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DE3206788C2 - - Google Patents

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Publication number
DE3206788C2
DE3206788C2 DE3206788A DE3206788A DE3206788C2 DE 3206788 C2 DE3206788 C2 DE 3206788C2 DE 3206788 A DE3206788 A DE 3206788A DE 3206788 A DE3206788 A DE 3206788A DE 3206788 C2 DE3206788 C2 DE 3206788C2
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DE
Germany
Prior art keywords
indomethacin
cataplasm
mixture
added
inflammatory analgesic
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE3206788A
Other languages
English (en)
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DE3206788A1 (de
Inventor
Matsui Toyama Jp Ichiro
Tanaka Nakaniikawa Toyama Jp Tsutomu
Bando Yukio
Ohashi Toyama Jp Kiyonobu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Publication of DE3206788A1 publication Critical patent/DE3206788A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3206788C2 publication Critical patent/DE3206788C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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Description

Die Erfindung betrifft ein antiinflammatorisches analgetisches Kataplasma, das als aktiven Bestandteil Indomethacin enthält, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Indomethacin ist eine Verbindung der Formel
die in "The Pharmacopocia of Japan", 9. Auflage, genannt ist. Bei Indomethacin handelt es sich bekanntlich um ein antiinflammatorisches Nicht-Steroid-Arzneimittel, das antiinflammatorische und analgetische Wirkungen aufweist.
Als Präparat ist Indomethacin seit 1966 im Handel in Form einer Kapsel erhältlich, und es wird in großem Umfang für die medizinische Behandlung von rheumatischer Arthritis und Arthritis deformans sowie verschiedener inflammatorischer Erkrankungen und postoperativer Entzündungen verwendet. Indomethacin hat sich somit als medizinisch wirksam erwiesen. Wenn Indomethacin oral verabreicht wird, kann es jedoch viele nachteilige Nebenwirkungen in Form von gastroenterischen Störungen, wie Appetitmangel, Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Diarrhöe und Magenschmerzen, sowie Störungen des Zentral-Nervensystems, wie Stirn-Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit und Geistesstörungen mit sich bringen.
Ein anderes Präparat ist ein Indomethacin-Suppositorium für die parenterale Verabreichung. Obgleich bei dem Suppositorium die bei Verabreichung der Kapsel auftretenden, vorstehend angegebenen gastroenterischen Störungen in geringerem Maße auftreten, kann es nicht einem Patienten verabreicht werden, der an einer Intestinalerkrankung leidet; auch werden damit nicht die Störungen des Zentral-Nervensystems beseitigt, die durch die Zirkulation von Indomethacin im System hervorgerufen werden.
Es wurde auch bereits eine Indomethacin-Salbe entwickelt, um eine fortschrittlichere Verabreichungsart zu ermöglichen, um so Störungen des Zentral-Nervensystems zu vermeiden und eine lokale Wirksamkeit von Indomethacin zu erzielen.
So beschreibt die GB-OS 20 23 000 eine antiinflammatorische analgetische Salbe, die als aktiven Bestandteil Indomethacin in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-% enthält. Mit dieser Salbe werden die nachteiligen Nebenwirkungen, wie sie oben angegeben worden sind, minimalisiert; sie ist jedoch immer noch nicht zufriedenstellend, da es schwierig ist, die Auftragsmenge auf einem konstanten Wert zu halten, weil der Benutzer die Dosis beliebig wählen kann. Darüber hinaus neigt ein in der Salbe enthaltenes Lösungsmittel dazu, während oder nach dem Auftrag zu verdampfen, was zu einem veränderten Präparat führt, so daß das Indomethacin durch die Haut kaum absorbiert wird und nicht seine ihm eigene erwünschte Wirksamkeit entfaltet. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die Finger des Verbrauchers während des Auftrags auf eine angegriffene Stelle mit Salbe beschmutzt werden, was zu einer Beschmutzung der Kleider nach dem Auftrag führen kann.
