PL88911B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirolidynonu.Szczególnie wynalazek odnosi sie do sposobu wytwarzania nowych zwiazków chemicznych ma¬ jacych zastosowanie do leczenia epilepsji.Ogólnie rzecz biorac, wiekszosc dostepnych le¬ ków przeciw epilepsji dziala aktywnie przeciwko epilepsji Grand Mai albo przeciw epilepsji Petit Mai, lecz nie przeciw obu odmianom tej choroby.Obecnie stwierdzono, ze nowe pochodne sulfeno- ilofenylopirolidynonu wykazuja dobra aktywnosc w testach zarówno na elektrowstrzasy jak i na wstrzasy wywolywane przez kardiazol, co wska¬ zuje na aktywnosc tych zwiazków przeciw od¬ mianie Grand i Petit Mai epilepsji.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i Rfl maja takie same lub rózne zna¬ czenia i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilo¬ we o 1—8 atomach wegla, grupy cykloalkilowe o 3—8 atomach wegla lub grupy fenylowe, które moga byc podstawione jedna lub wiecej grupa al- koklsylowa, dwuoksymetylenowa, nitrowa, cyjanowa, acylowa, karboksylowa zestryfilkowana gruipa kar¬ boksylowa, aminowa, alkiloamdnowa, sulfaimoilowa lub acyloaminowa, a R oznacza grupe fenylowa, podstawiona przynajmniej jedna grupa sulfamoilo- wa, oraz soli tych zwiazków z zasadami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i R* maja wyzej podane znaczenie, a podstawniki X oznaczaja atomy chlorowca, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze RNHf, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempe¬ raturze i w obecnosci katalizatora dehydratacji, takiego jak chlorek cynku lub chlorek glinu, wy¬ wolujacego eliminacje grupy 2HX. Reakcje pro¬ wadzi sie w autoklawie, w temperaturze 75— —150°C.Jesli R1, R2, R8, R4, R5 i R« oznaczaja grupy ali¬ fatyczne to korzystnym jest by byly to grupy al¬ kilowe lub alkenylowe o 1—8 atomach wegla a najlepiej o 1—5 atomach wegla, jak na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, amylowa, heksylowa, heptylowa lub allilowa, pod¬ stawione takimi grupami jak arylowa, np. feny¬ lowa, która moze byc z kolei podstawiona tak jak to ponizej opisano. Do takich grup nalezy gru¬ pa benzylowa, fenetylowa i fenyloallilowa.Jeden lub wiecej z symboli R1, R2, R8, R4, R5 i R8 moze oznaczac grupe cykloalifatyczna, np. cykloalkilowa lub cykloalkenylowa albo dwie przy¬ legle grupy, tj. R1 i R2, R8 i R4 lub R6 i R« moga tworzyc lacznie grupe cykloalkilidenowa, taka jak grupa cyklopentylidenowa lub cykloheksylideno- wa. Przykladami grup cykloalkilowych moga byc grupy cyklopentylowe i cykloheksylowa a z grup cykloalkenylowych — grupy cyklopentenylowa i cykloheksenylowa, w których wiazanie podwójne 8*91188 911 3 moze znajdowac sie w dowolnej z dostepnych po¬ zycji. Takie grupy zawieraja na ogól 3—8 ato¬ mów wegla a korzystnie 4—7 atomów wegla.Korzystnym jest aby jedna para podstawników R1 i R* lub R* i R4 lub R5 i R« oznaczala grupy metylowe lub alternatywnie, aby jeden z podstaw¬ ników oznaczal grupe fenylowa podczas gdy wszy¬ stkie pozostale oznaczaja atomy wodoru. Korzy¬ stnym jest równiez gdy R* oznacza grupe mety¬ lowa podczas gdy R4 oznacza grupe fenylowa a po¬ zostale grupy oznaczaja atomy wodoru.!Nowe zwiazki tworza sole z zasadami, np. sole metali alkalicznych, tj. sole sodowe lub sole z amoniakiem lub z aminami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku stosujac zwiazek RNH2, w którym R oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R7 oznacza 1 lub wiecej