DE2533863A1

DE2533863A1 - Basische 1-aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7 alpha-hexahydroindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2533863A1
Application number: DE19752533863
Authority: DE
Inventors: Marcel Pesson; Henri Techer
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Current assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Priority date: 1974-08-07
Filing date: 1975-07-29
Publication date: 1976-02-26
Also published as: GB1504707A; NL7509442A; HU169727B; AU498671B2; DD120434A5; CA1057753A; PL97666B1; SU639449A3; CS199596B2; YU194175A; US4015002A; CH608791A5; SE7508858L; RO72843A; DK138266C; JPS51125072A; AU8367175A; DK138266B; FR2281113A1; SE398118B

Description

Basische 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7^a-hexahydroindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue basische 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7?- 7a-hexahydroindolderivate, ihre nicht-toxischen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als oder in Arzneimitteln.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen basischen i-Aryl^-oxo^j^^jG^^a-hexahydroindolderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

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TELEFON (OSS) 22 28 62 TELEX OS - SS 38O TELEGRAMME MONAPAT

b 3 3 8 6 3

O - (CH₂)_n - Ν*

worin bedeuten:

/ Ί ^s

in der Kette <r-Dialkylaminoalkoxy -0(CHp)-E i

(in den weiter unten folgenden Beispielen als Substituent S bezeichnet), die in einer der 2¹-, 3¹- "und 4*-Positionen an den Benzolkern gebunden ist,
η die Zahl 2 oder 3

E^ und IL-, einzeln jeweils gleiche,niedere, unverzweigte oder verzweigte Alkylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus (z.B. Pyrrolidino oder Piperidino), der gegebenenfalls noch ein anderes Heteroatom enthalten kann (wie z,B. Morpholino),

E, ein Wasser st off atom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod,

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_. 3 —

R₂. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Rest, wie Phenyl.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "niederes Alkyl", "niederes Alkoxy" sind Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I sind solche, in denen

der Substituent cü-Dialkylaminoalkoxy

-0-(CH₂J_n-:

in der 3¹- oder 4'-Position an den Benzolkern gebunden ist, wobei

R^j und Ro einzeln jeweils gleiche Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Piperidino- oder Morpholinorest und

η die Zahl 2 bedeuten, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom und R₂, ein Wasserstoff atom oder einen Phenylrest bedeuten.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können nach den nachfolgend beschriebenen zwei Varianten des gleichen Verfahrens, das einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellt, hergestellt werden:

A) Bei der ersten Variante wird zunächst eine 2-Cyclohexanon-

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essigsaure, die in α-Stellung substituiert oder unsubstituiert ist,(II) mit einem Aminophenol (III) kondensiert unter B ildung eines 1-Hydroxyaryl-2-oxo-2,4,5,6,7»7a-hexahydroindols (IV). Letzteres wird mit einem ίο-Dialkylamino-1-chloralkan alkyliert unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechend dem Reaktionsschema:

Cl(CH₀) / η

B) Bei der zweiten Variante wird eine a-Oyclohexanonessigsäure mit einem W -iJialkylaminoalkoxyanilin (V) direkt kondensiert entsprechend dem fieakti onss enema j

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_ 5 —

Bei Durchführung der Variante A wird die Umsetzung am besten unter Erwärmen und unter Rühren der Mischung aus einer Cyclohexanonessigsäure und einem Aminophenol auf eine Temperatur zwischen 110 und 120°C in einem Lösungsmittelmilieu mit geeignetem Siedepunkt durchgeführt, welches das Abdestillieren des bei der Umsetzung gebildeten Wassers in ^orm einer azeotropen Mischung erlaubt. Zu diesem Zweck verwendet man vorzugsweise Toluol oder Xylol in einer Menge von 4,5 bis 10 Volumeiiteilen Lösungsmittel pro Teil der Reaktantenmischung.

Im allgemeinen arbeitet man mit äquimolaren Mengen an

Ketosäure und Aminophenol, es kann aber vorteilhaft sein, ^,einen geringen Überschuß des zuletzt genannten Reaktanten (1,1 bis 1,2 Mol pro Mol γ-Ketosäure) zu verwenden. Die Umsetzung wird so lange fortgesetzt, bis das gebildete Wasser, das in einem geeigneten Abscheider gesammelt wird, nicht mehr zunimmt, was J bis 6 Stunden dauert. Wenn die Umsetzung beendet ist, wird ein Teil des Lösungsmittels gegebenenfalls durch Einengen unter Vakuum entfernt. Der beim Abkühlen auskristallisierende Feststoff wird abgesaugt, mit einer verdünnten Lösung einer starken Mineralsäure gewaschen, die das überschüssige oder nicht umgesetzte Aminophenol löst. Nach dem Waschen mit Wasser und nach dem Trocknen wird das Produkt durch Umkristallisation aus einem geeigneten.Lösungsmittel gereinigt. Auf diese Weise werden die Phenole (IV) in Ausbeuten zwischen 75 und 95 % erhalten.

Die Alkylierung dieser Phenole mit Co -Dialkylamino-1-chloralkanen kann nach einem der üblicherweise für diesen Zweck angewendeten Verfahren durchgeführt werden. Es ist insbesondere vorteilhaft, bei dieser Umsetzung das Halogenderivat mit einem dem verwendeten Phenol (IV) entsprechenden Alkalimetallphenolat umzusetzen, wobei man diese Umsetzung bei 60 bis 80°C in dem Milieu eines niederen Alkohols, wie Äthanol oder tert.-Butanol, durchführt. Vorzugsweise verwendet man die Natrium- oder

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Kaliumphenolate, die erhalten werden, wenn man das Phenol (IV) zu einer äquimolaren Lösung eines Alkoholats zugibt, das durch Auflösen des gewählten Metalls in 20 bis 30 Volumenteilen des verwendeten Alkohols hergestellt worden ist.

Die Phenolatlösung (oder -suspension) wird in Abwesenheit von Feuchtigkeit bei einer Temperatur von etwa 60⁰C gerührt. Man gibt das to-Dialkylamino-i-chlor-alkan (1,1 bis 1,2 Mol pro Mol des verwendeten Phenols) zu. Die Mischung wird gerührt und auf eine Temperatur zwischen 60 und 80°C .erwärmt, bis die Umsetzung beendet ist, was 4 bis 6 Stunden dauert. Eine Teilmenge oder die Gesamtmenge des Lösungsmittels wird unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in einer verdünnten Lösung einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, aufgenommen. Die Lösung wird mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, um neutrale oder saure Verunreinigungen zu entfernen, dann wird sie durch Zugabe von Ammoniak oder Ea^CO, auf einen pH-Wert zwischen 8 und 9 gebracht. Das ausfallende öl wird in ein geeignetes Lösungsmittel extrahiert, die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das Reaktionsprodukt zurück, das je nach Einzelfall spontan kristallisiert oder in, öliger Form zurückbleibt.

Wenn das Produkt fest ist, wird es durch Dmkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Die Basen (I) werden auf diese Weise in Ausbeuten zwischen 50 und 80 % erhalten· Sie werden nach bekannten Verfahren in nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säuresalze überführt. Wenn die bei der Umsetzung erhaltene Base ein öl ist, kann sie durch Destillation unter hohem Vakuum gereinigt oder direkt in ein festes Salz überführt werden, das durch Uskristallisation gereinigt wird.

