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DE3118191A1 - Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung - Google Patents

Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

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Publication number
DE3118191A1
DE3118191A1 DE19813118191 DE3118191A DE3118191A1 DE 3118191 A1 DE3118191 A1 DE 3118191A1 DE 19813118191 DE19813118191 DE 19813118191 DE 3118191 A DE3118191 A DE 3118191A DE 3118191 A1 DE3118191 A1 DE 3118191A1
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DE
Germany
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compound
formula
och3
carboxylic acid
nmr
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19813118191
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English (en)
Inventor
Rolf Prof. Dr. 6000 Frankfurt Geiger
Rainer Dr. 6300 Giessen Henning
Bernward Dr. 6233 Kelkheim Schölkens
Volker Dr. 6238 Hofheim Teetz
Hansjörg Dr. 6243 Kronberg Urbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Priority to EP88102408A priority patent/EP0278530A3/de
Priority to EP81106535A priority patent/EP0046953B1/de
Priority to DE3177311T priority patent/DE3177311D1/de
Priority to AT81106535T priority patent/ATE48415T1/de
Priority to AT8989105371T priority patent/ATE105301T1/de
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Description

  • Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese
  • enthaltende Mittel und deren Verwendung Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel 1 in welcher bedeutet n 0 oder 1 R1 und R2, die gleich oder verschieden und auch ihrerseits substituiert sein können, je - Alkyl oder Alkenyl, mit bis zu 6 C-Atomen, - Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit je 5 - 7 C-Atomen, - Aryl oder teilhydriertes Aryl mit 6 -10 C-Atomen, - Aralkyl mit 7 - 14 C-Atomen - ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus mit 5 - 7 bzw. 8 - 10 Gliedern, davon 1 - 2 -S- oder -0- und/oder bis zu 4 -N-Atomen, COOR3 eine Carboxyl- oder Carbonsäureestergruppe.
  • Als bevorzugte Beispiele für R¹ und R² seien insbesondere genannt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sowie die gerädkettigen und verzweiaten Pentyle und Hexyle, ferner Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl,Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl, Phenyl, Naphthyl, Di- und Tetrahydronaphthyl, Benzyl, Phenethyl, p-Fluor-phenethyl, o-Methyl-phenethyl, p-Methoxyphenethyl, 2. 4-Dichlor-phenethyl.
  • Die 5- bis 7-gliedrigen mono- oder 9-, 10-gliedrigen bicyclische Heterocyclen, können unsubstituiert sein, aber auch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten tragen wie Halogen, Sauerstoff (auch Sulfoxid oder Sulfon), Hydroxy, Carboxy, Carbonamido, Sulfonamido, Nitro, Alkyl und Aralkyl mit bis zu 9 C-Atomen, Methoxy oder Ethoxy. Im Falle einer Substitution ist Mono- oder Disubstitution bevorzugt.
  • Die als R1 und R2 in Frage kommenden Alkyle oder Alkenyle können geradkettig oder verzweigt sein.
  • Die Substituenten R1 und/oder R2 können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, insbesondere: Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 - 7 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 2 C-Atomen, Aryloxy, Aralkyloxy mit 1 - 2 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil durch Methoxy, Ethoxy, Carboxy, Carbonamido, Amino oder Alkylamino und der Arylteil durch die genannten Substituenten und zusätzlich durch Halogen oder Nitro substituiert sein kann, Amino, Mono-, Di- oder Trialkyl- oder -cycloalkyl-amino mit bis zu insgesamt 7 C-Atomen in den Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Carbonamido, Carbethoxy, Amino, Alkyl- oder Dialkylamino, Piperidino oder Morpholino im Alkylrest substituiert sein kann, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oxycarbonylamino oder -ureido, Formyl, Alkanoyl-, Aroyl- oder Aralkancylamino mit bis zu 10 C-Atomen, Arylamino, Aralkylamino, in denen der Arylteil durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 2 C-Atomen, Methylendioxy, Amino, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Carbonamido, Carbethoxy, Halogen, oder Nitro mono- oder disubstituiert sein kann, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylmercapto mit bis zu 7 C-Atomen, wobei der Alkylteil durch Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbonamido, Carbethoxy, Amino oder Alkylamino und der Arylteil durch die genannten Reste und zusätzlich durch Halogen, Nitro oder Sulfonamido substituiert sein kann, horner deren Sulfoxide und Sulfone, Carboxy, Carbethoxy, Carbonamido, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylen- oder Dialkylaminocarbonyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aryl- oder Aralkylaminocarbonyl, Guanido, Phenyl, Naphthyl, Di- und Tetrahydronaphthyl, das durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Carbonamido, Sulfonamido, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy monodi- oder trisubstituiert sein kann, 5 - 7-gliedrige mono- oder 9- bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclen, gegebenenfalls 1 - 2 S- oder O-Atome und/oder bis 4 N-Atome pro Ring enthaltend, die gegebenenfalls wie oben substituiert sein können.
  • Unter Alkyl ist, falls im Einzelfall nichts anderes gesagt, vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen zu verstehen. Entsprechendes gilt für Alkanoyl, Alkylamino, Alkylmercapto.
  • Aryl bedeutet bevorzugt Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl.
  • Entsprechendes gilt für Aroyl, Arylamino, Arylmercapto.
  • Aralkyl umfaßt bevorzugt Benzyl, Phenethyl und die entsprechenden, im Phenylkern mit Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituierten Verbindungen. Entsprechendes gilt für Aralkanoyl, Aralkylamino, Aralkylmercapto.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Seitenkette einer natürlich vorkommenden L-Aminosäure darstellt, z.B. Methyl, Isobutyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Amino-n-butyl, Guanido-n-propyl, Imidazole-4-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl oder 3-Indolylmethyl, sowie deren funktionelle Derivate wie Ether, Ester.
  • oder Amide sind besonders bevorzugt. Der Rest R1 kann aber auch Teil von Aminosäuren sein, die nicht in der Natur vorkommen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt in denen ein Q eine nucleofuge Gruppe und das andere Q - NH2 bedeutet und R4 für H, Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert.-Butyl steht, und gegebenenfalls die Estergruppe R3 und/oder R4 abspaltet, oder (b) eine Verbindung der Formel IV worin P H bedeutet, eines der beiden P jedoch auch die Bedeutung von R4 haben kann, Y' -NW- ist und W entweder H oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls die Schutz gruppe abspaltet oder (c) eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII umsetzt in denen ein T für eine NH2-Gruppe und das andere T für ein Sauerstoffatom steht, und die erhaltene Schiffsche Base reduziert.
  • Zur Herstellung der Verbindungen I kann man beispielsweise von 2-Halogencarbonsäurederivaten II oder III ausgehen, die mit Nucleophilen reagieren. Diese Reaktion wird bevorzugt in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, durchgeführt, wobei eine anorganische oder tertiäre oder quartäre organische Base zugegeben wird.
  • Wenn die Reaktionspartner in aprotischen organischen Lösungsmitteln löslich sind, ist ein solches Lösungsmittel vorzuziehen, wobei als Base vorteilhaft ein Trialkylamin, Tetraalkylammoniumhydroxid oder Tetramethylguanidin oder eine Suspension eines Alkali-oder Erdalkalicarbonats zugesetzt werden.
  • Die bevorzugten Ausgangsprodukte werden durch katalytische Hydrierung, bevorzugt an Rhodiumkatalysatoren, aus den literaturbekannten zugrunde liegenden Aromaten bzw. partiell hydrierten Aromaten hergestellt. Das Edukt von VIII kann nach Aust. J. Chem.
  • 20 (1967), Seite 1935, das von IX nach J. Amer. Chem.
  • Soc. 70 (1948), Seite 182, hergestellt werden.
  • Aus ihen erhält man die Ester mit R4 in bekannter Weise und kondensiert sie mit iialogencarbonsäuren zu den Verbindungen II (Q = Halogen) entweder über die Säurechloride, gemischte Anhydride, Aktivester oder andere Methoden, wie sie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15, ausführlich beschrieben sind. Bei R1 = CH3 kann man z.B. von der L-Milchsäure leicht zugänglichen D-2-Chlorpropionsäure ausgehen.
  • Die Zwischenprodukte der Formel II (Q = NH2) werden aus den Oktahydroindolin- oder Tetrahydroisochinolincarbonsäureestern durch Kondensation mit einer N-geschützten 2-Aminocarbonsäure erhalten. Die Schutzgruppe wird nach beendeter Kondensation wieder abgespalten. Als Schutzgruppe kommt z.B. Benzyloxycarbonyl in Frage.
  • Die Kondensation kann nicht nur mit DCC/HOBt (Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxybenzotriazol) sondern auch mit einem anderen geeigneten Kondensationsmittel z.B. dem in Houben-Weyl, Band 15 beschriebenen, durchgeführt werden.
  • Die Verfahrensweise (b) geht von Verbindungen der Formel X aus.
  • Sind R1 und R2 identisch, so können R5 und R6 Wasserstoff sein. Man kondensiert dann z.B. in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel V und spaltet R4 in bekannter Weise ab.
  • W ist H oder eine N-Schutzgruppe. Als solche kommen die in der Peptidchemie gebräuchlichen Reste in Frage, z.B.
  • Benzyloxycarbonyl (falls kein Schwefel im Moleküi vorhanden ist, der die spätere Abspaltung durch katalytische Hydrierung stören würde), tert.-Butyloxycarbonyl, Formyl.
  • Die Reaktion verläuft möglicherweise über das isolierbare Anhydrid XI, das anschließend mit einer Verbindung der Formel V geöffnet wird.
  • Nötigenfalls gelangt man durch Abspalten der Schutzgruppen zu Verbindungen der Formel I.
  • Sind die Reste R1 und R2 in der Verbindung X ungleich, so ist vorzugsweise nur einer der Reste R5 oder R6 Wasserstoff, der andere sollte vorzugsweise Ethyl, tert.-Butyl oder Benzyl sein. Man kondensiert dann in beschriebener Weise mit den Verbindungen der Formel V und spaltet gegebenenfalls die Schutzgruppen ab.
  • Die für T=NH2 in den Formeln VI bzw. VII bedeutsame Kondensation mit 2-Ketocarbonsäure bzw. deren Estern gemäß (c) führt in an sich bekannter Weise über-Schiff' sche Basen z.B. nach Reduktion mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, durch katalytische Hydrierung oder elektrolytische Reduktion zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I in guter Reinheit.
  • Die neuen Verbindungen besitzen unter anderem 3 chirale Zentren an O(-C-Atomen. Die Anordnung der Liganden entspricht bevorzugt der L-Konfiguration. Im allgemeinen können durch Kristallisation, speziell der Cyclohexylamin- oder Dicyclohexylaminsalze sterisch weitgehend ein- heitliche Verbindungen der Formel I erhalten werden. Auch Gegenstromverteilung in einem geeigneten, aus der Peptidchemie bekannten Lösungsmittelsystem oder präparative HPLC sind zur Anreicherung sterisch einheitlicher Formen geeignet.
  • Auf der Stufe der Zwischenprodukte VIII und IX kann man gegebenenfalls Diastereomere durch Kristallisation oder präparative HPLC trennen, so daß nach dem oben beschriebenen Verfahren Produkte der Formel I erhalten werden können, die an allen 5 chiralen Zentren eine einheitliche sterische Anordnung besitzen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen eine langdauernde, intensive blutdrucksenkende Wirkung.
  • Sie können zur Bekämpfung des Bluthochdrucks verschiedener Genese eingesetzt und für sich oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden, gefäßerweiternden oder diuretisch wirksamen Verbindungen angewandt werden. Die Anwendung kann intravenös, subcutan oder peroral erfolgen.
  • Typische Vertreter dieser Wirkklassen sind z.B. in Erhart-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, Weinheim 1972, beschrieben.
  • Die Dosierung bei peroraler Gabe liegt bei 20 - 200 mg je Einzeldosis. Sie kann in schweren Fällen auch erhöht werden, da toxische Eigenschaften bisher nicht beobachtet wurden. Auch eine Herabsetzung der Dosis ist möglich und vor allem dann angebracht, wenn gleichzeitig Diuretika verabreicht werden. Bei intravenöser oder subcutaner Verabreichung sollte die Einzeldosis zwischen 0.01 und 10 mg liegen.
  • Die Verbindungen der Formel I liegen als innere Salze vor.
  • Falls beide Carboxylgruppen frei sind, können zusätzlich Alkali- und Erdalkalisalze und solche mit physiologisch unbedenklichen Aminen gebildet werden. Ferner kann eine vorhandene freie Aminogruppe mit einer Mineralsäure oder organischen Säure zu einem Salz umgesetzt werden. Auch die anderen Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als solche Salze angewandt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Verfahrensweisen erläutern, ohne die Erfindung auf die hier stellvertretend genannten Substanzen zu beschränken.
  • Beispiel 1 N- (1 -Carboxy- 3-phenvlpropyl) -L-alanyl-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure A. L-Dekahydroisochinolin-3-carbonsäure (Dic) 250 g L-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure werden in 2 1 90-proz. Essigsäure suspendiert. Man gibt 10 g Rhodium auf Kohle zu und hydriert 24 Stunden bei 60-80"C und 120 bar. Die filtrierte Lösung wird eingeengt, der Rückstand in 200 ml Essigester aufgenommen und unter kräftigem Rühren in 2 1 Diisopropylether eingetropft. Man dekantiert vom harzigen Rückstand, engt die Lösung im Vakuum ein und wiederholt dieselbe Prozedur mit etwa 1/3 der vorher verwendeten Lösungsmittelmenge. Die harzigen Niederschläge werden vereinigt und mit heißem Essigester behandelt, wobei nur ein Teil in Lösung geht. Man läßt unter kräftigem Rühren in 3 l Diethylcther-Diisopropylestcr 1:1 einlaufen, wobei ein flockiger Niederschlag entsteht, der abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wird.
