn Rg sich in der 31- oder 4'-Position des Phenyls befindet, Hydroxy, Methoxy, Chlor, Brom, Jod bedeutet, sowie mit Ausnahme der folgenden
Verbindungen:
6-Carboxy-3 ',41 -methylendioxy-f lavon; 6-Carboxy-7-hydroxy-f lavon;
6-Carboxy-5-ät hoxy-4- · -methoxy-f lavon; 7-Carboxy-flavon;
6-(7|4f-Dimethoxy)-flavonyl-essigsäure.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Salze der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, insbesondere die
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pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen. Zu den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gehören auch alle mögliehen Stereois'omeren sowie ihre Gemische.
7
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wird dann, wenn (a) X
Phenyl bedeutet, die folgende Numerierung angewendet":
(b) X einen heteromonoeyelischen Rest mit 5 Atomen bedeutet, die folgende Numerierung angewendet:
•V 2·
worin Z das Heteroatom ist, von dem üblicherweise aus mit der Zählung begonnen wird, - --- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann, ,
(c) X ein heteromonoeyelischer Rest mit 6 Atomen ist, die folgende Numerierung angewendet: \ . V 6' '2· I' 3· 2!
worin Z und das Symbol lhi_l.wie oben definiert sind.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen verzweigi;kettig oder geradkettig
50982Ö/1051
(unverzweigtkettig) sein. Wenn X ein heteromonocyclischer Rest ist, handelt es sich dabei vorzugsvieise um Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Imiazolyl. Wenn" R1,"eine durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe bedeutet, kann
diese Phenylgruppe vorzugsweise ihrerseits durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Acetyl substituiert sein.
Unter den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besonders bevorzugt sind diejenigen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin bedeuten:
η die Zahl Null,
U1 die Zahl Null oder 1,
R eine Carboxygruppe oder die Gruppe -CONHCH2COOh oder die Gruppe -COOR^,-,. worin R^, C„ -C^-Alkyl.
. CpH,- /—\
-CH0-CH0N^ ^ ^ -CH0-CH0-N 0 , -CH0-COOH oder
2 2 v. r τι , 2 2 \ / ' ■ 2
C2H5 .
CH,
ι Ο
-CH2-O-CO-C-CH, bedeutet,
CH3
R, Wasserstoff oder Methyl,
R^ Wasserstoff,
Hr Wasserstoff, Allyl oder Propyl,
Rg Wasserstoff,
R„ und Rq, die gleich oder voneinander verschieden sind, Jeweils (a) Wasserstoff, (b) den Rest
, worin R^0 oder R11 jeweils Wasserstoff oder
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Alkyl bedeuten, (c) den. Rest -{θ) -Rxi*» worin m die Zahl Null oder 1 und R^, eine C^-C^-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch Hydroxy oder eine C^-Cg-Alkoxygruppe substituiert sein kann, bedeuten,
X -Phenyl oder einen Furyl-, Pyridyl- oder Pyrazinylrest, W /C=O,
mit Ausnahme der folgenden Verbindungen:
6-Carboxy-flavon
6-Carboxy-3f-methoxy-flavon
6-Carboxy-4'-methoxy-flavon.
Wenn in den Verbindungen der Formel I R1- Propyl oder Allyl bedeutet, befindet sich die Propyl- oder Allylgruppe vorzugsweise in der 8-Position. Wenn X Phenyl bedeutet, n,, die Zahl Null bedeutet und Rg und R„ Wasserstoff bedeuten, ist R« vorzugsweise von Wasserstoff verschieden und befindet sich vorzugsweise in der 2'-Position von Phenyl. Wenn m die Zahl Null bedeutet, bedeutet R^, vorzugsweise eine CL-CU-Alkylgruppe, wenn m = 1, bedeutet R^, vorzugsweise eine C^rCc-Alkylgruppe, insbesondere eine Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 1-Methylpropyl- und 2-Methylpropylgruppe. Wenn R^-, eine substituierte Alkylgruppe "bedeutet, handelt es sich bei dem Substituenten vorzugsweise um eine Hydroxy- oder Äthoxygruppe.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Natriumsalze und die Salze mit 2-Amihoäthanol und 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, worin n, ή,ρ R, R^, R2, R^, R/j.» Rr, R6, R1-,, Rg, X und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, Jedoch ohne Ausschluß der oben erwähnten Verbindungen.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen und für bevorzugte aktive Substanzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind folgende:
6-Carboxy-2 *-isopropoxy-flavon
6-Carboxy-2'-propoxy-flavon
6-Carboxy-2'-butoxy-flavon
6-Carboxy-2'-(2-methyl-propoxy)-flavon 6-Carboxy-2'-(1-methyl-propoxy)-flavon 6-Carboxy-2'-(2-äthoxy-äthoxy)-flavon 6-Carboxy-4-' -(2-äthoxy-äthoxy)-f lavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavon 6-Carboxy-2'-(3-hydroxy-propoxy)-flavon 6-Carboxy-2'-(2,3-dihydroxy-propoxy)-flavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-butoxy)-flavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon e-Carboxy^1-(2-hydroxy-2-methyl-butoxy)-f lavon 6-Carboxy-ii · -<e-fcy<ix.o~y.-3-methyl-butoxy)-f lavon G-Carboxy-^'-(2-hydroxy-propoxy)-flavon
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~ 9 —
7-Carboxy-2'-isopropoxy-flavon '
7-Carboxy-2l-(2-methyl-propoxy)-flavon ' 7-Carboxy-2f-(i-methyl-propoxy)-flavon 7-Carboxy-2l-(2-hydroxy-propoxy)~flavon 6-Carboxy-2'-amino-flavon . · .
6-Carboxy-2'-dimethylamino-flavon "
6-Carboxy-2'-(lT-methyl-H~isopropylamino)-flavon 6-Carboxy-2'-isopropylamino-flavon 6-C arboxy-2-j[ 2'-pyridyl)-chromon '' ·
6-Carboxy-2-(3'-pyridyl)-chromon 6-Garboxy-2-(2'-pyridyl-lT-oxid)-ch]pOmon 6-Carboxy-2-(3'-pyridyl-N-oxid)-chromon 6-Carboxy-2-(2' -f iiryl)-chromon
6-Carboxy-2-(2'-imidazoIyI)chromon
6-Carboxy-2-(5l-iniidazolyl)-chromon ■ ·
6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chromon ' · '
6-Carboxy-2-(4'-isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon 6-Carboxy-2-[4- ·-(2-methyl-propoxy)-3'-pyridyl]chromon 6-Carboxy-2-[4'-(1-methyl-propOxy)-3'-pyridyl]chromon 6-Carboxy-2-[/l·1 -(3-methyl-bütoxy)-3I—pyridyl] chromon ' -'· 6-Carboxy-2-(3'-isopropoxy-21-pyridyl)-chromon ·*' 6-Carboxy-2-C 3' ■-(2-methyl-propoxy)-2*-pyridyl]chromdn 6-Carboxy-2-[3'-(I-methyl-propoxy)-2f-pyridyl]chromon 6-Carboxy-2-C3'-(5-methyl-butoxy)-2'-pyridyl]chromon . 6-Carboxy-2-[3'-(2-hydroxy-propoxy)-2'-pyridyl]chromoti 6-Garboxy-8-allyl-2-(2' -pyräsinyD-chröiabn 6-Carboxy-8-allyl-2-(3r-P
6-Carboxy-8-propyl-2-(2'-pyrazinyl)-cbromon 6-Carboxy~8-propyl-2-(3'-pyridyl)chromon^ 6-Carboxy-2-(ß-phenyl-vinyl)chromon ; , 6-0arboxy-2-(a-methyl-ß-phenyl-vinyl)chromon 6-Carboxy-2-Cß-2'-(2-äthoxy-äthoxy)phenyl-vihyl]chromon 6-Carboxy-2-Eß-2'-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl-vinyl]chromon 6-Carboxy-2-[ß-2·-(2-hydroxy-propoxy)-phe'nyl-Tinyl]chromon 6-Carboxy-2-[ß-2'-(5-hydroxy-propoxy)phenyl-vinyl]chromon 6-Carboxy-2-[ß-(2'-pyridyl)vinyl]-chromon , 6-Carboxy-2-[ß-(3'-pyridyl)vinyl]chromon '6-Carboxy-2-Cß-(4'-pyridyl)-vinyl]chromon 7-Carboxy-2-(ß-phenyl-vinyl)chromon 6-Carboxy-2-[ß-(2'-pyrazinyl)-vinyl]chromon 6-Carboxy-flavon ·
6-Carboxy-3'-hydroxy-flavon 6-Carboxy-3'-chlor-flavon, sowie die Salze, vorzugsweise die pharmazeutisch verträglichen Salzejdavon, insbesondere die Natriumsalze und die HydrochlOride der Ester mit Diäthylaminoäthanol und Morpholinoäthanol sowie die Glykolsäure- und Pivaloximethylester. .{
Die erfindungsgemäßen 5j6-Benzo-W-pyronderivate können nach einem, einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
509828/IQSt
II
worin η, n^, R,
, R,, R2^, R^, R^, Rr;, Rg und X die oben
angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin W -C- bedeutet;
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin n, R, R^, R^ und R,- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel umsetzt
IV
worin Rg, Rr7, Rg und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin H1 = 1, H, und
Wasserstoff und W -C- bedeuten;
S ·
(c) eint Verbindung der allgemeinen Formel
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/worin η, n^, R, R1, R2*
c»
» Rr7, Rq und X die
oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydriert zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin W -C- bedeutet;
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin einer der Reste M Wasserstoff und der andere Halogen bedeuten und n, R, R^, R2, R,t \i Er, Rg, Rm Rg und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydrohalogeniert zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
W -C- und a. die Zahl Null bedeuten;
O ■ - ,
und gewünsentenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel
I1 worin W -C- bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen . it
Formel I überführt, worin W -C- bedeutet, durch Behandlung
S mit einem Sulfurierungsmittel oder gewünschtenfalls eine Ver-
500828/1051
bindung der allgemeinen Formel I, worin W -C- bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, worin
S
W . y ν bedeutet, worin nz die Zahl 2 oder 3
> (CIUL· . » 3
bedeutet, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HS-(CH0) -SH und/oder gewünsentenfalls eine Verbindung der
/ d n3
allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches SaIz^ davon überführt und/oder gewünscht enfa^lls eine erhaltene Mischung von optischen Isomeren in die verschiedenen Isomeren auftrennt.