Bei Durchführung der Variante B arbeitet man wie bei

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Variante A oben angegeben, indem man die Mischung aus einer a-Cyclohexanonessigsäure und einem 60 -Dialkylaminoalkoxyanilin in äquimolaren Mengenanteilen in einem Lösungsmittelmilieu, welches den azeotropen Übergang des gebildeten Wassers ermöglicht, erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die organische Lösung abgekühlt, mit einer verdünnten Lösung einer starken Mineralsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die sauren und wäßrigen Lösungen werden miteinander vereinigt, durch Zugabe von Ammoniak oder Na^CO, auf pH 8 bis 9 gebracht. Die dabei erhaltene Base wird wie oben angegeben mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, nach dessen Verdampfen die rohe Base zurückbleibt, die in einer Ausbeute erhalten wird, die im allgemeinen zwischen ?0 und 85 % liegt. Sie wird durch Kristallisation, Destillation oder Umwandlung in ein Salz, wie oben angegeben, gereinigt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

(1-(ß-4-Diäthylaminoäthoxy-phenyl)-2-oxo-2,4-,5,6,7,7a hexahydr£-i.ndo].

(I, E₃=R₄=H, H =

Dieses Beispiel erläutert die Variante A des erfindungsgemäßen Verfahrens.

a) In einem 1 1-Zweihalskolben, der mit einem Rührer, einem DeanjStark-Abscheider (auf dem ein Rückflußkühler befestigt war) und einem in das Innere des Kolbens eintauchenden Thermometer ausgestattet war, wurde unter Rühren eine Mischung von 7»8 g (0,50 Mol) 2-Cyclohexanonessigsäure und 55 g (0,50 Mol) p-Aminophenol in 500 ecm Toluol unter Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen unter Rückfluß und das Rühren wurden fortgesetzt, bis das Volumen des gewonnen Wassers (19 ecm) in der Falle (dem Abscheider) nicht mehr anstieg (theoretischer Wert 18 ecm, Dauer 3 Stunden). Der Kolben wurde abgekühlt. Sobald die Temperatur der Reaktionsmischung 60⁰C erreicht hatte, wurden der Dean· Stark-Abscheider und der Rückflußkühler durch einen absteigenden Kühler ersetzt, der mit· einem in die Reaktionsmasse eintauchenden Lufteinleitungsrohr und an dem anderen Ende mit einer Sammeleinrichtung und einem Verzweigungsstück versehen war, mit dessen Hilfe es möglich war, die Apparatur an einen Vakuumschlauch anzuschließen.

Die Hälfte des Lösungsmittels (300 ecm) wurde unter Vakuum bei 40 bis 60⁰C abgezogen· Die zurückbleibende Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit 3 η Chlorwasserstoffsäure (zur Entfernung des nicht-umgesetzten Aminophenols), dann mit Wasser gewaschen, über Phosphorsäurevakuum getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt

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90,5 g (79 %) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 210°0 (IV, R₅ = R₄ = H, (4·) = OH) Analyse für C₁₄H₁₃HO₂ (Molekulargewicht (MG) = 229,27) ber.: C 73,34- H 6,59 N 6,11 gef.: 73,1"9 6,44 6,30 %.

b) In einem250 ccm-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem aufsteigenden Kühler, dessen oberes Ende ein Natronkalk-Schutzrohr trug, einem Thermometer und einer Bromampulle ausgestattet war, wurde eine Lösung von Kalium-tert,-butylat hergestellt durch Zugabe von 2,75 S (0,071 g-Atome) des Metalls zu 70 ecm tert.-Butylalkohol. Nachdem die Temperatur auf Umgebungstemperatur zurückgekehrt war, wurden 16,3 g (0,07 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydroindol zu der Alkoholatlösung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Normaltemperatur gerührt, dann auf 60⁰C erwärmt· Dann wurden innerhalb von 20 Minuten 10,6 g (0,078 Mol) frisch destilliertes 1-Chlor-2-diäthylaminoäthan zugetropft. Die Mischung wurde 4· Stunden lang gerührt undunter Rückfluß erhitzt, der überschüssige Alkohol wurde unter Vakuum bei 60⁰C abgezogen. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit 150 ecm Wasser versetzt, die Suspension wurde gerührt und durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH 1 gebracht. Die Lösung wurde mit 2 χ 50 ecm Dichlormethan extrahiert, um die neutralen oder sauren Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von Na₂CO, oder von konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht (pH 8 bis 9). Die ausfallende ölige Base wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert. Auf diese Weise erhielt man 17,5 g (75 %) 1-Phenyl-(4··-ß-diäthylaminoäthoxy)-2-OXO-2,4,5,6,7,· 7a-hexahydroindol (I, R₃ = R₄ = H, R = 4·^f-OCH₂CH₂-N-(C_?Hr)_o). Dabei handelte es sich um ein viskoses öl, Kp._{n c} = 254°C, ng⁰ - 1,5574·.

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Analyse für C₂₀H₂₈N₂O₂ (MG 328,44) ber.: C 73,13 H 8,59 N 8,53 gef.: 72,80 8,84 8,75 %

Beispiel 2

Es wurde wie in Beispiel 1a gearbeitet: eine Mischung von 15,6 g (0,1 Mol) 2-Cyclohexanonessigsäure, 21 g (0,1 Mol) 4-ß-Diäthylaminoäthoxyanilin und 250 ecm Xylol wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Freisetzung von Wasser aufhörte (theoretischer Wert 3,6 ecm, erhaltenes Wasservolumen 3,6 ecm) Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 100 ecm 1 η HCl extrahiert, die organische Phase wurde mit 2 χ 50 ecm Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen wurden vereinigt, durch Zugabe von Na₂CO, alkaliseh gemacht (pH 8). Die ölige Base wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^, getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert. Auf diese Weise erhielt man 29 g (Ausbeute 88 %) eines Öls, Kp. _{Q QQ} = 222 bis 224°C, n^° = 1,5515, das mit dem in Beispiel 1b beschriebenen 1-(4'-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol identisch war. Die beiden Produkte hatten insbesondere das gleiche Infrarotspektrum.

Hydrobromid

12 g der erhaltenen Base wurden in 36 ecm Äthanol gelöst. Die Lösung wurde durch langsame Zugabe einer handelsüblichen wäßrigen 48 %igen HBr-Lösung (erforderliches Volumen 4,15 ecm) neutralisiert. Die hydroalkoholische Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand Wurde in der minimalen Menge siedendem Alkohol gelöst. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung abgekühlt, dann wurden 4 Volumenteile Schwefelsäureäther zugegeben und das {-ranze wurde eine Nacht lang bei Normaltesiperatur stehen gelassen. Das ausgefallene

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Hydrobromid wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und in einer Schwefelsäureatmosphäre (Schwefelsäurevakuum) getrocknet, Ausbeute 12 g, weißes Pulver, F. 171⁰C (Zers.). Analyse für C₂₀H₂₈N₂O₂ . HBr (MG 409,36) ber.: Br 19,52
gef.: 19,8 %.

Beispiel 3

1 -(4-ß-Morpholinoäthoxy-phenyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydr oradol _:

(I, R₅ = R₄ = H, R = 4¹ - 0 - (CH₂)₂ - NC₄HgO)

Es wurde wie in Beispiel 1b gearbeitet: 30 g 1-(4-Hydroxyphenyl)· 2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol wurden zu einer Kalium-tert,-butylatlösung, hergestellt aus 5,1 S Metall und 200 ecm des tertiären Alkohols, zugegeben. Nach der Zugabe von 22 g 2-Morpholino-1-chloräthan wurde die Reaktion durch 6-stündiges Erhitzen unter Rückfluß zu Ende gebracht. Das Rohprodukt der Umsetzung, das wie in dem angegebenen Beispiel beschrieben isoliert wurde, war ein viskoses öl, das in 250 ecm Isopropyloxid aufgenommen wurde. Aus der Lösung, die eine Nacht bei 0⁰C stehen gelassen wurde, fielen Kristalle aus, die abgesaugt, mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und getrocknet wurden. Auf diese Weise erhielt man 26,9 g (Ausbeute 60 %) 1-(4-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 96⁰C. Analyse für C₂₀H₂₆N₂O₃ (MG 342,42) ..
ber.i C 70,15 H 7,65 N 8,18 gef.: 70,20 7,60 7,90 %.

