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DE2425767A1 - 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln

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Publication number
DE2425767A1
DE2425767A1 DE19742425767 DE2425767A DE2425767A1 DE 2425767 A1 DE2425767 A1 DE 2425767A1 DE 19742425767 DE19742425767 DE 19742425767 DE 2425767 A DE2425767 A DE 2425767A DE 2425767 A1 DE2425767 A1 DE 2425767A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
carbon atoms
formula
compounds
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19742425767
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Edward Cross
Roger Peter Dickinson
John Edward Glyn Kemp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE2425767A1 publication Critical patent/DE2425767A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

3-Alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3>4~ tetrahydrocarbazole und ihre Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft Verbindungen mit antisekretorischer Aktivität und insbesondere eine Klasse von neuen 3-Alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3^-tetrahydrocarbazolen, welche die Eigenschaft der Inhibierung der MagensäureSekretion, welche entweder durch Stimulierung mittels Histamin oder Pentagastrin induziert ist, besitzen, die Jedoch nur eine geringe oder gar keine Fähigkeit zum Blockieren der Wirkung von Histamin auf die sogenannten "H."--Rezeptorplätze aufweisen, ζ. Β. solche, die die Bronchienkonstriktion beeinflussen.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:
(D
82/1124
13 POSTSCH
-Z-
worin: R einen 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest bedeutet;
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Hydroxylrest bedeutet; und
Y. darstellt entweder (A) einen Aminoalkylrest der Formel -AIk-NR R^, in welchem R und R^ jeweils einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten, wenigstens 4 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder einen Sulfonylrest enthaltenden, heterocyclischen Rest bilden, und "Alk" einen zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen, 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest darstellen, wobei die freien Wertigkeiten sich an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden; oder (B) eine Amino-cyclische Gruppe der Formel -C H -CH Z, in welcher η = 0 bis 3 ist, und Z eine zweiwertige Gruppe ist, welche einen gesättigten, ein Stickstoffatom und wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthaltenden, heterocyclischen Ring vervollständigt, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in der kürzesten Kette der Kohlenstoffatome, welche das Stickstoffatom in dem Ring von dem Stickstoffatom, an welches X gebunden ist, trennt,von 2 bis 4 beträgt; sowie die N-Oxide von Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher "Verbindungen.
In der Formel kann R ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest sein. Beispielsweise kann es ein n-Propyl-, iso-Propyl-, η-Butyl-, sec-Butyl- oder tert.-Butylrest oder irgendeiner der Pentylreste sein. Vorzugsweise ist es ein
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verzweigtkettiger AlkyIrest, der ein quaternäres Kohlenstoffatom enthält, z. B. ein tert.-Butyl-, tert.-Pentyl- oder Neopentylrest^
Wenn Y ein -AIk-NR R-'-Re st ist, können beispielsweise R und R^ jeweils ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest sein, oder zusammen mit dem Stickstoffatom können sie beispielsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepino-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder Perhydro-l,l-dioxo-lf4-thiazinorest bilden.
Wenn Y ein -AIk-NR R-'-Rest ist, kann -Alk- z. B. ein Äthylen-, Propylen-, Äthyl-substituierter Äthylen-, Dimethyl-substituierter Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylenrest sein.
Wenn Y ein -GnHon-OH Z-Rest ist, kann -CnH2n- z. B. eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen- oder Trimethylenrest.sein* und der durch Z vervollständigte, heterocyclische Ring kann z. B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, oder Perhydroaz ep inring sein, vorausgesetzt, daß das Stickstoffatom in dem Ring durch wenigstens 2 Kohlenstoff atome von dem Stickstoffatom getrennt ist, an welches der Rest Y gebunden ist.