atomów chlo¬ rowca lub wodoru, lub grupe metylowa.Korzystne jest gdy R7 oznacza atom chlorowca np. bromu lub lepiej fluoru a najlepiej chloru.Z uwagi na dobre dzialanie przeciwkonwulsyjne szczególnie uzyteczne sa zwiazki, w których gru¬ pa sulfamoilowa znajduje sie w pozycji 4. Gdy X oznacza atom chlorowca, a najlepiej atom bromu, reakcje przeprowadza sie dogodnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dioksan lub tetrahy- drofuran oraz w podwyzszonej temperaturze, np. od 75—150°C, np. okolo 100°C.Reakcje mozna przeprowadzic jedno- lub dwu¬ stopniowo. W tym drugim przypadku, produkt pierwszego przejscia, uzyskany tylko przez ogrza¬ nie, tj. zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R*, R8, R4, R5 i R« i X maja powyzej podane znaczenie, poddaje sie koncowej reakcji zamknie¬ cia pierscienia ria drodze eliminacji chlorowcowo¬ doru, przefrrbwadzanej ddgódnie w obecnosci fa¬ sady, takiej Jak np. amidek lub wodorek metalu alkalicznego, a np. amidek sodowy, oraz w cy¬ klicznym eterze jako rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub tetrahydrofuran. Przed cyklizacja pro¬ dukt posredni o wzorze 4 wydziela sie z substan¬ cji wyjsciowych i produktu o ogólnym wzorze I. ft moze oznaczac grupe fenylosulfamoilowa, która moze na przyklad wyrazac ogólny wzór 3, w którym R7 oznacza jeden lub wiecej atomów Wodoru lub chlorowca, weglowodorowa grupe ali¬ fatyczna, grupe trójfluorometoksylowa, hydroksy¬ lowa lub acyloaminowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna stosowac do wytwarzania pochodnych tych zwiazków. I tak w reakcji acylowania, np. przy uzyciu halogenku acylowego lub bezwodnika, otrzymuje sie pochod¬ ne acylowe, przez alkilowanie, np. przy uzyciu halogenku alkilu otrzymuje sie pochodne alkilo¬ we, mozna takze wytwarzac siarczany, sulfonia¬ ny itp. Przez hydroksyalkilowanie, np. przy uzy¬ ciu tlenku etylenu, otrzymuje sie pbchbeiria hy- dróksyatkilowa, w reakcji wprowadzania -grupy karbonylowej, np. z dwuhalogenkiem karbóhyIo¬ wym a nastepnie z amoniakiem lub z amina o- trzymuje sie odpowiednie uretany. Ufetany moz¬ na wytwarzac np. na drodze reakcji z estrefn kwasu chlorowcomrówkówego, np. z estrem kwa¬ su ehlofomfóWkowego, przy czym korzystnym jest 45 55 80 aby grupa alkilowa w grupie estrowej posiadala 1—5 atomów wegla.Zwiazki, w których R1, R, R», R4, R« i R« ozna¬ czaja nasycone podstawniki mózila wytwarzac z odpowiednich zwiazków, w których wymienione symbole oznaczaja nienasycone podstawniki. Na przyklad grupe n-propylowa mozna wytwarzac z grupy allilowej, a grupe cykloalktlow^ — z gru¬ py cykloalkenylowej i w tym celu przeprowadza sie redukcje, np. katalityczne uwodornienie, np. przy uzyciu platyny jako katalizatora.Jak o tym powyzej wspomniano, zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciw epilepsji zarówno Grand Mai i Petit Mai. Wskazuja na to testy odpowiednio z elektrowstrzasami i z wstrzasami wywolanymi przez kardiazol. W nastepujacej tabeli przedsta¬ wiono porównanie wlasnosci dwóch szczególnie wartosciowych zwiazków z dostepnym lekiem a-etylo-ct-metylo-sukcynimidem (C).Zwiazkami tymi sa produkty wytwarzane zgod¬ nie z przykladem I i sa to odpowiednio l-/p-sul- famoilofenylo/-4-metylofenylopirolidynon-2 (A) i 1- -/2-chloro-4-sufamoilofenylo/-4-fenylopirolidynon-2 (B).Zwiazek A B C Toksycznosc ED53 mg/kg okolo 4000 powyzej 700U okolo 1500 Elektro¬ wstrzasy ED53 my^zu 500 szczury 7,5 2,5 Wstrzasy wy¬ wolane