Die Cyclisierung der Verbindung der Formel II wird vorzugsweise in Gegenwart von Säurekatalysatoren, beispielsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches zwischen 20 und 120°C liegt, und in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Essigsäure und Gemischen davon durchgeführt. j.
Jm
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Aldehyd der Formel IV wird in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, 3δ.B. in Gegenwart von Natriumathylat, Natriummethylat,
Vo**2*/1OS1
Natriumhydrid, Natriumamid, Natrium- oder Kai iuiahydr oxid, bei.einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von O bis 10O0C liegt, und in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Wasser und Gemischen davon ausgewählt wird, durchgeführt.
Die Dehydrierung der Verbindung der Formel V wird vorzugsweise mit SeOp in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol, Xylol oder η-Amylalkohol, und bei der Rückflußtemperatur durchgeführt· Die Dehydrohalogenierung der Verbindung der Formel VI wird vorzugsweise durch Behandlung mit einer Base, die vorzugsweise aus der Gruppe NaOH, KOH, K^CO,, Kalium-tert.-butylat, Pyridin, Triethylamin ausgewählt wird, in einem organischen Lösungsmittel, das beispielsweise aus der Gruppe Äthanol, Aceton, Dimethylformamid und Dirnethylsulfoxid ausgewählt wird, bei einer Temperatur durchgeführt, die innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur liegt.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin W j-G- bedeutet, in eine
δ ... j
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin W -C- bedeutet, !
S kann durch Behandlung einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel Z. worin W -C- bedeutet, mit P0Sj- bei der Rückflußtem- = peratjur "£ä einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, jM.ox»n, Tetrahydrofuran und Gemischen davon, durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der
SO9028/1O51
allgemeinen Formel I, worin W -C- bedeutet, in eine Ver-
Il
"bindung der allgemeinen Formel I, worin W
"bedeutet, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HS-(CH0) -SH wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekata-.'lysators, z.B. in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, I^yridinhydrochlorid, ZnCl2, BF,-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, oder auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen, die zwischen 20 und 120 C variieren, durchgeführt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann, wie oben angegeben, nach an sich bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin E eine Cyanogruppe bedeutet, durch Säurehydrolyse, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden, worin R^ eine Carboxygruppe bedeutet. In gleicher Weise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin E eine Carboxygruppe bedeutet, durch Veresterung, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalisalzes der Säure mit dem gewünschten Alkylhalogenid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden, worin R eine Carbalkoxygruppe bedeutet. Freie Hydroxygruppen können auch durch Behandlung beispielsweise mit Alkylhalogeniden veräthert werden oder verätherte Hydroxygruppen können beispielsweise durch Behandlung mit einem Pyridinsalz, vorzugsweise dem Hydrochlorid, oder mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure, in freie Hydroxygruppen umgewandelt werden.
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In einer Verbindung der Formel I, worin X ein Stickstoff enthaltender heteromonoeyelischer Rest ist, kann ein Stickstoffatom durch Oxidation, beispielsweise mit Persäure, wie Peressigsäure, Permaleinsäure und Perbenzoesäure, in das ent sprechende N-Oxid,umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel I, worin R eine Carboxygruppe bedeutet, kann nach bekannten Verfahren in eine Verbindung der Formel I überführt werden, worin R den Tetrazolylrest der Formel bedeutet
beispielsweise durch Umwandlung der Carboxygruppe in das entsprechende Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Benzol bei der Eückflußtemperatur, anschließende Umsetzung des Halogenide beispielsweise mit Ammoniak zu dem entsprechenden Amid, Dehydrieren des Amids zum Nitriljbeispielsweise mittels p-ToluolsuLfonylchlorid in Pyridin und Umsetzen des Nitrils mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und 10O0C variiert. Auch die gegebenenfalls durchgeführte Verseifung der Verbindungen der Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Forme'l
VII OH
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worin η, R, E^, E£, ^c die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
?y
-R,
VIII
worin n^, E,, E^, Eg, E1-,, Eg und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, und E/,g Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder Alkyl ■bedeutet.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel VII und der Verbindung der Formel VIII v/ird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Üthanol, Dioxan und Pyridin, in Gegenwart einer starken Base, z.B. in Gegenwart von Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydrid, und bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Eaumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.
Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II besteht darin, daß man auf bekannte Weise eine Ver- · bindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel IX umsetzt
MOC-(C- C)_
JX
50 9828/1051 '
worin ti* Halogen oder Hydroxy bedeutet und zl,-,-R,, R^, RgY R„, Β« und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung einer Verbindung der Formel
X die
worin nt iLp R, R^, R2» R^♦ R^, Rc» Rg»' oben angegebenen Bedeutungen haben, und dann die Verbindungen der Formel X einer Umlagerung unterwirft, die in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Pyridin, Toluol, Methyläthylketon, in Gegenwart einer starken Base, z.B. in Gegenwart von Natrium, Natriumamid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur durchgeführt wird, die zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur variiert.
Di© Verbindungen der Formel III können beispielsweise herge stellt werden durch saure Cyclisierung von ß-Diketonen der allgemeinen Formel
XI
SO 18 287 t CrSt
worin η, R1 R^, Rö» R5 ^"β ol>en angegebenen Bedeutungen haben, die ihrerseits hergestellt werden können durch basische Kondensation eines Essigsäureesters, z.B. von Methylacetat, Äthylacetat, Phenylacetat, mit einem sub-1 statuierten o-Hydroxyacetophenon der allgemeinen Formel VII, wobei man vorzugsweise die Umsetzung bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 20 bis 1OO°C in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der Gruppe Benzol, Toluol, Dioxan und Gemischen davon ausgewählt wird, unter Verwendung von beispielsweise Natriumhydrid als Kondensationsmittel durchführt. .
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Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem man beispielsweise von den geeigneten substituierten Phenolen ausgeht, durch eine Friedel-Crafts-Kondensotion
oder durch eine Fries-umlagerung.
/
Die Verbindungen der Formel V können hergestellt werden, indem man von Verbindungen der Formel ausgeht
XII
worin η, n^, R, R^, R2, R*» R^, Rr, R^, Rr7, R8 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit basischen Kondensationsmitteln, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumoxid, Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Kaliumacetat, oder Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, p-Toluo!sulfonsäuren, in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und RückfluStemperatur variiert.
Die Verbindungen der Formel XII können ihrerseits hergestellt werden durch Kondensieren einer Verbindung der Formel VII mit einem substituierten Aldehyd der Formel
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XIII
OHC - (C = C)1^ R3 R41
worin n^ , R,, R^, R^, Rr7, Rg "und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. '
Die Kondensation kann in einem Lösungsmittel, das beispielsweise aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Wasser und Gemischen davon ausgewählt wird, und in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. in Gegenwart von Piperidin, ITatriunhydroxid, Natriunahydrid, Natriumalkoxid, und bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches- von Raumtemperatur bis zur Rückflußtepiperatur durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können durch Halogenierung von Verbindungen der Formel V beispielsv/eise mit IT-Bromsuceinimid oder Pyridinperbromid hergestellt werden (N.B. Lorette e"t 8^*» "J.. Org, Chem.", 16, 930 (1951), S. Hishide et al., "J. Chein. Soc. Japan", 2i».697 O953))-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antiallergische Aktivität auf, die sich beispielsv/eise darin äußert, daß sie aktiv sind, in dem passiven Cutananaphylaxietest (FCA) bei Ratten nach Y. Goose und A.M.Y.IT. Blair, "Immunology", 1969, 16, 74-9· Sie können daher zur Verhütung und Behandlung von
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Bronchialasthma, allergischer Rhinitis,. Heufieber, Urticaria und Dermatosen verwendet werden. Eine ^wichtige Besonderheit dr mim Verbindungen ist die, daß sie auch bei oraler Verabreichung eine antiallergische Aktivität aufweisen.
