DE2139072A1 - Aktive Sulfonamide - Google Patents
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Description
Dr. F. Zurristein sen. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsbes-ger - DipL-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341.
TELEX 529979
TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4/III
53/My
Aktive Sulfonamide 4
Ed. Geistlich Söhne AoG, Für Chemische Industrie, Wolhuseiis
Lucerne / Schweiz
Aktive Sulfonamide
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die für die Behandlung von Epilepsie nützlich sind, und Verfahren
zu ihrer Herstellung,
Im allgemeinen sind eine große Vielzahl der zur Verfugung
stehenden antiepileptinchen Arzneimittel entweder gegenüber Grand Mal-oder gegenüber Petit Mal-Epilepsie v/irksam,
aber nicht gegen beide Formen» Es wurde nun gefunden, "daß neue Sulfanioylphenylpyrrolidinone sowohl bei Elektro~4crampf ·
als auch bei Cardiazolkrampfimterfn.ichun^en gute Aktivität:,
zeigen und, was ein Anzeichen dafür ist, daß sie sowohl gegen Grand als auch gegen Petit Mal-Formen der Epilepsie
wirken.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
Z'fM)
109887/T934
2133072
| R | 1 |
O
Il |
NR | |
| R2_ |
I
G I |
-Ix | 6 | |
| y | C | r |
/\
R5 R |
|
worin R , R , R-% R% R5 und R , die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoffatome, aJ.iph.ati sehe
Gruppen, cycloaliphatische' Gruppen, araliphatisch^
1 ?
Gruppen oder Arylgruppen bedeuten oder worin R und R ,
R und R oder R und R zusammen eine Cycloalkylidengruppe
"bedeuten und worin R eine Arylgruppe darstellt, die mindestens eine SuIfaraoylgruppe enthält,und die
Salze dieser Verbindungen mit Basen,
R ist vorzugsweise eine Sulfarnoylphenylgruppe, die beispielsweise
die Formel
R7
SO2NR8R9
7
besitzen kann, worin R ein oder mehrere V/asserstoff- oder Halogenatome oder aliphatische Kohlenwasserstoff-, irifluormethyl-, Äther-, Hydroxy- oder Acylaminogruppen
besitzen kann, worin R ein oder mehrere V/asserstoff- oder Halogenatome oder aliphatische Kohlenwasserstoff-, irifluormethyl-, Äther-, Hydroxy- oder Acylaminogruppen
QQ . -
bedeutet und worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoffatome, heterocyclische Gruppen
wie Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Imidazolylgruppen oder aliv phatische Kohlenwasserstoffgruppen, die gewünschtenfalls
Substituenten enthalten können wie Oxo, Hydroxyl, Carboxyl oder verestertes Carboxyl oder Amino- oder Alkylaminogruppen
109887/1934
bedeuten oder zusammen mit' dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden können, beispielsweise eine Piperidyl- oder Piperazylgruppe, und
die Salze dieser Verbindungen mit Basen,,
R' ist vorzugsweise ein Halogenatom wie ein Bromatom oder, bevorzugter, Fluor und am meisten bevorzugt Chlor» Verbin-
8 9
düngen, in denen die Sulfamoylgruppe SOpITR R in der 4-Stellung
steht, sind wegen ihrer anticonvulsiveii Aktivität
5 besonders bevorzugt, insbesondere solche, worin R ein
Chlor- oder Pluoratom bedeutet.
8 9
R und R können beispielsweise Alkylgruppen sein mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amylgruppen, Acylgruppen wie Acetyl- oder Beiizoylgruppeii, Alkoxycarbonylgruppen wie Äthoxycarbonylgruppen, Carbamylgruppen, beispielsweise die n-Butylaminocarbonylgruppe, Hydroxyalkylgruppen, beispielsweise die ß-Hydroxyäthylgruppe, oder veresterte Carboxyalkylgruppen, beispielsweise die Äthoxycarbonyläthylgruppen. Die bevor-
R und R können beispielsweise Alkylgruppen sein mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amylgruppen, Acylgruppen wie Acetyl- oder Beiizoylgruppeii, Alkoxycarbonylgruppen wie Äthoxycarbonylgruppen, Carbamylgruppen, beispielsweise die n-Butylaminocarbonylgruppe, Hydroxyalkylgruppen, beispielsweise die ß-Hydroxyäthylgruppe, oder veresterte Carboxyalkylgruppen, beispielsweise die Äthoxycarbonyläthylgruppen. Die bevor-
8 9 zugten Verbindungen sind jedoch solche, worin R und R
beide Wasserstoff bedeuten»
V/enn eine der Gruppen R , R , R , R , R und R eine aliphatische
Gruppe bedeutet, so sind dies vorzugsweise Alkyl- oder Alkenylgruppen, die vorteilhafterv/eise 1 bis 8 Kohlenstoff
atome, mehr bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome, enthalten,
beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Allylgruppen, die Substituenten
wie Arylgruppen enthalten können, beispielsweise Phenylgruppen, die wie unten beschrieben substituiert sein können.
Solche Gruppen umfassen Benzyl-, Phenäthyl- und Phenallylgruppen.
Eine oder mehrere der Gruppen R , R , R , R , R^ und R
können eine cycloaliphatische Gruppe bedeuten, beispiels-
109887/1934
weise eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder zwei
1 2 3 4 5 benachbarte Gruppen, d.h. R und R , R und R oder R und
R können zusammen eine Cycloalkylidengruppe wie eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe bedeuten. Cycloalkylgruppen
können beispielsv/eise einschließen Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, wobei die Cycloalkenylgruppenbeispielsweise
umfassen können Cyclopentenyl- und Cyclohexenylgruppen, wobei die Doppelbindung in irgendeiner
der möglichen Stellungen steht. Solche Grupjjen enthalten
im allgemeinen vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoff-rbomemehr
bevorzugt 4 bis 7 Kohlenstoffatome.
Wenn eine oder mehrere der Gruppen R , R , R , R ,R und
R eine Arylgruppe oder eine araliphatisch^ Gruppe bedeutet,
so können diese eine oder mehrere Alkoxy-, Methylendioxy-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Carboxyl-, veresterte Carboxyl-,
Amino-, Alkylamino-, Sulfonamid- oder Acylamidogruppen
oder Halogenatome enthalten.- DiePhenyl- oder
Chlorphenylgruppe ist bevorzugt.
