DE3023588C2 - Verwendung von Clonidin oder dessen Hydrochlorid zusammen mit Phentermin zum Abgewöhnen des Rauchens - Google Patents

Description

Gegenwärtig rauchen allein in den USA mehr als 54 Millionen Personen, die älter als 17 Jahre sind, Tabak in Form von Zigarren, Zigaretten oder in der Pfeife. Die Gefahr des Tabakrauchens aufgrund von Kohleteer, Kohlenmonoxid und Nikotin sind bekannt. Tabakgenuß führt zu einer physio­ logischen Sucht und/oder psychologischen Abhängigkeit. Viele dieser Personen haben außerdem Übergewicht.

Selbst sogenanntes gesellschaftliches Rauchen von zwei oder mehr Zigaretten führt häufig zu einer Steigerung, durch welche die Personen dann süchtig und/oder psychologisch abhängig werden. Dies gilt auch für den Genuß von Zigarren oder den Gebrauch von Pfeifen.

Zahlreiche Verfahren und Vorrichtungen hat man schon ange­ wendet, um Personen vom Tabakrauchen abzuhalten. Diese reichen von psychologischen bis zu chemischen Behandlun­ gen. Dennoch sind die Nikotinentzugssyndrome und/oder die Gewichtszunahme und/oder die entgangenen Freuden, wie der Geschmack, so schwer, daß keine der Methoden oder eine Kombination der Methoden erfolgreich genug war, um viele Millionen Tabakraucher vom weiteren Rauchen abzuhalten.

Die beim Abgewöhnen des Rauchens und dem damit verbundenen Entzug des Nikotins auftretenden Schwierigkeiten sind in nahezu allen Fällen (a) das Nikotinentzugssyndrom, das sich in einer erhöhten Spannung, Nervosität, Unruhe, erhöhte Begierde, Depression, Bradycardie, Hypotonie, Konstipation, Schlafstörungen, EEG-Veränderungen, Hypo­ glykämie, Hypocalcämie, vermindertem Sauerstoffverbrauch und/oder (b) Erhöhung des Körpergewichtes und/oder (c) das entgangene Vergnügen, wie Geschmack.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, um Personen von der Nikotinsucht und/oder der physiologischen Abhängigkeit von Tabak zu heilen und vorzugsweise Übergewicht, falls solches vorhanden ist, zu verlieren.

Die Aufgabe wird durch die Verwendung von Clonidin oder dessen Hydrochlorid zusammen mit Phentermin zum Abgewöhnen des Rauchens gelöst.

Das Imidazolin­ derivat scheint einen Wirkungsmechanismus auszuüben, bei dem eine zentraladrenergische Stimulierung erfolgt, wo­ durch eine Inhibierung der bulbären sympathischen, puls­ beschleunigenden und sympathischen vasokonstriktorischen (gefäßverengenden) Zentren eintritt und dadurch eine Abnahme eines sympathischen Abflusses vom Gehirn vermindert wird. Das Imidazolinderivat hat vorzugsweise wenigstens drei Wirkungen, nämlich das Austrocknen des Mundes, das Beruhigen der Person und die Zerstörung des Tabakrauch­ geschmacks.

Das Mittel wird vorzugsweise mehrere Wochen lang verab­ reicht und die Dosierungen werden so auf den jeweiligen Patienten ausgerichtet, daß man die gewünschten Ergeb­ nisse mit der maximalen Effektivität und Sicherheit er­ reicht.

Es ist ein Merkmal der Erfindung, daß durch die Anwen­ dung des Mittels Personen das Rauchen innerhalb einer verhältnismäßig kurzen Zeit von etwa einem Monat oder früher aufgeben und dabei ruhig bleiben, wogegen bei einer Reihe von Methoden Personen häufig das Rauchen nicht auf­ geben aufgrund des unerträglichen Nikotinentzugssyndroms. Personen die zuvor, bei dem Versuch das Rauchen mittels anderer Methoden aufzugeben, eine Gewichtszunahme erzielten, werden motiviert, wenn sie feststellen, daß sie nicht nur kein Gewicht zusetzen, sondern sogar Übergewicht ver­ lieren. Das in der Vergangenheit genossene Vergnügen des Tabakrauchs wird unerfreulich aufgrund des zerstörten Ge­ schmackes. Einige Patienten haben festgestellt, daß "Zigaretten, wie Müll, faule Eier, bitter und dergleichen" schmecken.