przez kardiazol myszy 50 100 200—300 Nalezy równiez podkreslic, ze wartosc stosunku ED50/LD50 jest znacznie lepsza dla zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku.Zwiazek podawany w dawce mniejszej od 500 mg/kg nie wykazuje dzialania uspakajajacego i ponadto wykazuje lepsza trwalosc in vivo niz dostepne leki antyepileptyczne na bazie sukcyni- mithi.Inne zwiazki wytwarzane zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku maja podobne wlasnosci i sa to przede wszystkim nastepujace zwiazki: l-/p- -sulfamoilofenylo/-3,3-dwumetylopirolidynon-2, 1-/ /p-sulfamoilofenylo/ -4,4-dwumetylopirolidynon-2, l-/p-sulfamoilofenylo/-5,5-dwumetylopirolidynon-2, 1-/p-sulfamoilofenylo/-4,4,5-tróji:.netyl:(pirolidynon- -2, l-/p-itfulfamoilO!f€n'ylo/-3,3,5-itr6jmetylbpiTolidy- non-2 1-/p-sulfamoilofenylo/-4-metylo-4-etylopiro- lidynon-2, l-/p-sulfamoilofenylo/-3-fenylopirolidy- nOn-2, 1-/2-chloro-4-sulfamoilofenylo/-3-fenylopi- rolidynon-2, l-/p^sulfamOilofenylo/-4-fenylopiroli- dyhon-2 i l-/p-sulfamoilofenylo/-5-fenylopirolidy- non-2. Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug Wynalazku.Przyklad I. l-^-chloro^-sulMamoilofenylo/^- -fenylopirolidynon-2.Roztwór 28,2 g bromku kwasu 3-fenylo-4-bro- momaslowego, 38,4 g 3-chloro-4-aminobenzenosul- fonamidu i 450 ml dioksanu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nie wydziela¬ jac amidu kwasu 3-fenylo-4-bromo-N-/2-chloro-4-88911 6 -sulfamoilofenylo/-maslowego, roztwór dioksanu przesacza sie i miesza sie z 7 g amidku sodowe¬ go, po czym w ciagu 1 godziny ogrzewa sie do wrzenia.Ciemny, dioksanowy roztwór przesacza sie i od¬ parowuje rozcienczonym roztworze sody kaustycznej i za¬ kwasza sie kwasem solnym. Uzyskany osad od¬ sacza sie przez zasysanie i po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 14,6 g osadu. Roztwór tego osadu w octanie etylu przesacza sie na silikazelu i tro¬ che odparowuje. Uzyskuje sie 12,1 g surowego produktu o t.t. 167—170PC, a po kilkakrotnej kry¬ stalizacji z octanu etylu o t.t. 171—173°C. Warto¬ sci oznaczone: C 54,64, H-4,35 i N-8,85«/o. Wartosci obYiczone dla CI6H15OiNtOaS (350,flO): C-54,75 H-4,31 i N-7,98f/».Przyklad II. a) Amid kwasu 3-fenylo-4-bro- mo-N-^-chloro-4-nitrofenylo/inaslowego. 29 g 2-chloro-4-nitroaniliny rozpuszcza sie w 250 ml absolutnego eteru i powoli miesza sie z roz¬ tworem 25,4 g bromku kwasu 3-fenyIo-4-bromo- maslowego i 50 ml absolutnego eteru. Uzyskuje sie zólty osad. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie i osad borowodorku 2-dhloro-4-nitroaniliny odsacza sie przez zasysanie.Eterowy przesacz odparowuje sie do objetosci 50 ml i chlodzi sie do temperatury 0°C. Wytraca Sie 18,1 g surowego produktu o t.t. 120—122°C.Po kilkakrotnej krystalizacji z octanu etylu zwia¬ zek topi sie w temperaturze 134^-136°C. Wartosci oznaczone: C-48,52, H-3,45 i *N-7,02§/«. Wartosci o- bliczone dla C^uBrCU^O, (397,5): C-48,40, H-3,30 i N-7,06f/«. b) 4-fenylo-1 -/2-chloro-4-nitrofenylo/-pirolidy- non-2 8,4 g amidu kwasu 3-fenylo-4-bromo-N-/2-chlo- ro-4-nitrofenylo/-maslowego rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego dioksanu, miesza sie z 6 g amidku sodowego i w ciagu 2 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna przesa¬ cza sie i ciemny roztwór dioksanu odparowuje sie pod próznia do sucha. 