  • Ausbeute: 234 g; dünnschichtchromatographisch nicht einheitlich (Diastereoisomerengemisch). Nach UV-Spektrum und NMR kein Aromat mehr vorhanden, Elementaranalyse korrekt.
  • Das Material wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
  • B. N-Benzyloxycarbonyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure (Z-Dic-OH) 58 g L-Dekahydroisochinolin-3-carbonsäure werden in 315 ml 1N NaOH gelöst. Unter kräftigem Rühren läßt man bei 0-50C gleichzeitig 48 ml Benzyloxycarbonylchlorid und 370 ml 1N NaOH innerhalb einer Stunde zutropfen.
  • Dabei fällt ein dicker Niederschlag aus. Man rührt nach beendeter Zugabe noch 2 Stdn. weiter, extrahiert dann mit Ether und filtriert den Niederschlag ab (=Natriumsalz eines Diastereoisomeren "A"; Ausbeute 43 g).
  • Das Filtrat wird mit konz. HCl auf pH 1,5 - 2 gebracht, wobei sich ein bl absetzt. Es wird in Essigester aufgenommen. Die Wasserphase wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen (ca. 200 ml) eingeengt. Bei Zugabe von 15-18 ml Cyclohexylamin (CA) fällt ein Niederschlag aus, der nach Kühlen mit Eiswasser abfiltriert und mit wenig kaltem Essigester gewaschen und dann getrocknet wird. Ausbeute: 48 g, (CA-Salz des Isomerengemisches B).
  • Das Natriumsalz von "A" wird wie folgt in das CA-Salz übergeführt: Man suspendiert die Verbindung in 500 ml Wasser, überschichtet mit 200 ml Essigester und säuert mit konz. HCl bis pH 1,5 - 2 an. Nach Ausschütteln trennt man die Essigesterphase ab, wäscht mit etwas Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man engt wie oben ein und versetzt mit 16 ml Cyclohexylamin. Das CA-Salz wird wie oben isoliert.
  • Zur Reinigung wird das CA-Salz von "A" aus der achtfachen Menge Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt: 197 - 198"C, /L-7D = 7,50 (c = 1, in Methanol). Elementaranalyse korrekt.
  • Das CA-Salz von B wird aus der vierfachen Menge Essigester umkristallisiert. Schmp.: 1900 (sintert ab 187°) 1 /d /D = + 14,60 (c=1, in Methanol) Elementaranalyse korrekt.
  • Die freien Säuren werden in bekannter Weise durch Suspendieren der CA-Salze in Wasser/Essigester und Ansäuern mit Citronensäure erhalten. Die Essigesterphasen werden mit wenig Wasser gewaschen und eingeengt.
  • Man erhält Z-Dic-OH als öligen Rückstand.
  • C. Benzyloxycarbonyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäuretert.-butylester (Z-Dic-OBut).
  • 41 g Z-Dic-OH (A) werden in 350 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 52 ml t-Butanol und 1,3 g 4-Dimethylaminopyridin zu, kühlt auf O°C und tropft unter Rühren die Lösung von 29 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 60 ml Methylenchlorid zu. Man rührt anschließend noch 20 min. bei OOC und 5 h bei Raumtemperatur und filtriert den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab.
  • Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Lösung nacheinander mit KHSO4/K2SO4-Lösung, Natriumhydrogencarbonat (nicht-umgesetztes Na-Salz von Z-Dic-OH fällt aus und wird abfiltriert) und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Öliger Rückstand.
  • Ausbeute: 38,5 g -7D = -17,3" (c=1, in Methanol).
  • Zur Gewinnung der analogen Verbindung von B geht man in derselben Weise vor. Ausbeute 38,1 g, + 6,70 (c=1, in Methanol).
  • D. L-Dekahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert.butylestertosylat (H-Dic-OBut#TosOH) 27 g der nach Beispiel 1 C hergestellten Verbindung von A werden in 250 ml Methanol unter Zutropfen von 4N TosOH in Methanol an Pd/Kohle bei pH 4,5 (pH-Stat) katalytisch hydriert. Dann engt man die filtrierte Lösung im Vakuum ein, digeriert den kristallinen Rückstand mit Ether und trocknet. Ausbeute: 22,6 g Zur Analyse wird aus Essigester umkristallisiert.
  • Schmp.: 159-1600C; [α]D = -6,5° (C=1, in Methanol).
  • Elementaranalyse korrekt. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.
  • Analog verfährt man mit der nach Beispiel 1 C hergestellten Verbindung des Isomerengemisches B. Dabei wird nach Umkristallisieren aus Essigester eine Substanz vom Schmp. 162-1640C, [ /7 = +4,40 (c=1, in Methanol) erhalten. Elementaranalyse korrekt.
  • E. N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert.-butylester (Z-Ala-Dic-OBut) 12,4 g H-Dic-OBut#TosOH, hergestellt nach Beispiel 1D mit Verbindung "A", werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 6,7 g Z-Ala-OH und 4,05 g 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) zu, versetzt mit 4,2 ml N-Ethylmorpholin und tropft unter Rühren bei O° bis 40C die Lösung von 6,6 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 30 ml Methylenchlorid zu. Nach 5 filtriert man, engt das Filtrat zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht unterhalb 50C mit 10-prozentiger KHSO4/K2SO4 ( 1 : 2), 1M Natriumhydrogencarbonat und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Harz, leicht löslich in allen organischen Lösungsmitteln. Ausbeute: 15,2 g.
  • Analog verfährt man mit dem Isomerengemisch B, das auf dieser Stufe mittels präparativer HPLC an Silicagel im Laufmittel Chloroform/Cyclohexan (9:1) aufgetrennt werden kann.
  • F. L-Alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert.-butylester-tosylat (H-Ala-Dic-OButTosOH) 8,5 g der Z-Verbindung werden analog Beispiel 1D katalytisch hydriert. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels zunächst harzige Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit oder beim Verreiben mit Essigester und wird zur Analyse aus Essigester umkristallisiert. Schmp.: 151-1530 (Zers.), -i-7D = -28,8° (c=1, in Methanol). Elementaranalyse korrekt.
  • Analog wird mit dem Isomerengemisch B verfahren. Man erhält ein nichtkristallisierendes Harz; korrekte Elementaranalyse.
  • Analog H-Ala-Dic-OBut werden Alanyl-oktahydroindol-2-2-carbonsäure-t-butylester (H-Ala-Dic-OBut) und die.
  • folgenden Verbindungen dargestellt und bevorzugt als Tosylate isoliert -(NMR-Daten auf Base bezogen): 4,9 t (1H); 4,5 -3,0 m (2H); 1,4 s (9H); 1,2 d (3H); 2,0-1,0 m (11H), (H-Ala-Dict Die Ausgangsaminocarbonsäure Oktahydroindol-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: 45 g Indol-2-carbonsäure werden in 500 ml 4-proz.
  • Natronlauge gelöst. Man setzt 20 g Raney-Nickel zu und hydriert 24 Stunden bei 400C. Man filtriert, säuert mit konz. HCl an, saugt von Ungelöstem ab und extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Butanol. Die organische Phase wird eingeengt und chromatographiert.
  • (CHCl3/Methanol/Eisessig 50:20:5) Ausbeute: 22 g Schmp.: 2600C.
  • Analog werden folgende Verbindungen hergestellt. Die Verbindungen zeigen die folgenden NMR-Signale: 5,1-4,3 m (2H); 3,9-3,0 m (2H); 1,4 s (9H); 2,0-1,0m (12H) für R : H 3,9-3,0 m (4H) 13,1 s(1H); 7,5 s (1H); 6,8 s (1H); 2,8 m (2H) 1,0-2,0 m (15H); 0,9 d (6H) CH2F- 5,1-4,3 m (4H) 7,2 s (5H); 2,7-2,0 m (4H) 1,0-2,0 m (21H) 7,1 s (5H); 2,7 d (2H) 7,8-6,4 m (5H); 2,8 m (2H) HO-CH2- 3,7 d (2H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,4 m (2H); 2,0-1,0 m (18H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,4 m (2H); 2,0-1,0 m (20H) 7,1 s(5H); 5,0s (2H); 2,4 m (2H); 2,0-1,0 m (16H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,3 m (2H) 8,3-7,6 m (2H); 2,9-1,0 m (18H) 8,3-7,6 m (2H); 2,9-2,5 m (2H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,4 m (2H); 2,0-1,0 m(14H) 7,4 s(1H); 2,5 m (2H); 2,3 s (6H); 2,0-1,0 m (16H) 7,4 s(1H); 2,5 m (2H); 2,3 s (6H) 4,9 m (1H); 4,5-3,0 m (2H); 1,4 s (9H); 2,0-1,0 m (11H) für R : H 3,9-3,0 m (4H) 13,1 s (1H); 7,5 s (1H); 6,8 s (1H); 2,8 m (2H) 1,0-2,0 m (14H); 0,9 d (6H) CH2F- 5,1-4,3 m (4H) 7,2-7,0 m (5H); 2,7-2,0 m(4H) 1,0-2,0 m (20H) 7,1 s (5H); 2,7 d (2H) 7,8-6,4 m (5H); 2,8 m (2H) HO-CH2- 3,7 d (2H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,4 m (2H); 2,0-1,0 m (17H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,4 m (2H); 2,0-1,0 m (19H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,4 m (2H); 2,0-1,0 m (15H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,3 m (2H) 8,3-7,6 m (2H); 2,9-1,0 m (17H) 8,3-7,6 m (2H); 2,9-2,5 m (2H) 7,1 s (5H); 5,0 s (2H); 2,4 m (2H); 2,0-1,0 m (13H) 7,4 s(111); 2,5 m(2H); 2,3 s (6H); 2,0-1,0 m (15H) 7,4 s(111); 2,5 m (2H); 2,3 s (6H) G. N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert.-butylester 305 mg Alanyl-dekahydroisochinolin-3-carbonsäurebutylester (Ala-Dic-OBut) und 445 mg 4-Phenyl-2-oxo-buttersäure werden in 4 ml Methanol gelöst und mit wässriger 1n NaOH auf pH 7,5 gebracht. Man fügt 200 mg Natriumcyanoborhydrid hinzu und läßt 36 Stunden reagieren.
  • Man engt zur Trockne ein und gewinnt die Substanz durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelsystem: Chloroform/Methanol/Wasser/Eisessig 20+15+2+1).
  • Ausbeute: 376 mg; Schmp.: ab 1230 Zers.
  • H. N- (1 -Carboxy-3-phenylpropyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure 350 mg N- (1 -Carboxy-3-phenylpropyl) -Ala-Dic-OBut werden in 3 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Man engt im Vakuum ein und verreibt das hinterbleibende Cl mit kaltem Diisopropyläther und Petroläther.
  • Ausbeute: 226 mg amorphe Substanz NMR: 7,10 (s); 3,0-3,9 (m, breit); 1,23 und 1,15 (d); 2,0-1,0 (m, breit) Beispiel 2 N- (Carbethoxy- 3-phenyl-propyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure Man löst 4,83 g H-Ala-Dic-OBut TosOH in 40 ml absol.
  • Ethanol, stellt mit KOH in Ethanol auf pH 7 und gibt 6,2 g 2-Oxo-4-phenylbuttersäure-ethylester zu und rührt in Anwesenheit von 9 g pulverisiertem Molekularsieb 4 i unter langsamer Zugabe von einer Lösung von 2 g Natriumcyanoborhydrid in 15 ml absol. Ethanol. Nach etwa 20 h wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die Essigesterphase abgetrennt und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird an Silicagel im Laufmittel Essigester/Cyclohexan (1:2 bis 1:4) chromatographiert.
  • Das Produkt wird 30 min. in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man destilliert die Trifluoressigsäure im Vakuum ab, destilliert mit Toluol nach und chromatographiert über Silicagel in Methylenchlorid/Methanol (10:1).
  • Ausbeute: 1,8 g.
  • Beispiel 3 a.) 2- (2-Oxo-propionyl) -L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert.-butylester In eine auf -500C gekühlte Lösung von 700 mg Dic-OBut und 630 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml wasserfreiem Chloroform wird eine gekühlte und frisch destillierte Lösung von 270 mg Brenztraubensäure in 5 ml Chloroform rasch eingerührt. Man beläßt 16 Stunden im Tiefkühlschrank (-200C) und filtriert den ausgefallenen DC-Harnstoff ab. Die Lösung wird mit KHSO4 - und anschließend mit KHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Verbindung (öl) enthält etwas Dicyclohexylharnstoff; sie wurde zur Analyse über Kieselgel im System CHCl3/CH30H 15:1 chromatographiert.
  • Analog der Kondensation Brenztraubensäure mit Dic-OBut werden folgende Kondensationsprodukte mit der entsprechenden « -Ketocarbonsäure dargestellt.