Die folgende Tabelle zeigt die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung in dem PCA-Test an Ratten erzielte Schutzvvirkung im Vergleich zu den bekannten antiallergischen Arzneimitteln, d.h. Dinatriumchromoglykat (DSCG) und AH 7725, d.h. 2-Carboxy-7-hydroxyäthoxjo:anthon (J. Fullarton,. L.B. Martin und G, Vardey, "Int. 'Arch. All.11, 1973, ±£, 84).
Tabelle
Inhibierung in /j im Vergleich zu den
Verbinde Bosie-
rung
(/
rug
(mg/kg/ 15 Min. 30 Min. 60 Min. 120 Min.
ρ. ο. )
DSCG 50 6,0 5,5 3,2 2,5
AH 7725 50 42,6 14,A 13,3 3»8
6-Carboxy-2'-iso-
propo>^-flavon 50 82,9 39,5 27,6 ;24,4
6-Carboxy-2~(ß-
phenyl-vinyl)- ■
chromon 50 69,9 4-5,8 1-9»6 16,6 .
Außer einer antiallergischen Aktivität weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine V/irksamkeit zur Verminderung der Verstopfung der Luftwege und zur Erhöhung der Lungen-• füllung auf und können daher für die Behandlung vofi
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respiratorischen Insuffizienzen, beispielsweise für die akute Lungeninsuffizienz, verwendet werden, wie beispielsweise die mit Ratten unter Anwendung des von F. Palecek, M. PaIecekova und D.M. Aviado in "Arch. Environ. Health", 1967, 1^>, 332—342, beschriebenen Verfahrens erhaltenen Ergebnisse zeigen. In diesen Versuchen senken die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, die Verstopfung der Luftwege und erhöhen die Lungenfüllung selbst bei einer Dosierung von nur 3 mg/kg/i.v.; bei der gleichen Dosis wirken sie antagonistisch (50 %) zu dem bronchienkonstriktiven Effekt von 5-HT (= 5-Hydroxytriptamin, d.h. Serotonin) und der Verbindung 4-8/80 (einem Histamin freisetzenden Arzneimittel).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem eine antiulceröse Aktivität auf, wie die Tatsache zeigt, daß sie sich als aktiv in bezug auf die Inhibierung der durch Streß induzierten Geschwüre bei Eatten erwiesen haben, die nach einer Abänderung des von K. Takagi und S. Okabe in,"Jap. J. of Pharmac", 1968, 1j3, 9, beschriebenen Verfahrens 40 Minuten lang in einem Y/asserbad von 25°C eingesperrt worden sind. Bei diesem Versuch wiesen die erfindungsgemäßen Verbindungen, lnsbeöv^-aopg ^as Natriumsalz von 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon^eine 45 %ige Inhttitrw^ der bei Ratten durch Streß induzierten Geschwüre auf, wenn sie in einer Dosis von 50 mg/kg/i.v. verabreicht wurden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise, "beispielsweise oral und parenteral, in einer täglichen Dosis von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg, oder durch Inhalieren, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 100 mg, insbesondere von 0,5 bis 25 mg, oder durch topischen Auftrag verab-
reicht werden.
Die Art der die erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. Die Zubereitungen können auf übliche Ttfeise mit den üblichen Zusätzen formuliert v/erden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, in Form von Aerosolen sowie Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen oder Cremes oder' Lotionen für die topische Verwendung verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung liegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln vor, welche die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Schmiermitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykolen, enthalten,oder sie können auch Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, GuTiuaiara-
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bicum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, Desintegrationsmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate, ITatriumstärkeglykolat, Brausemischungen, Farbstoffe, Süßungsmittel, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, und allgemein nicht-toxische und pharraakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet v/erden, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auf bekannte V/eise hergestellt werden, beispielsweise durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
Für die Behandlung von allergischem Asthma können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Inhalieren verabreicht werden. Für diese Verwendung können geeignete Zubereitungen in Form einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie z.B. des Hatriumsalζes, in Wasser, für die Verabreichung mittels eines üblichen Zerstäubers vorliegen. Alternativ können die Zubereitungen in Form einer Suspension oder einer Lösung des aktiven Bestandteils in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, wie z.B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluorathan, vorliegen, die unter Verwendung eines Druckbehälters, d.h. eines Aerosolzerstäubers, verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, der Zubereitung ein Colösungsmittel, z.B. Äthanol, Dipropylenglykol, Isopropylmyristat und/oder ein oberflächenaktives Mittel zuzusetzen,, um das Arzneimittel in dem Treibmittelmedium zu suspendieren und bei diesen oberflächenaktiven Mitteln
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kann es sich um solche handeln, wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet' werden, wie z.B. nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin. Die erf indungsgeiaäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mittels einer //
geeigneten Einblaseeinrichtung verabreicht werden und in diesen Falle können die feinteiligen Pulver des aktiven Be- ·■ Standteils init einem Verdünnungsmittels wie Lactose, gemischt werden.
Außerdem können die erfindungsgenäßeη Verbindungen durch intradermale oder intravenöse Injektion auf übliche Yfeise verab— reicht werden.
Zusätzlich zu der inneren Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Zubereitungen für den topischen Auftrag Verwendung finden, wie z.B. in Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung von dermatologischen Behandlungen. In diesen Zubereitungen kann der aktive Bestandteil mit üblichen öligen (ölhaltigen) oder emulgierenden Trägermaterialien gemischt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne Jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1 · ■
Eine aus 60 g Methyl-3~acetyl-4—hydroxybensoat und 120 g Methyl-2-isopropoxybenzoat in -4-00 ml Dioxan bestehende Lösung wurde langsam unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 4-5 g 50%igem Natriumhydrid in 200 ml Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde 4- Stunden lang bei 800C gehalten, abgekühlt , dann mit 600 ml Petroläther verdünnt und anschließend filtriert. Der gesammelte Niederschlag wurde in Wasser aufgelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahierte Die organische Phase wurde mit 5%igem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, dann zur Trockne eingedampft und in Äthanol kristallisiert, wobei 70 g (2~Hydroxy-5-carbomethoxybenzoyl)-(2-isopropoxybenzoyl)methan, F. 105 bis 1O7°C, erhalten wurden, die dann 15 Minuten lang unter Rückfluß mit 280 ml 99%iger Ameisensäure gekocht wurden. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 1 1 Wasser und Filtrieren wurde der gesammelte Niederschlag in Aceton kristallisiert und man erhielt 60 g 6-Carbomethoxy-2'-isopropoxyflavon, F. 154- bis 155°C, das dann mit 1,020 1 einer 1%igen Kaliumhydroxidlösung.in 95%igem Äthanol 3° Minuten lang bei Rückflußtemperatur hydrolysiert wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert, unter Vakuum eingeengt und man erhielt einen Niederschlag, der abfiltriert, mit 95%igem Äthanol und Wasser gewaschen wurde und nach der Kristallisation in Äthanol erhielt man 45 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, F. 209 bis 211°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:-
