DE2131330A1 - Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

DlpL-lng, Karl Kiekeben ^ I^ I

Patentanwalt
Berlin 19, Kalaerdam» »

21. Juni 1971

P.5197

Sankyo Company, Limited in Tokyo (Japan) und

Kodama Limited in

Tokyo (Japan).

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Imidazo-[l,2-a)-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben.

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Die Erfindung bezieht sioh auf neue Imidaaso-(l,2-a}-benzimidazolderivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Sie bezieht eioh insbesondere auf neue Imidazo-[l,2-a]-benzimidazolderivate der Formel

(D

worin X darstellt ein Halogenatom, wie Brom, Chlor

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und Fluor, oder Nitrogruppe, worin Y darstellt Wasserstoff atos_s ein Halogenatom, wie Brom, Chlor und Fluor, oder ein© niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl unä Butyl₉ worin R.. und Ep gleich oder verschieden sein können und je Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe$wie Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl , darstellen, und worin A eine niedere Alkylengruppe, wi® Methylen, Äthylen, Propylen und Tr imethylen ,.darstellt, sowie auf ihre therapeutisch verträgliohen Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, vorzugsweise das HydroChlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, iartrat, Benzoat, Citrat, Maleat, Malonat oder Fumarat.

Der Ausdruck "niederes Alkyl (Alkylen)" soll eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-(Alkylen-)gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Sie bezieht sich auch auf ein Verfahren für die Herstellung der Imidazo-[l,2-a] -benzimidazolderivate der Formel (I).

In der obigen Formel (I) kann X in der Ortho-, Meta- oder Para~St@llung des Phenylteils subatituiert sein, bevorzugt ist es aber in der Parasteilung des Phenylteils substituiert. In der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen Imidazo- [l,2-a]-benzimidazolderivate der Formel

^R2 "" ³ *

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*" 3 —

worin X¹ ein Halogenatom darstellt, η eine ganze Zahl 2 oder 3 ist, und R₁ und B₂ die oben beschriebenen Bedeutungen haben.

Alle erfindungsgemäßen Imidazo-(l,2-a)-benzimidazolderivate (I) sind neue und in der Technik bisher unbekannte Verbindungen. Ee wurde nun unerwarteter Weise gefunden, daß diese Verbindungen eine kräftige analgetische und leichte sedative Wirkung sowie eine psychotropische Wirkung haben und nützlich als analgetieohe Mittel im medizinischen Bereich, insbesondere in der Chirurgie, sind.

Es ist daher ein Ziel vorliegender Erfindung, eine neue Klasse τοη chemischen Verbindungen aufzuzeigen. Es iat ein weiteres Ziel der Erfindung, neue analgetische und psyohotropieche Verbindungen der genannten Art aufzuzeigen. Es ist ferner ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung der chemischen Verbindungen, welche als Analgetica im medizinischen Bereich nützlich sind, aufzuzeigen.

Bisher iet in Journal of Pharmaceutical Chemistry (U.S.S.R.), No. 1, p. 7 - 10 (1969) beschrieben, daß 2-Phenyl-9-diäthylaminoäthylimidazo-(l,2-a) -benzimidazol eine hypotensive Wirkung ausübt. Es wurde jedoch in der obigen Literatur sowie in der übrigen Literatur eine analgetische, sedative oder psychotropische Wirksamkeit der erwähnten bekannten Verbindung weder vermutet noch beschrieben.

Die analgetische Wirkkraft der erfindungsg·- aäßen Verbindungen lest etwa zwei- oder dreimal größer als diejenige der bekannten Verbindung und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist halb so groß wie diejenige der bekannten Verbindung.