7 g jasnobrazowej pozo¬ stalosci rozdziela sie chromatograficznie na sili¬ kazelu w benzenie. Z frakcji benzenu i chloro¬ formu o stosunkach 9:1 oraz 4:1 otrzymuje sie ,17 g surowej pochodnej pirolidynonu-2. W wy¬ niku krystalizacji z octanu etylu i eteru nafto¬ wego uzyskuje sie 3,3 g produktu o t.t. 103— —105°C. Wartosci oznaczone: C-60,91, H-4,20 i N- -8,91%. Wartosci obliczone dla C16H18ClN2Os/316,80 : C-60,62, H-4,13 i N-8,84d/o.Przyklad III. l-/2-fluoro-4-sulfamoilofeny- lo/-4-fenylopirolidynon-2. 32,4 g bromku kwasu 3-fenylo-4-bromomaslowe- go rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego dioksanu i dodaje sie do roztworu 39 g 3-fluoro-4-amino- benzenosulfonamidu i 500 ml dioksanu. Mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie, pozostawia na noc i przesacza. Przesacz, tj. roztwór dioksanu zawie¬ rajacy amid kwasu 3-fenylo-4-bromo-N-/2-fluoro- -4-sulfamoilofenylo/maslowego, miesza sie z 8 g amidku sodowego i w ciagu 30 minut ogrzewa sie pDd chlodnica zwrotna. W trakcie wrzenia wy traca sie bromek sodowy, który usuwa sie przez odsaczenie. Dioksan oddestylowuje sie a pozosta¬ losc oczyszcza sie przez rozpuszczenie w roztwo- rze sody kaustycznej i wytracenie stezonym kwa¬ sem solnym. Otrzymuje sie 11;6 g surowego pro¬ duktu o t.t. okolo 196°C. W wyniku kilkakrotnej krystalizacji z octanu etylu i acetonu przy uzy¬ ciu aktywowanego wegla drzewnego uzyskuje sie io próbke o tit. 222—:224°C. Wartosci oznaczone: C-57,47, H-4,47, N-8,41, F-5,52 i S ^48§/t. War¬ tosci obliczone dla Cigi^FNpfi (334,3):, : C-57,53, H-4,53, N-8,39, F-5,69 i &*;©&%.Przyklad IV. 1-/3-chloro-4-sulfamoilofenylo/- -4-fenylopirolidynon-2.Sposobem analogicznym do opisanego w przy¬ kladzie III poddaje sie reakcji 2,5 g bromku kwa¬ su 3-fenylo-4-bromomaslowego i 1,7 g 2-chloro- -4-aminobenzenosulfonamidu. Tak jak w przykla- dzie III reakcje cyklizacji przeprowadza sie dzia¬ lajac 2,5 g amidku sodowego na dioksanowy roz¬ twór zawierajacy niewydzielony produkt posred¬ ni, tj. amid kwasu 3-fenylo-4-bromo-N-/3-chloro- -4-sulfamoilofenylo/maslowego.Mieszanine reakcyjna przesacza sie i przesacz dioksanowego roztworu odparowuje sie do sucha.Pozostalosc po odsaczeniu miesza sie z woda i lo¬ dem i zakwasza. Wytraca sie 1,1 g surowego pro¬ duktu, który rozdziela sie chromatograficznie na sHOiikazeliu przy uzyciu chloroformu. Z frakcji chlo¬ roformu i metanolu w stosunku 99:1 otrzymuje sie 0,2 g pochodnej pirolidynonu o t.t., po kry¬ stalizacji z octanu etylu, 200 do 201°C. Wartosci oznaczone: C-54,85, H-4,36 i N-8,08f/i. Wartosci obliczone dla C16H16ClN2OaS (350,8): C-54,74, H-4,31 i N-7,98%.Przyklad V. 1-/2-sulfamoilofenylo/-4-fenylo- pirolidynon-2.Sposobem podanym w przykladzie III poddaje 40 sie reakcji 28,7 g bromku kwasu 3-fenylo-4-bro- momaslowego i 32,4 g o-sulfanilamidu. Pozostalosc z dioksanowego roztworu rozpuszcza sie w roz¬ cienczonym roztworze sody kaustycznej, przesa¬ cza sie ponownie i wytraca kwasem azotowym. 45 Osad suszy sie i rozpuszcza w octanie etylu. Czesc rozpuszczalna w octanie etylu oczyszcza sie chro¬ matograficznie na silikazelu przy uzyciu chloro¬ formu. Z frakcji chloroformu i metanolu w sto¬ sunku 95:5 otrzymuje sie 3,0 g pochodnej piroli- 50 dynonu o t.t., po krystalizacji z octanu etylu, 168—171°C. Wartosci oznaczone: C-60,59, H-5,12 i N-8,87%. Wartosci obliczone dla C16H16N2OjS (316,30): C-60,75, H-5,10 i N-8,86°/«.Przyklad VI. 1 -/2-metylo-4-sulfamoilofeny- lo/-4-fenylopirolidynon-2.Sposobem analogicznym do opisanego w przykla¬ dzie III poddaje sie reakcji 17 g bromku kwasu 