Hydrobromid

30 g der Base wurden in 300 ecm Äthanol gelöst und die Lösung wurde unter Rühren durch Zugabe von wäßrigem 48 %igem HBr (Volumen 9,9 ecm) neutralisiert. Nach der Aufbewahrung für eine

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Nacht in einem Kühlschrank wurde das ausgefallene Hydrobromid abgesaugt, dann aus absolutem Äthanol (300 ecm) umkristallisiert, Ausbeute 35 S (94 %), F. 200 bis 204⁰C (Zers.).

Analyse für C₂0^H26^N2°3 * ^HBr ^^{MG = 425}»⁵⁴^ ber.: Br 18,88
gef.: 18,83 %.

Beispiel 4

ünter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen wurden 130 g Cyclohexanonessigsäure und 177 S 4-ß-Morpholinoäthoxyanilin in 400 ecm Toluol unter Rückfluß erhitzt, bis die Gesamtmenge des bei der Umsetzung gebildeten Wassers (29 ecm) gewonnen worden waren, was 8 Stunden dauerte. Nach dem Abkühlenlassen wurde die Reaktionsmischung mit 420 ecm 2 η HCl extrahiert und das Reaktionsprodukt wurde nach dem Alkalischmachen, wie in dem angegebenen Beispiel beschrieben, extrahiert. Die rohe Base, die durch Umkristallisation aus Isopropyloxid gereinigt wurde, lieferte 145 S (53 %) 1-(4-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 96°, das (wie der Mischschmelzpunkt und die IR-Spektren zeigten) mit dem in Beispiel 3 beschriebenen Produkt identisch war.

Hydrochlc_rid_

30 g der Base wurden nach dem Auflösen in 400 ecm Aceton durch Zugabe einer Lösung von HCl in Schwefelsäureäther neutralisiert. Das ausfallende Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit Aceton gewaschen, dann aus einer Äthanol/Xther (Volumenverhältnis 1/2)-Mischung umkristallisiert, Ausbeute 30 g (91 %), F. 192⁰C (Zers.)· "

Analyse für G₂0^H26^N2°3 " ^HC1 ^^MG 578,89) ber.: Cl 9,36
gef.: ' 9,35 %.

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Beispiel 5

1_-jC4-ß-Dimethy !.aminojit hoxy-pheny0. )-2_-ox£-2,4, j>,6,7, Ζ^

indol

(I, R₅ = R₄ = H; R = 4» - O - CH₂-CH₂ - N ^₂

Es wurde wie in Beispiel 11) angegeben gearbeitet: 22,9 g (0,1 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol wurden zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat (3,9 g (0,1 g-Atome) Metall, 100 ecm tert.-Butanol) zugegeben und die Lösung wurde mit 11,8 g (0,11 Mol) 2-^imethylamino-i-chloräthan versetzt. Nach 6-stündigem Erwärmen auf 60⁰C wurde das rohe Reaktionsprodukt wie in dem angegebenen Beispiel isoliert und durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 17,1 g (Ausbeute 57 %) 1-(4-ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 90⁰C. Analyse für C₁₈H₂₄N₂O₂ (MG 300,2)
ber.: C 71,97 H 8,05 N 9,33 gef.: 72,08 8,02 9,07 %.

Das Hydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe des Hydrochloridäthers zu einer Lösung der Base (15 g) in einem Äther (150 ccm)/lthanol (20 ccm)-Gemisch. Der Niederschlag wurde abgesaugt "und aus einer Äthanol (1 Volumenteil)/Äther (4 Volumenteile) -Mischung umkristallisiert, Ausbeute 15 g (89 %), P. 218 bis 220°C (Zers.).
Analyse für C^gH^N^ . HCl (MG 336,85) ber.: Cl 10,52
gef.: 10,51 %.

Beispiel 6

l-X^ß-Piperidi^äthoxyj)^ (I, R₃ = R₄ = H; R = 4«-0-(CH₂)₂ -

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Nach dem im Beispiel 1b beschriebenen Verfahren wurden 18,5 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol (0,081 Mol) zu Kalium-tert.-butylat (3,15 g Metall, 100 ecm Alkohol) zugegeben, dann wurde die Mischung mit 13 g (0,89 Mol) 2-Piperidino-1-chloräthan versetzt. Nach 8-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsprodukt wie in dem genannten Beispiel angegeben isoliert und aus einer Heptan/Aceton (Volumenteile 95/5) Mischung umkristallisiert, Ausbeute I5 g (52 %), F. 105°C. Analyse für C₂₁H₂₈N₂O₂ (MG 340,45)
ber.: 0 74,08 H 8,29 N 8,23 gef.: 74,13 8,08 8,46 %

Aus 12 g der Base wurde das Hydrochlorid wie in Beispiel 5 angegeben hergestellt. Nach der Umkristallisation aus einer Äthanol/lther-Mischung erhielt man 12 g des Salzes (Ausbeute

90 #), F. 205⁰C (Zers.).

Analyse für C₂₁H₂₃IT₂O₂. HCl (MG 376,95) ber.: Cl 9,43

gef.: 9,43 %

Beispiel 7

1-(4-ß-Diisopropylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7, 7ahexahydroindjol

(I, R₅ = R₄; R = 4'-0-(CHg)₂ - !^(iso-CjH^)

22,9 g (0,1 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7aaexafaydroindol wurden wie in Beispiel 4 in einer lösung von 0,1 Mol Kalium-tert.-butylat in 100 ecm tert,-^utanol gelöst, dann mit 18 g (0,11 Mol) 2-DiisQpropylamino-i-chloräthan behandelt. Nach den üblichen Behandlungen lieferte das Reaktionsprodukt nach der Umkristallisation aus Heptan 27 g (Ausbeute 76 %) 1-(4-ß-Diisopropylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-

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2,4_}5,6,7,7a-hexahydroindol, 1. 86°C. Analyse für C₂₂H₅₂N₂O₂ (MG 356,49) ber.: O 74,12 H 9,05 N 7,86 gef.: . 73,92 9,01 7,94 %

12 g der erhaltenen Base, gelöst in 50 ecm Äthanol, wurden durch Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus einer Äthanol/Äther (Volumenverhältnis 1/4)-Mischung umkristallisiert, Ausbeute 11 g (85 %), der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 175⁰C (Zers.).

Analyse für C₃₂H^₂N₂O₂ . HCl (MG 382,95) -ber.: Cl 9,04
gef.: 9,13 %

Beispiel 8

1 -(4-v-Dime thy lciminopropoxyplienyl)-2-0X0-2,4,5,6,7,7a-hexahydr£ind£l _ ___ __m , _ _ „ „ _ , _

I, R = R₄ = H, R = 4'-0-(CH₂)₃ - K

Das Kaliumderivat von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydroindol wurde wie in den oben angegebenen Beispielen hergestellt durch Zugabe von 22,9 g (0,1 Mol) Phenol zu 0,1 Mol K-tert.-Butylat, gelöst in 100 ecm tertiärem Alkohol. Es wurden 13,3 g (0,11 Mol) 3-^Dimethylamino-1-chlorpropan zugegeben, die Mischung wurde δ Stunden lang bei 6O⁰C gerührt und eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wurde wie in den genannten Beispielen isoliert und durch Umkristallisation aus Isopropyloxid umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 13 g (41 %) - imethylaminopropoxyphenyl)-2-0X0-2,4,5,6,7,7a-hexa-

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hydroindol,	F.	90⁰C.	(MG 314,4	2)	8	,91	%
Analyse für	C₁	qH₂₆1T₂0₂	8,34 N	8	,59
ber.: C	72	,58 H	8,36
gef.:	72	,91

Das Hydrochloric! wurde aus 12 g der Base wie in Beispiel 5 angegeben hergestellt und durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt, Ausbeute 11 g (82 %), F. 196°C (Zers.). Analyse für C₁₉H₂₆H₂O₂^HOl (MG 350,87) ber.: Cl 10,12
gef.: 10,19 %.