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Beispielsweise wurde die analgetische Wirksamkeit von 2-(p-Bromphenyl)-9-dimethylaminepropylimidazo-[l,2-a]-benzimidazol (Beispiel 6) und 2-Phenyl-9-diäthylaminoäthylimidazo-(l,2-a]-benzimidazol (der erwähnten bekannten Verbindung) getestet gemäß der Acetic acid induced writhing syndrome method bei Mäusen (b.JL. Wittles Brit.J,Pharmacol, 22 (1964), 246], also einer Methode, bei welcher die Versuchstiere sich nach

. Induzieren von Essigsäure vor Schmerzen krümmen, und die ED_CA-Werte wurden berechnet nach der Methode von Litehfield-Wilcoxon J/.Pharmacol, Exp. Ther. £6 (1949), 99]. Gemäß einem Ergebnis des Tests betragen die EDcq-Werte (p.o.) der erfindungsgemäßen Verbindungen und der bekannten Verbindung 6,0 (2,6 bis 13,8) beziehungsweise 17,3 (10,2 bis 29,5) mg/kg. Die LDp-Q-Werte (p.o.) der erfindungsgemäßen Verbindungen und der bekannten Verbindung bei Mäusen betrugen 1100 (915 bis 1320) beziehungsweise 590 (531 bis 608) mg/kg.

Daher ist die therapeutische Kennziffer der anaig·tischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Ver-

) bindung dreimal größer als diejenige der bekannten Verbindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind basisch und können verabreicht werden in ihrer freien Form oder in der Form ihrer nicht-toxischen Säureadditienssalze. Sie können zusammengesetzt und formuliert werden in pharmazeutische Präparationen in Einheitsdosierungen für die orale oder parenteral· Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoffen oder flüssigkeiten, welche pharmazeutisch verträgliche Trägereubstanzen

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sind. Die Komposition kann in der form von Tabletten,/ Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und dergleichen verwendet werden. Obwohl die optimalen Mengen der in dieser Weise zu verwendenden Verbindungen abhängig sind von der speziellen verwendeten Verbindung sowie den Erkrankungsl&edingungen und dem Alter dee Patienten, beträgt die orale totale tägliche Dosis für Erwachsene etwa 50 bis 750 mg, vorzugsweise in mehrfachen Dosierungen, wie dreimal oder öfter am Tage.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Imidazo-(jL,2-a)-benzimidazolderivate hergestellt (a) durch Erhitzen eines Benzimidazolderivates der Formel

N - CH₂CO ^^

^Sh (ii)

^R1

worin X, Y, R., Ho und λ die gleichen Bedeutungen wie oben haben, oder eines Säureadditionssalzes davon, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensierungskatalysators und eines inerten organischen Lösungsmittels, oder (b) durch Reaktion einer Verbindung der Formel

(III) H V=^-X ₆

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worin X und Y die oben beschriebene Bedeutung haben, nit einer Aminverbindung der formel

"^H-A-X₁ (IV)

E₂

worin R₁, R₂ und A die oben beschriebenen Bedeutungen

haben und X. ein Säureradikal eines aktiven Esters darstellt, wie ein Halogenatom und fosyloxygruppe.

Bei der Ausführung der Ringschlußreaktion der Senzimidazolderivate (II) werden diese in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensierungskatalysators und eineβ Lösungsmittels erhitzt.

Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt wird, kann ohne Beschränkung irgendein organisches Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele solcher Lösungsmittel schließen ein Alkohole, . wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylen-

glykol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, p-Cymol, Diphenyl, Äther, wie Diphenylather, Tetrahydrofuran und Dioxan, formamide, wie Dimethylformamid, und ein Gemisch davon. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Eondensierungskatalysators ausgeführt wird, kann ohne Beschränkung irgendein Katalysator verwendet werden, welcher allgemein bei Dehydratisierungskondensationsreaktionen verwendet wird. Beispiele eines solchen Katalysators schließen ein saure Sulfate, wie saures Kaliumsulfat, saures Natriumsulfat; aktive Metallhalogenide, wie wasserfreies

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Zinkchlorid und wasaerfreies Aluminiumchlorid; anorganische Säuren, wie Salzsäur·,Schwefelsäure, Phosphorsäureanhydrid und/Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Propionsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion wird bevorzugt ausgeführt unter Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion durch Erhitzen beschleunigt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist es zweckmäßig, die Reaktion bei Rückflußtemperatur auszuführen. Wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, ist es zweckmäßig, die Reaktion bei etwa 100 bis 250⁰C auszuführen.