  • 4,9 m (1H); 4,2-3,5 m (1H); 3,0-1,2 m (11EI); 2,4 s (3H); 1,4 s (9H) bei nachstehenen Verbindungen werden einheitlich folgende Signale für das Grundgerüst beobachtet: 5,1-4,8m (1H); 3,9-3,0m (2H); 1,4 s (9H); 2,0-1,0m (12H) 13,1 s (1H); 7,5 s (1H); 6,8s (1H); 3,9-3,0 m (4H) 2,4-1,0 m (21H) 7,2-7,0 m (5H); 2,5 m (2H) CH2F- 4,4 s (2H) 7c15 (5H); 3,0 s (2H) 2,4-1,0 m (23H) 7,8-6,4 m (5H); 3,9-2,9 m(4H) b.) N- (1 -Carboxy-3-phenyl-3-thiapropyl) -alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert. -butylester 1,52 g Propyl-Dic-OBut und 394 mg S-Phenyl-cystein werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 1n NaOH (wässrig) auf pH 7,0 gebracht. Man fügt 400 mg Natriumcyanoborhydrid zu und beläßt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das Produkt wird durch Kieselgelchromatographie (System CHCl3/CH3OH/HAcO/H2O 50/20/5/1) rein erhalten.
  • NMR: 7,3 m (5H); 5,1-4,8 m (1H); 3,9-3,0 m (4H); 2,5 m (2H) c.) N- (1-Carboxy-3-phenyl-3-thiapropyl) -alanyl-L-dekahydroisochinolin- 3-carbonsäure 1 g Butylester aus Beispiel 21 wird in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man engt nach 30 Minuten im Vakuum ein, digeriert den Rückstand mit Diisopropyläther und trocknet über Kaliumhydroxyd.
  • Ausbeute: 0,95 g Trifluoracetat (hygroskopisch) NMR: 7,3 m (5H); 5,2-4,8 m (1H); 3,9-3,0 m (4H); 2,5 m (2H); 1,25 m (3H) Beispiel 4 N- (1 -Carboxy-3-phenyl-propyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin- 3-carbonsäure 880 mg N- (1-Carbethoxy-3-phenyl-propyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure werden in 20 ml Dioxan/ Wasser (9:1) gelöst und bei Raumtemperatur mit 4,5 ml in Natriumhydroxid-Lösung verseift. Nach einer Stunde wird die Lösung mit der äquivalenten Menge 1 n Salzsäure angesäuert und das Dioxan weitgehend abgedampft. Der Rückstand wird mehrfach mit Essigester extrahiert und die organische Phase nach Abziehen des Lösungsmittels über einen Kationenaustauscher (DOWEX 50) chromatographiert.
  • Ausbeute: 630 mg.
  • Beispiel 5 N- (1 -Carboxy-5-aminopentyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin- 3-carbonsäure 1,2 g N- (1-Carboxy-5-Boc-aminopentyl)-L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure wurden mit 10 ml eiskalter Trifluoressigsäure übergossen und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wird in Wasser gelöst und einer Gefrier- trocknung unterworfen.
  • Ausbeute: 0,90 g.
  • Beispiel 6 N-(1-Carbethoxy-3-amino-propyl)-L-alanyl-L-dekahydroisochinolin- 3-carbonsäure 1 , 1 g N- (1 -Carbethoxy-3-benzoxycarbonylamino-propyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure werden in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 100 mg Palladium - Aktivkohle (10 teig) bei 400C unter Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
  • Ausbeute: 0,79 g.
  • NMR: 5,1-4,8 m (1H); 3,9-2,5 m (6H); 2,0-1,0 m (14H); 1,2 d (3H).
  • Beispiel 7 N (1 -Carbethoxy-2-benzylsulfinylethyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure Zu einer unter Eiskühlung gerührten Mischung von 0,64 g Natriumperjodat und 20 ml Wasser werden 1,3 g N-(1-Carbethoxy-2-benzyl-thio-ethyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure gelöst in 20 ml Methanol gegeben.
  • Man läßt die Reaktionsmischung für 24 Stunden bei OOC rühren und filtriert anschließend vom Natriumjodat ab.
  • Das Filtrat wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert.
  • Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1,1 g des Sulfoxids. Im NMR-Spektrum werden folgende Signale beobachtet: 7,3 m (5H); 5,1-4,8 m (1H); 4,1 s (1H); 3,9-3,0 m (4H); 2,6 m (2H); 1,2 d (3H).
  • Beispiel 8 N-(1-Carbethoxy-3-phenylsulfonyl-propyl)-L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure 260 mg N- (1-Carbethoxy-3-phenylthio-propyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure und 20 mg Natriumwolframat Dihydrat werden in 50 ml Wasser gegeben und tropfenweise mit 1 ml Perhydrol (30 Zig) versetzt. Die Mischung wird für 30 min auf 80"C erwärmt und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Peroxid wird sodann mit Palladium auf Bariumsulfat zerstört und nach Beendigung der Sauerstoffentwicklung wird die Lösung vom Palladium Katalysator abfiltriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Ionenaustauschchromatographie über DOWEX 50 H+-Form gereinigt.
  • Ausbeute: 220 mg NMR: 7,7 m (5H); 5,1-4,8 m (1H); 3,9-3,0 m (4H); 2,8 m (2H) 1,5 m (2H); 1,2 d (3H) Beispiel 9 N- (2-Amino-1-carboxypropyl) -L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure ß 2,2 g N -Boc- 9,ß-Diaminobuttersäure, hergestellt nach Coll. czeck. chem. Commun. 31, 2955 (1966) analog der N -Boc-Verbindung, werden mit 2,4 g Pyruvyl-Dic-OBut, hergestellt nach Beispiel 3 a, in der in'Beispiel 3 b beschriebenen Weise umgesetzt. Die Boc-Schutzgruppe wird anschließend nach der in Beispiel 14 beschriebenen Weise abgespalten.
  • Ausbeute: 2,6 g.
  • NMR: 5,1-4,8 m (1H); 3,9-3,0 m (5H); 2,0-1,0 m (15H) 1,2 d (3H).
  • Beispiel 10 L-N-(1-Carbethoxy-5-aminopentyl)--L-alanyl-L-dekahydroisochinolin- 3-carbonsäure t a) 35 g N -Benzyloxycarbonyl-L-lysin-ethylester-hydrochlorid und 30,6 g ol -Brompropionsäure werden in einer Mischung aus 350 ml Dioxan, 50 ml Ethanol und 75 ml 4N NaOH gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur unter Konstanthalten des pH bei 8.8-9 am Autotitrator, bringt dann mit wenig HCl auf pH 7-8 und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in möglichst wenig Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure auf pH 5-6 gebracht. Man kühlt mit Eis und filtriert den Niederschlag nach kurzem Stehen ab, wäscht mit wenig eiskaltem Wasser und Ether und trocknet im Vakuum. Man kann die wässrige Lösung auch über schwach basischem Ionenaustauscher in das Zwitterion überführen und reinigen. Das Filtrat wird dann einfach lyophilisiert. Ausbeute: 12,9 g (52 %).
  • b) Man löst die Verbindung in 100 ml Dimethylformamid und versetzt nacheinander bei Raumtemperatur mit 23 g H-Dic-OBzl; TosOH (in üblicher Weise aus der Aminosäure durch Kochen in Benzylalkohol-Toluol-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß und Wasserabscheidung hergestellt), 6,5 ml N-Ethylmorpholin, 6,8 g 1-Hydroxybenzotriazol und 11 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 4 h Rühren wird vom Harnstoff abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Cyclohexan-Essigester (4:1) an Silicagel chromatographiert. Dabei tritt Auftrennung der Diastereoisomeren ein. Die einheitlichen Fraktionen, welche die Titelverbindung enthalten, werden gesammtelt, das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
  • c) Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, an Pd/Kohle katalytisch hydriert und ggfs. nach Abfiltrieren des Katalysators durch Einstellen des pH auf 3 in Hydrochlorid überführt. Abdestillieren des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstandes im Vakuum.
  • Beispiel 11 L-N-(1-Carbethoxy-3-phenylpropsFl)-L-alanyl-L-oktahydroindolin-2-carbonsäure a) 55 g 2-Brom-4-phenyl-n-buttersäureäthylester, 14,5 g L-Alanin-t-butylester und 45 ml Triethylamin werden 24 h in Tetrahydrofuran aufbewahrt. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester, trennt die Essigesterschicht ab, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Cyclohexan-Essigester (4:1) über Silicagel chromatographiert, wobei neben der Reinigung auch Diastereoisomerentrennung eintritt. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen wird der t-Butylester durch 20 min. Aufbewahren der Verbindung in Trifluoressigsäure abgespalten. Man destilliert die Trifluoressigsäure im Vakuum ab und destilliert mit Toluol im Vakuum nach.
  • b) Nun setzt man analog Beispiel 10 b in Dimethylformamid mit 11 g Oktahydroindol-2-carbonsäure-benzylestertosylat, 3,2 ml N-Ethylmorpholin, 3,3. g 1-Hydroxybenzotriazol und 5,5 g Dicyclohexylcarbodiimid um, arbeitet wie dort beschrieben auf und trennt die Diastereomeren durch Chromatographie an Silicagel im System Cyclohexan:Essigester (4:1) auf. Von der chromatographisch einheitlichen Verbindung wird der Benzylester durch katalytische Hydrierung abgespalten.
  • Beispiel 12 L-N-W-Carbethoxy-4- (4, 6-dimethyl-pyrimidyl-2-amino)-butyl7-L-alanyl-L-dekahydroisochinolin-3-carbonsäure a) 15,3 g OL-Brompropionsäure und 41,1 g H-Dic-OBut TosOH werden in 300 ml Tetrahydrofuran in Anwesenheit von 12,8 ml N-Ethylmorpholin und 1,35 g 1-Hydroxybenzotriazol mittels 22 g Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert. Nach 4 h wird der Harnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat- und Citronensäurelösung und mit Wasser, trocknet die Essigesterlösung über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
  • b) 3,75 g d -Brompropionyl-Dic-OBut werden in 20 ml Tetrahydrofuran mit 2,5 g N -(4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2)-L-ornithin-ethylester unter Zusatz von 1 ml Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur umgesetzt.
  • Nach 24 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird analog Beispiel (11b) unter Diastereoisomerentrennung chromatographiert. Der t-Butylester wird durch Lösen der Verbindung in Dioxan/HCl gespalten. Nach 10-1-5 min destilliert man das Lösungsmittel ab und trocknet den Rückstand scharf im Vakuum über KOH. Die Verbindung liegt als Hydrochlorid vor.
  • Beispiel 13 N- (1-S-Carb ethoxy -3-phenyl-propyl) -S-alanyl-cisoctahydroindol-2-S-carbonsäure a) N (1 -S-Carb ethoxy -3-phenyl-propyl) -alanin-benzylester Durch Extraktion mit Essigester wird aus einer wässr.
  • Sodalösung von 70 g Alanin-benzylester-Toluolsulfonat die freie Base gewonnen. Man versetzt die über wasserfreiem Natriumsu3fatgetrocknete organische Phase mit 200 ml Dimethylacetamid (DMA) und engt bei RT im Wasserstrahlvakuum ein. Nach Zugabe von 90 g Ct -Brom--phenyl-buttersäureethylester und 40 ml N-Äthylmorpholin wird die Lösung 4 Tage bei RT belassen. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten (System: Cyclohexan/Essigester 2:1) verfolgt. Man engt im Vakuum bis fast zur Trockne ein, stellt mit 2n methanolischer Salzsäure auf pH 3 und setzt 10 ml Wasser zu. Man extrahiert überschüssigen Bromester und lipophile Produkte in Petroläther, engt die methanolische Phase ein, fügt 3 % Sodalösung (250 ml) zu und extrahiert die Reaktionsprodukte in ein Essigester/Äther-Gemisch (1:1). Nach Trocknung über festem Natriumsulfat wird eingeengt und mit Hilfe einer Kieselgelchromatographie (System Cyclohexan/Essigester 4:1) eine Reinigung und Diastereomerentrennung vorgenommen. Die S,S-Verbindung weist einen niedrigeren Rf-Wert auf und fällt in überwiegender Menge an (48%).
  • Die ölige Substanz wird sofort weiter verarbeitet.
  • b) N(1-S-Carbethoxy -3-phenyl-propyl)-S-alanin 37 g des Benzylesters werden in 250 ml Ethanol aufgenommen und mit 1 g Pd/Kohle (10 % Pd) bei Normaldruck in 2 Stunden hydrogenolytisch entbenzyliert. Man filtriert den Katalysator ab, engt im Vakuum fast zur Trockene ein und fällt durch Zusatz von Petroläther.
  • Ausbeute: 33 g; amorph; NMR: 1,18 (d, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,5-2,1 (m, 2H);-2,4-2,8 (m, 2H); 3,0-3,4 (2 m, je 1 H); 4,07 (q, 2H); 4,3-5,5 (b, 2H); 7,17 (s, 5H). DMSO-d6 c) N- (1-s- Carbethoxy -3-phenyl-propyl) -S-alanyl-cisoctahydroindol-2-R,S-carbonsäurebenzylester 5 g N-(1-S- Carbethoxy -3-phenyl-propyl)-S-alanin werden in 20 ml DMF gelöst. Man fügt 2,45 g 1-Hydroxybenzotriazol, 5,1 g cis-Octahydroindol-R,S-carbonsäurebenzylester-hydrochlorid, 2,5 ml N-Ethylmorpholin sowie 4 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 30 ml Essigester und saugt vom Harnstoff ab. Mach Einengen im Vakuum wird in 100 ml Äther aufgenommen und mit wässr. Bicarbonatlösung 2 x extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete und zur Trockene eingeengte organische Phase wird an Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit Essigester/Petroläther 4:3 und erhält 2 Fraktionen, aus denen durch Einengen im Vakuum farblose Öle erhalten werden.