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6-Carboxy-2'-propoxyflavon, F. 201 bis 2O3°C 6-Carboxy-2'-(2-methylpropoxy)flavon, F. 193 bis 195°C 6-Carboxy-2'-butoxyflavon, F. 204 bis 2060C 6-Carboxy-2'-äthoxyflavon, F. 225 bis 22?°C 6-Carboxy-2'-methqxyflavon, F. 265 bis 267°C 6-Carboxy-2'}6'-dimethoxyflavon, F.> 3000C 6-Carboxy-2'-(1-methylpropoxy)flavon
6-Carboxyflavon, F. 301 bis 3030C
6-Carboxy-3'~clilorflavon, F. 281 bis 283°C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 54 g Metnyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoat und 135 6 Methyl-2-benzoyloxybenzoat in 400 ml Dioxan wurde langsam unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 40 g 50%igem Natriumhydrid in 150 ml Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 700C gehalten, dann abgekühlt und mit Petroläther verdünnt, anschließend filtriert. Der gesammelte Niederschlag wurde in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%igem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, dann zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 74 g (2-Hydroxy-5-carbomethoxybenzoyl)-(2-benzoyloxybenzoyl)methan1 F. 95 bis 97°C, das dann 24 Stun den lang mit 500 ml 99%iger Ameisensäure unter Rückfluß ge kocht wurde. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 500 ml
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. -29 -
Äthanol wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und 'mit Äthanol gewaschen, wobei man 31 g 6-Carbomethoxy-2'-hydroxyflavon, F. 290 bis 2910C, erhielt, das dann in 150 ml Dimethylformamid mit 26 g i-Chlor-2-benzoyloxypropan und 18 g Kaliumcarbonat 16 Stunden lang bei 70°C umgesetzt wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 600 ml Wasser verdünnt,
filtriert, dann mit Wasser gewaschen unter Bildung von 4-5 g 6-Carbomethoxy-2'-(2-benzoyloxypropoxy)flavon, das mit 1,250 einer 1%igen Kaliumhydroxidlösung in 95%igem Äthanol 1 Stunde lang bei der Rückflußteinperatur hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Essigsäure, Einengen auf ein geringes Volumen unter Vakuum und nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, dann mit Wasser gewaschen und nach der Kristallisation in Methylenchlorid/Athylacetat erhielt man 18,5 g 6-Carboxy-2'-(2-hydroxypropoxy)-flavon, F. 211 bis 213°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2'-(2-hydroxyäthoxy)flavon, F. 238 bis 2A-O0C
6-Carboxy-2'-(3-hydroxypropoxy)flavon
6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)flavon
6-Carboxy-3'-hydroxyf lavon, F. 3.21 bis 323°C
Beispiel 3
5 g des nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhaltenen 6-Carbomethoxy-2'-hydroxyflavons wurden in 30 ml
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Dimethylformamid mit 3,5 S β -Äthoxyäthylbromid und 3,2 g Kaliumcarbonat 16 Stunden lang bei 800C umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit V/asser verdünnt, filtriert, mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 4t5 S 6-Carbomethoxy-2'-(2-äthoxyäthoxy)flavon, das mit 90 ml einer 1%igen Kaliumhydroxidlösung in 95%igem Äthanol 45 Minuten lang bei Rückflußtemperatur hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäure angesäuert, eingeengt, mit Wasser verdünnt, filtriert und nach der Kristallisation in Äthanol ernielt man 3,1 S 6-Carboxy-2f-(2-äthoxyäthoxy)flavon, P. 198 bis 200 C. Unter Verwendung der geeigneten Alkylhalogenide wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, F. 208 bis 2100C 6-Carboxy-2'-(2-methylpropoxy)flavon, F. 192 bis 1"94-0C 6-Carboxy-2l-(2-hydroxypropoxy)flavon, F. 210 bis 212°C 6-Carboxy-2' -(-i-methylpropoxy)f lavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)flavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-2-methylbutoxy)flavon 6-Carboxy-2l-(2,3-<iihydroxypropoxy)f lavon.
Beispiel 4
Bine aus 10 g 6-Carbomethoxy-2'-hydroxyflavon, hergestellt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, und 6 g 1,2-Epoxybutan und 0,5 ml Benzyltrimethylamnioniumhydroxid in 40 ml Dioxan bestehende Mischung wurde 48 Stunden lang bei der
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Rückflußtemperatur gehalten. Nach, dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Wasser und dem Extrahieren mit Äthylacetat wurde die· organische Phase mit 5%igem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das dabei erhaltene Produkt wurde mit der stöchiometrischen Menge einer 1%igen Kaliumhydroxidlösung in 95%igem Äthanol 1 Stunde lang bei der Rückflußtemperatur behandelt..Nach dem Ansäuern mit Essigsäure, dem Einengen unter Vakuum, dem Verdünnen mit Wasser und dem Filtrieren wurden nach zweimaliger Kristallisation in Ethanol 4·,7 g 6-Carboxy-2'-(2-hydroxybutoxy)flavon erhalten.
Beispiel 5
46,2 g Methyl^-acetyl-^-cinnamoyloxybenzoat, F. 97 bis 99°C, wurden in 350 ml Methyläthylketon gelöst. Nach der Zugabe von 37 S. wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde die Mischung'6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit 500 ml Petroläther und dem Filtrieren·wurde der gesammelte Niederschlag in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 % Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, dann zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 5^,2 g (2-Hydroxy-5-carbomethoxybenzoyl)cinnamoylmethani F. 138 bis 1400C, das 15 Minuten lang mit 140 ml 99#iger Ameisensäure unter Rückfluß gekocht wurde, Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit 1 1 Wasser und dem Filtrieren wurde der gesammelte
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Niederschlag in Aceton kristallisiert und man erhielt 27,8 g 6-Carbomethoxy-2-(yß -phenylvinyl)chromon, P. 175 bis 177°C, das mit 600 ml einer 1%igen Kaliumhydroxidlösung in 95%igera Äthanol 4-5 Minuten lang bei Rückflußtemperatur hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen, dem Ansäuern mit Essigsäure, der Einengung unter Vakuum und dem Verdünnen mit "Wasser wurde der Niederschlag gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man nach der Kristallisation in Aceton 16,1 g 6-Carboxy-2-(/,S-phenylvinyl)chromon, F. 273 bis 275°C, erhielt. Unter Verwendung der geeigneten Ester von Methyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(oL-methyl-β-phenyl-vinyl)chromon, F. 220 bis 222°C
6-Carboxy-2~(/3 -2'-methoxyphenylvinyl)chromon, F. 27O°C (Zers.) 6-Carboxy-2-£β -(2'-pyridyl)vinyl]-chromon 6-Carboxy-2-£ß -(3'-pyridyl)vinyl] chromon 6-Carboxy-2-[ρ-(4'-pyridyl)vinylj chromon . 6-Carboxy-2-£ß-(2'-furyl)vinyl]chromon.
Beispiel 6
Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhielt man, ausgehend von Methyl^-acetyl-^-Cortho-benzoyloxy-cinnamoyl- oxy)benzoat und nach dem Hydrolysieren der Berizyläthergruppe durch 24-stündiges Erhitzen bei RückfluiBtemperatur mit einem Überschuß an 99%iger Ameisensäurejnach der Kristallisation in
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Aceton 6-Carbomethoxy-2-(/3 -2'-hydroxyphenylvinyl) chromon,- F. 252 bis 2540C. 7 g dieses Produkts, gelöst in 35 ml Dimethylformamid, wurden mit 4,2 g β -Äthöxyäthylbromid und 4 g was- ■ serfreiem Kaliumcarbonat 24 Stunden lang bei 7O0C umgesetzt. •Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Wasser und dem Filtrieren wurde der gesammelte Wiederschlag mit der stöchiometrischen Menge einer 1%igen Kaliumhydroxidlösung in "95%igem Äthanol 1 Stunde lang bei der Rückflußtemperatur hydrolysiert. Nach dem Abkühlen, Verdünnen' mit Wasser, Ansäuern mit Citronensäure wurde der Niederschlag gesammelt und in Methanol/Benzol kristallisiert, wobei man 3,6 g 6-Carboxy-2- f/3-2l-(2-äthoxyäthoxy)■ phenylvinyl] chromon, F. 218°C (Ze'rs.), erhielt. Unter Verwendung geeigneter Alkylhalogenide wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-f β -2'-(2-hydroxypropoxy)phenylvinyl] chromon 6-Carboxy-2- fß -2' -(3-hydroxypropoxy)phenylvinyl} chromon 6-Carboxy-2- [β -2' -(2-hydroxyäthoxy)pheny!vinyl} chromon.