Die DE-OS 30 07 368 beschreibt ein indomethacinhaltiges Pflaster, das den Wirkstoff in einer Kleberkomponente enthält.
Die DE-OS 31 11 550 beschreibt ein indomethacinhaltiges Pflaster, bei dem Indomethacin in die Kleberkomponente eingearbeitet ist, wobei absorptionsbeschleunigende Hilfsstoffe als obligatorische Bestandteile in der Klebstoffschicht enthalten sein müssen.
Bei den umfangreichen Untersuchungen, die zu der vorliegenden Erfindung geführt haben, wurde insbesondere festgestellt, daß die Absorptionsrate und -menge des Indomethacins durch die Haut größtenteils von der Auftragsmenge und von der Oberflächengröße dieser Arznei relativ zu den angegriffenen Stellen abhängt.
Andererseits wird Indomethacin nicht perkutan absorbiert, da eine Hornsubstanzschicht oder Hornschicht (Stratum corneum) der Haut als erste Sperrschicht wirkt, welche die Verdampfung von Wasser und das Eindringen einer Substanz von außen verhindert, und da eine basale Zellschicht der Haut ebenfalls als zweite Sperrschicht wirkt, welche die perkutane Absorption verhindert. Durch Hydratation der Hornschicht (Stratum corneum) kann die Penetrierbarkeit der Haut um das 4- bis 5fache der üblichen erhöht werden, und daher stellt diese Hydratation einen wichtigen Faktor für die perkutane Absorption von Indomethacin dar.
Es ist daher erforderlich, daß eine beträchtliche Menge Wasser, bezogen auf den Indomethacin-Mengenanteil, zugesetzt wird, um die Absorbierbarkeit des Arzneimittels bei der Verwendung in einem Kataplasma zu verbessern.
Indomethacin ist jedoch ein saures antiinflammatorisches Arzneimittel (pKa=4,5), das in Wasser unlöslich, in einer alkalischen Lösung aber löslich ist. Wenn es in einer alkalischen Lösung gelöst wird, wird Indomethacin chemisch instabil und leicht zersetzlich. Es ist schwierig, unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durch Verwendung einer schwach alkalischen Lösung ein Indomethacin enthaltendes Kataplasma herzustellen. Selbst wenn es mit beliebigen Basenkomponenten gemischt und darin suspendiert wird, ist Indomethacin weniger stabil und durch die Haut schlechter absorbierbar in einem pH-Bereich von 7 oder höher, in dem es in ionisierter Form vorliegt. Daher ist eine medizinische Behandlung mit Indomethacin unter Erzielung zufriedenstellender Ergebnisse bisher nicht möglich.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein antiinflammatorisches analgetisches Kataplasma zu entwickeln, das Indomethacin als aktiven Bestandteil enthält und das vollständig frei von den obengenannten Nachteilen der bereits existierenden Indomethacin-Präparate ist.
Diese Aufgabe wird durch ein antiinflammatorisches Kataplasma gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als aktiven Bestandteil Indomethacin in nichtionischem Zustand, gelöst in einem aromatischen Alkohol und/oder einem oberflächenaktiven Mittel, enthält.
Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Kataplasmas zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Indomethacin in nichtionischem Zustand in einem aromatischen Alkohol und/oder einem oberflächenaktiven Mittel gelöst wird.
Vorzugsweise wird der Lösung weiterhin Wasser, ein Polyalkohol, ein Bindemittel, ein Neutralisationsmittel und ein Vehikulum zugesetzt und die dabei erhaltene Mischung wird dabei homogenisiert unter Bildung einer Paste, die auf einem Substrat ausgestrichen wird.
Das verwendete oberflächenaktive Mittel ist vorzugsweise nichtionisch.