So kann -C H^ -QH Z z. B. ein 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidylrest, ein 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl- oder 2-, 3- oder 4-Piperidylmethylrest, ein 2-(2- oder 3-I>yrrolidinyl)· äthyl- oder 2-(2- oder 3-Piperidyl)-äthylrest, oder ein 3-(2-Pyrrolidinyl)-propyl- oder 3-(2-Piperidyl)-propylrest sein, oder irgendein entsprechender Rest, in welchem Piperidinyl durch Perhydroazepinyl ersetzt ist. Jedes Stickstoffatom in Z ist vorzugsweise mit einem niederen Alkyl- oder einem Benzylrest substituiert, während beliebige Kohlenstoffatome in -CH Z durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können.
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In der Beschreibung bedeutet der Ausdruck "niederer Alkylrest" einen Rest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, und der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Erfindung können von Säuren hergestellt werden, welche nicht-toxische Additionssalze, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, bilden, z. B. das Hydrochloride, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphatoder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-Toluolsulfonatsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden, einschließlich der folgenden Arbeitsweisen:
(i) Ein geeignetes 3-Alkyl-1,2,3>4—tetrahydrocarbazol wird zuerst mit einer Alkalimetallverbindung in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung des Alkalimetallderivates des Carbazols umgesetzt, und dann mit:
P 55
(a) dem geeigneten Halogenid der Formel: hal-Alk-NR R^ oder
hal-C H -CH Z, worin "hai" ein Halogenatom bedeutet, um das gewünschte Produkt direkt zu bilden, oder
(b) einer Verbindung der Formel: hal-Alk-Q, worin Q ein Halogenatom oder eine "abspaltende" Gruppe bedeutet, z. B. eine Arylsulfonyloxygruppe, wie den Benzolsulf onyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest, um eine Verbindung der folgenden Formel zu bilden:
ε1 F- i 1 Cn)
Ί welche dann mit dem geeigneten, sekundären Amin HNR R unter Bildung der Verbindung der Formel (I) umgesetzt
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wird, in welcher Y einen Aminoalkylrest der Formel -AIk-NR2R^ bedeutet, oder
(c) einem Halogenälkanol der Formel: hal-Alk-OH, unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel:
(III)
welche dann in das Halogenid umgewandelt wird, z. B. durch Reaktion mit Thionylchlorid, wobei das Produkt dann mit dem geeigneten, sekundären Amin wie unter (b) umgesetzt werden kann.
Die Bildung des Carbazolalkalimetallderivates kann durch portionsweise Zugabe von Natriumhydrid oder Natriumamid zu einer Lösung des Carbazols in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol oder Dimethylformamid, und anschließendes Erhitzen durchgeführt werden. Die Reaktion mit einem der unter den Methoden (a), (b) und (c) angegebenen Halogeniden kann durch Erhitzen, z. B. bei Rückflußtemperatur, durchgeführt werden. Die anschließende Reaktion bei den Methoden (b) und (c) mit dem sekundären Amin kann in einem beliebigen, geeigneten, inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, unter Rückflußbedingungen durchgeführt werden.