Beispiel 7
Eine aus 16 g Methyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoat und 23 g Methylnicotinat in 100 ml Dioxan bestehende Lösung wurde langsam bei Raumtemperatur unter Rühren einer Suspension von 12 g 50%igem Natriumhydrid in 60 ml Dioxan zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang bei 800C gehalten-, dann abgekühlt, mit 200 ml Petroläther verdünnt und filtriert. Das erhaltene
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Produkt wurde in Wasser gelöst und mit Essigsäure behandelt; der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid/Methanol kristallisiert,*wobei man 17,2 g (2-Hydroxy-5-carbomethoxyberizoyl)nicotinoylmethan, F. 200 bis 2020C, -erhielt, das dann mit 300 ml Äthanol,, das 1 % konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur behandelt wurde. Nach dem Einengen unter Vakuum, dem Verdünnen mit Wasser und dem Neutralisieren mit Natriumacetat wurde der Niederschlag abfiltriert. Das rohe 6-Carbomethoxy-2-(3'-pyridyl)chromon (15»1 s) wurde mit der s.töchiometrischen Menge von 1%igem Kaiiumhydroxid in 95%isem Äthanol 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur hydrolysiert. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit 600 ml "Wasser, dem Neutralisieren mit Essigsäure wurde der Niederschlag gesammelt und nach der Kristallisation in Dimethylformamid erhielt man 9,8 g 6-Carboxy-2-(3'-pyridyl)chromon, F.> 35O0C; I.R. (KBr): VC_Q-(Carboxy) 1680 cm, y G_0(Chromon) 1630 cm" , 1610 cm" , v Q „(ia-substituiertes Pyridin) 770 cm" , 696 cm" . Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2'-pyridyl)chromon, F. > 3000C; I.R. (KBr): Vc=i!0(Carboxy) 1710 cm"1, vC:r0(Chromon) 1650 cm"1, )f C_H (b-substituiertes Pyridin) 768 cm"
6-Carboxy-2-(4'-pyridyl)chromon, F.>35O°C; I.R. (KBr): Vc=0(Carboxy) 1690 cm"1, Vc_0(Chromon) 1630 cm"1, Y C_H (p-substituiertes Pyridin) 825 cm"
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6-Carboxy-2-(2'-tliienyl)chromont ·Τ. 301 bis. 3040C
6-Carboxy-2-(2!-furyl)chromon, F. 330 bis 332°C
6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)chromon, F. > ^5O0C; I.R. (KBR):
Vc=0(Carboxy) 1695 cm"1, Vc=0(Chromon)1645 cm"1
6-Carbo.xy-2-(2'-imidazolyl)chroinon
6-Carboxy-2-(5'-iniidazolyl)ciirOmon /
6-Carboxy-2- [2'-(2-methylpropöxy)-3'-pyridyl)chromon 6-Carboxy-2-£2 ' -.(1-methylpropoxy)-3 ' -pyridyl} chromon 6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-3'-pyridyl)chromon
6-Carboxy-2-(2'-but oxy-3'-pyridyl)ehromon
6<-Carboxy-2~f2'-(3-methylbutoxy)-3I-pyridyl] chromon
6-Carboxy-2-(2'-pentyloxy-3'-pyridyl)chromon
6-Carboxy-2-f3 '-(2-methylpropoxy)-2'-pyridyl} chromon 6-Carboxy-2-(3'-(1-methylpropoxy)-2'-pyridyl} chromon 6-Carböxy-2-(3'-isopropoxy-2'-pyridyl)chromon
6-Carboxy-2-(3'-pentyloxy-2'-pyridyl)chromon
6-Carboxy-2-f3'-(3-methylbutoxy)-2'-pyridyl] chromon
6-Carboxy-2-f3'-(2-hydroxypropoxy)-2'-pyridyl]chromon 6-Car boxy-2-(4' -isopropoxy-3' -pyridyl) chromon
6-Carboxy-2-f4 '-(2-methylpropoxy)-3 '-pyridyl] chromon 6-Car boxy-2- [*4' -(1-methylpropoxy)-3' -pyridyl] chromon 6-Carboxy-2~r4'-(1-methylbutoxy)-3'-pyridyl} chromon.
Beispiel 8
Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden,
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- 56 - .
ausgehend von Methyl-3-hydroxy-4-acetylbenzoat, die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Carboxy-2-(2'-pyridyl)chromon
7-Carboxy-2-(3'-pyridyl)chromon
7-Carboxy-2-(2'-furyl)chromon
7-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)chromon 7-Carboxy-2-[2 '-(2-iiiethylpropoxy)-3 '-pyridyl] chromon 7~Carboxy~2- [2' -(1-methylpropoxy)-3 ' -pyridyl] chromon 7~Carboxy-2-(2'-isopropoxy-3'-pyridyl)chromon 7-Carboxy-2-(2'-butoxy-3'-pyridyl)chromon 7~Carboxy-2-[2'-(3-methylbutoxy)-3'-pyridylj chromon 7-Carboxy-2-[3'-(2-methylpropoxy)-2'-pyridyl] chromon 7-Carboxy-2-f3'-(1-methylpropoxy)-2'-pyridyl] chromon 7~Carboxy-2-(3'-isopropoxy-21-pyridyl)chromon 7-Carboxy-2-(3'-pentyloxy-21-pyridyl)chromon 7~Carboxy-2-J3'-(3-methylbutoxy)-2'-pyridylj chromon.
Beispiel 9
Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurden, ausgehend von Methyl-3-acetyl~4-hydroxybenzoat und dem richtigen Methyl-N-alkylund-N,N-dialkylantranilat, die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2'-methylaminoflavon
6-Carboxy-2'-isopropylaminofl
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■ ~ 37 ~
6-Carboxy-2'-dimethylaminoflavon
6-Carboxy-2'-(N-methyl-N-isopropylamino)flavon 6-Carboxy-2'-(N-methyl-N-äthylamino)flavon.
Beispiel 10 .
Nach, dem in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verfahren wurden, ausgehend von den Zwischenprodukten Methyl-3-acetyl-4~hydroxy-5-allylbenzoat (F. 106 bis 1O8°C) und Methyl-3-acetyl-4-hydroxy-5-propylbenzoat (F. 89 bis 91°C), die nach. dem in "J. Pharm. Soc. Japan", 2i> ^ 7 095W-), beschriebenen Verfahren hergestellt worden waren, die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-8-propyl-2'-isopropoxyflavon, T. 205 bis 2Ö7°C 6-Carboxy-8-allyl-2'-(2-hydroxypropoxy)flavon 6-Carboxy-8-propyl-2l-(2-hydroxypropoxy)flavon.
Beispiel 11
Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurdea, ausgehend von den gleichen Zwischenprodukten wie in Beispiel 1O1-die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-8-allyl-2-(3'-pyridyl)chromon, F. 318 bis 323°G 6-Carboxy-8-propyl-2-(3'-pyridyl)chromon
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6-Carboxy~8-allyl-2~(2'-pyrazinyl)ciiromon 6~Carboxy-8-propyl-2-(2'-pyrazinyl)chroinon,
Beispiel 12
\ ■
Zu einer aus 5 S 2-Methyl-6-carbäthoxy-chromon und 5 »5 S 3-Eyridyl-carboxyaldehyd in 100 ml absolutem Äthanol bestehenden Lösung wurde langsam unter Rühren bei O0C eine Lösung von 0,5 g Natrium in 50 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann mit Essigsäure angesäuert, unter Vakuum eingeengt, mit 'Wasser verdünnt und schließlich wurde der Niederschlag gesammelt, wobei man nach der Kristallisation in Methanol 5,8 g 6-Carbomethoxy-2-(/3-3l-pyridylvinyl)chromon, F. I70 bis 1800C, erhielt, das mit der stöchiometrischen Menge einer 1 %igen Kaliumhydroxidlösung in 95#igem Äthanol 1 Stunde lang bei der Rückflußtemperatur hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit 1C%igem wässrigem monobasischem Natriumphosphat erhielt man einen Niederschlag, der durch Filtrieren gesammelt und in N,N-Dimethylforjaamid/Methanol kristallisiert wurde, wobei man 1,8 g 6-Carboxy-2»(y5 -3'-pyridylvinyl)chromon, F.> 35O0C, erhielt; I.R. (KBr): Vn ,.(Carboxy) I710 cm"*1, V (Chromon) 1655 cm"1,
1640 cm~1, rCtrans- ^C » cf ) 970 cm"1. ' H s
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
50982Θ/1061
6-Carboxy-2-(y3 -2' -pyridylvinyl)chroinon 6-Carboxy-2-(y3 -4l-pyridylvinyl)chromon 6-Carboxy-2-(A -2'-furylvinyl)chromon.
Beispiel 13
■J
200 ml Piperidin wurden zu einer aus 15 S Methyl-3-hydroxy-4-acetylbenzoat und 15 S &licylaldehyd in A-OO ml absolutem Äthanol bestehenden Lösung zugegeben, die Mischung wurde 40.Stunden lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure und Extrahieren mit Äthylacetat wurde die organische Phase mit 5 % KpCO* und mit Wasser gewaschen, dann zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand (11 g) wurde unter Zugabe von 11 g SeOP in 200 ml n-Amylalkohol gelöst und die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand aßfiltriert und der Amylalkohol wur.de in einem Wasserdampfstrom destilliert; der Destillationsrückstand wurde durch Extraktion mit Chloroform gewonnen und man erhielt nach der Kristallisation in Äthanol 6,3 g 7-Carbomethoxy-2'-h.ydroxyflavon, das in 30 ml Dimethylformamid mit 3ϊ5 g 2-Brompropan und 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 18 Stunden lang bei 70°C umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 200 ml Wasser verdünnt und dann filtriert, wobei man 7,9 g 7-Carbcsethoxy-2'-isopropoxyflavon erhielt, das anschließend durch Behandlung mit der stöchiometrischen Menge einer 1%igen
50 9 82 8/1051
Kaliumhydroxidlösung in 95%igem Äthanol 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur hydrolysiert v/urde. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Essigsäure, Verdünnen mit 7/asser, Filtrieren und anschließendem Kristallisieren in Äthanol erhielt man' 5>7 S 7-Carboxy-2'-isopropoxyflavon. Auf analoge Weise wurden unter Verwendung der geeigneten Alkylhalogenide die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Carboxy-2'-(2-methylpropoxy)flavon
7-Carboxy-2'-(1-methylpropoxy)flavon
7-Carboxy-2' -(2-hydroxypro"poxy)f lavon 7-Carboxy-2'~(2-äthoxyäthoxy)flavon.