Ein Paar der Substituenten R und R oder R und R^" oder
5 6
R und R können vorteilhafterweise Methylgruppen sein oder alternativ kann einer der Substituenten vorteilhafterweise eine Phenylgruppe sein, während alle restlichen Gruppen vorzugsweise Wasserstoffatome sind. R ist vorteilhafterweise eine Methylgruppe, während R eine Phenjrlgruppe ist und die restlichen Gruppen bedeuten Wasserstoffatome.
R und R können vorteilhafterweise Methylgruppen sein oder alternativ kann einer der Substituenten vorteilhafterweise eine Phenylgruppe sein, während alle restlichen Gruppen vorzugsweise Wasserstoffatome sind. R ist vorteilhafterweise eine Methylgruppe, während R eine Phenjrlgruppe ist und die restlichen Gruppen bedeuten Wasserstoffatome.
Die neuen Verbindungen bilden mit Basen.Salze, beispielsweise
die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natriuuisalze,oder
sie bilden Salze mit Ammoniak oder Aminen»
Wie oben erwähnt, besitzen die erfind\mgsgemäßen Verbindungen
gegenüber Grand Mal- und Petit Mal-Formen der Epilepsie interessante Aktivität. Diese Aktivität wird durch den
Elektrokrampfversuch und den Cardiazolkrampfversuch ange?,eigt,
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Die Aktivität und die Toxizität zweier besonders bemerkenswerter
Verbindungen werden in der folgenden Tabelle mit dem handelsüblichen Mittel cc-lthyl-cwnethylsucciniinid (C) verglichen.
Die Verbindungen sind A, 1-(p-Sulfamoyl-
phenyl)-4-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on, und B, 1-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4--phenylpyrrolidin~2~on,
die Produkte der Beispiele 15 und 17. ·
Ver- Toxizität Elektrokrampf Garcüazolkranraf
bindung LD^0 mg/kg ^
50
(Maus) (Ratte) (Maus)
(Maus) (Ratte) (Maus)
A ungefähr 10-7,5 - 50
4OOO
B über 7000 2,5 2,5 100
C ungefähr 500 200-300
Ί500
Es soll bemerkt werden, daß das Verhältnis von ED-~/LDr-„
pu 50
für die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser ist.
Die Verbindung zeigt keine sedative Aktivität bei einer Verabreichung von 500 mg/kg und weiterhin zeigt sie in vivo
bessere Stabilität als die zur Verfügung stehenden antiepileptischen Arzneimittel, die sich von Succinimid ableiten.
Andere erfindungsgemäße Verbindungen besitzen ähnliche Eigenschaften.
Die besonders bevorzugten Verbindungen schließen ein:
1-(p-Sulfamoylphenyl) -3,3-dimethylpyrr0lidin-2-on,
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4,4-dimethylpyrrolidin-2-on,
1-(p-Sulfamoylphenyl)-5, 5-diniethylpyrrolidin-2-ons,
1-(p~Sulfamoylphenyl)-4,4,5-trimethylpyrrolidin-2-on,
1-(p-Sulf amoylphenyl)-3, 3, ii-trimethylpyrrolidin-^.-onj,
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4-methyl-4-äthylpyrrolidii -2-on,
1-(p-Sulfamoylphenyl)-3-phenylpyrrolidin-2-on, '
1-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylpyrrolidi -2-on,
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1-(p-Sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrroliclln-2-on und 1-(p-Sulfamoylphenyl)-5-phenylpyrrolidin-2-on.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen,
die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen
Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von
Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons,
Suppositorien, Ampullen für die Injektion, Lösungen usw. vorliegen.
Die Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel können in solchen Zusammensetzungen beispielsweise solche sein, die man üblicherweise
für solche Formen verwendet,und sie schließen
ein Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine,
steriles, pyrogenfreies V/asser oder Suspensions-, Emulgier-,
Dispersions-, Verdickungs- oder Geschmacksmittel.
Dosiseinheitsformen wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien
oder Ampullen sind bevorzugt und vorteilhafterweise enthält jede Einheit 10 bis 1000 mg an aktiven Verbindungen,
vorzugsweise 100 bis 300 mg.
Die Zusammensetzungen enthalten den aktiven Bestandteil vorzugsweise
in einer Konzentration von 0,10 bis 80,0^
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie
sie oben definiert wurden, gemäß dem eine Verbindung der allgemeinen Eormel RlTH2, vorzugsweise eine Verbindung der
Formel
109887/1934
II
SO2NR8R9
(worin R , R und R die oben gegebenen Definitionen besitzen)
mit einem Butyrolacton der allgemeinen Formel
„3
III
R3,
5 6
R und R die oben bei Formel I
(worin R1, R
gegebenen Definitionen besitzen) bei einer erhöhten Temperatur
in Anwesenheit eines Entwässerungskatalysators wie Zinkchlorid oder Alumiiiiuinchlorid umsetzt. Die Umsetzung
wird zweckdienlich in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur in einem Autoklaven bei Temperaturen von
150 bis 3000C, beispielsweise bei ungefähr 2400C, durchgeführt
.
Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung RNHp mit einem Buttersäurederivat der allgemeinen
Formel
XCR5R6.CR3R4.CR1R2.COX
IV
umgesetzt, worin R , R , R5, R , R^ und R die oben gegebenen
Definitionen besitzen und X ein Halogenatom, vorzugs-
109887/1934
weise Brom, "bedeutet. Die Urasetzimg wird vorzugsweise in
einem cyclischen Äther als Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorteilhafterweise "bei erhöhter Temperatur,
"beispielsweise von 75 "bis 15O0C, "beispielsweise "bei
1000C, durchgeführt.'
Die Umsetzung mit der Verbindung der Formel IV kann in einem
Einstufenverfahren oder in einem Zweistufenverfahren erfolgen.
Im letzteren Pail wird das Produkt der ersten Stufe,
das man einfach durch Erwärmen erhält, die allgemeine Formel
2 '
RZ C CO
R3 C CX
HR
1 2 "5 4- 1^ 6
"besitzen, worin R , R , R , R , R^ und R und X die oben
gegebenen Definitionen besitzen, und die Endkondensation verläuft durch Ringschluß dieser Verbindung durch Abspaltung
von HX vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallamids oder -hydri-ds, beispielsweise
Natriumamid, in einem cyclischen Ätherlösungsmittel
wie Dioxan oder Tetrahydrofurane Das Zwischenprodukt V
wird vorzugsweise von den zu Beginn als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen isoliert.