Die Reaktion wird bevorzugt bei Rückflußtemperatur ausgeführt, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, und bei 100 bis 25O⁰C, wenn kein Lösungsmittel verwendet wird. Die Reaktionsdauer kann variieren hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktioastemperatur, der Art der Ausgangsstoffe und der Gegenwart oder Abwesenheit des Katalysators und Lösungsmittel«. Sie dauert im. allgemeinen von etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden.

lach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt vom dem Reaktionsgemische durch eine der üblichen Methoden abgeschieden. Beispielsweise wird das gewünschte Produkt erhalten durch direkte Umkristallisierung des Reaktionsgemische« aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Destillation des Lösungsmittels von dem Reaktionsgemisch.

Da« so erhaltene gewünschte Produkt wird, fall« erforderlich, durch Umkristallisation weiter gereinigt.

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Das gewünschte Produkt wird durch die oben erwähnte Methode erhalten in einer freien Form oder in der Form eines Säureadditionssalzes in Abhängigkeit von der Reaktionsbedingung oder der Art des Ausgangsmaterials.

Bei der Reaktion der Verbindung (III) mit dem Amin (IV) wird eine Säure gebildet, und daher wird die Reaktion zweckmäßig unter Verwendung einer Base als Katalysator ausgeführt oder durch Verwendung der Verbindung (III) in der Form eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes.

w Die Verbindung (III) ist im allgemeinen stabil in

der Form eines Säureadditionssalzes und kann in der Salzform oder in der freien Form verwendet werden. Als Base kann bevorzugt eine basische Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung verwendet werden.

Beispiele einer solchen Base schließen ein Alkalioder Erdalkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid; Alkali- oder Erdalkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und Calciumamid; Alkali- oder Erdalkalimetallalkylate, wie Natriumäthylat, Kalium-t-butylat und Galciumätylat; Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.

Die Reaktion wird leioht ausgeführt, indem man die Verbindung (III) mit dem Amin (IV) zusammenbringt. Besonders vorteilhaft wird die Reaktion ausgeführt, indem man die Verbindung (III) mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak oder einem Alkylamin umsetzt, um das Alkali- oder Erdalkalimetallaalz der Verbindung (III) zu erhalten, und die letztere Verbindung mit dem Amin (IV) zur Reaktion bringt. Als ein Lösungsmittel kann ohne Beschränkung irgendein organisches Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion nicht nachteilig

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beeinflußt. Beispiele eines solchen Lösungsmittels schließen ein Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Butanol; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Äther, wie Sioxan und Tetrahydrofuran; und ein Gemisch davon. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, aber sie wird bevorzugt ausgeführt, indem man die Base mit der Verbindung (III) bei einer verhältnismäSig niedrigen Temperatur zusammenbringt, beispielsweise bei Raumtemperatur oder darunter, und dann das Reaktionsprodukt mit dem Amin (IY) bei einer verhältnismäßig höheren Temperatur, beispielsweise etwa 70 bis 100⁰G umsetzt. Sie Reaktionsdauer ist abhängig hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Art des Reaktionslösungsmittels. Sie beträgt im allgemeinen mehrere Stunden.

Naoh Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisoh durch eine der üblichen Methoden gewonnen. Beispielsweise wird zu dem Reaktionsgemiseh Wasser hinzugefügt und die Ausscheidungen, falls sie entstehen, werden entfernt. Wenn das gewünschte Produkt in einer freien form vorliegt, wird die Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert. Wenn das gewünschte Produkt in der form eines Säureadditionssalses vorliegt, wird die Lösung alkalisch gemacht und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert. Per Extrakt wird mit Wasser gewasohen und mit einem trocknenden Mittel, wie wasserfreiem Kaliumsulfat, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt in einer freien form erhält. Alternativ wird der oben erwähnte

- 10 -

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Extrakt eingeengt und zu dem Konzentrat werden hinzugefügt Chlorwasserstoffgas, Salzsäure oder eine andere Säure, welche ein pharmazeutisch rerträgliohes Säureadditionssalz bilden kann, beispielsweise Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoff, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure und Sartarsäure. Das Salz wird durch eine der üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristalliaation, gereinigt. Bas Säureadditionssalz und die freie Form können, falls W erforderlich, durch eine der üblichen Methoden ineinander übergeführt werden.