Die genaue Wirkung des Nikotins und der Mittel gemäß der Erfindung ist nicht bekannt, aber es wird angenommen, daß das Nikotinmolekül ein ganglionstimulierendes Mittel ist, durch welches sowohl spezifische rezeptorische sympathische und parasympathische Ganglien stimuliert wer­ den. Geringe Nikotindosen stimulieren diese spezifischen Rezeptorganglien Neurotransmittoren, wie Noradrenalin und Acetylcholin freizugeben, wogegen größere Nikotin­ dosen diese spezifische Rezeptorzellen unterdrücken und die Neurotransmittoren blockieren. Dadurch ergibt sich, daß, je mehr spezifische Neuroeffektorzellen betroffen sind, umso größere Nikotindosen toleriert werden können, weil weniger und weniger spezifische rezeptorische, sympathische und parasympathische Ganglien noch zu stimulieren sind.

Die physiologischen Funktionen des Körpers adaptieren sich an diesem neuen Zustand, der von der ständigen Aufnahme von Nikotin abhängt. Wird Nikotin entzogen, dann wird die Blockade der Neurotransmittoren Noradrenalin und Acetylcholin aufgehoben und das Nikotinentzugssyndrom tritt auf.

Es wird angenommen, daß die Toleranz und die Abhängigkeit wie sie vorher dargelegt wurde, nur bei solchen Personen eintritt, die ein Nikotinrezeptorprotein in ihren Ganglien haben, welches die Abhängigkeit verursacht. Personen, die kein Nikotinrezeptorprotein in ihren Zellen haben wer­ den nicht süchtig, sind jedoch psychologisch vom Tabak­ rauchen abhängig.

Viele Personen sind aufgrund des Nikotinentzugssyndroms, der Angst vor der Gewichtszunahme, wegen des psychologischen Vergnügens aufgrund des Geschmackes, der Erleichterung beim Streß und dergleichen, nicht in der Lage, sich das Rauchen abzugewöhnen. Diesen Zuständen bei gewissen Patien­ ten, die physiologisch süchtig und/oder psychologisch ab­ hängig sind, kann man abhelfen.

Clonidin-hydrochlorid trocknet den Mund aus, verändert den Rauchgeschmack und erleichtert chronischen Streß, wogegen Phentermin als Appetitzügler wirkt. Die Kombina­ tion dieser Mittel vermindert drastisch Entzugssymptome, wirkt vorbeugend gegen eine Gewichtszunahme und begün­ stigt einen Gewichtsverlust und verändert den Geschmack, so daß der Tabakgeschmack widerwärtig wird. Innerhalb einer Woche kehren der Geruch und der Geschmack wieder zurück, so daß durch Personen, die in ihrer Umgebung rauchen, der Aversionsreflex verstärkt wird.

Das Imidazolinderivat, das als zentraler adrenergischer Stimulator wirkt und dadurch eine Inhibierung der bul­ bären sympathischen cardioacceleratorischen und sympathischen vasokonstriktorischen Zentren bewirkt, wodurch dann eine Verminderung des sympathischen Abflusses aus dem Hirn erfolgt, ist Clonidin-hydrochlorid, also 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid. Clonidin-hydrochlorid ist für die Behandlung des Blut­ druckes bekannt. Dieses Mittel ist auch schön verwendet worden, um bei gewissen Personen Drogenabhängigkeit zu beeinflussen. Clonidin-hydrochlorid hat die folgende Strukturformel

Es ist eine geschmacklose, bittere, weiße, kristalline Substanz, die in Wasser und Alkohol löslich ist und ein Molekulargewicht von 266,57 hat. Sie ist unter dem Handelsnamen "Catapres", einem Produkt der Boehringer Ingelheim Ltd. of Ridgefield, Connecticut, im Handel er­ hältlich. Flüssige Lösungen können für Injektionszwecke verwendet werden, obwohl eine orale Aufnahme der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination bevorzugt wird. Andere Derivate des Clonidins, die die gewünschten Eigenschaf­ ten haben, werden in den Begriff "Clonidin-hydrochlorid" mit eingeschlossen.