  • Elementaranalyse: C 11 N ber. für C31H40N2°5 71.5 7.7 5.4 -Ausb.
  • Frakt. 1 71.3 7.8 5.3 3.3 g Frakt. 2 71.6 7.6 5.6 3.9 g d) N- (1-S-Carbethoxy -3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cisoctahydroindol-2-S-carbonsäure 3 g des Benzylesters (Fraktion 2) werden in Ethanol gelöst und mit 200 mg 10 % Pd/Kohle bei Normaldruck hydrogenolytisch entbenzyliert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme (etwa 1 Stunde) wird vom Katalsator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Man versetzt mit etwas Pentan, erwärmt auf etwa 450C und legt ein kräftiges Vakuum an. Es bildet sich ein amorpher, fester Schaum. Ausb,: 2,4 g.
  • NMR (CDCl3): 1,20 (d, 3H); 1,23 (t, 3H); über Multiplett 1,0-2,9 (11H); 3,0-4,5 (m, 3H); 4,12 (q, 2H); 4,65 (b, 2H); 7,13 (S, 5H).
  • Beispiel 14 N- (1 -Car bethoxy - 3-phenyl-propyl) -alanyl-octahydro indo 1-2-carbonsäurebenzylester a) N-tertButyloxycarbonyl-alanyl- octahydroindol-2-carbonsäure-benzylester (Boc-Ala-Oic-OBzl) 19 g Boc-Ala-OH werden in 100 ml DMF gelöst und mit 13 ml N-Ethylmorpholin, 13,5 g HOBt sowie 29,6 g Octahydroindol-2-carbonsäurebenzylester-hydrochlorid versetzt. Man kühlt im Eisbad, fügt 21 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und in Essigester aufgenommen. Man extrahiert je 3 x mit wässriger KHSO4-, KHCO3 - und gesättigter NaCl-Lösung und engt die organische Phase im Vakuum ein. Ausbeute: 38.5 g.
  • NMR: 1,26 (d, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,1-2,4 (m, 12H); 3,2-3,9 (m, 2H); 5,28 (s, 2H); 7,31 (s, 5H).
  • b) Alanyl-octahydroindol-2-carbonsäurebenzylester-trifluoracetat 21,5 g Boc-Ala-Oic-OBzl werden in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man engt im Vakuum ein, digeriert den Rückstand mehrfach mit Diisopropyläther und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 21 g. Im NMR fehlt das Protonensignal für die tert. Butylgruppe vollständig.
  • c) N- (1-Carbethoxy -3-phenyl-propyl) -alanyl-octa'hydroindol-2-carbonsäurebenzylester 11,1 g Ala-Oic-OBzl.TFA, 7 g o(-Brom-phenylbuttersäureethylester und 3,3 ml N-Ethylmorpholin werden in 20 ml Dimethylacetamid 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
  • Man engt im Vakuum weitgehend ein, löst den Rückstand in Methanol, stellt mit wässr. 2n HCl auf pH 2 und extrahiert lipophile Verbindungen mit Petroläther. Die methanolische Phase wird eingeengt, mit 5 % Sodalösung versetzt und das Reaktionsprodukt in Essigester extrahiert. Chromatographie über Kieselgel (System Essigester/Petroläther 5:3) liefert die Titelverbindung als farbloses Oel.
  • Die nachstehend aufgeführten Beispiele sind nach einer der folgenden Methoden A - F hergestellt, wobei die bezeichneten Methoden wie folgt charakterisiert werden: Methode A: Reduktive Aminierung eines Kondensationsproduktes aus Dic-OtC4Hg-Ester oder Benzylester bzw. Oic-OtC 4119 -Ester oder Benzylester und einer entsprechenden d -Ketocarbonsäure, dargestellt nach Beispiel (3a), mit einem entsprechenden Aminosäurederivat nach Beispiel (3b) Abspaltung der Schutzgruppen nach Beispiel (3c) bzw. (13d) und ggfs. Verseifung nach Beispiel (4).
  • Methode B: Reduktive Aminierung eines Dipeptids-t-Butylesters, dargestellt nach Beispiel £1 E ,F)J mit einem entsprechenden Ot-Ketocarbonsäurederivat nach Beispiel (1G) und ggfs. Abspaltung der Schutzgruppen nach Beispiel (1H) und/oder ggfs.
  • nach Beispiel 4.
  • Methode C: Reduktive Aminierung nach Methode A und mit einer # -geschützten bifunktionellen Aminosäure, Abspaltung einer Schutzgruppe aus dem eingesetzten Aminosäurederivat nach Beispiel 5.
  • Methode D: Oxidation der zugrunde liegenden Schwefel-Verbindung zum Sulfoxid nach Beispiel (7).
  • Methode E: Oxidation der zugrunde liegenden Schwefel-Verbindung zum Sulfon nach Beispiel (8).
  • Methode F: Kondensation einer entsprechenden N-alkylierten α -Aminosäure (dargestellt nach Beispiel 10a) t mit einem Aminosäureester (z.B. Dic-OBu oder Dic-OBzl bzw. Oic-OBu oder Oic-OBzl) nach Beispiel 10 b oder 13 c und Abspaltung der Schutzgruppe nach Beispiel 10 c oder 13 d.
  • Methode G: Umsetzung eines N-acylierten Aminosäureesters, der im Acylteil in sol -Position zur Amidfunktion eine nucleofuge Gruppe trägt (wie z.B.
  • Halogen, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl), dargestellt nach Beispiel 12 a, mit einer entsprechenden Aminosäure oder einem entsprechenden Aminosäureester nach Beispiel 12 b und Abspaltung der Schutzgruppen.
  • Methode H: Umsetzung eines Dipeptid-benzylesters, dargestellt nach Beispiel 14a, 14b, mit einer entsprechend substituierten OG α-Arylsulfonyl- oder α-Alkylsulfonyl- oder α-Halogen-carbonsäure bzw. Carbonsäureester, dargestellt nach Beispiel 14 c und Spaltung des Benzylesters zu Verbindungen der Formel I, nach der in Beispiel 13 d angegebenen Weise.
  • Falls nicht anders angegeben, gelten für die nachstehenden Verbindungen folgende NMR-Daten ( #-Werte in ppm; TMS als Standard): für n = 1 5.1-4.3m (2H); 3.9-3.0m (3H); 2,0-1,0m (12H); n = 0 4.9m (1H); 4.5-3.0m (3H); 2.0-1.0m (11H).
  • Im Falle der Ethylester treten noch folgende Signale auf: 4.2 q 7 Hz (2H) 1.2 t 7 Hz (3H).
    Nr. n R¹ R² R³ Methode NMR
    H
    #
    1 1 CH3 CH2-N-CHO C2H5 A 8.3s (1H); 2,9 m ((2H); 1,2 d (3H)
    H
    #
    2 1 CH3 CH2-N-COCH3 C2H5 A 2,9 m (2H); 2,1 s (3H); 1,2 d (3H)
    H
    #
    3 1 CH3 CH2-N-CO-CH2-# C2H5 A 3,9-3,0 m (5H); 2,9 m (2H); 1,2 d
    (3H)
    H
    #
    4 1 H CH2-N-CO-# C2H5 A 7,2-6,8 m (4H); 3,9-3,0m (4H);
    OH 2,9 m (2H)
    H
    #
    5 1 H CH2-N-CO-# C2H5 A 7.9-7.4 m (4H); 3.9-3.0m (4H);
    COOH 2.9 m (2H)
    H
    #
    6 1 CH3 CH2-N-CO-CH2-# C2H5 A 7.65-7.1m (4H); 3.9-3.0m (5H);
    Cl 2.9m (2H); 1.2 d (3H)
    H
    #
    7 1 CH3 CH2-N-CO-CH2-# H A 7.65-7.1m (4H); 3.9-3.0m (5H);
    Cl 2.9m (2H); 1.2 d (3H)
    Nr. n R¹ R² R³ Methode NMR
    H
    #
    8 1 CH3 CH2-N-CO-# C2H5 A 8.2-7.6m (4H); 2,9 m (2H); 1,2d (3H)
    NO2
    H
    #
    9 1 CH3 CH2-N-CO-# C2H5 A 7.2-6.8m (4H); 2.9m (2H); 1.2d (3H)
    NH2
    H
    N CH2- #
    10 1 # CH2-N-CO-#-OCH3 C2H5 A 13.0s (1H); 7.5-7.0m (6H); 3.9s (3H)
    HN 2.9-2.6m (4H)
    H
    # OCH3
    11 1 CH3 CH2-N-CO-#-OCH3 C2H5 A 7.5-6.9m (3H); 3.9s (6H); 2.9m
    (2H); 1.2d (3H)
    H
    # OCH3
    12 1 CH3 CH2-N-CO-#-OCH3 C2H5 A 7.3-6.8m (2H); 3.9s (9H); 2.9m (2H)
    OCH3 1.2d (3H)
    H
    #
    13 1 CH3 CH2-N-CO-# C2H5 A 7.6-7.0m (4H); 2.9m (2H)
    CH3 2.4s (3H); 1.2d (3H)
    Nr. n R¹ R² R³ Methode NMR
    H
    #
    14 1 CH3 CH2-N-CO-# C2H5 A 7.4-7.0m (4H); 2,9 m (2H); 2,4d
    CH3 (3H); 1.2d (3H)
    15 1 CH3 CH2-CH2-N(CH3)2 C2H5 A 2.4m (2H); 2.2s (6H); 2.1-1.0m (14H)
    1.2d (3H)
    H H
    # #
    16 1 CH3 CH2-N-CO-N-# C2H5 A 7.3-7.0m (5H); 2.9m (2H); 1.2d (3H)
    H H
    # #
    17 1 CH3 CH2-N-CO-N-#-Cl C2H5 A 8.0-7.0m (4H); 2.9m (2H); 1.2d (3H)
    H H
    # #
    18 1 CH3 CH2-N-CO-N-# C2H5 A 8.3-7.1m (4H); 2.9m (2H); 1.2d (3H)
    NO2
    H H
    # #
    19 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-N-CO-N-#-CH3 C2H5 A 7.4-7.0m (4H); 2.9m (2H); 2.3s (3H)
    1.0d (6H)
    H H
    # #
    20 1 CH3 CH2-N-CO-N-# C2H5 A 7.3-6.7m (4H); 3.8m (3H); 2.9m (2H);
    OCH3 1.2d (3H)
    Nr. n R¹ R² R³ Methode NMR
    H
    #
    21 1 CH3 CH2-N-CO-# C2H5 A 7.3-6.7m (4H); 3.8m (3H); 2.9m (2H);
    OCH3 1.2d (3H)
    H H
    S # #
    22 1 # CH2 CH2-N-CO-N-CH3 C2H5 A 7.3-7.0m (5H) 3.0-2.6m+s (7H)
    H H
    S # #
    23 1 # CH2 CH2-N-CO-N-CH3 H A 7.3-7.0m (5H); 3.0-2.6 m+s (7H)
    H H
    # #
    24 1 CH2F CH2-N-CO-N-#-C4H9 C2H5 A 5.1-4.3m (4H); 2.9m (2H); 1.0t (3H)
    H O H
    # # #
    25 1 CH3 CH2-N-C-N-# C2H5 A 3.2-2.9m (3H); 2.4-1.0m (22H);
    1.2d (3H)
    H O
    # #
    26 1 CH3 CH2-N-C-O-CH2-# C2H5 A 7.1s (5H); 5.0s (2H); 2.9m (2H);
    1.2d (3H)
    H O
    # #
    27 1 CH3 CH2-N-C-O-C2H5 C2H5 A 4.2q (4H); 2.9m (2H); 1.2t+d (9H)
    H
    #
    28 1 CH3 CH2-CH2-N-CHO C2H5 G 8.2-2s (1H); 2.9m (2H); 2.0-1.0m
    (14H)
    Nr. n R¹ R² R³ Methode NMR
    H
    #
    29 1 H CH2-CH2-N-COCH3 C2H5 G 3.9-3.0m (5H); 2.9m (3H); 2.1s
    (3H); 1.5m (2H)
    H
    #
    30 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-# C2H5 G 7.6-7.0m (5H); 2.9m (2H);
    H 2.0-1.0m (14H)
    #
    31 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-# C2H5 G 7.2-6.8m (4H); 2.9m (2H)
    HO 2.0-1.0m (14H)
    H
    CH2 #
    32 1 # CH2-CH2-N-CO-# C2H5 G 7.9-7.4m (9H); 2.9-2.7m (4H);
    COOH 2.0-1.0m (14H)
    H
    #
    33 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-#-Cl C2H5 G 8.0-7.1m (4H); 2.9m (2H);
    2.0-1.0m (14H)
    H O
    # #
    34 1 CH3 CH2-CH2-N-C-#-Cl H G 8.0-7.1m (4H); 2.9m (2H);
    2.0-1.0m (14H)
    H O
    # #
    35 1 CH3 CH2-CH2-N-C-# C2H5 G 8.3-7.6 (4H); 2.9m (2H)
    NO2 2.0-1.0m (14H)