Sie Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2-(p-Ohlort>henyl) -9-diäthTlaminoäthylimidazo-[l, 2-a] -

•benzimidazol

a) - 1

Bin »ramm 1-Diäthylaminoäthy 1-2-ImInO^-

" (p-ehlorphenacyl)-lienzimidazol-hydrobromid wird in

einem Ölbad 10 Minuten auf 190 bis 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt aus Chloroform umkristallisiert, wobei man rohe Kristalle des gewünschten Produktes ala Hydrobromid erhält. Sie Ausbeute beträgt 75 ^- Sie Kristalle werden weiter aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydxobromid des gewünschten Produktes als weide »adeln erhält, die bei 187 bis 190⁰G sohmelzen.

- 11 -

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-U-

a) -2

Ein Gramm l-DiäthylaiBinoäthyl-2-imino-3-(p-chlorphenacyl)-benzimidazol-hydrobromid wird in 30 ml Äthanol gelöst, und di· Lösung wird 10 bis 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Äthanol abdestilliert, wobei man rohe Kristalle des gewünschten Produktes als sein Hydrobromid erhält. Die Ausbeute beträgt 68 ^. Die Kristalle werden weiter aus Methanol umkriatallisiert, wobei man das Hydrobromid des gewünschten Produktes als weiße Nadeln erhält, die bei 187 bis 190⁰C schmelzen, b)

In 150 ml flüssigem Ammoniak werden 0,011 Hol Natriumamid und unter Rühren 0,01 Hol 2-(p-Ghlorphenyl)-9H-imidazo-(l,2-a] -benzimidazol gelöst. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur unter Rühren verdampft. Der Rückstand wird in 150 ml Toluol unter Rühren während einer Stunde fast gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 0,01 Hol Diäthylaminoäthyl-chlorid in 50 ml wasserfreiem Toluol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde und bei 90⁰C weitere drei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisoh wird über Nacht stehen gelassen.

Zu dem Reaktionsgemisoh wird Wasser hinzugefügt, und die so gebildeten Ausscheidungen werden entfernt. Die Toluolsehicht des Gemisches wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wird unter rermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst und Chlorwasserstoffgas in die Lösung einge-

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leitet, um das Hy&roChlorid auszuscheiden. Die Kristalle werden aus einem Gemisch you Äther und Methanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt als weiße Nadeln erhält, die bei 238 bis 259⁰C (unter Zersetzung) schmelzen. Die Ausbeute beträgt 68 ?6.

. Beispiel 2

2-(p-Bromphenyl) -9-diäthylaminoäthylimidazo-Ll, 2-a] -

benzimidazol
a) - 1

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, a)-l, jedoch mit der Ausnahme, daß das 1-Diethylaminoäthyl-2-imino-3-(p-chlorphenacyl)-benzimidazolhydrobromid durch i-Diäthylaminoäthyl-^-imino-^- (p-bromphenacyl)-benzimidazol-hydrobromid ersetzt wird, erhält man das Hydrobromid des gewünschten Produktes als weiße Nadeln, die bei 187°0 schmelzen. Die Ausbeute beträgt 78 i>.
> a) - 2

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, a) - 2, jedoch mit der Ausnahme, daß das 1-Diäthylaminoäthyl-2-imino-3-(p-ohlorphenacyl)-benzimidazolhydrobromid durch i-Diäthylaminoäthyl^-imino-O-(p-bromphenacyl)-benzimidazol-hydrobromid ersetzt wird, erhält man das Hydrobromid des gewünschten Produktes als weiße Nad
Die Ausbeute beträgt 78

Produktes als weiße Nadeln, die bei 187⁰C Schmelzern.

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In 150 ml flüssigem Ammoniak: werden 0,01 Mol Natriumamid und unter Rühren 0,01 Mol 2-(p~ Bromphenyl)-gH-imidazo-(l,2-a) -benzimidazol gelöst. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur unter Rühren verdampft. Der Rückstand wird mit 0,01 Mol Diäthylaminoäthyl-chlorid nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, b) zur Reaktion gebracht, wobei man das Hydrochlorid des gewünschten Produktes als weiäe Nadeln erhält, die bei 245 bis 248⁰G (unter Zersetzung) schmelzen. Die Ausbeute beträgt 65 ?6.