Das erfindungsgemäße Mittel wird vorzugsweise in Dosie­ rungen angewendet, die dem jeweiligen Patienten angepaßt sind, wobei Clonidin-hydrochlorid in Dosen von 0,05 bis 2,4 mg täglich möglich sind und auch höher sein können. In den meisten Fällen reicht eine Dosierung von 0,05 mg zweimal täglich (b.i.d.) bis 0,1 mg viermal täglich (q.i.d) während 4 Wochen in Kombination mit dem Appetitzügler aus, um die gewünschte Rauchabgewöhnung zu erzielen. Phentermin ist α,α-Dimethylphen­ äthylamin und ein Appetitzügler. Es unterdrückt den Appetit, hat jedoch auch eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem und scheint eine verträgliche Wirkung mit Clonidin-hydrochlorid darin zu haben, Personen vom Nikotingenuß und insbesondere vom Tabakrauchen abzu­ bringen. Das Arzneimittel hilft, den Appetit während des Entzugs von Nikotin zu unterdrücken und die Erschöpfung zu lindern. Es wirkt mit Clonidin-hydrochlorid zusammen um das Nikotinentzugssyndrom zu überwinden und eine Ge­ wichtszunahme zu vermeiden und hilft auch, Übergewicht zu verlieren und den Geschmack zu verschlechtern.

Vorzugsweise wird Phentermin in einer Menge von 15 bis 30 mg täglich während eines Monats zusammen mit dem Clonidin-hydrochlorid verabreicht. Sowohl die Dosis an dem Appetitzügler wie auch an dem 2-Imidazolderivat kann je nach der Reaktion der Personen auf das Mittel jeweils variiert werden. Phentermin ist als Ionamin, einem Han­ delsprodukt der Pennwalt Corporation of Rochester, New York, erhältlich und ist α,α-Dimethylphenyläthylamin (phenyl-tertiär-butylamin).

Das Programm, mittels dessen man das Rauchen von nikotin­ haltigem Tabak abbricht, dauert vorzugsweise einen Monat, obwohl die Zeitgrenze sehr variabel ist. Es ermutigt solche Patienten, die schon aus eigener Entscheidung oder durch Gruppentherapie (Verhaltensmodifizierung) Hypnose, Akkupunktur, Psychotherapie, versucht haben, sich das Rauchen abzugewöhnen und denen es nicht gelungen ist, auf­ grund der Entzugssymptome, die sich einfach nicht aushalten konnten, wobei dies alles oft mit einer unerwünschten Gewichtszunahme verbunden war.

Das Programm wird auf einen Monat beschränkt um die An­ wendung des Mittels auf einen kurzen Zeitraum zu begrenzen, obwohl man es auch länger fortführen oder wieder auf­ nehmen kann nach einem Monat, sofern dies erforderlich ist.

Nachfolgend werden Beispiele über die Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels bei Patienten gezeigt.

Beispiel 1

Es wurde ein Patient behandelt, dem angeordnet war, das Rauchen aufzugeben, aufgrund eines Herzinfarktes, 1 Jahr vor der Behandlung. Zu dieser Zeit rauchte er 20 bis 30 Zigaretten täglich. Bei der ersten Visite schluckte der Patient oral 0,1 mg Clonidin abends und am nächsten Tag Phentermin in einer 15 mg Tablette vor dem Früh­ stück. Clonidin-hydrochlorid wurde in einer Menge von 0,1 mg nach dem Frühstück genommen. Clonidin wurde 0,1 mg zweimal täglich und Phentermin wurde ebenfalls zweimal täglich verabreicht. Der Patient fühlte eine Trocken­ heit im Mund und stellte fest, daß der Zigarettenge­ schmack schlecht war. Er hörte am zweiten Tag mit dem Rauchen auf und rauchte keine weitere Zigarette während der einmonatigen Verabreichung der Arzneimittelkombination, wobei er behauptete, daß er sich sehr gut fühle. Der Patient erhielt außerdem eine 1000 Kalorien-Diät und verlor Gewicht.

Beispiel 2

Ein wegen eines Emphysems im Krankenhaus liegender Pa­ tient nahm das Zigarettenrauchen wieder auf, weil er das Entzugssyndrom nicht aushalten konnte. Dem Patienten wurde einmal täglich vor dem Frühstück 15 mg Phentermin und zweimal täglich Clonidin-hydrochlorid in einer Menge von 0,1 mg verabreicht. Der Patient rauchte nicht nach dem ersten Tag, obwohl er vorher 40 bis 50 Zigaretten täg­ lich geraucht hatte. Der Patient erklärte, daß er sich ruhig fühle, einen trockenen Mund habe und daß Zigaretten­ rauch für ihn einen widerlichen Geschmack hatte. Das Pro­ gramm wurde in der obigen Dosierung nach einem Monat beendet. Der Patient verlor etwas an Gewicht und fühlte sich aus­ gezeichnet.

Beispiel 3

Ein Patient rauchte 40 bis 50 Zigaretten täglich. Ihm wurde das Arzneimittel und die angegebenen Mengen gemäß Beispiel 2 verordnet und das Rauchen wurde auf 3 Zigaretten am nächsten Tag und auf keine Zigarette nach 1 Woche vermin­ dert. Es trat ein Gewichtsverlust ein und der Patient gab das Zigarettenrauchen auf.