Zu geeigenten Beispielen für den aromatischen Alkohol gehören Benzylalkohol und Phenethylalkohol, während zu geeigneten Beispielen für das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und ein Sorbitanfettsäureester gehören. Vorzugsweise werden sowohl der aromatische Alkohol als auch das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gew.-% zugegeben. Durch Verwendung dieser Reagentien ist es möglich, Indomethacin in einem geringeren Volumen von 1/5 bis 1/10 zu lösen als wenn ein niederer Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, zum Auflösen dieses Arzneimittels verwendet wird.
Zu geeigneten Beispielen für den Polyalkohol gehören Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol und Sorbit.
Zweckmäßigerweise können ein oder mehr Polyalkohole verwendet werden. Es ist erwünscht, daß der Polyalkohol in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-% mit Wasser in einer Menge von 20 bis 55 Gew.-% gemischt wird. Durch die Zugabe einer derart großen Menge Wasser ist es möglich, die Hornschicht (Stratum corneum) der Haut zu hydratisieren und dadurch die Penetrierbarkeit der Haut zu erhöhen.
Zu geeigneten Beispielen für das Bindemittel gehören Gelatine, Gummiarabikum, Methylcellulose, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Natriumpolyacrylat, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat, Propylenglykolalginat, Santangummi und ein Carboxyvinylpolymer, wobei diese Bindemittel eine Wasser/Polyalkohol-Mischung viskos machen sollen. Jedes dieser Bindemittel erreicht seine Spitzenviskosität in einem pH-Bereich von 8 bis 9. Um die Stabilität und die gute perkutane Absorption von Indomethacin zu gewährleisten und eine für das Kataplasma erforderliche geeignete Viskosität aufrechtzuerhalten, wird eine sehr geringe Menge einer organischen Säure, wie L-Sorbinsäure oder Gluconsäure, als Neutralisationsmittel zugegeben, welches die Einstellung des pH-Wertes des Kataplasmas innerhalb eines Bereiches von 5 bis 7 erleichtert. Zu diesem Zweck kann das Bindemittel in einer Endkonzentration von 10 bis 20 Gew.-% eingearbeitet werden.
Zu geeigneten Beispielen für das Vehikulum gehören Kaolin, Bentonit, Zinkoxid, Titanoxid und Aluminiumsilikat, die für konventionelle Kataplasmen verwendet werden.
Zu geeigneten Beispielen für das Substrat gehören Gewebe (Stoff) und nichtgewebte Gewebe, wie sie üblicherweise für die Herstellung von Kataplasmen verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Kataplasma wird beispielsweise hergestellt, indem (1) durch Verwendung eines Teils des Wassers das Bindemittel zum Quellen gebracht und gelöst wird, (2) durch Verwendung des Rests des Wassers und des Polyalkohols das Vehikulum und die übrigen Bestandteile homogen dispergiert werden, (3) das Indomethacin in dem aromatischen Alkohol und/oder dem oberflächenaktiven Mittel gelöst wird, (4) die dabei erhaltenen Materialien (1), (2) und (3) homogen miteinander gemischt werden unter Bildung einer Paste, und die Paste dann auf ein Stück Stoff (Gewebe) ausgestrichen wird zur Herstellung eines Kataplasmas.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Indomethacin unter stabilen Bedingungen in einer Konzentration von 0,1 bis 0,5 Gew.-% eingearbeitet.
Die medizinischen Aktivitäten des nach dem vorstehend angegebenen Verfahren hergestellten, Indomethacin enthaltenden antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas werden nachstehend näher beschrieben.
Zur Unterbrechung der medizinischen Aktivitäten des erfindungsgemäßen antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas wurden Inhibierungstests gegen Karragheenin-Fußsohlenödeme, Ödeme, Ajuvans-Fußsohlenödeme und Inflammations-Fußdruckschmerzen durchgeführt. Gleichzeitig wurde ein Haut-Reiztest durchgeführt, um die Gefahrlosigkeit des Kataplasmas zu bestätigen.