Beispiel 3

2-(p-Chlorphenyl) -9-dimethylaBinoathylittidago-fl. 2-a] -

benaimidazol a)

Nach dem gleichen Yerfahren Ton Beispiel 1, a) - 1, jedoch mit der Ausnahme, daß das 1-Diäthylaminoäthyl-2-imino-3-(p-chlorphenacyl)-benzimidazol-hydrobromid durch i-Dimethylaminoäthyl^-imino^-Cp-ohlorphenacylbenzimidazol-hydrobromid ersetzt wird, erhält man das Hydrobromid des gewünschten Produktes als weiße Mädeln, die bei 190 bis 192⁰O schmelzen. Die Ausbeute beträgt 75 96. b) - 1

In 150 ml flüssigem Ammoniak werden 0,011 Mol liatrimamid und unter Rühren 0,01 Mol 2-(p-(Chlorphenyl)-9H-imidazo-[i,2-a]-benzimidazol gelöst. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur unter Rühren verdampft. Der

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Rückstand wird mit 0,01 Mol Dimethylaminoäthy1-ohlorid entsprechend dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, ϋ) zur Reaktion gebraoht, wobei man da· Hydroohlorid des gewünschten Produktes als weiße Nadeln erhält, die bei 271 bis 272⁰C (unter Zersetzung) schmelzen. Sie Ausbeute beträgt 71 £« b) - 2

In 150 ml flüssigem Ammoniak werden 0,011 Mol Natrium und unter Rühren 0,01 Mol 2-(p-Chlorphenyl)-9H-imidazo-(l,2-a}-benzimidazol gelöst. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur unter Rühren rerdampft. Der Rückstand wird mit 0,01 Mol Dirnethylaminoäthy 1-ohlorid entsprechend dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, b) zur Reaktion gebracht, wobei man das Hydroohlorid des gewünschten Produktes als weifle Nadeln erhält, die bei 271 bis 272⁰C (unter Zersetzung) schmelzen. Die Ausbeute beträgt 68 #. b) - 3

In 100 ml absolutem Äthanol werden 0,011 Mol Natrium und unter Rühren 0,01 Mol 2-(p-Chlorphenyl)-9H-imidazo-[l,2-a)-benzimidazol gelö'srt. Zu der erhaltenen Lösung werden 0,01 Mol Dimethylamineäthylabsolut em

ohlorid in 30 nü/Äthanol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur und weiter drei Stunden bei 90⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen. Zu dem Reaktionsgemiseh wird Wasser hinzugefügt, und die so gebildeten Ausscheidungen werden entfernt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. In die Lösung wird Chlorwasserstoffgaa eingeführt, um das Hydroohlorid des gewünschten Produktes als weiße Nadeln

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auszuscheiden, die bei 271 bis 272⁰C (unter Zersetzung) schmelzen. Die Ausbeute beträgt 55 Ί»·

Beispiel 4

2-(p-Bromphenyl)-9-dimothylaminoäthyllmidazo-Cl,2-a) ■

benzimidazol a)

Haoh dem gleiohen Verfahren wie in Beispiel 1, a) -1, jedoch mit der Ausnahme, daß das 1-Diäthylaminoäthyl^-imino^-tp-ohlorphenaeylj-benzimidazolhydrobromid durch i-Dimethylaminoäthyl^-iiiino^- (p-bromphenacyl)-benzimidazol-hydrobromid ersetzt wird, erhält man das Hydrobromid des gewünschten Produktes als weiße «adeln, die bei 218 - 219° 0 schmelzen. Die Ausbeute beträgt 65 ^*

In 150 ml flüssigem Ammoniak werden 0,011 Hol Hatriumamid und unter Rühren 0,01 Mol 2-(p-Bromphenyl)-9H-imida«o-[i,2-a) -benzimidazol gelöst. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur unter Rühren verdampft. Der Rückstand wird mit 0,01 Mol Dimethylaminoäthyl-chlorid entsprechend dem gleiohen Verfahren wie in Beispiel 1, b) sur Reaktion gebracht, wobei man das Hydroohlorid des gewünschten Produktes als weiSe HadβIn erhält, die bei 268 bis 270⁰C (unter Zersetzung) schmelzen. Die Ausbeute beträgt 62 £.