In anderen Fällen haben Patienten nach zwei Wochen ihren Zigarettenkonsum halbiert. Es wird geschätzt, daß bei Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels in etwa 12% aller Fälle kein Erfolg eintritt, wenn man eine große Anzahl von Personen behandelt. In vielen Fällen stellt man eine Verminderung des Zigarettenverbrauchs fest, wogegen in der Mehrzahl aller Fälle das Rauchen vollständig ein­ gestellt wurde.

Man hat festgestellt, daß derzeit eine etwa 85%-ige Wirkung bei Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels vorliegt. Häufig wurde festgestellt, daß 30% der Patien­ ten das Rauchen am ersten Tag einstellen, während weitere 30% das Rauchen in den ersten zwei Wochen und 20% in der dritten Woche einstellen. Bei etwa 5 Personen war die Notwendigkeit einer zweiten, einen Monat dauernden Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt erforderlich. Die Patienten, bei denen man die erfindungsgemäße Arznei­ mittelkombination anwendete, waren nicht hospitalisiert, sondern gingen ihrer normalen Arbeit und ihren üblichen Gewohnheiten nach. Eine Institutionalisierung bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels ergibt wahr­ scheinlich einen erheblich geringeren Versagungsgrad. Es wurde festgestellt, daß die das Arzneimittel einnehmenden Patienten ruhig blieben und schon am ersten Tag ihren Zigarettenkonsum auf etwa die Hälfte dessen, was sie vor­ her rauchten, beschränkten, und daß alle bei einer ausgewogenen 1000 Kalorien-Diät Gewicht verloren. Die meisten Patienten stellten einen scheußlichen Geschmack fest beim Zigarettenrauchen, der von schrecklich bis un­ erträglich eingestuft wurde. Diese Patienten stellten eine verbesserte Atmungsfähigkeit fest, sowie den Weg­ fall von Husten, Keuchen, Emphysem und dergleichen in vielen Fällen. Oftmals kamen der Geruchssinn und der Ge­ schmack bei den 30% nach einer Woche zurück, die innerhalb des ersten Ta­ ges aufhörten zu rauchen. Die Dosierungsmenge kann er­ heblich variieren. Die Menge des einzelnen Arzneimittels kann auf die individuelle Person eingestellt werden. Wenn die Erschöpfung zu groß wird, kann man die Dosis an Clonidin-hydrochlorid herabsetzen und wenn das Ein­ schlafen schwer fällt, kann man einen Tranquilizier oder ein Antihistamin geben.

Einige Patienten wachen zu ungewöhnlichen Stunden in der Nacht auf, aber die meisten können ohne Schwierigkei­ ten wieder einschlafen. Ein Gewichtsverlust trat zusam­ men mit dem Unterbrechen des Rauchens auf oder es wurde keine Gewichtszunahme bei einer geeigneten Diät festge­ stellt. Dies scheint ein Hauptfaktor bei den Personen zu sein, die das Rauchen aufgegeben haben. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß die Arzneimittelkombination bei einzelnen Personen einen Gewichtsverlust begünstigt.

Obwohl die Arzneimittel oral in Form einzelner Tabletten verabreicht werden können, kann man auch eine kombinierte Tablette, welche die beiden einzelnen Arzneimittel enthält, verwenden. Andere Dosierungsformen, wie Injektionen, können auch angewendet werden, jedoch sind diese unbequem und müssen gegebenenfalls speziell dosiert werden.

Obwohl bestimmte Mengen, Häufigkeiten und Materialien vor­ her angegeben wurden, sind zahlreiche Veränderungen möglich. So kann man die Behandlung über längere Zeiträume fort­ führen. Wenn der Gewichtsverlust nicht ausreicht oder nicht genügend ist innerhalb eines Monats, kann man die Kombination der Mittel fortsetzen. Kürzere Behandlungszei­ ten als einen Monat kann man auch anwenden, aber dann be­ steht die Gefahr, daß eine Wiederaufnahme der Rauchgewöhnung eintritt. Kürzere Zeiten können möglich sein, wenn man die Dosierungen erhöht. Höhere Dosierungen als solche, die erforderlich sind, um das Rauchen einzustellen, sollten möglichst vermieden werden.

Claims (1)

1. Verwendung von Clonidin oder dessen Hydrochlorid zusammen mit Phentermin zum Abgewöhnen des Rauchens.