Bei jeder Methode kann das Endprodukt als freie Base durch Sammeln eines Niederschlages (gegebenenfalls durch Zugabe von Wasser gebildet) durch Filtration oder durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser, Extraktion in ein geeignetes Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck oder durch Zugabe von Wasser zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch, Extraktion in ein geeignetes
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Lösungsmittel, ζ. B. Diäthyläther, Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck gewonnen werden. Das feste Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel und als flüssiges Produkt durch Destillation, vorzugsweise unter vermindertem Druck, gereinigt werden. In beiden Fällen kann ein Säureadditionssalz in der üblichen Weise durch Zugabe der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Lösung des Produktes in demselben Lösungsmittel oder zu dem puren Produkt, falls es eine Flüssigkeit ist, und Sammeln des Niederschlages erhalten werden. Gegebenenfalls kann das Salz dann weiterhin durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Bei jeder der oben beschriebenen Methoden sind die Ausgangsverbindungen in Form von 3-Alkyl-1,2,3i4--tetrahydrocarbazolen bekannte Verbindungen oder sie sind in einfacher Weise aus Phenylhydrazin und dem geeigneten
4-Alkylcyclohexanon nach analogen Arbeitsweisen herzustellen, wie sie in der Literatur beschrieben sind, z. B. in .J. Am. Chem. Soc., €& (194-7), S. 2910 und Proc. OkIa. Acad. Sei. 4£ (1968), S. 215-
(2) Ein Phenylhydrazinderivat der Formel:
wird mit einem 4-Alkylcyclohexanon in Anwesenheit einer Säure, ζ .B. Schwefelsäure oder Essigsäure, vorteilhafterweise durch Erhitzen unter Rückfluß umgesetzt, um das gewünschte Produkt der Formel(I) direkt herzustellen. Die in einzelne gehende Verfahrensweise zur Durchführung
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der Reaktion und zur Isolation des Produktes ist analog zu den Arbeitsweisen, die in der Literatur beschrieben sind, z. B. in der deutschen. Patentschrift 530 496.
(3) Die N-Oxide von Verbindungen der Formel (I) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion mit einem oxidierenden Mittel wie Wasserstoffperoxid, hergestellt werden.
Bei einer typischen Arbeitsweise wird ein Gemisch der Ausgängsverbindung 3-Alkyl-9-aminoalkyl-'1,2,3,4—tetrahydrocarbazol und 30 %ige wäßrige Vassersto.ffperoxidlösung, welche die theoretische HoOp-Menge enthält, in Eisessig bei Zimmertemperatur für mehrere Tage aufbewahrt, und die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen organischer und wäßriger Phase verteilt, wobei die wäßrige Phase zur Entfernung überschüssiger Säure basisch ist und die organische Phase wird abgetrennt und zur Trockene eingedampft, um das Rohprodukt zu isolieren. Die Reinigung und/oder Umwandlung des Rohproduktes in ein Säureadditionssalz kann dann unter Anwendung der üblichen Verfahrensweisen durchgeführt werden.
Bei einer weiteren, typischen Verfahrensweise wird das Ausgangscarbazol und eine Überschußmenge von 30 %iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung in Methanol bei Zimmertemperatur für mehrere Tage gerührt, danach wird das überschüssige Wasserstoffperoxid durch Zugabe einer kleinen Menge von Platin auf Aktivkohle oder von Kaliumpermanganat zersetzt. Die Ablagerung wird durch Filtration entfernt, und. das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, um das Rohprodukt zu liefern, welches gereinigt und/oder in ein Säureadditionssalz, je nach Wunsch, umgewandelt werden kann.
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Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Zentrum "bei dem den Alkylrest R tragenden Kohlenstoffatom, und letzterer sowie die durch Y dargestellten Gruppen enthalten in "besonderen Fällen ebenfalls asymmetrische Zentren. Daher liegen Verbindungen, welche ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, in Form von einem oder mehreren Paaren von Enantiomeren vor. Solche Paare oder individuelle Isomeren können nach physikalischen Methoden aufgetrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatografie der freien Basen oder geeigneter Salze, z. B. Salze, welche mit optisch-aktiven Säuren gebildet wurden. Die Erfindung umfaßt sowohl die aufgetrennten Paare als auch Mischungen hiervon, wie racemische Mischungen oder in Form der aufgetrennten, optischaktiven D- und L-Formen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) potente Inhibitoren für die durch Histamin induzierte Magensäuresekretion sind. Dies wurde in Untersuchungen gezeigt, in denen ihr inhibierender Effekt auf die durch Histamin induzierte MagensäureSekretion bei Versuchstieren gemessen wurde. Bei diesen Untersuchungen wurden anaesthesierte Ratten durch intravenöse Injektion von Carbachol (Carbamoylcholinchlorid) sensibilisiert und es wurde ihnen dann intravenös eine Standarddosis Histamin injiziert und der pH-Wert des Mageninhaltes während einer kurzen Zeitspanne, bis er sich stabilisierte, gemessen. Dann wurde die untersuchte Verbindung ebenfalls intravenös appliziert, und der pH-Wert des Mageninhaltes wurde für eine weitere Zeitspanne gemessen, bis der inhibierende Effekt der Verbindung nicht langer sichtbar war. In ähnlichen Untersuchungen an anaesthesierten Katzen wurde Histamin kontinuierlich vor und während der Applikation der untersuchten Verbindung infusiert.