Die Dihalogenverbindung der Formel IV kann durch Umsetzung eines Lactons der Formel III mit einem Halogenierungsmittel,
beispielsweise einem Phosphorpentahalogenid wie Phosphorpentabromid
oder Phosphorpentachlorid, zweckdienlich bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 75 bis 1500C, beispielsweise
bei 90 bis 10O0C, erfolgen»
109887/1934 bad ordinal
Die erfindungsgeinäßen Pyrrolidinonverbindungen können ebenfa.lls
aus den entsprechenden Yer"bindungen, die keine SuIfamoylgruppe
eirbhaltenf hergestellt v/erden, indem man mit
Reagentien, die eine Sulfamoylgruppe einführen, umsetzt.
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel
SO2HaI
VI
,1
R2,
E5,
R und R die oben gegebenen
worin R ,
Definitionen besitzen und Hai ein Halogenatom, beispielsweise
Chlor bedeutet, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel M-R , R , worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen
besitzen, umgesetzt werden. Die Gruppe SCUHaI kann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
VII
worin R1, R2, R'
R4,
R und R die oben gegebenen Be
deutungen besitzen, mit einer Halogensulfonsäurep beispielsweise
Chlorsulforiüäure, eingeführt werden,
Bs ist ebenfalls möglich, eine Verbindung der Formel VI durch Diazotierung eines Amins der allgemeinen Formel
109887/1934
ORIGINAL
- 10 -
VIII
,3-
- R5
R und R die bei Formel I gege-
worin R , R ,
benen Bedeutungen besitzen, und Behandlung mit Schwofeldioxyd
in Anwesenheit eines Kupf er(l)-halogenids herzustellen.
Das Amin der Formel VIII kann durch Reduktion der entsprechenden-Hitroverbindung hergestellt v/erden, wobei
die Nitroverbindung durch Umsetzung eines Nitroanilins mit
einer Verbindung der Formel III oder IV in einem Verfahren,
das dem früher beschriebenen analog ist, oder durch Nitrierung einer Verbindung der Formel VlI erhalten werden
kann. Es soll bemerkt werden, daß bei der Sulfonierung oder der Nitrierung jede andere Arylgruppe, die in dem
Molekül vorhanden sein kann, beispielsweise am Pyrrolidinon-Ring,
ebenfalls sulfoniert oder nitriert v/erden kann.
Die Verbindungen der Formel I, in denen eine oder beide ο q
Gruppen R und R V/asserstoff bedeuten, können zur Herstellung
der Derivate davon verwendet v/erden. So liefert beispielsweise die Acylierung die Acylderivate, indem man
beispielsweise mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid umsetzt. Alkylierung ergibt die Alkylderivate, beispielsweise
kann man mit einem Alkylhalogenid, einem Alkylsulfat oder
einem Alkylsulfonat usw. umsetzen. Durch Hydroxyalkylierung
erhält man die Hydroxyalkylderivate, beispielsweise kann man mit Äthylenoxyd umsetzen. Die Carbacylierung liefert
die entsprechenden Urethane, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Öarbonyldihalogenid und anschließender Umsetzung
mit Ammoniak oder einem Amin. Urethanderivate können bei-
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BAD ORIGINAL
- 11 -
spielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, beispielsweise einem Chlorameisensäureester, erhalten
v/erden, vorzugsweise mit einem Allylester, der 1 bis 5 Kohlenstoff
atome in der Alkylgruppe enthält. Gesättigte Sub-
-ι ρ '·5 4. S 6
stituenten R , R , R , R , R oder R können aus den entsprechenden
ungesättigten Substituenten hergestellt werden, und so kann man beispielsweise einen n--Propylsubstituenten
aus einem Allylsubstituenten oder einen Cycloalkylsubstitueηten.
aus einem Cycloalkenylsubstituenten durch Reduktion, beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung, beispielsweise
unter Verwendung eines Platinkatalysators, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch :
drückt.
jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in G ausge-
Die in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien wurden gemäß den Verfahren hergestellt, die in den folgenden Publikationen
beschrieben sind:
Beispiel Literatur
4 J.Chem.Soc. 1949, 2745
8+11 J.Am. Soc. 73, 448 (1951
12 J.Am. Soc. 69, 11 (1947)
12 Bist. Xl, 319
1-(p-Sulfamoylphenyl)-pyrrolid in-2-on
i-Phenylpyrrolidin-2-on (3g) wurde mit Chlorsulfonsäure
(20 ml) vermischt und die Mischung wurde während 20 Minuten
auf 140 bis 160° erwärmt. Die Mischung wurde dann in Eis gegossen und das ausgefällte Säurechlorid wurde gewaschen,
in Chloroform (50 ml) gelöst und mit konzentriertem Ammoniak (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß
während 15 Minuten erwärmt und dann abgekühlt« Das ausgefällte Material wurde abgesaugt und getrocknet, wobei man
109887/19 3 4
3,5 g, Pp· 236 bis 2380C, erhielt. Das Produkte wurde aus
DMF—Äther umkristallisiert, wobei man ein Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 240 bis 214°C erhielt.
Analyse: C10H12N2O5S (240)
Berechnet: α 50,00$ H 5,03$ N 11,66$
'Gefunden : 50,23 5,01 11,53
1 - (p-Sulf amoylplienyl) -3, 3-dime thylpyrrolidin-2-on
1-Phenyl-3,3-dimethylpyrrolidin-2-on (2,8 g) wurde mit
Chlorsulfonsäure umgesetzt und das Produkt wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit Ammoniak behandelt,
wobei man eine Rohausbeute von 1,1 g erhielt. Umkristallisation aus Äthylacetat lieferte ein Produkt mit einem Pp. =
210 bis 2110C.
Analyse: C12H16H2O5S (268,26)
Berechnet: C 53,72$ H 6,01$ H 10,44$ S 11,92$ Gefunden : 53,52 5,96 10,39 11,98
1-(p-Sulfamoylpheiiyl)-4,4-dimethylpyrrolidin-2-on
1-Phenyl-4,4-dimethylpyrrolidin-2-on (6 g) wurde analog dem
in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei man das p-Sulfamoylderivat (4,8 g) erhielt, Pp. 191 bis 1930C
(aus Äthylacetat).
Analyse: C12H16N2O5S (268,26)
Berechnet: C 53,72$ H 6,01$ N 10,44$ S 11,92$
Gefunden : 53,78 6,04 10,42 11,83
109887/1934
Beispiel 4
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4,4-diinethylpyrrolidin~2-on
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4,4-diinethylpyrrolidin~2-on
3,3-Dimethylbutyrolacton (6 g), trockenes Zinkchlorid (0,2 g)
und Sulfanilamid (9,1 g) wurden zusammen in einem Autoklaven
während 24 Stunden bei 220 bis 240 C erwärmt. Die schwarze Reaktionsmischung wurde gut zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure und dann mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Petroläther verdünnt, wobei
man einen Ifiederschlag an der Titelverbindung (1,5 g) erhielt,
der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, 3?p. bis 193°C. Diese Verbindung war identisch mit dem Produkt
von Beispiel 3.