Der Inhibierungstest gegen Karragheenin-Fußsohlenödeme wurde durchgeführt unter Verwendung einiger Gruppen von männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 140 g, wobei jede Gruppe aus 15 Ratten bestand. Es wurde das Volumen der rechten Hinterhand-Fußsohle jeder Ratte unter Verwendung einer Volumenmeßvorrichtung mit einem Druckwandler bestimmt. Dann wurden in die rechte Hinterhand-Fußsohle als eine Inflammation hervorrufendes Mittel 0,1 ml einer 2% Karragheenin enthaltenden physiologischen Natriumchloridlösung subkutan injiziert. Unmittelbar danach wurde auf die entzündete Fußsohle ein antiinflammatorisches analgetisches Kataplasma, wie es in dem weiter unten beschriebenen Beispiel 1 hergestellt wurde und das eine Größe von 2,5 cm×2,5 cm hatte, aufgelegt, dann wurde das Ganze mit einer elastischen Binde bedeckt, um zu verhindern, daß das Kataplasma von der Ratte abgeleckt (abgenagt) wurde. Vier Stunden später wurde das Kataplasma entfernt, und das Volumen des Fußsohlenödems wurde bestimmt. Einer Kontrollgruppe von Ratten wurde nur Karragheenin injiziert. Zu Vergleichszwecken wurde eine Indomethacin-Salbe (die 1,0% Indomethacin enthielt), die in dem weiter unten beschriebenen Vergleichsbeispiel 1 hergestellt wurde, und ein übliches Kataplasma (das 1-Menthol und Kampfer enthielt), das in dem weiter unten beschriebenen Vergleichsbeispiel 2 hergestellt wurde, verwendet.
Die Ödem-Raten wurden aus der folgenden Gleichung errechnet:
V₀=Fußsohlenvolumen vor der Karragheenin-Injektion.
V₄=Fußsohlenvolumen 4 h nach der Karragheenin-Injektion.
Die Inhibierungsraten wurden aus der folgenden Gleichung errechnet:
Ec=Ödemrate der Kontrollgruppe.
Ea=Ödemrate der behandelten Gruppe.
Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Inhibierungseffekte gegenüber dem Karragheenin-Fußsohlenödem
Das 0,5% Indomethacin enthaltende antiinflammatorische analgetische Kataplasma wies eine höhere Inhibierungsrate auf als die Indomethacin-Salbe. Bei der gleichen Rate waren die anderen Kataplasmen, die 1,0% oder mehr Indomethacin enthielten, doppelt so wirksam oder noch wirksamer als die Indomethacin-Salbe.
Der Inhibierungstest gegenüber dem Adjuvans-Fußsohlenödem wurde unter Verwendung einiger Gruppen von männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 180 g durchgeführt, wobei jede Gruppe aus 20 Ratten bestand. Unter Einhaltung des in dem vorausgegangenen oder ersten Test beschriebenen Verfahrens wurde das Volumen der rechten Hinterhandfußsohle jeder Ratte mittels einer Volumenmeßvorrichtung mit einem Druckwandler bestimmt. Als eine Inflammation hervorrufendes Mittel wurde eine flüssige Paraffinlösung von Mykobakterium subkutan in die rechte Hinterhand-Fußsohle in einer Dosis von 0,3 mg/0,05 ml injiziert. Unmittelbar nach der Injektion wurde ein antiinflammatorisches analgetisches Kataplasma (2,5 cm×2,5 cm), das in Beispiel 1 hergestellt wurde, auf die entzündete Stelle aufgelegt, dann wurde das Ganze mit einer elastischen Binde bedeckt wie in dem ersten Test. Das Testarzneimittel wurde 21 Tage lang täglich 8 h aufgebracht. Danach wurde das Volumen des Fußsohlenödems bestimmt. Den Kontrollratten wurde nur ein Adjuvans injiziert. Zu Vergleichszwecken wurden eine Indomethacin-Salbe (die 1,0% Indomethacin enthielt) und ein übliches Kataplasma (das 1-Menthol und Kampfer enthielt) verwendet. Die Ödem- und Inhibierungsraten wurden auf die gleiche Weise wie in dem oben beschriebenen ersten Test errechnet. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Inhibierungseffekte gegenüber dem Adjuvans-Fußsohlenödem
Die antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmen waren 3- bis 6mal so wirksam wie das übliche Kataplasma. Diejenigen, die 1,0% oder mehr Indomethacin enthielten, wiesen eine antiinflammatorische Aktivität auf, die 1,5- bis 2mal größer war als diejenige der Indomethacin-Salbe.