Wegen ihrer inhibierenden Aktivität sind.die Verbindungen der Formel (I) für eine Reduktion einer gastrischen Hyper-Azidität
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und daher bei der Behandlung von peptischen Magengeschwüren und anderen Zuständen geeignet, welche durch eine gastrische Hyper-Acidität hervorgerufen oder verschlimmert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine appliziert werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel appliziert, das im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und unter Berücksichtigung der üblichen, pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten appliziert werden, welche Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder alleine in Mischung mit Verdünnungsmitteln oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Aroma- und Farbstoffe enthalten. Sie können auch parenteral injiziert werden, z. B. intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form"einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthält.
Als Ergebnis der Untersuchung an Tieren wurde gefunden, daß die wirksameren Verbindungen der Erfindung solche sind, in denen der Rest R ein tert.-Butylrest ist, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist und Y ein Aminoalkylrest -AIk-NR R^ ist, in welchem "Alk" Äthylen oder Trimethylen bedeutet und insbesondere solche, in denen -NR R^ ein Dimethylamino-, Diäthylamino-. Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepino- oder Morpholinorest ist. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine Wenigstens 75 %ige Inhibierung des Effektes von Histamin auf die Magensäuresekretion bei Ratten geben, wenn sie intravenös in Dosen von 5 mg/kg appliziert werden, wobei die aktivste Verbindung 3-tert.-Butyl-9-(2-pyrrolidinoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol ist, die, wie gefunden wurde, eine 100 %ige Inhibierung bei 5 mg/kg während einer Zeitspanne von 3 Stunden oder mehr nach der Injektion ergibt*
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~ 10 -
Im Hinblick auf die Dosismengen für die Applikation beim Menschen wird angenommen, daß ein breiter Dosisbereich von 25 bis 5OO mg für Erwachsene geeignet ist, mit einem bevorzugten Bereich von 100 bis 250 mg, wobei eine solche Dosis bis zu viermal am Tag gegeben werden kann. In jedem Fall wird vom Arzt die tatsächliche Dosis, welche für den individuellen Patienten am geeignetsten ist, bestimmt, und sie variiert mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten. Die oben angegebenen Dosiswerte sind Beispiele für einen Durchschnittspatienten. Es kann selbstverständlich individuelle Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche vorzusehen sind, die ebenfalls von der Erfindung umfaßt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
Beispiel 1
Natriumhydrid (1,20 g; 50 %ige Dispersion in öl) wurde zu einer Lösung von 3-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (5,68 g) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde während 0,5 h über einem Dampfbad erhitzt. Dann wurde 2-Pyrrolidinoäthylchlorid (3,34 g) hinzugesetzt, und das Gemisch wurde für weitere 4 h über dem Dampfbad erhitzt. Danach wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, etwa 16 h stehengelassen und in Wasser eingegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die ätherischen Lösungen wurden im Vakuum eingedampft, wobei 3-tert.-Butyl-9-(2-pyrrolidinoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in Form eines Öles anfiel. Letzters wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei die Hauptfraktion einen Kp von 185 - 195 °C/0,05 mm Hg besaß. Nach der Umwandlung des ölproduktes in das Hydrochloridsalz nach konventionellen Arbeitsweisen folgte eine Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther, wobei 3»85 g des entsprechenden Hydrochlorides, Fp » 255-8 0C, anfiel.