Beispiel 5
1-(p-Sulfamoylphenyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on
1-(p-Sulfamoylphenyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren lieferte
i-Phenyl-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on (3g) ein Rohprodukt
(1,6 g), das bei der Umkristallisation aus Äthylacetat oder Alkohol das reine Produkt, Fp. 203 bis 204°C ergab.
Analyse; C12H16F2O3S (268,26)
Berechnet: C 53,72$ H 6,01$ N 10,44$ S 11,92$
Gefunden : 53,71 5,99 10,35 11,88
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4,'4,5-trimethylpyrrolidin-2-on (i) und
1-(p-Sulfamoylphenyl)-3,3,5~trimethylpyrrolidin-2-on (il)
Eine Mischung aus 1-Phenyl-4,4,5~trimethyl- und 1-Phenyl-3,3,5-trimethylpyrrolidin-2-on
(9 g) wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei man ein
Rohprodukt (6,3 g) erhielt, das bei der Umkristallisation aus Äthylacetat I (roh) (4,8 g), ergab und wobei die Mutterlauge
II (roh) (ca. 1 g) enthielt. I wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Pp. 153 bis 154Q&»
109887/1.934
-H-
Analyse: C15H18N2O3S (282,29)
Berechnet: C 55,31$ H 6,43% N 9,92$ S 11,32$
Gefunden : 55,30 6,37 9,92 11,24
NMR: CH2 kuppelte nicht mit CH, daher I.
II wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Pp. 175 "bis 177 C„
Analyse: C15H18N2O3S (282,29)
Berechnet: C 55,31$ H 6,43$ H 9,92$ S 11,32$ Gefunden : 55,20 .6,32 9,80 11,32
NMR: CH2 kuppelte mit CH, daher II.
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4-methyl-4-äthylpyrrolidin-2-on
1-Phenyl-4-methyläthylpyrrolidin-2-on wurde mit Chlorsulfonsäure und dann mit Ammoniak gemäß dem Verfahren von Beispiel
1 umgesetzt, wo"bei man ein Rohprodukt (6,3 g) erhielt, das aus Aceton-Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert
wurde, wo "bei man einen ]?p. von 184 his 186 C erhielt.
Analyse: C15H18N2O3S (282,29) - -
Berechnet: C 55,31$ H 6,43$ N 9,92$ w Gefunden : 55,26 6,53 9,62
1-(p-Sulfamoylphenyl)-3-phenylpyrrolidin-2-on
2-Phenylbutyrolacton (7g) wurde mit Zinkchlorid und SuIfanilamid
gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 hei 250 "bis 260 C
umgesetzt. Die Reaktionsmischung enthielt viel Ausgangsmaterial zusammen mit dem gewünschten Produkt (1 g). Umkristallisation
aus Äthylacetat lieferte ein Material mit einem Fp. = 198 bis 1990C
109887/193A
Analyse; C16H16N2O5S (316,30)
Berechnet: G 6O,75c/£ H 5,10# Ν 8,86# S 10,11%
Gefunden : 60,76 5,14 8,81 10,10
Beispiel 9
1-(p-Sulfamoylphenyl)-3-phenylpyrrolidin-2-on
2-Phenyl"butyrolacton (-17 g) wurde mit Phosphorpentabromid
(70 g) eine Stunde "bei 90 "bis 10O0C erwärmt und die Mischung
wurde dann über Nacht "bei 20 bis 25 C aufbewahrt. Die dunkle
Lösung wurde bei 102 bis 133°C (0,2 mm Hg) destilliert, wobei man das Zwischenprodukt 2-Phenyl-4-brombutyrylbromid
(28,7 g) erhielt. Dieses Zwischenprodukt wurde in absolutem Dioxan (50 ml) gelöst und zu einer Lösung von Sulfanilamid
(32,4 g) in absolutem Dioxan (200 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 90 bis 1000C 1 Stunde erwärmt und
das ausgefallende Sulfanilamid-hydrobromid wurde abfiltriert.
Das Piltrat wurde dann zur Trockene im Vakuum eingedampft
und der Rückstand (34 g) wurde mit warmem Äther gewaschen, wobei man einen Rückstand (24 g) an rohem 2-Phenyl-4-brombutyrosulfanilamid
erhielt.
Die Ätherlösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst. Durch Zugabe von verdünnter
Chlorwasserstoffsäure wurde das gewünschte Produkt (5,6 g) ausgefällt.
Das 2-Phenyl-4-brombutyrosulfanilamid (24 g) wurde in absolutem
Dioxan (250 ml) gelöst und gepulvertes Natriumamid (4 g) wurden zugefügt. Die Reaktionsinischung wurde am Rückfluß
2 Stunden erwärmt und das ausgefallene Material wurde aus der Dioxanlösung durch Absaugen abfiltriert. Das Piltrat
wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung (200 ml) behandelt,
wobei man einen Niederschlag erhielt. Die Suspension v/urde dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
109887/1934
der entstehende Niederschlag wurde durch Absaugen abfiltriert
und getrocknet, wobei man eine Rohausbeute von 8,3 g (plus 5,6 g), Pp. 170 bis 1760C. Umkristallisation aus Alkohol
lieferte ein reines Produkt, Fp. 197 bis 199°C. Das Produkt ist mit dem von Beispiel 8 identisch.
Beispiel 10
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on
3-Methyl-3-phenylbutyrolacton (24 g), Zinkchlorid (1 g) und Sulfanilamid (24 g) wurden in einem Autoklaven bei 230 bis
2500C während 13 Stunden gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen
Verfahren erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure verrieben und der unlösliche Teil wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (800 ml) gekocht.
Die Äthylacetatlösung wurde über Tierkohle filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit warmem Äther
gewaschen, wobei ein Rückstand (10 g) verblieb). Dieser Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Chloroform und
Chloroform-Methanol chromatographiert, wobei man das Produkt (3,1 g, roh) erhielt. Umkristallisation aus Äthyl-Acetat
lieferte ein Produkt, Fp. 171 bis 1720C.