Der Inhibierungstest gegenüber Inflammations-Fußsohlenschmerzen wurde nach dem Randall-Selitto-Verfahren durchgeführt.
Einige Gruppen von männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 140 g wurden verwendet, wobei jede Gruppe aus 10 Ratten bestand. 0,1 ml einer 2% Karragheenin enthaltenden physiologischen Natriumchloridlösung wurden subkutan in die rechte Hinterhand-Fußsohle injiziert. Unmittelbar danach wurde ein antiinflammatorisches analgetisches Kataplasma (2,5 cm×2,5 cm), das in Beispiel 1 hergestellt worden war, auf die entzündete Stelle gelegt, dann wurde das Ganze mit einer elastischen Binde bedeckt. 4 h später wurde das Kataplasma entfernt. Die entzündete Fußsohle wurde mit einer hydraulischen analgetischen Testvorrichtung (Natsume Seisakusho) gedrückt und der Schmerzwert wurde bestimmt auf der Basis der Vermeidungs-Reaktion. Den Kontrollratten wurde nur Karragheenin injiziert. Zu Vergleichszwecken wurden eine Indomethacin-Salbe und ein gewöhnliches Kataplasma verwendet, die beide denjenigen ähnelten, die in dem ersten und in dem zweiten Test verwendet worden waren.
Die steigenden Raten der Schmerzwerte wurden aus der folgenden Gleichung errechnet:
Pc=Schmerzwert der Kontrollgruppe.
Pa=Schmerzwert der behandelten Gruppe.
Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Inhibierungseffekte gegenüber Inflammations-Fußsohlenschmerzen
Die antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmen wiesen eine analgetische Aktivität auf, die 3,5- bis 9,5mal größer war als diejenige des üblichen Kataplasmas. Außerdem war dasjenige mit dem gleichen Indomethacingehalt wie die Salbe etwa 3mal aktiver als die Salbe.
Der Hautreizungstest wurde unter Verwendung von einigen Gruppen von weiblichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2,0 bis 2,5 kg durchgeführt, wobei jede Gruppe aus 5 Kaninchen bestand. Die Hautreizungskoeffizienten 24, 48 und 72 Stunden nach dem Auflegen der antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmen wurden nach dem Bewertungsstandard von Ikeda et al. ("Study on Pharmaceuticals", Band 1, Nr. 116 (1970) bestimmt, bezogen auf eine Gruppe von Kaninchen mit normaler Haut, auf die das in Beispiel 1 hergestellte antiinflammatorische analgetische Kataplasma 24 h nach dem Abschneiden der Haare mit einer elektrischen Haarschneidevorrichtung aufgelegt worden war, und bezogen auf eine Gruppe von Kaninchen mit abgeschälter Hornschicht (Stratun corneum), auf die das obengenannte antiinflammatorische analgetische Kataplasma aufgelegt worden war, nachdem das Haar mit einer elektrischen Haarschneidevorrichtung entfernt worden war, woran sich die Entfernung des Haars mit einem Haarentferner und das Abschälen der Hornschicht (Stratum corneum) mit einem Scotch-Klebeband anschloß. Als Vergleichsarzneimittel wurde ein übliches Kataplasma ähnlich denjenigen der obengenannten drei Tests verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV
Die antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmen wiesen weit geringere Hautreizungskoeffizienten auf als das übliche Kataplasma.
Um die medizinische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas zu demonstrieren, wurden in 46 Fällen klinische Untersuchungen durchgeführt. Zur Durchführung dieser Studien wurde ein Kataplasma ausgewählt, wie es in Beispiel 3 hergestellt wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V angegeben.