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« 11 =
Analyse auf
berechnet:
gefunden:
C C
.HCl
73,18; 73,01;
H H
9,21; N 9,30; N
7,76 %
8,08 %
Beispiele 2 bis 6
Nach gleichen Methoden wie in Beispiel 1 wurden die in der folgenden Tabelle I gezeigten Verbindungen aus 3-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und dem entsprechenden Chlorid Y-Cl hergestellt, und in Form des angegebenen Salzes charakterisiert.
Tabelle I
Beispiel
isoliert Kp Analyse in Prozent als (0C) (theoretische Werte
in Klammern)
CHN
Hydrochlorid
Oxalat
Oxalat
Hydrochlorid
freie
Base
222-5 72,54 9Λ5 8,22 (72,4-9X9,27) (8,05)
183-5 69,00 8,80 6,59 (69,21X8,71) (6,72)
240-2 66,92 7,98 6,67 (66,91X7,96) (6,51)
249- 74,11 9,75N 7,46 (74,09X9,59) (7,2 )
183-6 67,87 8,56 7,10 (67,98X8,30) (7,21)
Beispiele 7 bis 22
Die in der folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen wurden nach ähnlichen Methoden wie in Beispiel 1 aus dem entsprechenden Tetrahydrocarbazol und Chlorid Y-Cl hergestellt.
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Tabelle II
Bei R Beispiel 23 R1 Y
spiel
7 tert.-Pentyl H 2-Pyrro1idinoäthy1
8 Neopentyl H ti
9 tert.-Butyl 6-Cl It
10 ti 7-Cl It
11 η 8-Cl It
12 η 6-F 2-Piperidinoäthyl
13 η 6-CH5 > Il
14 Il 6-CH5O 2-Perhydroazepinoäthyl
15 Il 8-CHxO Il
16 η 6-ΗΟ Il
17 It 8-ΗΟ ti
18 π H 2-Thiomorpholinoäthyl
19 η H 1-lthyl2-pyrrolidinylmethyl
20 Il H 1-Methyl-2-(2-pyrrolidinyl)-
äthyl
21 η H i-Methyl-2-piperidinylmethyl
22 η H i-Methyl-2-perhydroazepinyl-
methyl
Das Produkt von Beispiel 1 in Form der freien Base (22,25 g) in Methanol (300 ml) wurde auf 0 C in einem Eis/Wasserbad abgekühlt. Es wurde tropfenweise wäßrige 30 %iges Gew. /Vol. Wasserstoffperoxid (31)4 g) während etwa 15 Hinuten unter Kühlung und Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Tage aufbewahrt, und der Überschuß an Wasserstoffperoxid wurde dann mit einer Spur von Kaliumpermanganat
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zersetzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in heißem Isopropanol (40 ml) aufgelöst. Es wurde Wasser (500 ml) unter Rühren hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, wobei sich ein Niederschlag ergab, der in heißem Wasser aufgelöst, filtriert und abgekühlt wurde, wobei als Niederschlag 14,5 g 1- [j2-( 3-tert. -Butyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)-äthyl3 pyrrolidin-N-oxid-i/4-hydrat mit Fp. = 163-5 °c erhalten wurde.
Analyse auf C^ 2H32N2C 76 ^4H2C ) H - 9 ,61; N = 8, 12
berechnet: C - 76 »58; H » 9 ,24; N «= 8, 49
gefunden: C « ,04;
Nach gleichartigen Methoden wie in Beispiel 23 wurden die Produkte der Beispiele 2 bis 22 in ihre N-Oxide umgewandelt,
Im folgenden sind noch Beispiele für geeignete Tabletten- und Kapselrezepturen für die Applikation beim Menschen angegeben, wobei der aktive Bestandteil das Produkt des Beispiels 1 in Form des Hydrochlorids ist.