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Beispiel 5

2-(p-Chlorphenyl) -9-dimethy!aminopropylimidazo-(i, 2-al

benzimidazol

In 150 ml flüssigem Ammoniak werden 0,016 Mol Natriumamid und unter Bühren 0,015 Mol 2-(p-Chlorphenyl)-9H-imidazo-(i,2-a]-benzimidazol gelöst. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur unter Rühren ver- w dampft. Der Rüokitand wird mit 0,015 Mol Dimethylaminopropyl-ohlorid entsprechend dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, b) zur Reaktion gebracht, wobei man das Hydroohlorid des gewünsohten Produktes als weiße Nadeln erhält, die bei 266 bis 267⁰C (unter Zersetzung) schmelzen. Die Ausbeute beträgt 93 #.

Beispiel 6

2-(p-Bromphenyl)-g-dimethylaminopropylimidazo-Ü«2-a)

benzimidazol

In 150 ml flüssigem Ammoniak werden 0,011 Mol Natriumamid und unter Rühren 0,01 Mol 2-(p-Chlorphenyl)-9H-imidazo-[i,2-a] -benzimidazol gelöst. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur unter Rühren verdampft. Der Rückstand wird mit 0,01 Mol Dimethylaminopropyl-chlorid entsprechend dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, b) zur Reaktion gebracht, wobei man das HydroChlorid des gewünschten Produktes als weiße Nadeln erhält, die bei 249 bis 25O⁰C (unter Zersetzung) schmelzen. Die Ausbeute beträgt 57 #♦

Patentansprüche;

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Claims (11)

Patentansprüche :

1. Eine Verbindung der formel

worin X darstellt ein Halogenatoa oder Nitrogruppe, worin Y darstellt Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, worin R₁ und Rg gleich oder verschieden sein können und je Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, und worin A eine niedere Alkylengruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch -verträgliches Säureadditionssalz davon.

2. Eine Verbindung der Formel

(CH₂)_n —N

R₂

worin X¹ ein Halogenatom darstellt, η eine ganze

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Zahl 2 oder 3 isst und R₁ und E₂ gleich oder verschieden sein können und je Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

3. 2-(p-Chlorphenyl)-9-diäthylaminoäthylimidazo-[1,2-a] -benzimidazol.

4·. 2-(p-Bromphenyl) -9-diäthylaininoäthylimidazo-1, 2-a} -benzimidazol.

5. 2-(p-Ghlorphenyl)-9-dimethylaminoäthylimidazo-,2-a]-feenziaidazol.

6. 2-(p-Bromphenyl)-9-dimethylaminoäthylimidazo-,2-a] -laenzimidazol.

7. 2-(p-Chlorphenyl)-9-dimethylaminopropyliaidazo- \\ ,2-a] -laenzimidazol.

8. 2-(p-Bromphenyl)-9-dimethylaminopropylimidazo-[i ,2-a] -benzimidazol.

9. Verfahren sur Hersitellung einer Verbindung der Formel

worin £ darstellt ein Halogenatom oder Nitrogruppe, worin Y darstellt Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, worin R.. und R« gleich oder verschieden sein können und je Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, und worin

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A eine niedere Alkylengruppe darstellt, oder eines pharmazeutisch rerträgliehen Säureadditionssalzes daron, gekennzeichnet durch das Erhitzen einer Verbindung der formel

H - CH₂CO

worin X, Y, R₁, R₂ und A die oben beschriebenen Bedeutungen haben, oder eines pharmazeutisch rerträglichen Säureadditioneaalses daron in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondeaeierungskatalysators und eines inerten organischen Lösungsmittels, oder gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung der formel

worin X und Y die oben beschriebenen Bedeutungen haben,

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mit einer Verbindung der Formel

^E2

worin B₁, H₂ und A die oben beschriebenen Bedeutungen haben und X₁ ein Säureradikal eines aktiven Eaters darstellt, in Gegenwart einer Base.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn-

W zeichnet, daß der Kondensierungskatalysator eine inerte organische Säure ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dafi die Base eine basische Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung ist.

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