Beispiel 14
Eine aus 6 g Äthyl-3-acetyl-4—hydroxybenzoat und 5 S 2-Nitrobenzaldehyd, gelöst in 100 ml Äthanol, und 100 ml Piperidin bestehende Mischung v/urde 24 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gehaiton. j)±e Mischung wurde dann abgekühlt, mit 800 ml Wasser verdünnt, mit ^iodwasserstoffsäure angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man als Rohprodukt 6-Carbomethoxy-2'-nitro- flavanon erhielt. Dieses Produkt (6,8 g) wurde in 40 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 0,15 g Benzoylper- oxid und 3,8 g N-Bromsuccinimid, gelöst in 60 ml Chloroform, behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gehalten, dann unter Vakuum zur Trockne bei niedriger
509828/1051
Temperatur eingedampft, dann wurde der Rückstand, gelöst -in 150 ml 95%igem Äthanol eine Nacht lang bei Raumtemperatur mit 25 ml 4n Natriumhydroxid behandelt. Nach dem Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure und dem Filtrieren erhielt man 3,7 g 6-Carboxy-2'-nitroflavon, das anschließend mit 20 g Zinndichlorid in 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 15 ml Eisessig 4 Stunden lang bei dex- Rückflußtemperatur behandelt wurde. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Wasser, dem Neutralisieren mit Ammoniumhydroxid von 28°Be wurde der Niederschlag abfiltriert und man erhielt nach der Kristallisation in Dimethylformamid 1,8 g 6-Carboxy-2'-aminoflavon, F. ^, 3000C.
Beis.piel 15
10 g 6-Carboxy-2-(3'-pyridyl)chromon, suspendiert in 500 ml Essigsäure, wurden mit 100 ml 35%igem Wasserstoffperoxid 24-Stunden lang bei der Rückflußtemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Filtrieren wurde der gesammoite Niederschlag in Dimethylformamid kristallisiert und man erhielt 5,7 g 6-Oai?hoxy-2-(3 '-pyridyl-N-oxid)-chromr^i F. >320°C; I.R. (KBr): vc=0(Carboxy) 17OO ορΓΛ , Vc=0(Chr.omon) 1650 ei"1, V^0 1280 cm"1. ...
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2'-pyridyl-N-oxid)chromon 6-Carboxy-2-(4'-pyridyl-N-oxid)chromon.
509828/1 OS 1
Beispiel 16
21 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, suspendiert in 75 ml 1,2-. Dichloräthan, wurden mit 6 ml Thionylchlorid 1 Stunde lang bei der Rückflußtemperatur behandelt. Die -Lösung wurde dann abgekühlt und unter starkem Rühren wurden 15 mlvAmmoniumhydroxid von 280Be" zugegeben. Eine Stunde später erhielt man nach dem Verdünnen mit 300 ml Äthyläther und dem Filtrieren 21 g 6-Carboxamido-2'-isopropoxyflavon, F. 267 bis 270°C, das mit 37»5 g p-Toluolsulfonylchlorid in 33 ml Pyridin und 160 ml Dimethylformamid 8 Stunden lang bei 900C behandelt wurde. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit 1,5 1 Wasser und dem Filtrieren wurde der gesammelte Niederschlag getrocknet und mit 300 ml heißem Isopropyläther gewaschen, wobei man 15,6 g 6-Cyano-2'-isopropoxyflavon, F. 172 bis 175 C, erhielt, das dann mit 33 g Natriumazid und 27 g Ammoniumchlorid in 120 ml Dimethylformamid 4- Stunden lang bei 1000C behandelt wurde. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit 600 ml Wasser, dem Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und dem Filtrieren erhielt man nach dem Kristallisieren in Chloroform/Sthanol 11 g 6-(5-Tetrazolyl)-2'-isopropoxyflavon, F. 293 bis 295°C. Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : ·
6-(5-Tetrazolyl)-2·-(2-methylpropoxy)flayon 6-(5-Tetrazolyl)-2'-(1-methylpropoxy)flavon
6-(5-Tetrazolyl)-2'-propoxyflavon ' *
6-(5-Tetrazolyl)-2'-butoxyflavon
509828/1 OS 1
6-(5-Tetrazolyl)-2'-(2-äthoxyäthoxy)flavon 7-(5-Tetrazolyl)-2'-isopropoxyflavon
7-(5-Tetrazblyl)-2'-(2-methylpropoxy)flavoL
Beispiel 17
Nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren erhielt man, ausgehend von 6-Carboxamido-2-(5'-pyridyl)chromon, hergestellt aus dem entsprechenden üthylester mit gasförmigem Ammoniak in. Äthanol für einen Zeitraum von 6 Stunden bei O C, das 6-(5-Tetrazolyl)-2-(3'-pyridyl)chromon in einer Ausbeute von 85 %. Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-pyridyl)chromon 6-(5-Tetrazolyl)-2-(ii-l-pyridyl)chromon 6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-furyl)chromon
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-pyrazinyl)chromon..
Beispiel 18
6»3 S 6-Carboxy-2"-isopropoxyflavon, suspendiert in 25 Benzol, wurden mit 1,8 ml Thionylchlorid 1 Stunde lang bei der Rückflußtemperatur behandelt. Die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 4-5 ml 1,2-Dichloräthan -gelöst und mit 2 g 5-Aminotetrazol und 2,7 g
509828/1051
Natriumbicarbonat 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren behandelt. Der so erhaltene Niederschlag v/urde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Dimethylformamid kristallisiert, wobei man 4- g 6-(5-l1etrazolylcarboxamido)~2'-isopropoxyflavon, F. 275 bis 2780C, erhielt. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(5-Tetrazolylcarboxamido)-2'-(2-inethylpropoxy)flavon 6-(5-Tetrazolylcarboxamido)-2'-(i-methylpropoxy)flavon 6-(5-Tetrazolylcarboxamido)-2'-(2-hydroxypropoxy)flavon 6-(5-Tetrazolylcarboxamido)-2'-(3-hydroxypropoxy)flavon 6-(5-Tetrazolylcarboxamido)-2'-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-flavon
6-(5-Tetrazolylcarboxaaido)-2'-(2-hydroxy-2-methylbu"toxy)-
flavon
6-(5-Tetrazolylcarboxamido)-2l-(2-hydroxy-5-methylbutoxy)-flavon.
Beispiel 19
3,2 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon wurden mit einer 800 mg Natriumbicarbonat enthaltenden heißen wässrigen Lösung behandelt. Der geringe ungelöste Säureanteil wurde abfiltriert und die klare Lösung wurde unter Vakuum fast bis zur Trockne eingeengt. Nach dem Behandeln mit 200 ml Aceton kristallisierte das Natriumsalz von 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon aus (3,1 g, P.>300°C). Auf analoge Weise wurden die Natriums al ze der
509828/1051
■ - 45 -
folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2'-(2-methylpropoxy)flavon
6-Carboxy-2'-(i-methylpropoxy)flavon
6-Carboxy-2' -(2-hydroxypropoxy)flavon 6-Carboxy-2'-(3-hydroxypropoxy)flavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)flavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-2-methylbutoxy)flavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-3-niethylbutoxy)flavon 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)chromon.
Beispiel 20 ' ^ .
5 g des Natriumsalzes von 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, hergestellt nach dem Beispiel 19 und suspendiert in 50 ml ^i~ methylformamid, wurden mit 5 Jnl Chlormethylpivalat und 1,5 Triäthylamin 16 Stunden lang bei 70°C behandelt. Die Mischung wurde dann abgekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit 5■% Natriumbicarbonat, dann mit Wasser gewaschen und schließlich zur Trockne eingedampft*. Der Rückstand wurde in Isopropyläther kristallisiert und man erhielt 3,9 g des Pivaloxymethylesters von 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, F. 102 bis 1CXl-0G. Nach dem gleichen Verfahren wurden die Pivaloxymethylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2'-(2-methylpropoxy)flavon
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6-Carboxy-2'-(i-methylpropoxy)flavon
6-Carboxy-2f-(2-hydroxypropoxy)flavon
6-Carboxy-2'-(3~hydroxypropoxy)flavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-2-~methylpropoxy)flavon 6-Carboxy-2'-(2~hydroxy-2-methylbutoxy)flavon 6-Carboxy-2'-(2-hydroxy-3-me thy1b ut oxy)f1avoh' 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)chromon.