Analyse; C17H18IT2O3S (330,33)
Berechnet: C 61,81$ H 5,49$ N 8,48$ S 9,68$
Gefunden : 61,71 5,55 8,40 9,78
1-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-3~phenylpyrrolidin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurde 2-Phenylbutyrolacton (17 g) mit Phoßphorpentabromid (70 g)
behandelt, wobei man das Broroid (28,2 g) erhielt. Dieses Zwischenprodukt wurde in Dioxan gelöst und mit 3-Chlor-4-aminobenzolsulfonamid
(38,4 g) gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhielt das Rohprodukt
(11,5 g) aus der Ätherlösung und ebenfalls wurden 26 g
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2-Phenyl-4-brom-N~(2-chlor-4--sulfamoylphenyl)-butyramid,
das in Äther unlöslich ist, erhalten. Dieses Nebenprodukt wurde mit Natriumamid (5 g) in Dioxan wie zuvor "beschrieben
umgesetzt, wobei man nach der Behandlung mit V/asser und Chlorwasserstoffsäure weiteres Rohprodukt (12,4- g) erhielt.
Mehrmaliges Umkristallisieren aus reichlich Äthylacetat
lieferte eine Verbindung mit. dem Pp. von 211 bis 213°C.
Analyse: C16H15ClF2O5S (350,8)
Berechnet: 054,75/° H 4,3196 N 7*9896 S 9,14/° Cl 10,1$
Gefunden : 54,67 4,30 8,07 9,95 10,0
Beispiel 12
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
1-(p-Sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
Herstellung gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren.
8 g 3-Phenylbutyrolacton wurden mit 35 g Phosphorpentabromid
bromiert. Das entstehende 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (14,3 g, Sp. 0,3 mm, 125 bis 131°C) wurde in Dioxan mit 16,2 g
Sulfanilamid umgesetzt. Ohne Isolation des 3-Piienyl-4-brom-N-(p-sulfamoylphenyl)-butyramids
wurde die Dioxanlösung mit 6 g Natriumamid vermischt.
Das Rohprodukt (Dioxanrückstand) wurde gelöst und erneut
ausgefällt (NaOH/HOl), über Siliciumdioxydgel in Chloroform/
Aceton (7:3) filtriert und erneut aus Alkohol umkristallisiert. 2,1 g Pyrrolidon wurden erhalten, Pp. 198 bis
204°C (Sintern bei 1860C).
Zur Analyse wurde eine Probe aus Äthylacetat und Alkohol umkristallisiert, Pp. 202 bis 2040C.
Analyse: C16H16N2O3S (316,30)
Berechnet: C 60,67$ H 5,10$ N 8,86$
Gefunden : 60,79 5,16 8,92
109887/1934
Beispiel 13
Mischung aus
1-Phenyl-3-cyclohexylpyrrolidin-2-on und 1-Phenyl~4-cyclohexyl-2-pyrrolidin~2-on
2 g einer Mischung aus 2-Cyclohexylbutyrolacton und
3-Cyclohexylbutyrolacton (ungefähr 1:1 gemäß Dünnschichtchromatographie) wurden mit 4,65 g Anilin und 2,6 g Anilinhydrochlorid
in einem geschlossenen Reaktionsgefäß während
4 Stunden bei 230 bis 2400C (im Ölbad) aufbewahrt. Die Reaktionsmischung
wurde dann in Chloroform/Äther aufgenommen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen von Lösungsmittel befreit.
3,5 g zurückbleibenden Öls wurden in Äther/Hexan gelöst und
2,5 g Pyrrolidin, Pp. 110 bis 119°C (Sintern von 73°C),
kristallisierten aus. Eine Probe wurde aus Hexan umkristallisiert,
Pp. 113°C (Sintern von 730C an). .
Analyse; C16H21FO (243,35)
Berechnet: 0 78,96$ H 8,70$ N 5*7$
Gefunden : 78,90 8,70 5,70
Mischung aus
1-(p-Sulfamoylphenyl)-3-cyclohexylpyrrolidin-2-on und 1 - (p-Sulf amoylphenyl) ^-cyclohexylpyrrolidin^-on
5 g einer isomeren Mischung aus 1-Phenyl-3- oder -4-cyclohexyl-2-pyrrolidon
und 27 ml Chlorsulfonsäure wurden während 20 Minuten bei 120C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde
dann auf Eis gegossen. Der wasserunlösliche Teil wurde in Chloroform aufgenommen, abgetrennt, mit 50 ml konzentriertem
Ammoniak vermischt und während 10 bis 15 Minuten am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Rohprodukt durch Absaugen
109887/1934
filtriert und getrocknet, wobei man 4,6 g erhielt. Kristallisation
aus Äthylacetat-Hexan lieferte 4,5 g, Pp. 180 "bis 1860C (Sinternvon 1520C an). Umkristallisation aus Äthylacetat
lieferte eine Probe, Pp. 190 bis 1960C (Sintern von
1580C an).
Analyse; C16H22N2O3S (322,43)
Berechnet: C 59,63$ H 6,87$ N 8,68%
Gefunden : 59,58 6,86 8,59
1-(2-Chlor-4-sulfaiaoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
Eine Lösung aus 28,2 g 3-JPhenyl-4-brombutyrobromid (vgl.
Beispiel 12), 38,4 g 3-Chlor-4-aminobenzolsulfonamid und 450 ml Dioxan wurde 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Ohne
Isolation des 3-I)henyl-4-'brom-IT-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-butyramids
wurde die filtrierte Dioxanlösung mit 7 g Natriumamid vermischt und 1 Stunde zum Sieden erwärmt.
Die dunkle Dioxanlösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde in verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen und dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Der entstehende Niederschlag wurde durch Absaugen abfiltriert, getrocknet (14,6 g) und in Äthylacetat gelöst.
Die Äthylacetatlösung wurde über Silicagel filtriert und etwas eingedampft, wobei 12,1 g Rohprodukt, Pp. 167 "bis
1700C, kristallisierten. Dieses Produkt wurde mehrere Male
aus Äthylacetat umkristallisiert, Pp. 171 bis 1730C.
Analyse: C16H15ClN2O5S (350,80)
Berechnet: C 54,75$ H 4,31$ N 7,98$ Gefunden : 54,65 4,35 8,05
109887/1934
Beispiel 16
(a) 3-Phenyl-4-brom~N~ (2-chlor-4-nitrophenyl) -butyramid
29 g 2-Chlor-4-nitroanilin wurden in 250 ml absolutem Äther
gelöst und langsam mit einer lösung von 25,4 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid
(vgl. Beispiel 12) und 50 ml absolutem Äther vermischt. Man erhielt einen gelben Niederschlag. Nach
2 Stunden wurde die am Rückfluß siedende lösung abgekühlt und filtriert, man erhielt einen Niederschlag aus 2-Chlor-4-nitroanilin-hydrobromid.