Tabelle V
Ergebnisse der klinischen Untersuchungen
Das erfindungsgemäße antinflammatorische analgetische Kataplasma enthält eine vorgegebene Menge Indomethacin unter im wesentlichen stabilen Bedingungen in Gegenwart einer größeren Menge Wasser. Daher führt dieses Kataplasma zu einer schnellen Hydratation der Hornschicht (Stratum corneum) der Haut, gekoppelt mit dem Abdeckeffekt des Gewebes (Stoffes) auf den angegriffenen Stellen, und es erleichtert die Absorption von Indomethacin durch die Haut an den angegriffenen Stellen. Aus den obigen Ergebnissen der verschiedenen Tests zur Bestimmung der medizinischen Aktivitäten geht eindeutig hervor, daß das erfindungsgemäße Kataplasma eine antiinflammatorische analgetische Wirkung hat, die 3- bis 7mal größer ist als diejenige des handelsüblichen Kataplasmas und die 2- bis 3mal größer ist als diejenige der Indomethacin-Salbe. Außerdem führt das erfindungsgemäße Kataplasma nur zu einer geringen Reizung der Haut, und es ist leicht handhabbar, beispielsweise beim Aufbringen auf die Haut oder bei der Entfernung von der Haut.
Mit dem erfindungsgemäßen antiinflammatorischen analgetischen Kataplasma ist es möglich, die gewünschte Menge Indomethacin so aufzubringen, daß sie perkutan gefahrlos an den angegriffenen Stellen absorbiert wird, während gleichzeitig das Auftreten der nachteiligen Nebenwirkungen des Indomethacins auf die Verdauungs- und Zentralnervensysteme verhindert wird. Das erfindungsgemäße Kataplasma kann somit die ausgezeichnete antiinflammatorische analgetische Aktivität des Indomethacins bis zu ihrem maximalen Ausmaß ausnutzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders vorteilhaft, da ein Kataplasma hergestellt werden kann, bei dem das Indomethacin über einen längeren Zeitraum hinweg auch in Gegenwart einer beträchtlichen Menge Wasser stabil gehalten werden kann, obgleich der aktive Bestandteil ansonsten in Wasser unlöslich und in einer alkalischen Lösung instabil ist. Das Verfahren umfaßt vereinfachte Stufen, und es kann zur Massenproduktion bei geringen Kosten angewendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zusammensetzung
(1) Indomethacin
1,0 g
(2) Natürliches Aluminiumsilikat 8,0 g
(3) Gelatine 8,0 g
(4) Natriumpolyacrylat 1,0 g
(5) Carboxyvinylpolymer 0,5 g
(6) Natriumalginat 2,5 g
(7) Glycerin 20,0 g
(8) Polyethylenglykol 400 2,0 g
(9) Polyoxyethylensorbitanmonooleat 3,0 g
(10) Benzylalkohol 2,0 g
(11) Gluconsäurelösung (50%ig) 1,0 g
(12) Gereinigtes Wasser 51,0 g
Insgesamt 100,0 g
Herstellung
  • (A) Den Materialien (3), (5), (6) und (11) wurden 51,0 g gereinigtes Wasser (12) zugesetzt, und die Mischung wurde erhitzt und gelöst.
  • (B) Dem Material (7) wurden die Materialien (2) und (4) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren dispergiert.
  • (C) Den Materialien (8), (9) und (10) wurde das Material (1) zugesetzt, und die Mischung wurde erhitzt, gerührt und gelöst.
  • (D) Der Mischung (A) wurde die Mischung (B) zugesetzt, und die dabei erhaltene Mischung wurde durchgeknetet und gerührt, danach wurde die Mischung (C) zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.
  • (E) Die dabei erhaltene Paste wurde auf ein Gewebe (Stoff) ausgestrichen, das (der) dann mit einem Polyethylenfilm bedeckt wurde zur Herstellung eines antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas.