    Nr. n R¹ R² R³ Methode NMR
    H O
    # #
    36 1 CH3 CH2-CH2-N-C-# C2H5 G 7.2-6.8m (4H); 2.9m (2H);
    NH2 1.2d (3H); 2.0-1.0m (14H)
    H O
    # #
    37 1 CH3 CH2-CH2-N-C-#-OCH3 C2H5 G 7.5-6.8m (4H); 3.8s (3H);
    2.9m (2H); 1.2d (3H);
    2.0-1.0m (14H)
    H O
    # # OCH3
    38 1 CH3 CH2-CH2-N-C-#-OCH3 C2H5 G 7.5-6.9m (3H); 3.9m (6H)
    2.9m (2H); 1.2d (3H);
    2.0-1.0m (14H)
    H O
    # # OCH3
    39 1 CH3-CH2-CH-CH2 CH2-CH2-N-C-#-OCH3 C2H5 G 7.2-6.8m (6H); 3.9s (9H);
    # OCH3 2.9m (2H); 2.0-1.0m (25H)
    CH3
    H O
    # #
    40 1 CH3 CH2-CH2-N-C-# C2H5 G 7.6-7.2m (4H); 2.9m (2H);
    CH3 2.3s (3H); 1.2d (3H);
    2.0-1.0m (14H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    H O
    # #
    41 1 CH3 CH2-CH2-N-C-# H G 7.6-7.2m (4H); 2.9m (2H);
    CH3 2.3m (3H); 1.2d (3H)
    2.0-1.0m (14H)
    42 1 CH3 CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2 C2H5 G 2.6-2.4m (6H); 2.0-1.0m
    (14H); 1.2d (3H); 0.9t (6H)
    H H
    # #
    43 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-N-#- C2H5 G 7.5-7.0m (5H); 2.9m (2H);
    2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    H H
    # #
    44 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-N-#-Cl C2H5 G 7.5-7.0m (4H); 2.9m (2H);
    2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    H H
    # #
    45 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-N-# C2H5 G 8.3-7.3m (4H); 2.9m (2H);
    NO2 2.2-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H H
    # #
    46 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-N-# C2H5 G 7.4-7.0m (4H); 2.9m (2H);
    # 2.3s (3H); 2.1-1.0m (14H)
    CH3 1.2d (3H)
    H H
    47 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-N-#-OCH3 C2H5 G 7.2-6.5m (4H); 3.9s (3H);
    2.9m (2H); 2.0-1.0m (14h);
    1.2d (3H)
    H H F
    48 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-N-#-CH3 C2H5 G 7.3-6.9m (3H); 2.9m (2H);
    2.3s (3H); 2.0-1.0m (14H)
    1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H H G 3.0-2.6m (5H); 2.0-1.0m
    49 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-CH2-N-CO-N-CH3 C2H5 (17H): 1.0d (6H)
    H H
    # # G 3.0-2.6m (4H); 2.0-1.0m
    50 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-CH2-N-CO-N-C4H9 C2H5 (21H); 0.9+t (9H)
    H H G 3.0-2.6m (4H); 2.0-1.0m
    51 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-CH2-N-CO-N-C4H9 H (21H); 0.9+t (9H)
    H H
    52 1 CH2F CH2-CH2-N-CO-N-# C2H5 G 5.1-4.3m (4H); 2.9m
    (3H); 2.0-1.0m (24H)
    H G 7.1s (5H); 5.0s (2H);
    53 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-O-CH2-# C2H5 2.9m (2H); 2.0-1.0m
    (14H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H
    54 1 CH3 CH2-CH2-N-CO-O-C2H5 C2H5 A 4.2g (4H); 2.9m (2H);
    2.0-1.0m (14H); 1.2+t
    (9H)
    H 2.4m (2H); 2.3s (3H);
    55 1 CH3 CH2-CH2-N-CH3 C2H5 A 2.0-1.0m (14H);
    1.2d (3H)
    56 1 CH3 CH2-CH2-N# C2H5 A 2.4m (6H); 2.0-1.0m
    (20H); 1.2d (3H)
    H 7.0-6.5m (5H); 2.5
    57 1 CH3 CH2-CH2-N-# C2H5 A 1.0m (16H); 1.2d (3H)
    Cl
    H # 7.2-6.6m (4H); 2.4 -
    58 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-CH2-N-# C2H5 A 1.0m (19H); 1.0d (6H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H
    59 1 #S-CH2 CH2-CH2-N-#-OCH3 C2H5 A 7.3-6.4m (9H); 2.5-2.2m
    (4H); 2.0-1.0m (14H)
    H Cl 7.0-6.6m (3H); 5.1-4.3m
    60 1 CH2F CH2-CH2-N-#CH3 C2H5 A (4H); 2.4m (2H); 2.3s
    (3H); 2.0-1.0m (14H)
    H COOCH3 7.0-6.5m (4H); 2.5-1.0m
    61 1 CH3 CH2-N-#-OCOCH3 C2H5 A (14H); 2.1s (3H); 1.2d
    (3H)
    H NO2 7.7-7.0m (4H); 2.5m (2H)
    62 1 CH3 CH2-N-# C2H5 A 1.2d (3H)
    H OH 7.6-6.7m (3H); 2.4m (2H)
    63 1 CH3 CH2-N-#-CONH2 C2H5 A 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H
    #
    64 1 CH3 CH2-N-#-COOC2H5 C2H5 A 7.6-6.8m (4H); 4.2q (4H);
    2.5m (2H); 1.2d+t (9H)
    H O 6.8-6.2 (3H); 5.0s (2H);
    65 1 CH3 CH2-N-#-O C2H5 A 2.5m (2H); 1.2d (3H)
    H NH2 7.0-6.5m (8H); 2.5m (2H);
    66 1 CH3 CH2-N-# C2H5 A 1.2d (3H)
    H 4.2q (4H); 2.6-2.3m (6H)
    67 1 CH3 -CH2-N-CH2-CH2-COOC2H5 C2H5 A 1.2d+t (9H)
    2.3m (2H); 2.0-1.0m (16H)
    68 1 CH3 CH2-CH2-CH2-NH2 C2H5 A 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H 2.6-1.0m (22H); 1.2d+t (9H)
    69 1 CH3 CH2-N-CH2-CH2-N(C2H5)2 C2H5 A
    70 1 CH3 CH2-N#O C2H5 A 3.9-3.0m (12H); 2.3m (2H);
    1.2d (3H)
    2.6-2.3m (6H); 2.1-1.0m
    71 1 CH3 CH2-N# C2H5 A (16H); 1.2d (3H)
    H
    72 1 CH3 CH2-N-CH2-CH2-CONH2 C2H5 A 2.6-2.2m (6H); 1.2d (3H)
    2.4m (2H); 2.2s (6H); 2.0-
    73 1 CH3 CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 C2H5 A 1.0 (16H); 1.2d (3H)
    H 3.9-3.0m (5H); 2.4m (2H);
    74 1 CH3 CH2-N-CH2-CONH2 C2H5 A 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    75 1 CH3 (CH2)5-NH2 H C 2.3m (2H); 2.1-1.0m (20H);
    1.2d (3H)
    76 1 H2N-(CH2)4 (CH2)4-NH2 H C 2.4m (4H); 2.1-1.0m (24H)
    77 1 CH3 CH2-CH2-NH-CH3 C2H5 A 2.4m (2H); 2.2s (3H);
    2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    78 1 CH3 CH2-NH-CH3 C2H5 A 2.4m (2H); 2.1s (3H);1.2d
    (3H)
    H
    # 7.0s (5H); 4.5-3.0m (5H);
    79 0 CH3 CH2-N-CO-CH2# C2H5 A 2.9m (2H); 1.2d (3H)
    H
    # 7.8-7.3m (5H); 2.9m (2H);
    80 0 CH3 CH2-N-CO-# C2H5 A 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H
    #
    81 O CH3 CH2-N-CO-#-Cl C2H5 A 7.8-7.2m (4H); 2.9m (2H);
    1.2d (3H)
    H H
    # #
    82 O CH3 CH2-N-CO-N-# C2H5 A 7.4-6.8m (5H); 2.9m (2H);
    1.2d (3H)
    H H
    # #
    83 O CH3 CH2-N-CO-N-#-Cl C2H5 A 7.7-6.5m (4H); 2.9m (2H);
    1.2d (3H)
    H H
    # #
    84 O CH3 CH2-N-CO-N-CH3 C2H5 A 3.0-2.6m + s (5H); 1.2d
    (3H)
    H O H
    # # #
    85 O CH3 CH2-N-C-N-#H C2H5 A 4.5-2.9m (6H); 2.4-1.0m
    (21H); 1.2d (3H)
    H
    #
    86 O CH3 CH2-CH2-N-CO-# C2H5 A 7.6-7.1m (5H); 2.9m (2H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H
    #
    87 O CH3 CH3 CH2-CH2-N-CO-#-Cl C2H5 A 7.6-7.2m (4H); 2.9m (2H);
    H O
    # #
    88 O CH3 CH2-CH2-N-C-#-Cl H A 7.6-7.2m (4H); 2.9m (2H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d(3H)
    2.6-2.4m (6H); 2.0 -
    89 O CH3 CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2 C2H5 A 1.0m (15H); 1.2d (3H);
    1.0t (6H)
    H H
    # #
    90 O CH3 CH2-CH2-N-CO-N-# C2H5 G 7.4-6.5m (5H); 2.9m (2H)
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    H H
    # #
    91 O CH3 CH2-CH2-N-CO-N-#-Cl C2H5 G 7.5-6.8m (4H); 2.9m (2H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H H
    # #
    92 O CH3 CH2-CH2-N-CO-N-# C2H5 G 7.8-7.2m (4H); 2.9m (2H); 2.0-
    NO2 1.0m (13H); 1.2d (3H)
    H H
    # #
    93 O CH3 CH2-CH2-N-CO-N-CH3 C2H5 G 3.0-2.6m+s (5H); 2.0-1.0m
    (13H); 1.2d (3H)
    94 O CH3 CH2-CH2-N# C2H5 A 2.6-2.3m (6H); 2.0-1.0 m (19H)
    1.2d (3H)
    H
    #
    95 O CH3 CH2-CH2-N-# C2H5 A 6.9-6.5m (5H); 2.4m (2H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    H Cl
    # #
    96 O CH3 CH2-CH2-N-# C2H5 A 6.9-6.5m (4H); 2.4m (2H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H
    #
    97 O CH3 CH2-CH2-N-#-OCH3 C2H5 A 7.0-6.4m (4H); 3.9s (3H);
    2.4m (2H); 2.0-1.0m (13H)
    1.2d (3H)
    98 O CH3 (CH2)5-NH2 H C 2.4m (2H); 2.0-1.0m (19H)
    1.2d (3H)
    99 O CH3 (CH2)4-NH2 H C 2.4m (2H); 2.0-1.0m
    (17H); 1.2d (3H)
    7.4-7.0m (5H); 2.7m (2H)
    100 1 CH3 CH2-S-# C2H5 A 1.2d (3H)
    7.3-6.8m (4H); 2.7m (2H)
    101 1 CH3 CH2-S-#-F C2H5 A 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    102 1 CH3 CH2-S-#-SO2NH2 C2H5 A 2.4m (2H); 1.2d (3H)
    OCH3
    #
    103 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-S-# C2H5 A 8.1-7.1m (4H); 6.5bs
    (2H); 2.7m (2H); 1.3d
    (3H)
    CH2 CONH2
    # # 7.0-6.7m (4H); 3.8s (3H);
    104 1 N# CH2-S# C2H5 A 2.7m (2H); 2.0-1.0m (15H)
    N 1.0d (6H)
    H
    CH2 NO2
    # # 13.0s (1H); 7.8-6.8m (6H)
    105 1 #N# CH2-S-# C2H5 A 6.0bs (2H); 2.9-2.6m (4H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    CH2 NH2
    # #
    106 1 #N# CH2-S-# C2H5 A 8.2m-6.4m (10H); 2.9-
    H 2.6m (4H)
    107 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-S-# C2H5 A 7.8-6.4m (10H);2.9-
    # 2.6m (4H)
    CH3
    7.3-7.0m (4H); 2.7m (2H);
    108 1 CH3 -CH2-S-CH2-# C2H5 A 2.3s (3H); 2.0-1.0m (15H)
    1.0d (6H)
    CH2
    109 1 # -CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 A 7.3-7.0m (5H); 3.9-3.0+s
    (5H); 2.4m (2H); 1.2d(3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    110 1 CH3 -CH2-S-CH2-CH2-N(CH3)2 C2H5 A 7.1s (5H); 2.6-2.3m (5H);
    0.9d (6H)
    111 1 CH2F -CH2-S-CH2-CH2-CONH2 C2H5 A 2.6-2.2m+s (12H); 1,2d
    (3H)
    112 1 CH3 -CH2-S-CH2-CH2-COOC2H5 C2H5 A 5.1-4.3m (4H); 2.5-2.2m
    (6H)
    113 1 CH3 -CH2-S-CH2-CH2-OC2H5 C2H5 A 4.2q (4H); 2.5-2.2m (6H)
    1.2d+t (9H)
    3.9-3.0q+m (7H); 2.4-2.2m