Beispiel 24
Tablettenzere-ptur
aktiver Bestandteil Dicalciumphosphat Maisstärke
Magnesiumstearat Natriumlaurylsulfat
* * 100 Teilen der freien Base äquivalent
Die Bestandteile wurden vermischt und zusammengepreßt, in Granulen aufgebrochen und erneut zu den fertigen Tabletten,
Gew.-Teile *
112
240
20 2
3, 4
0,
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welche die gewünschte Menge an aktivem Bestandteil enthielten, gepreßt.
Beispiel 25
Kapselrezeptur Gew.-Teile
aktiver Bestandteil 112 *
Maisstärke 254-
mikrokristalline Cellulose 254-
Magnesiumstearat 10,8
Natriumlaurylsulfat 1,2
682,0 * ■ 100 Teilen der freien Base äquivalent
Die Bestandteile wurden miteinander vermischt und in Hartgelatinekapsel geeigneter Größe eingefüllt, welche die gewünschte Menge an aktivem Bestandteil enthielten.
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Claims (8)

  1. ~ 15 -
    Patentansprüche
    Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    „ _ ^ R
    Ε«
    worin:
    E einen Alkylrest mit 3 bie 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; E ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder einen Hydroxylrest bedeutet; und
    Y darstellt: entweder (A) einen Aminoalkylrest der " Formel -AIk-NE2E^, in welchem E2 und E^ jeweils einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten, wenigstens 4- Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Sulfonylrest enthaltenden, heterocyclischen Eest bilden, und "Alk" einen zweiwertigen, gesättigten, 2 bis 4- Kohlenstoffatome enthaltenden, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wobei sich die freien Wertigkeiten an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden;
    oder (B) einen amino-cyclischen Eest der Formel -C Hpn-CH Z, in welchem η » 0 bis 3 ist und Z ein zweiwertiger Eest ist, der einen gesättigten, ein Stickstoffatom und wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthaltenden, heterocyclischen Eing vervollständigt, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in der kürzesten Kette der Kohlenstoffatome, welche das Stickstoff- , atom in dem Eing von dem Stickstoffatom trennen, an welches Y gebunden ist, von 2 bis 4 beträgt;
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    oder die N-Oxide von Verbindungen der Formel (I) sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Heat E ein verzweigtkettiger Alkylrest ist, der ein quaternäres Kohlenstoffatom enthält.
  3. 5· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Eest R ein tert.-Butylrest ist.
  4. 4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Wasserstoffoder Halogenatom ist.
  5. 5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Y ein Aminoalkylrest, -JLIk-NR2R^1 ist, in welchem "Alk" Äthylen oder Trimethylen ißt.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 55 dadurch gekennzeichnet, daß -KR R^ ein Dimethylamine-, Diäthylaeino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepino- oder fiorpholinorest ist.
  7. 7. 3-tert.-Butyl-9-(2-pyrrolidinoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, sein N-Oxid und die pharmazeutisch annehmbaren ßäureadditionssalze hiervon.
  8. 8. ArEneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche als aktivem Bestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthält.
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DE19742425767 1973-06-02 1974-05-28 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln Pending DE2425767A1 (de)

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GB2641473A GB1418703A (en) 1973-06-02 1973-06-02 3-alkyl-9-substituted-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US05/474,151 US3931222A (en) 1973-06-02 1974-05-29 Tetrahydro-carbazole derivates
US05/622,798 US3970757A (en) 1973-06-02 1975-10-15 Tetrahydro-carbazole derivatives as gastric anti-secretory agents

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Publication Number Publication Date
DE2425767A1 true DE2425767A1 (de) 1975-01-09

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DE19742425767 Pending DE2425767A1 (de) 1973-06-02 1974-05-28 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln

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US (2) US3931222A (de)
BE (1) BE815584A (de)
DE (1) DE2425767A1 (de)
FR (1) FR2231390B1 (de)
GB (1) GB1418703A (de)
LU (1) LU70203A1 (de)
NL (1) NL7407170A (de)

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