Wenn Indomethacin in einer Menge von 0,5 oder 2,0 g eingearbeitet wird, sollte der Wassergehalt 51,5 g bzw. 50,0 g betragen. Ein Kataplasma kann auf die gleiche Weise, wie vorstehend angegeben, hergestellt werden.
Beispiel 2
Zusammensetzung
(1) Indomethacin
0,5 g
(2) Zinkoxid 8,0 g
(3) Gelatine 3,0 g
(4) Natriumpolyacrylat 1,0 g
(5) Carboxyvinylpolymer 1,0 g
(6) Natriumcarboxymethylcellulose 2,0 g
(7) Glycerin 10,0 g
(8) Sorbitlösung (70%ig) 15,0 g
(9) Polyethylenglycol 400 3,0 g
(10) Polyoxyethylensorbitanmonooleat 2,0 g
(11) Benzylalkohol 1,0 g
(12) Gluconsäurelösung (50%ig) 3,05 g
(13) Gereinigtes Wasser 50,45 g
Insgesamt 100,0 g
Herstellung
  • (A) Den Materialien (3), (5), (6) und (8) wurden 53,5 g gereinigtes Wasser (12) zugesetzt, und die Mischung wurde erhitzt und gelöst.
  • (B) Dem Material (7) wurden die Materialien (2) und (4) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren dispergiert.
  • (C) Den Materialien (9), (10) und (11) wurde das Material (1) zugegeben, und die Mischung wurde erhitzt, gerührt und gelöst.
  • (D) Zu der Mischung (A) wurde die Mischung (B) zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde durchgeknetet und gerührt; anschließend wurde die Mischung (C) zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.
  • (E) Die dabei erhaltene Paste wurde auf einem Gewebe (Stoff) ausgestrichen, das dann mit einem Polyethylenfilm bedeckt wurde zur Herstellung eines antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas.
Beispiel 3
Zusammensetzung
(1) Indomethacin
1,0 g
(2) Titanoxid 2,0 g
(3) Kaolin 15,0 g
(4) Gelatine 2,0 g
(5) Natriumpolyacrylat 4,0 g
(6) Milchsäure 3,0 g
(7) Glycerin 18,0 g
(8) Sorbitlösung (70%ig) 10,0 g
(9) Polyethylenglycol 400 1,0 g
(10) Diisopropyladipat 2,0 g
(11) Benzylalkohol 1,5 g
(12) Sorbitanmonooleat 0,5 g
(13) Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,5 g
(14) Gereinigtes Wasser 39,5 g
Insgesamt 100,0 g
  • (A) Den Materialien (2), (3), (4), (6) und (8) wurden 39,5 g gereinigtes Wasser (14) zugesetzt, und die Mischung wurde erhitzt und suspendiert.
  • (B) Dem Material (7) wurde das Material (5) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren dispergiert.
  • (C) Den Materialien (9), (10), (11), (12) und (13) wurde das Material (1) zugesetzt, und die Mischung wurde erhitzt, gerührt und gelöst.
  • (D) Der Mischung (A) wurde die Mischung (B) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde durchgeknetet und gerührt, danach wurde die Mischung (C) zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.
  • (E) Die dabei erhaltene Paste wurde auf einem Gewebe (Stoff) ausgestrichen, auf das dann ein Polyethylenfilm gelegt wurde zur Herstellung eines antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas.
Beispiel 4
Zusammensetzung
(1) Indomethacin
5,0 g
(2) Kaolin 15,0 g
(3) Gelatine 2,0 g
(4) Natriumpolyacrylat 4,0 g
(5) Propylenglykolalginat 1,0 g
(6) Milchsäure 3,0 g
(7) Glycerin 16,0 g
(8) Polyethylenglycol 400 17,0 g
(9) Sorbitlösung (70%ig) 10,0 g
(10) Phenethylalkohol 1,5 g
(11) Sorbitanmonooleat 1,0 g
(12) Gereinigtes Wasser 24,5 g
Insgesamt 100,0 g
Herstellung
  • (A) Den Materialien (2), (3), (5), (6) und (9) wurden 24,5 g gereinigtes Wasser (12) zugesetzt, und die Mischung wurde erhitzt und suspendiert.