    114 1 CH3 -CH2-CH2-S-# C2H5 A (4H); 1.2d+5 (6H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    71s (5H); 2.7m (2H);
    115 1 CH3 -CH2-CH2-S-#-Cl C2H5 A 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    7.5-7.0m (4H); 2.7m (2H)
    116 1 CH3 -CH2-CH2-S-#-COOH C2H5 A 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    7.9-6.9m (4H); 2.7m (2H)
    117 1 CH3 -CH2-CH2-S-#-SO2NH2 C2H5 A 2.1-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    8.0-6.9m (4H); 6.5bs (2H)
    118 1 CH3 -CH2-CH2-S-#-OCH3 C2H5 A 2.6m (2H); 2.0-1.0m (14H)
    1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    6.9-6.4m (4H); 3.8s (3H);
    119 1 CH3 CH2-CH2-S-#-CONH2 C2H5 A 2.7m (2H); 2.1-1.0m (14H):
    1.2d (3H)
    7.8-6.9m (4H); 6.0bs
    120 1 CH3 CH2-ChH-S-#-NO2 C2H5 A (2H); 2.6m (2H); 2.0 -
    1.0m (14H); 1.2d (3H)
    8.1-6.9m (4H); 2.7m (2H)
    121 1 H2N-(CH2)4 CH2-CH2-S-#-CH3 C2H5 A 2.0-1.0m(14H); 1.2d (3H)
    7.0-6.8m (4H); 2.7-2.3
    122 1 CH3 CH2-CH2-S-CH2-# C2H5 A m+s (7H); 2.0-1.0m (20H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    7.2s (5H); 3.9-3.0m+s
    123 1 CH3 CH2-CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 A (5H); 2.4m (2H); 2.0-1.0m
    14H); 1.2d (3H)
    CH2 2.6-2.3m (3H); 2.1-1.0m
    124 1 #N CH2-CH2-S-CH2-CH2-N(CH3)2 C2H5 A (14H); 1.2d (3H);
    H 1.0d (6H)
    7.8-6.5m (6H); 2.8-2.3m
    125 1 CH3 CH2-CH2-S-CH2-CH2-CONH2 C2H5 A (14H); 2.0-1.0m (14H)
    O
    # 6.0bs (2H); 2.5-2.2m (6H)
    126 1 CH3 CH2-S-# C2H5 D 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    O
    # 7.5-7.0m (5H); 2.6m (2H);
    127 1 CH3 CH2-S-#-F C2H5 D 1.2d (3H)
    O
    # 7.4-6.9m (4H); 2.6m (2H);
    128 1 CH3 -CH2-S-CH2-# C2H5 D 1.2d (3H)
    O
    # 7.1s (5H); 4.1s (2H);
    129 1 CH3 -CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 D 2.6m (2H); 1.2d (3H)
    O
    # 2.8-2.5m (3H); 1.2d (3H)
    130 1 CH3 -CH2-CH2-S-# C2H5 D 1.0d (6H)
    O
    # 7.4-7.0m (5H); 2.6m (2H)
    131 1 CH3 -CH2-CH2-S-#-Cl C2H5 D 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    O
    # 7.5-6.9m (4H); 2.6m (2H);
    132 1 CH3 CH2-CH2-S-#-CHH C2H5 D 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    O
    # 7.6-6.9m (4H); 2.6m (2H);
    133 1 CH3 CH2-CH2-S-CH2-# C2H5 D 2.3s (3H); 2.0-1.0m
    (14H); 1.2d (3H)
    O
    # 7.1s (5H); 4.1s (2H);
    134 1 CH3 CH2-CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 D 2.7m (2H); 2.0-1.0m (14H)
    1.2d (3H)
    O
    # 2.8-2.5m (3H); 2.0-1.0m
    135 1 CH3 CH2-CH2-S-CH2-CH2-N(CH3)2 C2H5 D (14H); 1.2d (3H); 0.9d
    (6H)
    O
    # 2.8-2.2m+s (12H); 2.0
    136 1 CH2 CH2-S-# C2H5 E 1.0m (14H); 1.2d (3H)
    #
    O
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    O
    # 7.8-7.1m (5H); 2.8m (2H);
    137 1 CH3 CH2-S-#-F C2H5 E 1.2d (3H)
    #
    O
    O
    # 7.7-6.9m (4H); 2.0m (2H);
    138 1 CH3 CH2-S-CH2-# C2H5 E 1.2d (3H)
    #
    O
    O
    # 7.2s (5H); 5.1-4.3m (4H);
    139 1 CH3 CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 E 2.8m (2H); 1.2d (3H)
    #
    O
    O
    # 3.0-2.7m (3H); 1.2d+5 (9H)
    140 1 CH3 CH2-CH2-S-# C2H5 E
    #
    O
    O
    # 7.7-7.2m (5H); 2.8m (2H);
    141 1 CH3 CH2-CH2-S-#-Cl C2H5 E 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    #
    O
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    142 1 CH3 CH2-CH2-S-#-CH3 C2H5 E 8.0-7.1m (4H); 2,8m (2H);
    # 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    O
    O
    # 7.6-6.9m (4H); 2.8m (2H);
    143 1 CH3 CH2-CH2-S-CH2-# C2H5 E 2.3s (3H); 2.0-1.0m(14H);
    # 1.2d (3H)
    O
    O
    # 7.1s (5H); 4.2s (2H); 2.8m
    144 1 CH3 CH2-CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 E (2H); 2.0-1.0m (14H);
    # 1.2d (3H)
    O
    O
    # 3.0-2.7m (3H); 2.0-1.0m
    145 1 CH3 CH2-CH2-S-CH2-CH2-N(CH3)2 C2H5 E (14H); 1.1d+5 (9H)
    3.0-2.2m+s (12H); 2.0-1.0m
    146 0 CH3 CH2-S-# C2H5 A (14H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    147 O CH3 CH2-S-#-Cl C2H5 A 6.9s (5H); 2.5m (2H);
    1.2d(3H)
    7.4-6.8m (4H); 2.5m (2H);
    148 O CH3 CH2-S-# C2H5 A 1.2d (3H)
    CH3
    7.5-6.8m (4H); 2.5m (2H);
    149 O CH3 -CH2-S-CH2-# C2H5 A 2.3s (3H); 1.2d (3H)
    7.2s (5H); 3.7-3.0m+s
    150 O CH3 -CH2-S-CH-(CH3)2 C2H5 A (5H); 2.4m (2H); 1.2d (3H)
    2.7-2.3m (3H): 1.2d (3H)
    151 O CH3 -CH2-CH2-S-# C2H5 A 0.9d (6H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    152 O CH3 -CH2-CH2-S-#-Cl C2H5 A 7.0s (5H); 2.7m (2H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d(3H)
    7.5-6.5m (4H); 2.7m (2H)
    153 O CH3 CH2-CH2-S-#-CH3 C2H5 A 2.0-1.0m (13H); 1.2d
    (3H)
    7.3-6.5m (4H); 2.7-2.3m+s
    154 O CH3 CH2-CH2-S-CH2-# C2H5 A (5H); 2.0-1.0m (13H);
    1.2d (3H)
    4,5-3.0 m+s (5H); 2.4m
    155 O CH3 CH2-CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 A (2H); 2.0-1.0m (13H);
    1.2d (3H)
    2.6-2.3m (3H); 2.0-1.0m
    156 O CH3 CH2-S-# C2H5 A (13H); 1.2d (3H), 1.0d (6H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    O
    #
    157 O CH3 CH2-S-#-Cl C2H5 D 7.5-7.0m (5H); 2.6m (2H)
    1.2d (3H)
    O
    #
    158 O CH3 -CH2-S-CH2-# C2H5 D 7.4-7.0m (4H); 2.6m
    (2H); 1.2d (3H)
    O
    #
    159 O CH3 -CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 D 7.1s (5H); 4.1s (2H);
    2.6m (2H); 1.2d (3H)
    O
    #
    160 O CH3 -CH2-CH2-S-# C2H5 D 2.8-2.5m (3H); 1.2d (3H)
    1.0d (6H)
    O
    #
    161 O CH3 -CH2-CH2-S-#-Cl C2H5 D 7.4-7.0m (5H); 2.6m (2H)
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    O
    # 7.5-7.0m (4H); 2.6m (2H);
    162 O CH3 CH2-CH2-S-#-CH3 C2H5 D 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    O
    # 7.6-7.0 (4H); 2.6m (2H);
    163 O CH3 CH2-CH2-S-CH2-# C2H5 D 2.3s (3H); 2.1-1.0m
    (13H); 1.2d (3H)
    O
    # 7.1s (5H); 4.1s (2H);
    164 O CH3 CH2-CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 D 2.7m (2H); 2.1-1.0m (13H);
    1.2d (3H)
    O
    # 2.8-2.5m (3H); 2.0-1.0m
    165 O CH3 CH2-S-# C2H5 E (13H); 1.2d (3H); 1.1d (6H)
    #
    O
    O
    # 7.8-7.3m (5H); 2.8m (2H);
    166 O CH3 CH2-S-#-Cl C2H5 E 1.2d (3H)
    #
    O
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    O
    # 7.7-7.2m (4H); 2.8m (2H);
    167 O CH3 -CH2-S-CH2-# C2H5 E 1.2d (3H)
    #
    O
    O
    # 7.1s (5H); 4.3s (2H);
    168 O CH3 -CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 E 2.8m (2H); 1.2d (3H)
    #
    O
    O
    # 3.0-2.7m (3H); 1.2d+t (9H)
    169 O CH3 -CH2-CH2-S-# C2H5 E
    #
    O
    O
    # 7.7-7.2m (5H); 2.8m (2H);
    170 O CH3 -CH2-CH2-S-#-Cl C2H5 E 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    #
    O
    O
    # 8.0-7.3m (4H); 2.8m (2H)
    171 O CH3 -CH2-CH2-S-#-CH3 C2H5 E 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    #
    O
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    O
    # 7.1s (5H); 4.2s (2H)
    172 O CH3 CH2-CH2-S-CH2-# C2H5 E 2.8m (2H); 2.1-1.0m
    # (13H)
    O
    O
    # 3.0-2.7m (3H); 2.0-
    173 O CH3 CH2-S-CH(CH3)2 C2H5 E 1.0m (13H); 1.1d+t
    # (9H)
    O
    174 1 CH3 -CH2-OH C2H5 A 3.9-3.0m (5H); 1.2d (3H)
    175 1 CH3 -CH2-O-# C2H5 H 7.0s (5H); 3.9-3.0m
    (5H); 1.2d (3H)
    7.3-6.6m (4H); 3.9-3.0m
    176 1 CH3 -CH2-O-#-CH3 C2H5 H (5H); 2.3s (3H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    7.3-6.7m (4H); 3.9-3.0m
    177 1 CH3 -CH2-O-#-Cl C2H5 H (5H); 1.2d (3H)
    OCH2
    # 6.8-6.3m (4H); 3.9-3.0
    178 1 H2N-(CH2)4 -CH2-O-# C2H5 B m+s (8H); 2.4m (2H);
    2.0-1.0m (18H)
    8.2-6,8m (4H); 3.9-3.0m
    179 1 H2N-(CH2)3 -CH2-O-#-NO2 C2H5 B (5H); 2.4m (2H);
    2.0-1.0m (16H)
    7.6-6.8m (4H); 4.2q(4H)
    180 1 (CH3)2-CH-CH2- -CH2-O-#-COOC2H5 C2H5 A 3.9-3.0m (5H); 2.0 -
    1.0m (15H); 1.2t (6H);
    1.0d (6H)
    CH3
    # 7.2-6.8m (3H); 3.9-3.0m
    181 1 CH3 -CH2-O-#-Cl C2H5 A (5H); 2.3s (3H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    7.0s (5H); 4.0s (2H);
    182 1 CH3 -CH2-O-CH2-# C2H5 A 3.9-3.0m (5H); 1.3d
    (3H)
    7.4-6.9m (4H); 4.0s (2H)
    183 1 CH3 CH2-O-CH2-#-Cl C2H5 A 3.9-3.0m (5H); 1.2d
    (3H)
    CH3
    # 7.4-7.0m (4H); 4.0s
    184 1 H2N-(CH2)4 CH2-O-CH2-# C2H5 B (2H); 3.9-3.0m (5H);
    2.5-2.2d+t (5H);
    2.0-1.0m (18H)
    CH2
    # 7.8-6.4m (10H); 4.0s
    185 1 ##N CH2-O-CH2-# C2H5 A (2H); 3.8s (3H): 3.9-3.0
    N # (5H); 2.7m (2H)
    H OCH3
    7.8-7.0m (4H); 6.0bs (2H);
    186 1 H CH2-O-CH2-#-CONH2 C2H5 A 4.0s (2H); 3.9-3.0m (6H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    NO2
    # 8.2-7.0m (4H); 4.0s (2H);
    187 1 HS-CH2 CH2-O-CH2-# C2H5 B 3.9-3.0m (5H); 2.3m (2H)
    NO2
    # 7.2-6.4m (4H); 4.0s (2H);
    188 1 HS-CH2 CH2-O-CH2-# C2H5 B 3.9-3.0m (5H); 2.3m
    (2H)
    3.9-3.0m (6H); 1.2d (3H);
    189 1 CH3 CH2-O-CH(CH3)2 C2H5 H 0.9d (6H);
    3.9-3.0m (7H); 2.4-2.1m+s.