Beispiel 9 1.-0-fi^Morp_holinoät^^

["1,R₃=R₄ = HjR = S¹ -O-(CH₂)₂-NC₄H_gO 1

a) 78 g (0,5 Mol) 2-Cyclohexanonessigsäure und 55 S m-Aminophenol wurden mit 900 ecm Xylol unter Rückfluß erhitzt, wobei das während der Umsetzung gebildete Wasser wie in Beispiel 1a angegeben eliminiert wurde. Die theoretische Wassermenge (18 ecm) wurde innerhalb von 3 Stunden gesammelt. Das Reaktionsprodukt wurde wie in dem genannten Beispiel isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 82 g (72 %) 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo~2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 193⁰C. Analyse für C₁₄H₁₅NO₂ (MG 229,27)
ber.: 0 73,34 H 6,59 N 6,11 gef.: 73,05 6,57 5,89%.

b) Nach Beispiel ib warden 11,5 g (0,05 Mol) der obigen Phenolverbindung zu einer Lösung von K-tert.-Butylat (1,95 E Metall, 75 ecm Alkohol) zugegeben, dann wurden 8,2 g (0,055 Mol) 2-Morpholino-i-chloräthan zugegeben und die Mischung wurde

8 Stunden lang gerührt und auf 6O⁰C erwärmt. Das Reaktions-

produkt, das wie in dem genannten Beispiel isoliert wurde, war ein nicht kristallisierbares öl mit einem Gewicht von 13 g. Es wurde in einer Mischung aus 30 ecm Äthanol und 300 ecm Äther gelöst. Die Mischung wurde unter Rühren durch Zugabe einer Lösung von HCl in Äther neutralisiert. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert,

Ausbeute 10,6 g (56 %), F. 228⁰C (Zers.).

Analyse für C₂₀H₂₅IT₂O₅.HCl (MG 378,89) ber.: C 63,40 H 7,18 N 7,39 01 9,36 gef.: 63,17 7,18 7,31 9,39%.

Die Verbindungen der folgenden Beispiele 10 bis 13 wurden aus dem 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol hergestellt durch Alkylierung mit den geeigneten 2-Dialkylamino-1-chloräthanen und Überführung in ein Salz nach den in den Beispielen 1 bis 8 beschriebenen Verfahren.

Beispiel 10

1-(3-ß-Piperidinoäthoxyphenyl)-2-0X0-2,4-,5,6,7,7a-hexahydro-

indol

(I, R₅ = R^ = H; R = 3'-0-CH₂-CH₂-NC₅H₁₀)

Die Base (F. 94-⁰C) wurde in einer Ausbeute von 50 % aus 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4-,5,6,7,7a-hexahydroindol und 2-Piperidino-1-chloräthan erhalten.
Analyse für C₂^H₂₈IT₂O₂ (MG 340,4-5)
ber.: C 74,08 H 8,29 N 8,23 gef.: 74,11 8,49 8,04%.

Das Hydrochlorid hatte nach der Umkriställisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 152⁰C (Zers.). Analyse für C₂₁H₂₈IT₂O₂-HCl (MG 376,95) ber.: Cl 9,43
gef.: 9,30 %.

• ■ 609803/0963

Beispiel 11

1-(3-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4, 5, 6,7, 7a~hexa hydroindol

(I₁ E₃ = E₄ = H; E = 3 '^-

Die Base hatte nach der Umkristallisation aus Heptan einen Schmelzpunkt von 63⁰C und sie wurde in einer Ausbeute von 54 % aus dem 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol und dem 2-Diäthylamino-1-chloräthan erhalten.

Analyse für °₂ο^Η28^1Τ2^Ο2 ^^MG ^²⁸*⁴⁴) Jber.: C 73,13 H 8,59 N 8,53 ' gef.: 72,80 8,32 8,47 %.

Das Hydrochlorid wurde durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt, F. 142°C (Zers.).

Analyse für C₂0^H28^1T2°2·^HC1 ^^MG ^64,91) ber.: Cl 9,72
gef.: 9,62 %.

Beispiel 12

1-(3-ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-

indol

(I, E₃ = R₄ = H; R « 3'-0-(CH₂)₂-N(CH₃)₂)

Die Base (I. 72⁰C) wurde in einer Ausbeute von 70 % (nach der Umkristallisation aus Heptan) aus dem 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol und dem 2-Dimethylamino-

1-chloräthan erhalten.

Analyse für C₁₃H₂₄N₂O₂ (MG = 300,29) ber.: C 71,97 H 8,05 H 9_S33 gef.: 72,27 7,92 9,12 %.

€09809/0963

Das Hydrochloric!, hatte nach der Umkristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 139°C (Zers.)· Analyse für C₁₈H₂₄N₂O₂.HCl (MG 336,85) ber.: Cl 10,52
gef.: 10,48 %.

Beispiel 13

1-(3-ß-Diisopropylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-nexahydr£ind£l

(I, R₅ = R₄ = H; R = 3^f-OCH₂-CH₂-NCCiSO-C₃H₇)D₂)

Die aus Heptan umkristallisierte Base schmolz bei 97°C. Sie wurde in einer Ausbeute von 77 % erhalten aus dem 1-(3-Kydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol und dem 2-Diisopro-

pylamino-1-chloräthan.

Analyse für C₂₂H₅₂N₂O₂ (MC- 356,49) ber.: C 74,12 H 9,05 N 7,86 gef.: 73,80 9,17 7,55%.

Das Hydro chlor id wurde durch Umkristallisation aus einer Alkohol/A* ther-Mischung gereinigt, Έ. 168⁰C (Zers.)» Analyse für C₂₂H₅₂N₂O^HCl (MG = 392,95) ber.: Cl 9,02
gef.: 9,24%.

Beispiel 14

1-(3-Chlor-4-ß-piperidinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydr£indol __

(I, R, = (3¹) - Cl; R₄ = H; R = 4'-0-(CHp)₉-NC^

a) Nach dem in Beispiel 1a angegebenen Verfahren wurden 71 g

609809/0963

(0,4-55 Mol) 2-Cyclohexanonessigsäure, 65 g (0,4-55 Mol) 3-Chlor-4—hydroxyanilin und 500 ecm Xylol unter Rückfluß erhitzt, wobei das bei der Umsetzung gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Die Umsetzung war innerhalb von 3 Stunden beendet (gewonnene Wassermenge 15,2 ecm, theoretischer Wert 16,3 ecm). Das Reaktionsprodukt wurde wie in dem genannten Beispiel isoliert. Es wurde durch Umkristallisation aus Methylcellosolve gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 75 g (63 %) 1-(3-Chlor-4~hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4-,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 216°0. Analyse für C₁₄H₁₄CIlTO₂ (MG 263,71) ber..: C 63,76 H 5,35 N 5,32 Cl 13,44 : 63,36 5,26 5,06 13,4-3 %.

t) 20 g (0,076 Mol) des oben angegebenen Phenolderivats wurden zu einer Lösung von 0,076 Mol Kalium-tert.-butylat (3 g Metall, 75 ecm Alkohol) zugegeben, die Mischung wurde mit 12,3 g 2-Piperidino-i-chloräthan versetzt und die Mischung wurde 8 Stunden lang gerührt und auf 6O⁰C erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde/Ώι Beispiel 1b angegeben isoliert. Es wurde durch Umkristallisation aus Isopropyloxid gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 16,1 g (4-3,1 %) 1-(3-Chlor-4~ ß-piperidinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2, 4·,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 98°Ö.