  • (B) Dem Material (7) wurde das Material (4) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren dispergiert.
  • (C) Den Materialien (8), (10) und (11) wurde das Material (1) zugegeben, und die Mischung wurde erhitzt, gerührt und gelöst.
  • (D) Zu der Mischung (A) wurde die Mischung (B) zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde durchgeknetet und gerührt; danach wurde die Mischung (C) zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.
  • (E) Die dabei erhaltene Paste wurde auf ein Gewebe (Stoff) ausgestrichen, auf das dann ein Polyethylenfilm gelegt wurde zur Herstellung eines antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas.
Vergleichsbeispiel 1 (Indomethacin-Salbe)
Zusammensetzung
(1) Carboxyvinylpolymer
1,0 g
(2) Hydroxyäthylcellulose 1,0 g
(3) Indomethacin 1,0 g
(4) Polyethylenglykol 300 10,0 g
(5) Äthanol 30,0 g
(6) Triäthanolamin 4,0 g
(7) Gereinigtes Wasser 53,0 g
Insgesamt 100,0 g
Herstellung
  • (A) Die Materialien (1) und (2) wurden in 20 g gereinigtem Wasser aufquellen gelassen.
  • (B) Das Material (3) wurde in den Materialien (4) und (5) gelöst.
  • (C) Zu der Mischung (A) wurde die Mischung (B) gegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde gerührt, bis sie vollständig hydratisiert war.
  • (D) Zu 10 g gereinigtem Wasser wurde das Material (6) gegeben, und die Mischung wurde gerührt; danach wurden die Mischung (C) und der Rest des gereinigten Wassers zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.
Vergleichsbeispiel 2 (1-Menthol und Kampfer enthaltendes Kataplasma
Zusammensetzung
(1) Pfefferminzöl
1,5 g
(2) dl-Kampfer 1,0 g
(3) Thymol 0,1 g
(4) Zinkoxid 10,0 g
(5) Gelatine 3,0 g
(6) Natriumpolyacrylat 8,0 g
(7) Natriumalginat 3,0 g
(8) Sorbitanfettsäureester 1,0 g
(9) Glycerin 25,0 g
(10) Gereinigtes Wasser 47,4 g
Insgesamt 100,0 g
Herstellung
  • (A) Dem Material (10) wurden die Materialien (5) und (7) zugesetzt, und die Mischung wurde erhitzt und gelöst.
  • (B) Dem Material (8) wurden die Materialien (1), (2), (3) und (4) zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt.
  • (C) Dem Material (9) wurde das Material (6) zugegeben, und die Mischung wurde gerührt und gelöst.
  • (D) Der Mischung (A) wurde die Mischung (C) zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde gerührt, bis sie homogen wurde.

Claims (5)

1. Antiinflammatorisches analgetisches Kataplasma, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil Indomethacin in nichtionischem Zustand, gelöst in einem aromatischen Alkohol und/oder einem oberflächenaktiven Mittel, enthält.
2. Kataplasma nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Indomethacin in einer Konzentration von 0,1 bis 5,0 Gew.-% enthält.
3. Verfahren zur Herstellung eines antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Indomethacin in nichtionischem Zustand in einem aromatischen Alkohol und/oder einem oberflächenaktiven Mittel gelöst wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösung weiterhin Wasser, ein Polyalkohol, ein Bindemittel, ein Neutralisationsmittel und ein Vehikulum zugesetzt werden und die dabei erhaltene Mischung homogenisiert wird unter Bildung einer Paste, die auf einem Substrat ausgestrichen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Paste mit einem pH-Wert von 5 bis 7 hergestellt wird.
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