    190 1 CH3 CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)2 C2H5 A (8H); 1.2d (3H)
    O
    # H 7.6-6.9m (5H); 4.0m (2H)
    191 1 CH3 -CH2-O-C-N-# C2H5 A 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    2.1-1.0m (14H);
    192 1 CH3 CH2-CONH H A 1.2d (3H)
    6.5bs (2H); 2.1-1.0m
    193 1 CH3 CH2-CONH H A (14H); 1.2d (3H)
    3.9-3.0m+2s (9H);
    194 1 CH3 CH2-CON(CH3)2 H A 2.1-1.0m (14H); 1.2d
    (3H)
    CH2
    # H
    195 1 #N# CH2-CON-# H A 7.8-6.4m (11H); 2.8-
    H 1.0m (16H)
    CH3
    # 7.3-6.9m (4H); 2.3s (3H)
    196 1 CH3 Ch2-CON-# H A 2.2-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H
    197 1 CH3 CH2-CON-#-Cl H F 7.7-6.9m (4H); 2.3m (2H);
    1.2d (3H)
    CH2
    # 13.0s (1H); 7.5-6.3m (6H)
    198 1 N#N CH2-CO-NH-#-OCH3 H F 3.9s (3H); 2.7m (2H);
    H 2.1-1.0m (14H)
    7.7-6.6m (4H); 2.1-1.0m
    199 1 CH3 CH2-CO-NH-#-COOH H F (14H); 1.2d (3H)
    H 7.7-6.6m (4H); 2.1-1.0m
    200 1 CH3 CH2-CON-#-CONH2 H F (14H); 1.2d (3H)
    H 7.7-6.6m (4H); 4.2q (2H)
    201 1 CH3 CH2-CO-N-#-COOC2H5 H F 2.1-1.0m (14H); 1.2d+t (6H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H 7.3-6.4m (4H); 3.5q (2H);
    202 1 CH3 CH2-CO-N-#-OC2H5 H F 2.1-1.0m (14H); 1.2d+t
    (6H)
    Cl
    H # 7.2-6.4m (3H); 3.9s (3H);
    203 1 CH3 CH2-CO-N-# H F 2.1-1.0m (14H); 1.2d(3H)
    #
    CH3O
    OCH3
    H # 7.1-6.3m (3H); 3.8s (6H);
    204 1 CH3 CH2-CO-N-#-OCH3 H F 2.1-1.0m (14H); 1.2(3H)
    OCH3
    H # 7.0-6.2m (2H); 3.9s (9H);
    205 1 CH3 CH2-CO-N-#-OCH3 H F 2.1-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    #
    OCH3
    4.2q (2H); 2.0-1.0m (14H)
    206 1 CH3 CH2-COOC2H5 H F 1.2d+t (6H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    4.8septett (1H); 2.1 -
    207 1 CH3 CH2-CO-O-CH(CH3)2 H F 1.0m (14H); 1.2d (3H);
    0.9d (6H)
    7.2s (5H); 5.3s (2H);
    208 1 CH3 CH2-CO-O-CH2-# H F 2.1-1.0m (14H); 1.2d
    (3H)
    2.1-1.0m (16H); 1.2d
    209 1 CH3 CH2-CH2-COOH C2H5 A (3H)
    2.1-1.0m (16H); 1.2d
    210 1 CH3 CH2-CH2-CONH2 C2H5 A (3H)
    3.02s (6H); 2.0-1.0m (14H
    211 1 CH3 CH2-CH2-CON(CH3)2 C2H5 A 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    H 7.1s (5H); 2.1-1.0m (16H)
    212 1 CH3 CH2-CH2-CON-# C2H5 A 1.2d (3H)
    H 7.3-6.9m (4H); 2.1-1.0m
    213 1 CH3 CH2-CH2-CON-#-F C2H5 A (16H); 1.2d (3H)
    H 7.3-6.8m (4H); 2.4-2.1m
    214 1 H2N-(CH2)4 CH2-CH2-CON-#-F C2H5 B (4H); 2.0-1.0m (20H)
    7.2-6.4m (4H); 3.9s (3H);
    215 1 CH3 CH2-CH2-CONH-#-CH3 C2H5 A 2.1-1.0m (16H); 1.2d (3H)
    OH
    # 7.3-6.3m (4H); 2.1-1.0m
    216 1 CH3 CH2-CH2-CONH-# C2H5 A (16H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    Cl
    H # 7.2-6.4m (3H); 3.9s (3H);
    217 1 CH3 CH2-CH2-CON-# H A 2.1-1.0m (16H); 1.2d (3H)
    #
    CH3O
    O
    # H 7.7-7.0m (4H); 2.1-1.0m
    218 1 CH3 CH2-CH2-C-N-#-CONH2 H A (16H); 1.2d (3H)
    H 7.6-7.0m (4H); 4.2q (2H);
    219 1 CH3 CH2-CH2-CO-N-#-COOC2H5 H A 2.1-1.0m (16H); 1.2d+t
    (6H)
    O
    # H 7.3-6.4m (4H); 3.9-3.0m
    220 1 CH3 CH2-CH2-C-N-#-OC2H5 H A m+q (5H); 2.1-1.0m (16H)
    1.2d+t (6H)
    NO2
    # 8.2-6.9m (4H); 2.1-1.0m
    221 1 CH3 CH2-CH2-CON-# H A (16H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    OCH3
    H # 7.1-6.3m (3H); 3.8s (6H);
    222 1 CH3 CH2-CH2-CON-#-OCH3 C2H5 A 2.1-1.0m (16H); 1.2d (3H)
    OCH3
    H # 7.0-6.2m (2H); 3.9s (9H);
    223 1 CH3 CH2-CH2-CON-#-OCH3 C2H5 A 2.1-1.0m (16H); 1.2d
    # (3H)
    OCH3
    H 2.8-2.2m (3H); 2.0-1.0m
    224 1 CH3 CH2-CH2-CON-CH(CH3)2 C2H5 A (14H); 1.2d (3H); 1.0d
    (6H)
    H 7.2s (5H); 5.1-4.3m (4H);
    225 1 CH3 CH2-CH2-CON-CH2-# C2H5 A 2.1-1.0m (16H); 1.2d (3H)
    OCH3
    H # 7.1-6.3m (3H); 3.9s (6H);
    226 1 CH3 CH2-CH2-CON-CH2-CH2-#-OCH3 C2H5 A 2.9-1.0m (20H); 1.2d (3H)
    n R1 R2 R3 Methode NMR
    4.5-3.0m (5H); 1.2d (3H)
    227 O CH3 CH2-OH C2H5 A
    6.9s (5H); 4.5-3.0m
    228 O CH3 -CH2-O-# C2H5 A (5H); 1.2d (3H)
    7.2s (5H); 4.0s (2H);
    229 O CH3 -CH2-O-CH2-# C2H5 A 4.5-3.0m (5H); 1.2d
    (3H)
    7.4-6.5m (4H); 4.0s (2H)
    230 O CH3 CH2-O-CH2-#-Cl C2H5 A 4.5-3.0m (5H); 1.2d
    (3H)
    4.5-3.0m (6H); 1.2d (3H)
    231 O CH3 CH2-O-CH(CH3)2 C2H5 A 0.9d (6H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    4.5-3.0m (7H); 2.4-2.1
    232 O CH3 CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)2 C2H5 A m+s (8H); 1.2d (3H)
    O H 7.3s (5H); 4.5-3.0m (5H)
    233 O CH3 -CH2-O-C-N-# C2H5 A 1.2d (3H)
    2.1-1.0m (13H); 1.2d
    234 O CH3 CH2-COOH H A (3H)
    6.5s (2H): 2.1-1.0m (13H)
    235 O CH3 CH2-CONH2 H F 1.2d (3H)
    4.5-3.0m+2s (9H); 2.1-
    236 O CH3 CH2-CON(CH3)2 H F 1.0m (13H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    H 7.0s (5H); 2.1-1.0m(13H)
    237 O CH3 CH2-CON-# H F 1.2d (3H)
    N CH3 7.3-6.5m (4H); 2.3s (3H);
    238 O CH3 CH2-CON-# H F 2.2-1.0m (13H); 1.2d
    (3H)
    H 7.7-6.5m (4H); 2.3m (2H);
    239 O CH3 CH2-CON-#-Cl H F 1.2d (3H)
    4.2q (2H); 2.0-1.0m (13H)
    240 O CH3 CH2-COOC2H5 H F 1.2d+t (6H)
    241 O CH3 CH2-CH2-COOH C2H5 A 2.1-1.0m (15H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    2.1-1.0m (15H); 1.2d
    242 O CH3 CH2-CH2-CONH2 C2H5 A (3H)
    3.02s (6H); 2.0-1.0m
    243 O CH3 CH2-CH2-CON(CH3)2 C2H5 A (13H); 1.2d (3H)
    H 7.0s (5H); 2.1-1.0m
    244 O CH3 CH2-CH2-CON-# C2H5 A (15H); 2.1d (3H)
    H 7.3-6.8m (4H); 2.1-1.0m
    245 O CH3 CH2-CH2-CON-#-F H A (15H); 1.2d (3H)
    7.3-6.4m (4H); 3.6q (2H)
    O H 2.1-1.0m (15H); 1.2 d+t
    246 O CH3 CH2-CH2-C-N-#-OC2H5 C2H5 A (6H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    H 2.8-2.2m (3H); 2.0-1.0m
    247 O CH3 CH2-CH2-CON-CH(CH3)2 C2H5 A (13H); 1.2d (3H); 1.9d(6H)
    H 7.0s (5H); 5.1-4.3m+s (5H)
    248 O CH3 CH2-CH2-CON-CH2-# C2H5 A 2.1-1.0m (15H); 1.2d
    (3H)
    H OCH3 7.0-6.2m (3H); 3.9s (6H);
    249 O CH3 CH2-CH2-CON-CH2-CH2-#-OCH3 C2H5 A 2.9-1.0m (19H); 1.2d (3H)
    7.2s (5H); 2.6m (2H);
    250 1 CH3 CH2-CH2-# C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    7.2s (5H); 2.6m (2H);
    251 1 CH3 CH2-CH2-# H B 2.0-1.0m (14H); 1.2d
    (3H)
    CH3 7.4-7.0m (4H); 2.6m
    252 1 CH3 # C2H5 B (2H); 2.3s (3H);
    CH2-CH2 2.0-1.0m (14H); 1.2d
    (3H)
    7.2s (5H); 2.8-2.5m (4H)
    253 1 HO-CH2 CH2-CH2-# C2H5 B 2.0-1.0m (14H)
    # 7.2s (5H); 2.8-2.3m (4H)
    254 1 H2C-(CH2)4- CH2-CH2 H 2.0-1.0m (20H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    255 1 H2N(CH2)3- # H B 8.2-7.1m (4H); 2.8-2.3m
    CH2-CH2- NO2 (4H); 2.0-1.0m (18H)
    Cl 7.5-6.9m (4H); 2.7m (2H)
    256 1 CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d(3H)
    CH2-CH2-
    Cl 7.5-6.9m (4H); 2.7m
    257 1 CH3 # H B (2H); 2.0-1.0m (14H);
    CH2-CH2- 1.2d (3H)
    COOH 7.8-7.m (4H); 2.7m (2H)
    258 1 CH3 # H B 2.0-1.0m (14H); 1.2d(3H)
    CH2-CH2-
    HN Cl 7.5-7.0m (4H); 2.8-2.6m
    259 1 C-NH-(CH2)1 # C2H5 B (4H); 2.0-1.0m (20H)
    H2N CH2-CH2-
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    OH 7.2-6.5m (4H); 2.8-2.3m
    260 1 H2N-(CH2)2 # H B (4H); 2.0-1.0m (16H)
    CH2-CH2-
    # 7.2bs (5H); 2.7-2.3m (4H)
    261 1 H2N-(CH2)5 CH2-CH2- H B 2.0-1.0m (22H)
    CONH2
    # 7.8-7.1m (4H); 2.7-2.3m
    262 1 H2N-(CH2)4 CH2-CH2- H B (4H); 2.0-2.0m (20H)
    # 7.2bs (5H); 2.7-2.3m (4H)
    263 1 H2N-CH2 CH2-CH2- H B 2.0-1.0m (14H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    F 7.2-6.8m (4H); 2.7m (2H);
    264 1 CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d(3H)
    CH2-CH2-
    OCH3 7.2-6.3m (3H); 3.9s
    265 1 CH3 # C2H5 B (6H); 2.7m (2H); 2.0 -
    CH2-CH2- OCH3 1.0m (14H); 1.2d (3G)
    Cl 7.3-6.4m (3H); 3.8s(3H)
    266 1 CH3 # C2H5 B 2.6m (2H); 2.0-.0m (14H)
    CH2-CH2
    OCH3
    Cl 7.4-6.8m (3H); 2.7m (2H);
    267 1 CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H).