Analyse für C₂₁H₂₇ClN₂O₂ (MG = 374-,9) ber.: C 67,28 H 7,26 N 7,4-7 Cl 9,4€ gef.: 57,12 7,33 7,20 9,35%.

Das wie in den obigen Beispielen hergestellte Hydrochlorid

wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt,

F. 180°C (ZersO.

Analyse für C₂₁H₂₇ClN₂O^HCl (MG 4-11,36)

ber.: Cl" 8,62

gef.: ' 8,57%.

609809/0963

Die Verbindungen der folgenden Beispiele I5 bis 18 wurden nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt aus 1-(3-0hlor-4~hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydroindol durch Alkylierung mittels geeigneter Dialkylaminochloralkane [2-Dimethylamino-1-chloräthan (Beispiel 15)» 2-Diäthylamino-i-chloräthan (Beispiel 16), 2-Morpholino-1-chloräthan (Beispiel 17)» 2-Diisopropylamino-1-chloräthan (Beispiel 18)].

Beispiel 15

1_(3-Chlor-4-ß-dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-,-hexahydr£indol

(I, R₃ = (3^f)-Cl; R₄ = H; R = 4«-O-(CHg)₂-K(CH₃)₂)

Die Base, bei der es sich um ein viskoses, nicht kristallisierbares öl handelte, wurde wie in Beispiel 9 angegeben in das Hydrochlorid überführt. Das durch Umkristallisation aus einer Äthanol/Äther-Mischung gereinigte Salz hatte einen Schmelzpunkt von 170^oC (Zers.). Es war hygroskopisch und band an der Luft

1/2 Molekül Wasser.

Analyse für C₁₈H₂₃CIN₂O₂.HCl . 1/2 H₂O (MG 380,31) ber.: * C 56,84 H 6,63 N 7,37 Cl 18,65 gef.: 56,68 6,31 7,14 18,87 %.

Beispiel 16

1-(3-Chlor-4-ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydroindol *

(I, R₃ » (3¹) -01; R₄ = H; R = 4¹-0-(CH₂)₂>

Die aus Heptan umkristallisierte Base wurde in Form von weißen Kristallen, F. 74°C, in einer Ausbeute von 62 % erhalten.

609809/0963

Analyse für G₂₀H₂₇GlN₃O₂ (MG 362,89) ber.: C 66,19 H 7,50 N η ,12. Cl 9,77 gef.: 66,28 7,54· 7,55 9,81 %.

Das Hydrochlorid wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat

gereinigt, F. 180⁰C (Zers.).

Analyse für C₂₀H₂₇ClN₂O₂-HGl (MG 399,55) ber.: Cl~ 8,89

gef.: ■ 8,91 %.

Beispiel 17
1-(3-Chlor-4-ß-morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-

(I, E₃ = (3^f)-Cl; E₄ = H; E = 4-'-O-(GH₂ ^-

Die rohe Base wurde in Form eines nur schwer kristallisierbaren viskosen Öls erhalten. Sie wurde wie in Beispiel 9 angegeben direkt in das Hydrochlorid umgewandelt. Dieses Salz wurde durch Umkristallisation aus einer Äthanol/Ä'ther-Mischung gereinigt, F. 190^oC (Zers.), A_USDeute 40 %.

Analyse für C₂₀H₂₅ClN₂O₅₄HCl (MG = 413,34-) ber. ι C 58,11 H 6,34 N 6,78 Cl 17,16

gef.: 57,71 6,05 6,44 17,01 %.

Beispiel 18

1-(3-Chlor-4-ß-diisopropylaminoäthoxy)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydr£ind£l '

(I, E₃ = (3')-Cl; E₄ = H; E = 4'-0-(CH₂)₂-N (iso-C^^)

Die aus Isopropyloxid umkristallisierte Base wurde in Form eines weißen Feststoffes, F. 97°C, in einer Ausbeute von 81 %

609809/0963

erhalten.

Analyse für C₂₂H₅₁ClN₂O₂ (MG 390,94) ber.: C 67,58 H 7,99 N 7,17 Cl 9,07 gef.: 67,28 7,87 7,11 9,44%.

Das Hydrochlorid wurde durch Umkristallisation aus Aceton

gereinigt, F. 207°C (Zers.).

Analyse für C₂₂H₅₁ClN₂O₂₁HCl (MG 427,41) ber.: Cl" 8,30

gef.: 8,25 %.

Beispiel 19

1-(4-ß-^Dimethylaminoäthoxyphenyl )-2-oxo-3-phenyl~2,4,5,6,7, 7ahexaJiydroindol

(I, R, = H, R = 4'-0-(CHp)O - N _ .

a) 92,8 g a-(2-0xo--cyclohexyl)phenylessigsäure und 44 g p-Aminophenol wurden in 800 ecm Xylol unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, wie in Beispiel 1a angegeben, bis das bei der ■Umsetzung gebildete Wasser vollständig eliminiert war, was 2 Stunden dauerte (gesammeltes Volumen 14,2 ecm, theoretischer Wert 14,4 ecm). Nach der Äbdestillation von 400 ecm Lösungsmittel wurde der Rückstand abgekühlt, der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhielt man 100 g (82 %) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-3-phenyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, P. 241°C. Analyse für C₂₀H₁₉NO₂ (MG 305,26)
ber.: C 78,66 H 6,27 N 4,59 gef.: 78,57 6,23 4,38%.

Die a-(2-0xo-eyclohexyl)phenylessigsäure, F. 168⁰C (umkristallisiert aus Isopropyloxid) wurde hergestellt durch Verseifen

609809/0963

des entsprechenden Ithylesters. Letzterer (Flüssigkeit, Kp.₀ , = 143°C) wurde nach einem bekannten Verfahren (G. Stork et al, ¹¹J. Am. Chem. Soc", 1963, 8£, 207;

H. Stetter und H.G. Thomas, "Chem. Ber.", 1968, 101, 1115) hergestellt durch Umsetzung von α-Bromphenyläthylacetat auf Pyrrolidinoeyclohexan in Acetonitril und Hydrolyse des gebildeten Enamins mit Essigsäure.

"b) 20 g (0,656 Mol) des Phenolderivats, das wie in der obigen Stufe a) angegeben hergestellt worden war, wurden zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 1,5 S Metall und 40 ecm Äthanol, zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurden -8 g (0,722 Mol) 2-^imethylamino-1-chloräthan zugegeben. Die Mischung wurde in Abwesenheit von Feuchtigkeit 5 Stunden lang gerührt und auf 60⁰C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Dichloräthan extrahiert. Das Reaktionsprodukt wurde wie in den obigen Beispielen angegeben isoliert und durch Umkristallisation aus Ithylacetat gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 11,2 g (45 %) 1-{4~ß-DimethylaaiiiQäthQxyphenyl)-2-oxo-3-phenyi-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 150⁰C.

Analyse für °24^H28ⁱⁱ2°2 ^^MG 576,48) ber.: C 76,56 H 7,50 N 7,44 gef.: ' 76,25 7,36 7,35 %.