Beispiel 21
4· g des Natriumsalzes von 6~Carboxy-2'-isopropoxyflavon, hergestellt nach Beispiel 19 und suspendiert in 40 ml Dimethylformamid, wurden mit 1,25 g Chloracetamid und einigen Tropfen (Eriäthylamin 24 Stunden lang bei 75°C behandelt, ftach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Wasser und dem Ansäuern mit Essigsäure und dem Filtrieren erhielt man 4,2 g des 6-Glykolamidesters von 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, F. 230 bis 232°C, der in 30 ml Essigsäure und 20 ml 23%iger Chlorwasserstoffsäure 1 Stunde lang bei 75°C hydrolysiert wurde. Hach dem Verdünnen mit Wasser, dem Filtrieren und Kristallisieren in Äthanol erhielt man 3,1 g des Glykolesters von 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon, F. 210 bis 2120C. Auf analoge Weise wurden die Glykolester der am Ende des Beispiels 20 angegebenen 6-Carboxyflavone hergestellt.
5.0 9 8 2 8 / 1 0 B 1
Beisoiel.22
5,6 g 2l-Isopropoxyflavon-6-carbonylchlori., hergestellt nach Beispiel 18 und gelöst in 50 ml wasserfreiem Benzol, wurden
mit 4,2 ml Diäthylaminoäthanol und 1 ml Triäthyl amin 4 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Benzollösung wurde mit 5 % Katriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Aceton gelöst und
nach der Zugabe der stöchiometrischen Menge an konzentrierter ChIorwasserstoffsäure fiel das Hydrochlorid des Diäthylaminoätiiylestex'ö von 6-Carboxy-2' -isopropoxyflavon aus. Nach dem
Filtrieren und gründlichen Waschen mit Aceton wurden 5^4 g
Verbindung, F. 215 bis 217°C, erhalten. Nach dem gleichen Ver
fahren wurden die Diathylaminoathylester der am Ende des Beispiels 20 angegebenen 6-Carboxyflavone erhalten.
Beispiel 23
4,3 g 2'-Isopropoxyflavon-6-carbonylchlorid, hergestellt nach Beispiel 18 und gelöst in 40 ml wasserfreiem Benzol, wurden
mit 5,2 g E-Hydroxyäthylmorpholin und 1 ml Pyridin 24 Stunden lang b&x Raumtemperatur behandelt. Die Benzollösung wurde mit ^a^iger wässriger Citronensäure, mit Natriumbicarbonat und
Wasser gewaschen, dann zur Trockne eingedampft. Der in Aceton kristallisierte Rückstand ergab 3,6 g des Morpholinoätliylesters des 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavons', F. 133 bis 135°C.
509828/1051
dem gleichen Verfahren wurden die Morpholinoäthylester er hm. Ende des Beispiels 20 angegebenen 6-Carboxyflavone her
•£li£{piel 24
■-ES ..«urden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg, die ^^ftfüls 100 mg der aktiven Substanz enthielten, wie folgt her gestellt :
.-H2^™5GÜsetzung_(für_10-1OOO-Ta blett en)
rG-Carboxyflavon 1.000 g
lactose . 1,4-20 κ
.Maisstärke 475 g
i'«lkpulver - 75 g
Mo^nosiuinstearat · $0 g
,fe-ünrboxyflavon, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke itolnander gemischt) die Mischung wurde durch ein Sieb
Öffnungen von 0,5 mm gedruckt. 35 S Maisstärke wurden in Wi Warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste \ ^. „f «um Granulieren der Pulvermischung verwendet. Die Körn- *»JHlon getrocknet, auf einem Sieb mit einer Sieböffnung n·; ■' mm zerkleinert, dann wurde die restliche Menge an V -;' ■'» >Vlllb und Magnesiumstearat zugegeben, gründlich durch-5 Vf% und unter Verwendung von Stempeln mit einem
509828/1051
Durchmesser von 8 mm wurde die Mischung zu Tabletten verarbeitet*
Beispiel 25
Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg, die jeweils 100 mg der aktiven Substanz enthielten, wie folgt hergestellt : .
6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon ^ 1.000 g
Lactose 1.420 g
Maisstärke 475 g
Talkpulver 75 g
Magnesiumstearat $0 g
Die Tabletten wurden wie in Beispiel 24 beschrieben herge stellt.
Beispiel 26
e-Carboxy-J'-chlorflavon 2 %
Äthanol 10 %
Lecithin 0,·2 %
Mischung aus den Treibmitteln 12
und 114 (70/30-:>!ischung) ad100 %
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Treibmittel 12 «. Dichlordifluormethan Treibmittel 114- « Dichlortetrafluormethan.
Patentansprüche:
509828/1051

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 5,6-Benzo- ^--pyronderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    (D
    worin bedeuten:
    η die Zahl O oder 1; n* die Zahl O oder 1; R a) Cyano, Carboxy oder den Rest
    b) -CORq, worin Rg -NHOH oder ein -N -Rest sein kann,
    worin
    und
    11
    jeweils Wasserstoff oder
    Alkyl, oder, wenn R^ = Wasserstoff, R,.,, auch den Rest -C" 1] oder die Gruppe -CH-COOH bedeuten,
    worin B.^ Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl, oder R^0 und R^1 zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholino-Rest bedeuten können;
    B 01 9 8 2 8 /." 1 ■ 0 B 1
    c) -COOR,,-,, worin R15 eine C1-C12-AIkJl- oder-Alkenylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch einen oder mehrere der Substituenten aus der Gruppe Halogen, Carboxy, Hydroxy, -OR1^ und -OCOR1^ substituiert sein kann, wobei R1^ C^-C^-Alkyl, substituiertes oder unsubstitu-
    >R
    iertes Phenyl, -R^IO, worin R^0 und R11 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einen der Reste
    bedeuten kann, worin R1 ^ die oben angegebenen Bedeutun gen hat;
    R,, und Rp, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder Methyl;
    R, und R2, , die gleich oder voneinander verschieden sind, V/asser stoff oder Cj-Cg-Alkyl;
    R1-, Rg, En und Ro, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils
    .R1n af) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -W , worin und R11 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    b1) den Rest -(O)m-R-j3> worin m = O oder 1 und R^, die oben angegebenen Bedeutungen hat,
    c1) den Rest -0-CO-R1^, worin R1^ die oben für
    angege benen Bedeutungen haben kann, oder die Gruppe -N^
    E09828/ 1 0(>1
    bedeuten kann, worin R^0 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    d') den Rest -S-R^,, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungenhat;
    oder R7 und Rq, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, gemeinsam eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxy-Gruppe;
    X Phenyl oder einen heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der,mindestens eine Doppelbindung und 1 oder 2 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthält,' wobei dann, wenn X ein Stickstoff enthaltender Rest ist, ein Stickstoffatom an ein Sauerstoffatom gebunden sein kann unter Bildung des N-Oxids;
    W Νϊ « 0, ■ ^C » S oder N£ ^(CH2)Q , worin n* = 2 oder 3,
    ■ο S 3
    worin der Rest R - (C) - sich in der 6- oder 7-Posi-
    i η R2
    tion des Benzopyronringes befinden kann, sowie ihre Salze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen— wenn' • gleichzeitig X Phenyl, W die Gruppe -CO- und η und n^ . die Zahl 0, R5, Rg, R1-, Wasserstoff und R, wenn es sich in sder 6-Position befindet, Carboxy bedeuten -. RQ Wasserstoff oder, wenn RQ sich in der 31- oder 4'-Position des ' Phenyls befindet * Hydroxy, Methoxy, Chlor, Brom, Jod bedeuten, sowie
    509828/ 1051
    mit Ausnahme der folgenden Verbindungen: 6-Carboxy-3'j4'-methylendioxyflavon, 6-Carboxy-7-hydroxyflavon, 6-Carboxy-5~äthoxy-zi-' -raethoxyf lavon, 7-Carboxyflavon,
    6-(7»4'-Dimethoxy)f lavonylessigsäure.
    2. 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon.
    3. 6-Carboxy-2'-propoxyflavon. 4. 6-Carboxy-2'-butoxyflavon.
    x 5- 6-Carboxy-2'-(2-methylpropoxy)flavon.
    6. 6-Carbox"y-2'-(1-methylpropoxy)flavon.
    7. 6-Carboxy-2'-(2-äthoxyäthoxy)flavon.
    8. e-Carboxy—l·1 -(2-ätiioxyäthoxy)flavon.
    9. 6-Carboxy-2'-(2-hydroxypropoxy)flavon.
    10. 6-Carboxy-2'-(3-hydroxypropoxy)flavon.
    11. 6-Carboxy-2'-(2,3-dihydroxypropoxy)flavon.
    12. 6-Carboxy-2'-(2-hydroxybutoxy)flavon.
    15. 6-Carboxy-2l-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)flavon.