Das Ätherfiltrat wurde auf 50 ml eingedampft und auf O0C
abgekühlt. 18,1 g Rohprodukt, Pp. 120 bis 1220O, kristallisierten.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmolz die Verbindung bei 134 bis 1360C0
Analyse: O16H14BrClN2O5 (397,5)
Berechnet: C 48,40$£ H 3,3O?S Ν 7,06$
Gefunden : 48,52 3,45 7,02
(b) 4-Phenyl-1-(2-chlor-4-nitrophenyl)-pyrrolidin-2-on
8»4 g 3-Phenyl-4-brom-N-(2-ählor-4-nitrophenyl)-butyramid
wurden in 200 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 6 g Natriumamid vermischt und 2 Stunden am Rückfluß erwärmte Die gekühlte
Reaktionsmischung wird filtriert und die klare, dimkle Dioxanlösung
wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der spröde, braune Rückstand wurde der Chromatographie· (7g)
unterworfen.
Chromatographie:an Silicagel mit Benzol. Aus den Fraktionen
mit Benzol-Chloroform (9:1 und 4:1) erhielt man 5,17 g rohes Pyrrolidin-2-on, das aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert
wurde. Man erhielt 3,3 g, Pp. 103 bis 105°C.
Analyse: C16H13ClN2O5 (316,80)
Berechnet: C 60,62c/o H 4,13$ N 8,84$
Gefunden : 60,91 4,20 8,91$
109887/1934
Beispiel 17
1~(2-Chlor-4-sulfanioylphenyl)-4~phenylpyrrolidin-2-on aus
1-(2-Chlor-4-aBiinophenyl)~4-phenylpyrrolidin-2-on
5,4 g 4-Phenyl-1-(2-chlor-4-nitrophenyl)-pyrrolidon wurden
in 200 ml Alkohol gelöst und über Platinoxyd "bei 200C "bei
Normaldruck hydriert. Nachdem die "berechnete Menge an Wasserstoff
aufgenommen war, wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das klare Piltrat wurde im Vakuum zur Trockene
eingedampft, wobei man 4,8 g einer glasartigen, spröden Verbindung erhielt: 1-(2-Chlor-4~aminophenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on.
IR-Spektrum: 3510, 3420 cm (NHp, freie Valenzschwingungen) (in 22
IR-Spektrum: 3510, 3420 cm (NHp, freie Valenzschwingungen) (in 22
3080, 3060, 2990-2900 cm"1 (=CH9 CH, CH£, Valenz)
1698 cm"1 (C=O, p"·-Lactam)
1625 cm" (NH2, Deformationsschwingungen)
1602, 1510 cm"1 (C=C, Ringschwingungen) 1248 cm (C-N, primäres aromatisches Amin)
2,7 g rohes 1-(2-Chlor-4-aminophenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on wurden in 10 ml Eisessig und 12 ml konzentrierter
ο -ΐ Chlorwasserstoff säure gelöst und "bei 0 "bis 5 C mit O9 9 g
Natriumnitrit, gelöst in 4 ml V/asser, diazotiert»
Die Diazoniumlösung wurde dann "bei 0 C zu einer Lösung von
20 ml Eisessig und 0,6 g Kupfer(ll)-chlorid, wie mit Schwefeldioxyd
gesättigt war, gegeben. Gegen Ende der Gasentwicklung wurden 50 ml Wasser zugefügt und das entsprechende
Sulfonsäurechlorid wurde ausgefällt. Dieses wurde in ungefähr 30 ml Chloroform gelöst und mit 40 ml konz. Ammoniak
vermischt. Die Reaktionsmischung wurde dann 15 Minuten zum Sieden erwärmt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde in Chloroform an Silicagel chromatographierte
109887/1934
Aus den Chloroform-Methanol-Fraktionen (99:1 und 98:2) erhielt man 1,8 g rohes Pyrrolidon. Umkristallisation aus
Äthylace
schmolz.
schmolz.
Äthylacetat lieferte ein Produkt, das bei 171 bis 173°C
Durch Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, IR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie
konnte gezeigt v/erden, daß die Verbindung mit dem 1-(2~Chlor-4-sulf amoylphenyl )-4-phenylpyrrolidin-2-on,wie
in Beispiel 15 beschrieben, identisch war. Beispiel 18
1-(2-Fluor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
32,4 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (vgl. Beispiel 12) wurden in 50 ml absolutem Dioxan gelöst und zu einer Lösung von 39 g
3-Fluor-4-aminobenzolsulfonamid und 500 ml Dioxan gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, über lacht aufbewahrt und filtriert. Das Filtrat
(die Dioxanlösung enthält das 3-Phenyl-4-brom-lT-(2-fluor-4-sulfamoylphenyl)-butyramid)
wurde mit 8 g Natriumamid vermischt und 30 Minuten am Rückfluß erwärmt. Während des Erwärmens
schied sich das Natriumbromid aus und es wurde durch Filtration entfernt. Das Dioxan wurde abfiltriert und der
Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn in einer Natriumhydroxydlösung löste und mit konz. Chlorwasserstoffsäure
ausfällte, wobei man eine Rohausbeute an 11,6 g, Pp. ungefähr
1960C, erhielt.
Mehrmaliges Kristallisieren aus Äthylacetat und Aceton (mit Aktivkohle) ergab eine Probe mit einem Fp0 von 222 bis 224 Co
Analyser C16H15FN2O3S (334,3)
Berechnet: C 57,53$ H 4,53$ N 8,39$ F 5,69$ S 9,"60$
Gefunden : 57,47 4,47 8,41 5,52 9,48.
109387/1934
Beispiel 19
1-(3-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
Man arbeitete analog wie in Beispiel 18 "beschrieben und verwendete
2,5 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid und 1,7 g 2-Chlor-4-aminoToeiizolsulfonainid.
Die Dioxaiilösung, die das nicht
isolierte Zwischenprodukt 3-Phe2iyl-4-brom-lT-(3-chlor-4-sulzCamoylplieiiyl)-butyramid
enthielt, wurde mit 2,5 g Itfatriumamid wie in Beispiel 18 beschrieben behandelt, um
Cyclisierung zu bewirken.
Nach der Filtration der Reaktionsmischung wurde die Dioxanlösung zur Trockene eingedampft (kein Rückstand) und der
Filterrückstand wurde mit Eis/Wasser vermischt und angesäuert. Man erhielt 1,1 g Rohprodukt, das in Chloroform
an Silicagel chromatographiert wurde.