Ausgehend von 10 g der Base, gelöst in 200 ecm Aceton, wurde das Eydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstoffsäure ausgefällt und durch Umkristallisation aus Methylcellosolve gereinigt, Ausbeute 9,3 g (85"%), F. 194⁰C (Zers.). Analyse für O₂₄K₂QN₂O₂,HGl (MG 412,94) ber.i Cl 8j 58
gef.i 8,53 ^.

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Beispiel 20

1-(4-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl) -2-oxo-3-plienyl-2,4,5,6,7, 7ahexahydxoindol

(I, E₃ = H; R₄ = C₆H₅; R = 4'-0-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂)

Nach dem in Beispiel 16b angegebenen Verfahren wurden 11,5 S 2-Diäthylamino-1-chloräthan zu dem Natriumderivat, hergestellt aus 23,2 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-3-phenyl~2,4,5,6,7,7ahexahydroindol, 1,75 δ Natrium und 50 ecm Äthanol, zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. ^D&s Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in 100 ecm Äther und 50 ecm Wasser aufgenommen. Nach dem Waschen mit Wasser und nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde aus einer Mischung aus 100 ecm Isopropyloxid und 300 ecm Hexan umkristallisiert. Dabei erhielt man 27 g (7I %) 1-(4-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-3-phenyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 81°0.

Analyse für C₂6^H32^N2°2 ^^{MG 404}»55) ber.: G 77,19 H 7,97 N 6,93 gef.: * 77,43 7,93 7,14 %.

Das Hydrochlorid wurde.wie in dem obigen Beispiel angegeben hergestellt (Ausbeute 87 %) und durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt, F. 200⁰G (Zers.).
Analyse für C₂₆H₅₂N₂O₂₄HGl (MG 441,0) ber.: Cl 8,04
gef.: 8,01 %.

609809/0963

Beispiel 21

1-(4-ß-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-3-phenyl-2,4,5,6,7,7ahexahydr£indol

(I, R₃ = H, E₄ = C₆H₅, R = 4'-0-(0H₂)₂-NC₄H₈0)

Nach dem in dem obigen Beispiel angegebenen Verfahren wurde das Natriumderivat in alkoholischer Lösung hergestellt aus 23,2 g 1-p-Hydroxyphenyl-2-oxo-3-phenyl-2,4_i5,6,7,7a-hexahydroindol, und mit 12,5 g 2-Morpholino-1-chloräthan versetzt, Nach 6-stündigem Erwärmen unter Rückfluß wurde das Reaktions-.produkt wie in dem oben genannten Beispiel isoliert und aus einer Mischung aus 100 ecm Äthylacetat und 300 ecm Isopropyloxid umkristallisiert, Ausbeute 23 g (72 %), i\ 127°C. Analyse für C₂6^H30^N2°3 (^MG 418,52)
ber.: 0 '74,61 H 7,23 N 6,69 gef.: 74,24 7,42 6,40%.

Das Hydrochlorid wurde wie in Beispiel 19 hergestellt aus 18,5 S der Base und aus Aceton umkristallisiert, Ausbeute 19 g (94 %), F. 206⁰C (Zers.).

Analyse	für	C₂	₆H_3ON₂O₃	.HCl (MG	459,	98)
ber.:	Cl	7	,74
gef.:		7	,72 %. -		*

Die erf indungsgemäßen Verbindungen weisen ausgeprägte Wirkungen auf das cardiovascular System auf, insbesondere als periphere Vasodilatatoren, Coronarvasodilatatoren und Cerebralvasodilatatoren. Bestimmte Verbindungen stellen auch hypertensive oder hypotensive Mittel dar. Diese verschiedenen Wirkungen gehen aus den nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Versuchen hervor.

609809/0963

In di'esen Versuchen wurden die Produkte in Form von wäßrigen Lösungen verwendet, die aus den in den obigen Beispielen beschriebenen Salzen hergestellt wurden. Die Toxizität der auf intravenösem Wege verabreichten Verbindungen wurde bei einer Maus bestimmt. Die bei diesen Messungen erhaltenen Ergebnisse sind, ausgedrückt durch die DL™, in der weiter unten folgenden Tabelle I angegeben.

Die cardiale Wirkung wurde nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines isolierten Herzvorhofes (Trevan-Präparat) und eines isolierten Herzens eines Kaninchens (Langendorf-Präparat) untersucht. Mit dem isolierten Herzvorhof wurde die ^Wirkung der Verbindungen auf die Amplitude der Kontraktionen dieses Organs bestimmt: für jedes Produkt wurde die minimale Konzentration (in der Perfusionsflüssigkeit) ermittelt, die eine Änderung dieser Amplitude um 20 % hervorrief. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der ersten Spalte der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Abgesehen von den Verbindungen der Beispiele 3 und 17, die bei diesem Versuch inaktiv waren, verringerten die anderen Produkte die Amplitude dieser Kontraktionen des Herzvorhofes (negative inotrope Wirkung).

Unter Verwendung des Langendorf-Präparats wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 3 Parameter untersucht: die Amplitude der Kontraktionen, den Coronardurchfluß und den Rhythmus. Bei jedem Produkt wurde für jeden Parameter die minimale Konzentration bestimmt, die eine Änderung um mindestens 20 % des Parameters hervorrief. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengefaßt: ein Pfeiler zeigt eine Verminderung, ein Pfeilf zeigt eine Erhöhung an. Der größte Teil der Produkte rief bei Konzentrationen zwischen 1 χ 10 und 5 χ 10 g/cm eine Verminderung der Amplitude der Kontraktionen um 20 % her-

609809/0983

vor. Nur die Verbindung des Beispiels 3 ergab bei einer Konzentration von 1 χ 1O~"^ g/cm, eine Erhöhung der Amplitude um 20 %, sie veränderte den Hhythmus nicht und erhöhte den Coronardurchfluß. Der Coronardurchfluß wurde auch durch die Verbindungen der Beispiele 9, 17, 19, 20 und 21 erhöht.

Die Wirkung auf den Femoraldurchf luß wurde bei einem anästhesierten Hund untersucht, wobei die Produkte durch Venenperfusion verabreicht wurden (Dauer 5 Minuten). Um die Substanzen miteinander vergleichen zu können, wurden sie alle in einer Dosis pro kg verabreicht, die 1/10 der DIi₁-Q bei der Maus (i.v.) entsprach.

Parallel zueinander wurden gemessen: die Änderungen der Femoraldurchflußmenge, des Aortadruckes und des Herzrhythmus. In der weiter unten folgenden Tabelle II sind die während der auf die Verabreichung der Produkte folgenden 30 Minuten beobachteten maximalen Änderungen dieser verschiedenen Parameter angegeben. Diese Änderungen sind in %, bezogen auf die Anfangswerte, ausgedrückt. Alle Verbindungen wiesen eine Wirkung auf mindestens einen der untersuchten Parameter auf·

Die Produkte der Beispiele 3» 1^ vmä. 11 wiesen ausgeprägte vasodilätorische Eigenschaften auf, ohne den Aortadruck oder die Herzfrequenz zu verändern· Der Green—Index, welcher die Abschätzung des "Peripherwiderstandes" erlaubt, kann aus dem Verhältnis: Aortadruck in mm Hg/Arteriendurchflußmenge in car/Min. errechnet werden. Dieser Index wurde durch Verabreichung dieser drei Produkte verringert, was sich im Prinzip durch ihre peripher vasodilatorischen Eigenschaften äußerte. Die Verbindungen der Beispiele 10 und 12 stellten ebenfalls Väsodilatatoren dar: ihre Wirkung war von einer Hypotension und einer Tachycardie begleitet. Die Verbindungen der Beispiele 13 und 18 waren hypertensive Mittel.