    CH2-CH2-
    Cl
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    H OCH3
    CH2 OCH3 13.1s (1H); 7.5-6.2m (4H);
    268 1 # # C2H5 B 3.9s (9H); 2.8-2.3m (4H);
    CH2-CH2- 2.0-1.0m (14H)
    7.3-6.0m (3H); 2.8m (2H);
    269 1 CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d
    CH2-CH2- H (3H)
    # 7.3-6.9m (3H); 2.9m (2H);
    270 1 CH3 CH2-CH2- C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    # 7.4-6.3m (3H); 2.8-2.3m
    271 1 H2N-(CH2)4 CH2-CH2- H B (4H); 2.0-1.0m (20H)
    CH2-CH2- 8.6-7.1m (4H); 2.0m (2H);
    272 1 CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d
    (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    CH2-CH2 7.8-6.5m (H); 2.9m (2H);
    273 1 CH3 ## C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    H
    CH3 CH2-CH2 6.7s (1H); 3.9-3.0m+s (6H)
    274 1 CH3 # C2H5 B 2.8m (2H); 2.0s (3H);
    CH3 2.0-1.0 (14H); 1.2d
    (3H)
    CH3 O 5.2s (1H); 3.2 2s (6H);
    275 1 CH3 # C2H5 B 2.9m (2H); 2.0-1.0m (14H)
    O CH2-CH2 1.2d (3H)
    CH3
    Cl 8.1s (1H), 3.2s (3H); 2.9m
    276 1 CH3 # C2H5 B (2H); 2.0-1.0m (14H); 1.2d
    O CH2-CH2 (3H)
    CH3
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    8.5-7.5m (6H); 3.9-3.0m
    277 1 CH3 ## C2H5 B (5H); 2.0-1.0m (14H);
    CH2-CH2 1.2d (3H)
    CH2-CH2 8.8-7.4m (6H); 3.9-3.0m
    278 1 CH3 ## C2H5 B (5H); 2.0-1.0m (14H);
    1.2d (3H)
    13.0s (1H); 3.9-2.9m (5H)
    279 1 CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d
    CH2-CH2 (3H)
    CH2-CH2 7.9-7.4 2s (2H); 2.8m (2H)
    280 1 CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    H2N CH2-CH2 8.0s (1H); 2.8m (2H);
    281 1 CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (14H); 1.2d(3H)
    CH3 3.2 2s (6H); 3.9-3.0m
    O Cl (5H); 2.0-1.0m (14H);
    282 1 CH3 # C2H5 B (5H); 2.0-1.0m (14H);
    CH3 CH2-CH2 1.2d (3H)
    CH3 7.2bs (5H); 2.7m (2H);
    283 1 CH3 CHCH2-# C2H5 B 2.2-1.0, (13H); 1.2d
    (3H); 1.0d (3H)
    7.4-7.0m (4H); 2.7-2.3m
    284 1 H2N-(CH2)4 CH2-CH2-CH2-#-Cl H B (4H); 2.0-1.0m (22H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    CH3 7.3-6.3m (4H); 3.9s
    285 1 CH3 CH2-CH2-C-#-OCH3 C2H5 B (3H); 2.0-1.0m (16H);
    CH3 1.2d (3H); 1.0s (6H)
    HN H 7.2bs (5H); 2.9-2.6m
    286 1 C-N-(CH2)3 CH2-# H B (4H); 2.0-1.0m (16H)
    H2N
    7.4-6.9m (4H); 3.9-
    287 1 H CH2-# H B 3.0m (4H); 2.7m (2H)
    F
    7.8-7.0m (4H); 3.9-
    288 1 H CH2-#-COOH H B 3.0m (4H); 2.7m (2H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    OH 7.3-6.5m (4H); 3.9-3.0m
    289 1 H -CH2-CH2-CH2-CH2-# H B (4H); 2.7m (2H); 2.0-1.0m
    (18H)
    290 1 CH3 CH2-#-CONH2 H B 7.8-7.0m (4H); 2.8m (2H);
    1.2d (3H)
    291 1 CH3 CH2-#-NH2 H B 7.2-6.4m (4H); 2.7m (2H);
    1.2d (3H)
    OCH3 7.2-6.3m (3H); 3.9s (6H);
    292 1 CH3 -CH2-#-OCH3 H B 2.7m (2H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    OCH3 7.2-6.4m (3H); 3.8s (3H);
    293 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-CH-# C2H5 B 2.8m (2H) 2.0-1.0m (17H)
    Cl 0.9d (6H)
    294 1 CH3 -CH2-## C2H5 B 7.8-6.5mn (6H); 2.9,
    H (2H); 1.2d (3H)
    OCH3 7.2-6.2m (3H); 3.9s
    295 1 (CH3)2CH-CH2 CH2-CH2-#-OCH3 H B (9H); 2.7m (2H); 2.0 -
    OCH3 1.0m (17H); 0.9d (6H)
    7.3-6.0m (3H); 2.8m (2H);
    296 1 CH3 # H B 1.2d (3H)
    CH2 H
    CH2 7.3-6.9m (3H); 2.9m (2H);
    297 1 CH3 # H B 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    7.4-6.3m (3H); 2.8m (2H);
    298 1 CH3 # H B 1.2d (3H)
    CH2 8.6-7.1m (4H); 2.9m (2H);
    299 1 CH3 # H B 1.2d (3H)
    CH2
    CH2 7.8-6.5m (6H); 2.9m (2H);
    300 1 CH3 ## H B 1.12d 3H)
    H
    CH3 CH2- 6.5s (1H); 3.9-3.0m+s (6H)
    301 1 (CH3)2CH-CH2 # C2H5 B 2.8m (2H); 2.0s (3H);
    CH3 2.0-1.0m (15H); 1.0d (6H)
    CH3 O 5.2s (1H); 3.2s (6H);
    302 1 H # C2H5 B 3.9-2.9m (5H)
    O CH2
    CH3
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    303 1 CH3 ## H B 8.5-7.5m (6H); 3.9-3.0m
    CH2- (5H); 1.2d (3H)
    CH2- 8.8-7.4m (6H); 3.9-
    304 1 CH3 ## H B 3.0m (5H); 1.2d (3H)
    305 1 CH3 H2N-#-CH2- H B 8.0s (1H); 3.9-2.8m (5H)
    1.2d (3H)
    O 8.1s (1H); 6.4s (1H);
    306 1 CH3 CH3O- H B 8.1s (1H); 6.4s (1H);
    # 3.7s (3H); 3.9-2.9m(5H)
    CH2- 1.2s (3H)
    O
    307 1 (CH3)2CH-CH2 CH3O- H B 8.1s (1H); 6.4s (1H);3.7
    # (3H); 3.9-2.9m(5H); 2.0-
    CH2-CH2 1.0m (17H); 1.0d (6H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    CH2-CH2 7.7-7.1m (2H); 3.9-2.9m
    308 1 CH3 # C2H5 B (5H); 2.0-1.0m (14H)
    1.2d (3H)
    CH2- 7.7-7.1m (2H); 3.9-2.9m
    309 1 CH3 # C2H5 B (5H); 1.2d (3H)
    H
    7.2-6.5m (5H); 2.7m (2H)
    310 O CH3 # C2H5 B 2.0-1.0m (13H); 1.2d
    CH2-CH2 (3H)
    Cl 7.5-6.5m (4H); 2.7m (2H)
    311 O CH3 # H B 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    CH2-CH2
    Cl 7.6-6.5m (3H); 4.5-2.8m
    312 O CH3 # H B (5H); 2.0-1.0m (13H);
    CH2-CH2- 1.2d (3H)
    Cl
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    7.3-6.0m (3H); 2.8m (2H);
    313 O CH3 # H B 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    CH2-CH2 H
    7.3-6.5m (3H); 4.5-2.9m
    314 O CH3 # H B (5H); 2.0-1.0m (13H);
    CH2-CH2 1.2d (3H);
    CH2-CH2 8.6-6.5m (4H); 4.5-2.9m
    315 O CH3 # H B 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    CH2-CH2 7.8-6.5m (6H); 4.5-2.9m
    316 O CH3 ## C2H5 B (5H; 2.0-1.0m (13H);
    1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    CH3
    317 O CH3 CH-CH2-# C2H5 B 7.2-6.5m (5H)M; 4.5-2.9m
    (5H); 2.0-1.0m (12H);
    1.2d (3H); 1.1d (3H)
    7.4-6.5m (4H); 2.7-2.3m
    318 O CH3 CH2-CH2-CH2-#-Cl C2H5 B (2H); 2.0-1.0m (15H);
    1.2d (3H)
    CH3 7.3-6.3m (4H); 3.9s (3H);
    319 O CH3 CH2-CH2C-#-OCH3 C2H5 B 2.0-1.0m (15H); 1.2d
    CH3 (3H); 1.0s (6H)
    OCH3 7.2-6.3m (3H); 3.0s (3H);
    320 O CH3 CH2-CH2-# C2H5 B 2.7m (2H); 2.0-1.0m (13H)
    Cl 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    7.8-6.5m (6H); 4.5-2.9m
    321 O CH3 -CH2-## C2H5 B (5H); 1.2d (3H)
    7.7-6.5m (2H); 4.5-2.9m
    322 O CH3 CH2-CH2 C2H5 B (5H); 2.0-1.0m (13H);
    H 1.2d (3H)
    7.7-6.5m (2H); 4.5-2.9m
    323 O CH3 # C2H5 B (5H); .2d (3H)
    H
    2.0-1.0m (19H); 1.2d
    324 1 CH3 (CH3)2-CH-CH2-CH2-CH2 C2H5 A (3H); 0.9d (6H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    2.4m (2H); 2.0-1.0m
    325 1 H2N-(CH)4 (CH3)2CH-CH2-CH2 C2H5 B (23H); 0.9d (6H)
    2.0-1.0m (19H); 0.9d
    326 1 H2N-(CH2)3 (CH3)2CH-CH2 C2H5 B (6H)
    327 O FCH2 (CH3)2CH C2H5 B 4.3d (2H), 2.0-1.0m
    (12H); 0.9d (6H)
    328 1 CH3-CH2-CH- CH2 H A 2.0-1.0m (28H); 1.0d+t
    CH3 # (6H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    CH2-CH2 7.8-7.0m (7H); 2.7m (2H);
    329 1 CH3 ## C2H5 A 2.0-1.0m (14H); 1.2d(3H)
    OH
    330 1 CH3 # H B 7.3-6.5m (4H), 2.8m
    CH2 (2H); 1.2d (3H)
    OCH3 7.3-6.4m (4H); 3.9s (3H);
    331 1 CH3 # H B 3.9-2.9m (5H); 1.2d (3H)
    CH2
    332 1 CH3 # 7.6-6.4m (4H); 3.8s (3H);
    CH2 OCH3 C2H5 B 3.9-2.9m (5H); 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    Cl 7.6-7.0m (4H); 3.9-2.9m
    333 1 CH3 # C2H5 B (5H); 1.2d (3H)
    CH2
    Cl
    Cl 7.8-7.0m (3H); 3.9-2.9m
    334 1 CH3 # H B (5H); 1.2d (3H)
    CH2
    NO2 8.3-7.0m (4H); 3.9-2.9m
    335 1 CH3 # H B (5H); 1.2d (3H)
    CH2
    CH3 7.4-7.0m (4H); 3.9-2.9m
    336 1 CH3 # C2H5 B (5H); 2.3s (3H); 1.2d (3H)
    CH2
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    5.3m (1H); 2.3m (4H);
    337 1 CH3 -# H A 2.0-1.0m (18H); 1.2d (3H)
    5.4m (1H); 2.3m (4H);
    338 1 CH3 -# H A 2,0-1.0m (16H); 1.2d
    (3H)
    5.5m (1H); 3.9-3.0m (5H);
    339 1 CH3 -# H A 2.5-1.0m (16H); 1.2d (3H)
    5.9s (1H); 3.9-3.0m (7H);
    340 1 CH3 -# H A 1.2d (3H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    CH3 7.4s (1H); 2.5m (2H);
    341 1 CH3 -#-NH(CH2)3- C2H5 A 2.3s (6H); 2.0-1.0m
    CH3 (16H)
    342 1 CH3 ##-CH2CH2- C2H5 A 7.5-6.8m (4H); 2.8m
    (1H); 2.0-1.0m (14H);
    343 1 CH3 ##-CH2-CH2- H A 7.5-6.8m (4H); 2.8m
    (2H); 2.0-2.0m (14H)
    n R¹ R² R³ Methode NMR
    344 O CH3 CH2-CH2-#-Cl C2H5 B 7.5-6.5m (4H); 2.7m (2H;
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    345 O CH3 CH2-CH2-#-F C2H5 B 7.5-6.6m (4H); 2,7m (2H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    346 O CH3 CH2-CH2-# C2H5 B 7.4-7.0m (4H); 2.6m (2H);
    H3C 2.3s (3H); 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    Cl
    347 O CH3 CH2-CH2-# C2H5 B 7.6-6.5m (3H); 4.5-2.8m (5H);
    Cl 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    348 O CH3 CH2-CH2-#-Cl C2H5 B 7.5-6.5m (3H); 4.5-2.8m (5H);
    Cl 2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    349 O CH3 CH2-CH2-#-OCH3 C2H5 B 7.3-6.4m (4H; 4.5-2.8m (8H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)
    OCH3 7.2-6.3m (3H); 3.9s (6H);
    350 O CH3 CH2-CH2-#-OCH3 C2H5 B 4.5-2.5m (5H); 2.0-1.0m (13H)
    351 O CH3 CH2-CH2-# C2H5 B 7.3-6.5m (3H); 4.5-2.9m (5H);
    2.0-1.0m (13H); 1.2d (3H)

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verbindungen der Formel I in welcher bedeutet n 0 oder 1 R1 und R2 t die gleich oder verschieden und auch ihrerseits substituiert sein können, je - Alkyl oder Alkenyl, mit bis zu 6 C-Atomen, - Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit je 5 - 7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 - 12 C-Atomen - Aryl oder teilhydriertes Aryl mit 6-10 C-Atomen, - Aralkyl mit 7-14 C-Atomen, - ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus mit 5 - 7 bzw. 8 - 10 Gliedern, davon 1 - 2 -S-oder -0- und/oder bis zu 4 -N-Atomen, COOR3 eine Carboxyl- oder Carbonsäureestergruppe.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt in denen ein Q eine nucleofuge Gruppe und das andere Q -NH2 bedeutet und R4 für H, Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert.-Butyl steht, und gegebenenfalls die Estergruppe R3 und/oder R4 abspaltet, oder (b) eine Verbindung der Formel IV worin P H bedeutet, eines der beiden P jedoch auch die Bedeutung von R4 haben kann, yr -NW-ist und W entweder H oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls die Schutz gruppen abspaltet oder (c) eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII umsetzt in denen ein T für ein Wasserstoffatom und eine NH2-Gruppe und das andere T für ein Sauerstoffatom steht, und die erhaltene Schiffsche Base reduziert.
  3. 3. Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
  4. 4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Heilmittel.
  5. 5.Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R¹ Methyl und R² Phenethyl oder durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenethyl ist.
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