Aus der Chloroform-Methanol (99s1)-Fraktion erhielt man
0,2 g Pyrrolidon, Fp. (aus Äthylacetat) 200 bis 2010C.
Analyse; C16H15ClIi2O3S (350,8)
Berechnet: C 54,74$ H 4,31$ F 7,98$
Gefunden : 54,85 4,36 8,08
Beispiel 20
(a) 4-Methyl-1,4-diphenylpyrrolidin-2-on
3,3 g 3-Methyl-3-phenylbutyrolacton, 8,8 g Anilin und 4,7 g
Anilinhydrochlorid wurden bei 180 bis 1900C zusammen während
4 Stunden in einem Autoklaven aufbewahrt« ITach dem Abkühlen
wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoff säure vermischt und dann nahm man das Öl, das sich ausgeschieden
hatte, in Äther auf. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
stark ölige Rückstand wurde destilliert, wobei man 1,5 g Rohpyrrolidon erhielt, Sp.,0,1 mm, 115 bis 1180C. Das
Pyrrolidon wurde aus Athylacetat/Petroläther kristallisiert,
109887/1934
Fp. 59 Ms 6O0C,
Analyse: C17H17NO (251,31)
Berechnet: C 81,24$ H 6,82$ N 5,57$
Gefunden : 81,20 6,84 5,41
(b) 4-Methyl-1,4-di-(sulfamoylphenyl)-pyrrolidin-2-on
2 g 4-Metliyl-1,4-diphenylpyrrolidin-2-on und 15 ml Chlorsulfonsäure
wurden zusammen während 30 Minuten bei 160 C erwärmt0 Nach dem Abkühlen v/urde die Reaktionsmischung vorsichtig
auf Bis gegossen. Das ausgefallene Sulfonsäurechlorid
wurde durch Filtration abgetrennt und feucht (2,1 g) in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroforrnlösung wurde gut mit
200 ml konzentriertem Ammoniak während 2 Stunden bei 20 bis 250C gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand (1,8 g) wurde in verdünnter Natriuncarbonatlösung
gelöst, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure ausgefällt. Der Niederschlag wurde filtriert und
getrocknet, wobei man 1,3g rohes Pyrrolidon, Fp. 140 bis
1600C (Sintern von 1000C an), erhielt. Das Produkt wurde
durch Filtration über Silicagel mit Chloroform-Methanol
(4:1) gereinigt, gelöst und ausgefällt (NaOH/HCl) und dann
aus Wasser umkristallisiert, Fp0 140 bis 1500C (Sintern von
1200C an).
Analyse: C17H19N3O5S2 (409,35)
Berechnet: C 49,88$ H 4,68$ N 10,27$ S 15,62$ Gefunden : 49,53 4,69 10,14 15,67
Beispiel 21 ·
1-(2-Sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
Auf analoge Weise v/ie in Beispiel 18 beschrieben wurde die Umsetzung unter Verwendung von 28,7 g 3-Phenyl-4-brombutyrylbromid
und 32,4 g o-Sulfanilamid durchgeführt. Der Dioxan-
109887/1934
~ C. 'J
rückstand wurde in verdünnter ilatriumhydroxydlüsurig gelöst,
- filtriert und mit Salpetersäure erneut ausgefällt. Der Niederschlag wurde getrocknet und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetat-lüsliche Teil vmrde dann an Silicagel in
Ohlorofori.1 chromatographiert. Aus der Chloroform-Methanolfra,ki-ion
(95:5) erhielt man 5,0 g Pyrrolidon, Fp. 168
bis 171°C (aus Ath3*lacetat).
Analyse: C1 .IL .-N9O-^S
Berechnet: C 60,75$ H 5,10$ ίί 8,86$
Gefunden : 60,59 5,12 8,87
Beispiel 22
1 - (2-Methyl-4~sulf ainoylphenyl) ^--phenylpyrrolidin-^-on
Man arbeitete, wie in Beispiel 18 beschrieben, v/o bei man 17 g 3~Phe.nyl-4-brGxabutyrylbromid und 20,5 g 3-Methyl-4-aniinobenzolsulfonamid
verwendete. Der in Dioxan unlösliche Teil wird wie in Beispiel 19 zu Eis gegeben und mit verdünnter
Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Die Mischung wird filtriert und mit Salpetersäure angesäuert«
.Der Niederschlag wird in Äthylacetat gelöst, filtriert und getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt,
der in Chloroform gelöst und an Silicagel chromatographiert vmrde. Aus Chloroform-Methanol-Fraktionen (98:2) er
hält man 7,0 g das gewünschtem Pyrrolidone. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der Fp. 204-207°C (unter Sintern).
Beispiel 23
1-(2-Chlor-4-sulfaifioylphenyl)-5~phenylpyrrolidin-2-on
Man arbeitet, wie in Beispiel 22 beschrieben, wobei man 8,0g
4-Phenyl-4~brombutyrylbromid und 10,9 g 3-ChIor- -aminobenzolsulfonamid verwendet. Das nicht isolierte Zwisc) mprodukt wird
mittels 4,0 g Natriumamid cyclisiert. Ausbeute f ,4 g (Rohprodukt), Fp. 175-176° nach Reinigung wie in Beisp 3I 22.