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Wirkung auf den Vertebraldurchfluß: diese Wirkung wurde nach dem Verfahren von H. Eyraud, M. DuPont und M. Aurousseau ("J. Pharmacol.", Paris, 197O₁ 1., 323-338) untersucht. Die Produkte wurden einem anästhesierten Hund auf intravenösem Wege verabreicht und der Durchfluß durch die Vertebralarterie wurde innerhalb der nachfolgenden 30 Minuten gemessen,

609809/0963

Tabelle I

	Beispiel	Wirkung auf d©n iso	^ΗτΊΓ^η^ aiif ein	isoliertes¹·- Kaninchenherz	0	lhythmus ^	^DL50	I
	JSr*	lierten Hersivürhöf	Amplitude den®	Ooronardurch- ^ !	•^ 2 χ 10"⁵		(i.V., Maus)	55' *
			Kontraktionen	fluß	ψ 2 χ ΙΟ"⁵		(ms/kg)	25
	1	ψ 2 χ ΙΟ"⁵	, . \|„		L 2 χ 10"⁵	0	150	15
	3	0 - '	ψ 5 χ ΙΟ"	■ ν O	0	225	22 ,
	, S	Φ 5 χ ΙΟ*⁵	/l· 1 χ 1O"⁵	O	^ 1 χ 10"⁵	90	120
	6 ■	Φ Ix 1θ"⁵	Jl Χίο"⁶	4 2 χ 10"⁵	^ 2 χ 10"⁵	40	änderung des gemessenen Para-
	7	φ Ix ΙΟ"⁵	ψ i * ¹P"⁶	A, 2 χ 10"⁵	ψ 2 χ ΙΟ"⁵	85
	S	; · φ i se ίο"⁵	^ 1 χ 1O"⁶	O	ψ 5 χ ΙΟ"⁶	* 85
φ β»	.9	φ Sx 10*	.Ix 10"⁶	O	O	170
ce» οο	10	I 5 χ 1θ"⁶ Jy JA IU	4, ι χ ίο"⁶	O	φ 2 χ ΙΟ"⁵	130
ο . ίΟ	Xl	T -5 ψ- 1 χ Io	A, 1 X 1O"⁶	O	,Ix 10"⁵	90
Um*	11	φ 1 χ 10*	_A -6 f Z χ 10	O	*i ⁵ ""j** ι 2 χ 10
O α»	13	^ Sx 1Ο~⁶	.4, ι χ io"	O	1 2 χ ΙΟ"⁵
σ»	14	ψ Ix 1θ"⁵	ψ 1 χ ΙΟ"⁶	-f 5x Kf⁵	L 1 ^{x 10}"⁶
	15	φ 5 χ 1Ο~⁶ ψ λ 5 χ 10*	.J, 1 χ ΙΟ"⁶	g/cnr), die eine	φ ixio"⁶
	16	O	φ 1 χ ΙΟ"⁶		2 χ 10~⁵
	17	€) ^: Konzentrationen	. ₄ -6 ψ· 1 χ 1.0	ung
		meters um 20 %	J ,4, 1 χ 10"⁶
		Φ* ^: Verminderung	(ausgedrückt in
		hervorriefen ι ^: Erhöh

CO CD CO

Beispiel

Wirkung

>

auf den iso-

Tabelle

I

(Fortsetzung;)

ι

Ooronardurch-

O

Rhythmus 0

DL ■

Nr ·

lierten

Herzvorhof

fluß

I 2x ΙΟ*"⁵

(i.V.,Maus)

L 2 χ 10"⁵

(mg/kg)

1

2 χ ίο"⁵

w-irkuncc auf ein isoliertes Kaninchenherz

I 2x 10"⁵

O

150

3

• 0

Amplitude der ©

O

225

5

I

5 χ ΙΟ"⁵

Kontraktionen

O

j, ι χ ίο"⁵

90

6

Y

1 χ ΙΟ"⁵

f 2x 10"⁵

|2x 10"⁵

40

7

1 χ ΙΟ"⁵

^ 5 χ ΙΟ"*

ι 2 χ 10"⁵

I 2x 10"⁵

85

8

1 χ ΙΟ"⁵

/Jv 1 χ 10"⁵

O

ψ 5 x 10"*

85

9

5 X Kf⁵

ι 1 χ 10"*

O
O

O

170 '

φ

10

5 χ 10"*

I 1 χ 10 *

O

4/ 2 χ ΙΟ"⁵

130

11

1 χ ΙΟ"⁵

φ 1 χ 10"*
^ 1 χ 10"*

O

I 1 χ 10"⁵

90

OO

12
' 13

1 χ ΙΟ"⁵
5 χ 10"*

ι 1 x 10"*

O

I 5x 10"*
I 2x 10"⁵

27,5
55

**.

14

ϊ

1 χ ΙΟ"⁵

^ 5 χ 10"⁵

j 2x 10"⁵

25

ο
iu
CT)

15

0

5x10"*

' I 2 χ 10"*

O ' .

φ ^lxl0"⁶

15

*?

16

5 χ 10"*

ι 1 χ 10"*
Ψ . _1η-6
ι 1 χ 10
ι 1 χ 10 ⁶

f 5x 1O"*

I 1 χ 10"*

Vl

, 17

ι 1 χ 10"*

f 5 χ ίο"*

2 χ 10"⁵

120

18:

ψ -

5 χ 10"*

j 1.x 10"*

I 2x 1O"*

O .

150

19

2 χ ΙΟ"⁵

Υΐχ 10"*

g/cm*), die eine

I Ix 10"⁵

10

20

2 χ ΙΟ"⁶

ψ 1 χ 10"*

I 5 χ 10"*

38

21

ι

2 χ ΙΟ"⁵

^" 1 χ 10"*

lung

i ^lxl0"⁵

55

φ. ^:

φ· 1 χ 1θ"

Änderung des gemessenen Para-

meters um 20 %

φ 1 χ 10"*

Verminderung

L (ausgedrückt in

hervorriefen
^{1 !} Erhol

. . ..

Tabelle II

Beispiel	Dosis	Maximale Änderungen innerhalb von 30 Min. nach der Verabreichung	Aortadruck	Herzrhythmus
Nr.	(mg/kg)	Femoraldurch- f]nR	0	0
1	15	+ 5	0	+ 17
3	22,5	+ 20	0	6
5	9	0	0	- 22
6	4	0	0	0
7	8,5	- 7	0	+ 33
8	8,5	+ 16	0	- 14
9	17	+ 14	- 8	+ 32
10	13	+ 28	0	+ 16
11	9	+ 26	-20	+ 14
12	2,75	7	+12	+ 14
-'-' 13	5,5	6	0	+ 19
14	2,5	+ 12	0	0
15	1,5	- 11	0	6
16	2,2	- 20	O	+ 9
17	12	+ 6	+31	+ 31
IB	15	- 8	+10	+ 6
19	1	O	0	- 23
20	3,8	0	0	O
21 *	5,5	5

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Die Ergebnisse wurden in der Weise ausgedrückt, daß man die mittlere Änderung pro Minute während dieser 30 Minuten errechnete, wobei man von der durch die Kurve der Änderungen des Durchflusses (in %, bezogen auf die Ausgangswerte) begrenzten Oberfläche ausging.

Die Produkte wurden in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. In der folgenden Tabelle III sind die mit den bei diesem Versuch aktivsten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse angegeben.