3-fe- nylo-4-bromomaslowego i 20,5 g 3-metylo-4-ami- ^ nobenzenosulfonamidu. Czesc nierozpuszczalna w dioksanie dodaje sie do lodu i silnie alkalizuje sie roztworem rozcienczonym sody kaustycznej.Mieszanine przesacza sie i zakwasza kwasem azo¬ towym. Osad rozpuszcza sie w octanie etylu, prze- 65 sacza sie, suszy i odparowuje. Pozostalosc roz- 5588 911 8 puszcza sie w chloroformie i oczyszcza chromato¬ graficznie na silikazelu. Z frakcji chloroformu i metanolu o stosunku 98:2 otrzymuje sie 7 g po¬ chodnej pirolidynonu o t.t., po krystalizacji z octa¬ nu etylu, 204 do 207°C.Przyklad VII. l-/2-chloro-4-sulfamoilofeny- lo-5-fenylopirolidynon-2.Sposobem analogicznym do opisanego w przy¬ kladzie VI poddaje sie reakcji 8 g bromku kwasu 4-fenylo-4-bromomaslowego i 10,9 g 3-chloro-4- -aminobenzenosulfonamidu i niewydzielony pro¬ dukt posredni poddaje sie reakcji cyklizacji przy uzyciu 4 g amidku sodowego.Mieszanine przesacza sie i zakwasza kwasem azotowym. Osad rozpuszcza sie w octanie etylu, suszy i odiparowiuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i oczyszcza chromatograficznie na silikazelu. Z frakcji chloroformu i metanolu o- trzymuje sie 8,4 g pochodnej pirolidynonu o t.t. 175—176°C. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ rolidynonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i R6 maja takie same lub rózne zna¬ czenie i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—8 atomach wegla, grupy cykloalikilowe o 3—8 atomach wegla, lub grupy fenylowe, które moga byc podstawione grupa alkoksylowa, dwuoksyme- tylenowa, nitrowa, cyjanowa, acylowa, karboksy¬ lowa, zestryfikowana grupa karboksylowa, amino¬ wa, alkiloaminowa, sulfamoilowa lub acyloamido- wa, a R oznacza grupe fenylowa podstawiona przynajmniej jedna grupa sulfamoilowa oraz soli z zasad tych zwiazków, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenia, a podstaw¬ niki X oznaczaja atomy chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze RNH2, w którym 5 R ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 75—150°C w obec¬ nosci katalizatora wywolujacego eliminowanie grupy 2HX.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 reakcje prowadzi sie stosujac zwiazek o wzorze 3. RNH2, w którym R oznacza grupe o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R7 oznacza jeden lub wiecej ato¬ mów chlorowca lub wodoru, lub grupe metylo¬ wa. 15
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek RNH2, w którym R oznacza grupe o wzorze 3, w której R7 oznacza atom chlo¬ ru lub fluoru. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 stosuje sie zwiazek o wzorze RNH2, w którym R oznacza grupe fenylosulfamoilowa-
4. 4.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie chlorek cynku lub chlorek glinu. 25
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze temperatura reakcji wynosi okolo 150°C.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza atomy bromu. 30
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie dwustopniowo, przy czym produkt pierwszego przejscia o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R8, R4, R5, R6, R7 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, a X oznacza atomy 35 bromu, poddaje sie w drugim przejsciu reakcji zamkniecia pierscienia przez eliminacje HX.88 911 R^- R3- R1 O i u C - CN i NR C - C' i /\ R^ R5 R6 Wzór 1 R1 O R2- R3- ?~c-x c - c^x R6 R4 R5 Wzór S02NH2 Wzór NH R1 I R2-C-CO. I R3-C-CX I lXR6 R^ R5 PL