1 0 9 8 8 7 / 1 9 3 k iAD
Claims (1)
- Patentansprüche Verbindungen der allgemeinen FormelR1 0NRR2 C CR4 R5^ V12 3 4 5 6 worin R , R , R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, aliphatische Gruppen, cycloaliphatische Gruppen, araliphatische Gruppen oder Arylgruppen "bedeuten oder worin R und R , R und R oder R und R zusammen eine Cycloallcylidengruppe "bedeuten, und worin R eine Arylgruppe "bedeutet, die mindestens eine Sulfamoylgruppe enthält, und die Salze dieser Verbindungen mit Basen.2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine SuIfamoylphenylgruppe bedeutet.3ο Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der FormelO2NR8R9γ
bedeutet, worin R einen oder mehrere Wasserstoff- oder Halogenatome oder aliphatische Kohlenwasserstoff-, Äther-,109887/193421330728 9 Hydroxy- oder Acylaminogruppen "bedeutet, und worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Yfasserstoffatome, heterocyclische G-ruppen oder aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die gewünschtenfalls Substituenten enthalten können wie Oxo, Hydroxyl, Carboxyl oder verestertes Carboxyl, oder Amino- oder Alkylaminogruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, beispielsweise eine Piperidyl- oder Piperazylgruppef bi3.den.4o Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die G-ruppen R , Il , R , R , R und R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeuten.5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- oder Alkenylgruppe bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält.6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- oder Alkenylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält.7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 4- bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R , R , R , R , R^ und R Arylsubstituenten enthaltene8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylsubstituent eine Phenylgruppe ist.9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,worin R , R , R , R , R^ und R eine Cycloalkyl- oder Cyclo-1 ? alkenylgruppe bedeuten oder die Substituentenpaare R und R , R5 und R4" und Br und R eine Cycloalkylidengruppe bedeuten.109887/193410. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin die Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkylidengruppe 3 "bis 8 Kohlenstoff atome enthält,,11. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin die Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkylidengruppe 4 "bis 7 Kohlenstoff atome enthält.12o Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worjten<A Q *T λ C CLworin R1 R , R , R , R und- R eine Phenylgruppe bedeu-" 13o Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin eine vorhandene Arylgruppe eine oder mehrere Alkoxy-, Methylendioxy-, Mtro-, Cyano-, Acyl-, Carboxy-, versterte Carboxyl-, Amino-, Alkylamino-, Sulfonamid- oder Acylamidogruppen oder Halogenatome enthält..14· Verbindungen gemäß Anspruch 13, worin eine oder mehrere der Gruppen R
phenylgruppe bedeutetg pΛ O ''ζ Δ R (λmehrere der Gruppen R , R , R , R , R und R eine Chlor-15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 "bis 14,7
worin R ein Chlor- oder Pluoratom bedeutet.16o Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 bis 15, worin R und/oder R eine Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.17. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R eine 4-Sulfamoylphenylgruppe bedeutet.18. "Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,worin ein Substituentenpaar R und R oder R und R oder5 6R und R Methylgruppen bedeutet oder worin alternativ einer der Substituenten eine Phenylgruppe und die restlichen Sub-109887/1934stituenten Wasserstoffatome "bedeuten, oder worin R eine Methylgruppe und R eine Phenylgruppe und die restlichen Substituenten Wasserstoffatome bedeuten019. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 in Form der Alkalimetallsalze oder der Salze mit Ammoniak oder Aminenο20 β 1-(p-Sulfamoylphenyl)-4-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on und die Salze mit Basen.21. 1-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on und die Salze mit Basen.22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie in "Anspruch 1 definiert wurde, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel RNH2, worin R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Butyrolacton der allgemeinen FormelIIIworin R , R ,R ,R , R und R die in Anspruch 1 gegebenenBedeutungen besitzen, bei erhöhter !Temperatur in Anwesenheit eines Dehydratisierungskatalysators umgesetzt wird«,23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel·· "109887/1934R7'/■V8 9 SO2NR IT7 8 Qist, worin R , R und R die in Anspruch 3 gegebenen Definitionen besitzen.24ο Verfahren gemäß Anspruch 22 oder 23, dadurch ge-" kennzeichnet, daß der Katalysator Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid ist.25. Verfahren gemäß Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 150 bis 30O0C durchgeführt wird.27· Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, J} daß die Temperatur bei ungefähr 240 C liegt.28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch I definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel MHp, wie sie in Anspruch 22 definiert wurde, mit einem Buttersäurederivat der allgemeinen FormelXCR5R6.CR3R4.CR1R2.COX IVumgesetzt wird, worin R , R , R , R , R und R die bei Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom bedeutet,109887/19329. Verfahren gemäß Anspruch 28, worin R eine Gruppe der Formel II wie sie in Anspruch 23 definiert wurde, bedeutet.3Oo Verfahren gemäß Anspruch 28 oder 29, worin X in der Formel IV ein Bromatom bedeutet.31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28-bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem cyclischen Äther, als Lösungsmittel durchgeführt wird.32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei erhöhter lemperatur durchgeführt wird.33. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Semperatur im Bereich von 75 bis 15O0C liegt.34· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in zwei Stufen durchgeführt wird und dass das Produkt der ersten Stufe, das die allgemeine FormelR1 R72
R C CO.•NH-—// \CX S02NR *'besitzt, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und X die in Anspruch 28- gegebenen Definitionen besitzen, in der zweiten Stufe durch Elimination von HX ringgeschlossen wird.109887/193435. Verfahren gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Stufe des Verfahrens in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird.36. Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallamid oder -hydrid ist.37. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 34 "bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt der Formel V von den ursprünglichen Ausgangsmaterialien und irgendwelchem Produkt der Formel I abgetrennt wird, "bevor es cyclysiert wird,38. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial der Formel IV durch Umsetzung des Laetons der Formel III mit einem Halogenierungsmittel hergestellt wird.39. Verfahren gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenierungsmittel ein Phosphorpentahalogenid ist.40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, wobei eine Verbindung der Formel I in Anspruch 1, worin R eine Aryl-» gruppe, die mindestens eine Haiοgensulfonylgruppe enthält,ist, 8 Q mit Ammoniak oder einem Aoiin der Formel NH-R R umgesetzt8 9wird, wobei R und R die in Anspruch 3 gegebenen Definitionen besitzen.41. Verfahren gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R die FormelSO2HaIVI1 09887/1934besitzt, worin R die in Anspruch 3 gegebene Definition besitzt und Hai ein Halogenatom darstellt.42. Verfahren gemäß Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogensulfonylgruppe eine Chlorsulf onylgruppe ist.43· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial hergestellt wird, indem man eine Verbindung der allgemeinen FormelVIIworin E1, R2, R5, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 28 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Halogensulfonsäure umsetzt.44. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial der Formel VI hergestellt wird, indem man ein Amin der allgemeinen Formel5 RNH,VIII109887/1934worin R1, E2, R^, R^, R5, R und R^ die in Anspruch 29 gegebenen Bedeutungen besitzen, diazotiert und mit Schwefeldioxyd in Anwesenheit eines Kupfer(l)-halogenids behandelt.45. Verfahren gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsraaterial der Formel VIII durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung gebildet wird und daß die Nitrοverbindung durch Umsetzung eines Nitroanilins anstelle einer Verbindung der Formel II gemäß einem Verfahren, das ähnlich ist wie ein Verfahren der Ansprüche 22 bis 39, oder durch Nitrierung einer Verbindung der Formel VIIP . hergestellt wird.46. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- oder Arzneimittelhilfsstoffenο47. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 46 in Dosiseinheitsform.48. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 47> dadurch gekennzeichnet, daß jede Einheit 10 bis 1000 mg an aktivenfc Verbindungen enthält.49. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß jede Einheit 100 bis 300 mg an aktiven Substanzen enthält.50. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß sie die aktive Substanz in einer" Konzentration von 0,10 bis 80 Gew.$ enthalten.V 109887/1934
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