Tabelle III

Beispiel Nr.	Anzahl der Tiere	mittlere Änderung des Vertebraldurchflusses
1	2	+ 4,9
3	5	+ 1,8
7	2	+ 3,6
20	3	+ 3,3
21	3	+ 1,7

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen weist die in den Beispielen 3 und 4 beschriebene Verbindung, d.h.. das 1-(4~ ß-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2 »4,5,6,7,7a-hexahydro- ^ndoljUnd ihre Salze bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften als vasodilatorisches Mittel auf: seine Wirkung erstreckt sich gleichzeitig auf den Coronardurchfluß, den Femoraldurchfluß und den Vertebraldurchfluß, ohne den Aortadruck zu verändern. Es erhöht die Amplitude der Kontraktionen

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des Herzens und führt gleichzeitig nur zu einer mäßigen und vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz.

Darüber hinaus inhibiert die Verbindung des Beispiels 3, wie Versuche gezeigt haben, die mit Menschenblut durchgeführt wurden, ab einer Konzentration von 1 χ 10"" ^ M die durch Collagen (200/ug/cnr) oder ADP (5 mM/l) hervorgerufene

Blutblättchenaggregation. Desgleichen inhibiert sie bei

-A
einer Konzentration von 2 χ 10 M die durch Adrenalin (2,5/uM/l) hervorgerufene Blutblättchenaggregation.

Die Verbindung des Beispiels 3 weist bei einer Dosis von J> mg/kg, verabreicht auf intravenösem Wege, auch ausgeprägte Schutzeigenschaften gegenüber den Wirkungen einer cerebralen Ischämiehypoxie bei einer Ratte auf. Sie verlängert in signifikanter Weise die Frist bis zum Auftreten dos elektrischen EEG-Nullstroms nach Beginn des Abklemmens der Carotideh und der Hauptarterie bei einer Eatte; sie vermindert in signifikanter Weise die Dauer des elektrischen EEG-Nullstroms während des Abklemmens und nach der Entfernung der Abklemmung; schließlich vermindert sie in signifikanter V/eise die Dauer bis zur Normalisierung der EEG-Kurve nach Entfernung der Abklemmung. Die Schutzwirkung der Verbindung des Beispiels gegenüber der cerebralen Ischämiehypoxie zeigt sich mindestens während vier Stunden nach der Injektion.

Bei einem Hund weist die Verbindung des Beispiels 3 Schutzeigenschaften gegenüber der Herzischämiehypoxie auf.. Nach" der teilweisen Unterbrechung der vorderen Interventrikularcoro— nararterie (Sodi-Pallares-Präparat) erhöht die Verbindung des Beispiels 3 bei intravenös verabreichten Dosen von 10 oder 25 mg/kg die Stärke der Herzkontraktionen und das Ventrikularverhältnis dp/dt, was eine Verbesserung des Kontraktionszustandes der Myocardfasern anzeigt„

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosierungsformen präsentiert werden, die sich eignen beispielsweise für die orale Verabreichung in einer Dosis von 200 bis 1000 mg pro Tag, in Form von Tabletten oder Kapseln in Dosen von 100 bis 250 mg oder in Form eines Sirups; sie können außerdem in einer injizierbar en Form präsentiert werden für die intravenöse Verabreichung in einer Dosis von 250 bis 5OO mg pro Tag.

Zusammensetzung von Dosiertabletten mit 250 mg aktivem

Bestandteil

	für eine Tab lette von 450 mp	einer
Verbindung des Beispiels 3 (in Form seines Hydrochlorids)	250 mg	für eine luft dicht verschlos sene Ampulle vor 5 cm5
Stärke	70 mg	100 mg
Dicalciumphosphat	100 mg	28 mg
kolloidales Siliciumdioxid	10 mg	ad 5 ecm
Magnesiumstearat	10 mg
Carboxystärke	10 mg
Zusammensetzung einer injizierbaren,Lösung mit Dosis von 20 mg/1cnr
-
Verbindung des Beispiels 3 (in Form ihres Hydrochlor ids)
NaCl
Wasser

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlichj daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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Claims

Patentansprüche

und Rp einzeln jeweils gleiche^unverzweigtkettxge oder verzweigtkettige niedere Alkylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus mit 5 oder 6 Kingatomen, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom enthalten kann, wie insbesondere Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,

die Zahl 2 oder J,

ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest oder niederen Alkoxyrest,

•ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten

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Arylrest, insbesondere einen Phenylrest,

wobei der niedere Alkylrest oder niedere Alkoxyrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,

sowie deren nicht-toxische ., pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2· Derivatenach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I bedeuten:

in dem Substituenten IQ -Dialkylaminoalkoxy

V J
^R2

der in der 3'- oder 4'-Position an den Benzolkern gebunden ist, R₁ und R₂ einzeln jeweils gleich sind und Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinoheterocyclus und

η die Zahl 2,

'R-z ein Wasserstoff- oder Chloratom und R/j. ein Wasser stoff atom oder einen Phenylrest.

3· 1-(4-ß-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6i7,7ahexahydroindol und seine nicht-toxischen Säuresalze, insbesondere sein Hydrochlorid und Hydrobromid.

4. Verfahren zur Herstellung der basischen 1-Aryl-2-oxo-2,4-·,-5,6,7,7a-hexahydroindolderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) eine 2~Cyclohexanonessigsäure der allgemeinen Formel

R.
|4

l-COOH

(II)

=0

mit einem Aminophenol der allgemeinen Formel

NH„

OH

(in)

^R3

kondensiert unter Bildung eines 1-Hydroxyaryl-^-oxo-2,4-_T5»6,7,· 7a-hexahydroindols der allgemeinen Formel

(IV)

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b) letzteres mit einem to-Dialkylamino-1-chloralkan der allgemeinen Formel

C1-4CH_) -N 2 η

alkyliert unter Bildung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, wobei in den oben angegebenen Formeln R^, Ep, H^, R^ und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und

c) die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihr nicht-toxisches Säuresalz überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation der 2-Cyclohexanonessigsäure mit einem Aminophenol in Gegenwart von äquimolaren Mengen der beiden Reagentien oder mit einem geringen "Überschuß des zweiten Reagens bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen und 120°C liegt, in einem Lösungsmittel, das mit Wasser eine azeotrope Mischung bilden kann, insbesondere in Toluol öder Xylol, durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 und/oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Durchführung der Alkylierung das Co -Dialkylamino-1-chlor-alkan mit einem alkalischen 1-Hydroxyaryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolderivat bei einer Temperatur von 60 bis 80⁰C in J einem niederen Alkoho], insbesondere in Äthanol oder t-Butanol, umsetzt.

7β Verfahren zur Herstellung der basischen 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-h.exahydroindolderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine

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cc-Cyclohexanonessigsäure der allgemeinen Formel

(II)

mit einem ω -Dialkylaminoalkoxyanilin der allgemeinen Formel

(V)

worin ILp Rg» ^E3* % "⁰^ ⁿ ^-^e ^¹¹ AnsprucJi 1 angegebenen Bedeutungen haben, direkt kondensiert Ond anschließend gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung auf an sich bekannte Weise in ihr nicht-toxisches Säuresalz überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die direkte Kondensation der a-Gyclohexanonessigsäure mit einem Co-Malkylaminoalkoxyanilin in der Weise durchführt, daß man die beiden Beagentien in äojuimolaren Mengen in einem Lösungsmittel, das mit Wasser eine azeotrope Mischung bilden kann, erwärmt.

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9. Arzneimittel enthaltend mindestens ein basisches
1-Aryl-2-oxo-2,4,5)6,7»7a-hexahydroindolderivat nach einem
der Ansprüche 1 bis 5 oder eines seiner nicht-toxischen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.

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