    14. 6-Carboxy-2'-(2-hy;droxy-2-methylbutoxy)flavon.
    15. 6-Carboxy-2l-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)flavon.
    509828/1051
    16. 6-Carboxy-^'-(2~hydroxypropoxy)flavon.
    17. 7-Carboxy-2'-isopropoxyflavon.
    18. 7-Carboxy-2' -(2-methylpropoxy)f lavon.
    19. 7-Carboxy-2'-(1-niethylpropoxy)flavon.· ;
    20. 7-Carboxy-2'-(2-hydroxypropoxy)flavon. ·
    21. 6-Carboxy-2'-aminoflavon.
    22. 6-Carboxy-2'-dimethylaminoflavon.
    2J. 6-Carboxy-2'-(K-niethyl-N-isopropylamino)flavon.
    24. 6-Carboxy-2'-isopropylaminoflavon.
    25. 6-Carboxy-2-(2'-pyridyl)chromon.
    26. 6-Carboxy-2-(3'-pyridyl)chromon.
    27. 6-Carboxy-2-(2'-pyridyl-N-oxid)-cliroiaon.
    28. 6-Carboxy-2-(3'-pyridyl~N-oxid)ciiromon.
    29. 6-Carboxy-2-(2'-furyl)chromon.
    30. 6-Carboxy-2-(2'-imidazolyl)chromon.
    31. 6-Carboxy-2-(5'— imidazolyl)chromon.
    32. 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)Ghromon.
    33. 6-Carboxy-2-(4-'-isopropoxy-3'-pyridyl)chromon.
    509828/1051
    34.' 6-Carboxy-2-[4'-(2-methylpropoxy)-3'-pyridyl]chromon.
    35. 6-Carboxy-2-f4l-(1-methylpropoxy)-3I-pyridyl] chromon.
    36. 6-Carboxy-2-fv-(3-methylbutoxy)-3' -pyridyl] chro'mon.
    37. 6-Carboxy-2-(3'-isopropoxy-21-pyridyl)chromon.
    38. 6-Carboxy-2-[3 '-(2-inethylpropoxy)-2 '-pyridylj chromon.
    39. 6-Carboxy-2-[3'-(I-methylpropoxy)-2'-pyridyl] chromon.
    40. 6-Carboxy-2~r3'-(3-methylbutoxy)-2'-pyridyl] chromon.
    41. 6-Carboxy-2-{3'-(2-hydroxypropoxy)-2'-pyridylj chromon.
    42. 6-Carboxy-8-allyl-2-(2l-pyrazinyl)chromon.
    43. 6-Carboxy-8-allyl-2-(3I-pyi"idyl)chromon.
    44. 6-Carboxy-8-propyl-2-(2l-pyrazinyl)chromon.
    45. 6-Carboxy-8-propyl-2-(3'-pyridyl)chromon.
    46. 6-Carboxy-2-(/3 -phenylvinyl)chromon.
    47. 6-Carboxy-2-(oL-methyl-/^-phenylvinyl)chromon.
    48. 6-Carboxy-2-[β-2'-(2-äthoxyäthoxy)phenylvinyl chromon.
    49. 6-Carboxy-2- [β>~2% -(2-hydroxyäthoxy)phenylvinyl] chromon.
    50. 6-Carboxy-2-//^-2l-(2-hydroxypropoxy)phenylvinylJ chromon.
    51. 6-Carboxy-2-/"/3-2l-(3-hydroxypropoxy>'phenylvinyij chromon.
    BO9828/ 105 1
    52. 6-Carboxy-2-[Ä -(2'-pyridyl)vinyIJ chromon.
    53. 6-Carboxy-2-fy? -(3'-pyridyl)vinyl] chromon.
    54. 6-Carboxy-2-f/> -("4-'-pyridyl)vinyl] chromon.
    55. 7-Carboxy-2-[ P-phenylvinyl)chromon.
    56. 6-Carboxy-2-[^ -(2'-pyrazinyl)vinyl]chromon.
    57. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet * daß man *
    (a) eine Verbindung der allgemeinen.Formel
    (II)
    worin n, n^, R, E^j R2» Rx» R/p ^5» R6' ^7' R8 und x die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert zur Herstellung von Verbindungen Äer allgemeinen Formel (I), worin-W -C- bedeutet;
    Il
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    50 9 8 287 1051
    246167O
    (III)
    worin η, E, R^, R^ unc* ^c; ^e ^n Anspruch. 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel umsetzt
    OHC
    (IV)
    worin E^, Er7, Rg und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin n^ = 1, H, und R^ Wasserstoff und W -C- bedeuten;
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    509 828/10 51
    worin π, Ia1, R, R1, R2, R^, R4, R^, R6, R?, R8 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dehydriert zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin W -C- bedeutet;
    ti O
    (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (VI)
    worin einer der Reste M Wasserstoff und der andere Halogen bedeuten und n, R, R1, R2, R^, R^, Rc» Eg» Rn, Ro und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen, haben, dehydrohalogeniert zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin W -C- und η die Zahl O bedeuten;
    und gewunschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen For- · mel (I), worin W -C- bedeutet, in eine Verbindung der all-
    Il
    O
    gemeinen Formel (I), worin W -C- bedeutet, überführt durch
    Il
    Behandlung mit einem Sulfurierungsmittel oder gewunschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin W -C- bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel
    S S "
    (I), worin V/ ^ c" ^Η2)η bedeutet, worin n, = 2 oder 3,
    509828/1051
    durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HS-(CH-) -SH überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) auf an sich bekannte Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) überfährt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches SaIz1 davon überführt und/oder gewünschtenfalls eine dabei erhaltene Mischung von optischen Isomeren in die verschiedenen Isomeren aufspaltet.
    58. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel als aktivem Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (D
    worin bedeuten:
    η die Zahl 0 oder 1; Ji1 die Zahl O oder 1;
    R a) Cyano, Carboxy oder den Best
    b). -COEq, worin RQ -NHOH, ein -N '-Rest sein kann,
    509828/1051
    worin R^0 und R^ .Jeweils Wasserstoff oder C^-Cg-ALkyl, oder, wenn R^0 = Wasserstoff, R^ auch den
    Rest -O ]{' oder die Gruppe -CH-CÖOH bedeuten,
    :-worin R^2 Wasserstoff oder C^-G^-Alkyl, oder
    undR^1'zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-' i^yrrolidihyl-, Fiperidino- oder Morpholino-Rest ·■ bedeuten können; - - ' -
    c) -COOR^.v,- worin R^j, eine Cv-C-1 ^-Alky].- oder—Alkenylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch einen oder mehrere der Substituenten aus der Gruppe Halogen, Carboxy, Hydroxy, -OR^ und -OCOR^2, substituiert sein kann, wobei R-1^, C1 -C,--Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, -N , worin
    Ί Ί R^j0 und Rx,^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einen der:Reste
    -» ι -N \, -H p oder -N K -R
    \_y
    bedeuten kann, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat;
    Ζ,, und Rp, die gleich oder vünainander verschieden sind t Wasserstoff pder'Methyl; :. ■ ■-\ ;, .
    und R^, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder C1-C^-Alkyl:
    603820/ 051
    ..-. : . : . ' 2A61670
    c» Rg» R1-, und Ro, die gleich--pd er voneinander verschieden sind, jeweils
    a1) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -N ,
    wofin R^0 und R^x. die oben angegebenen' Bedeutungen haben,
    b1) den Rest ·"( Q)nJ-RvIz* worin m = 0 oder ,1 und -Β^,.. die oben angegebenen Bedeutungen hat f ■-- --,... ,-.■■,.
    c') den Rest -0-CO-Rx1,-, worin R^,- äie' oben 'für" R^,"" angegebenen Bedeutungen haben kann, oder die Gruppe S ι O
    -H bedeuten kann, worin R^1n und R^x. die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    d1) den Rest -S-R,* ^, worin R,., die oben angegebenen Bedeutungen hat;
    oder Rr7 und RD, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, gemeinsam eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxy-G-ruppe;
    Phenyl oder einen heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der mindestens eine Doppelbindung und 1 oder 2 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauexcf-O£f enthält, wobei dann, wenn X ein Stickstoff enthaltender Rest; Lat, ein Stickstoffatom an ein Sauerstoffatom gebunden sein kann unter Bildung des N-Oxids;
    09828/1051
    s ■
    W ^C »'σ, ^C *■ S oder ^G^ )(CE0) , worin η, = 2 oder 3,
    . ^ S ^ η3 p
    worin der Rest R - (C) - sich in der 6- oder 7-IOsi-
    ■' ■■ " ' ■ l- έ2
    tion des Benzopyronringes befinden kann, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthält.
    59· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 58* dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale, parenterale, oder topische Verabreichung oder in einer für die Inhal-ierung geeigneten Form vorliegt.
    5 0 9 8 2 8 / .1 0 5 -1
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