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DE2136571C2 - Phenyl-2-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Phenyl-2-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2136571C2
DE2136571C2 DE2136571A DE2136571A DE2136571C2 DE 2136571 C2 DE2136571 C2 DE 2136571C2 DE 2136571 A DE2136571 A DE 2136571A DE 2136571 A DE2136571 A DE 2136571A DE 2136571 C2 DE2136571 C2 DE 2136571C2
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DE
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phenyl
pyrrolidinone
chlorophenyl
general formula
same meaning
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DE2136571A
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Raymond Dr. Bruxelles Linz
Josef Dr. Dilbeek Strubbe
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Original Assignee
UCB SA
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Publication date
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Description

H3N
worin Ri, Rj und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in wäßrigem Milieu mit h)
einem Alkalimetallnitrit in Gegenwart einer Halogen wasserstoffsäure und bei einer Temperatur zwischen 0 und 5° C, diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz der Reaktion nach Sandmeyer unterwirft, oder
in an sich bekannter Weise ein am Stickstoffatom nicht substituiertes Phenyl-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel
R1
R,
worin R, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem R3-Halogenid in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, iimsetzt, wobei R3 eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl- oder Benzylgruppe bedeutet, woraufhin man die so erhaltenen Phenyl-2-pyirolidinone gewünschtenfalls in die eis- und trans-Diastereoisomeren auftrennt.
7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung
gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoff.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Die erfindungsgemäßen Phenyl-2-pyrrolidinone besitzen die folgende allgemeine Formel:
R3
worin
R ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder die Methylgruppe in 2- und 4-Stellung,
Ri eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit einem bis zu 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl- oder Benzylgruppe,
bedeutet und ihre eis- und trans-Diastereoisomeren.
Es wurde gefunden, daß die der obigen allgemeinen Formel entsprechenden substituierten Phenyl-2-pyrrolidione sehr interessante therapeutische Eigenschaften besitzen; sie weisen insbesondere eine beträchtliche Aktivität auf das zentrale Nervensystem auf. Sie haben beispielsweise ein auffallendes anxiolytisches Vermögen, wie es pharmakologische Versuche beweisen. Außerdem wurde festgestellt, daß sie psychostimulierende oder antidepressive Eigenschaften und eine Schutzwirkung gegen die oxyprive Anoxie besitzen. Diese letztere Eigenschaft ermöglicht abzuleiten, daß diese Substanzen unter anderem auch bei der Behandlung von Folgen cerebro-vasculärer Insuffizienz oder craniösen Traumatismen eingesetzt werden können. Überdies ist die Giftigkeit dieser Substanzen nur gering.
Die erfindungsgemäßen Produkte können hergestellt werden nach üblichen Methoden, wie sie für das Erhalten von 2-Pyrrolidinonen angewendet werden, insbesondere durch eines der folgenden Verfahren:
a) Cyclisierung einer 4-Amino-buttersäure oder ihres Alkylesters der allgemeinen Formel
H(R3)N-A-COOX
worin X ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal, und A eine Trimethylenkette bedeutet, b) welche durch Radikale R-Phenyl, R| und R2 substituiert ist, wobei R, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die als Ausgangsprodukt benutzte 4-Amino-butter-
säure oder ihr Alkylester kann hergestellt werden beispielsweise
— indem man eine geeignete 3-Cyanopropionsäure oder ihren Alkylester einer kaulytischen Hydrierung unterwirft;
— indem man eine geeignete 4-Nitrobuttersäure oder ihren Alkylester einer kaialytischen Reduktion unterwirft;
— indem man eine geeignete 4-Oxo buttersäure mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel R3NH2 kondensiert, und die erhaltene Schiffsche Base katalytisch hydriert;
— indem man eine geeignete 4-Oxo-buttersäure mit Hydroxylamin kondensiert und das erhaltene Oxim katalytisch reduziert
Diese Reduktionen oder Hydrierungen können beispielsweise durch Reaktion mit Wasserstoff unter Druck in Anwesenheit von Palladium auf Kohlenstoff oder von Raney-Nickel oder Raney-Cobalt als Katalysatoren bewirkt werden; — durch Reaktion eines Alkalimetall-Derivats eines 2-(R-Phenyl)-2-R|-essigsäurealkylesters der allgeminen Formel
b) Decarboxylierung einer 2-Pyrrolidinon-3-carbonsäure der folgenden Formel durch Erwärmung
V-C-COOAIk
R2-CH
CH,
N
R3
worin R2 und R 3 die gleiche Bedeutung wie oben haben. Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Amino-buttersäure oder ihr Alkylester kann gesondert hergestellt, gegebenenfalls isoliert, und dann der Cyclisierung unterworfen werden; sie kann jedoch auch hergestellt werden in situ unter Ausgehen von den obengenannten Grundstoffen und unmittelbar zu einem erfindungsgemäßen Phenyl-2-pyrrolidinon cyclisiert werden.
Reduzierung H2N
\N/V
Kl
Me
worin Alk ein niederes Alkylradikal, Me ein Alkalimetall darstellt und R und Ri die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit einem Äthylen-imin der allgemeinen Formel
worin R, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Um substituierte Phenyl-2-pyrrolidinone entsprechend der allgemeinen Formel I herzustellen, worin Rj
ι--, nicht ein Wasserstoffatom ist, sondern am Stickstoff substituiert ist, kann man gleichfalls nach üblichen Methoden einen Substituenten an dem Stickstoffatom des Phenyl-2-pyrrolidinons einführen, welches nicht N-substituiert ist und gemäß dem obigen Verfahren erhalten wurde. So kann man beispielsweise ein entsprechendes Phenyl-2-pyrrolidinon mit einem R3-Halogenid, worin R3 eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder die Cyclopentyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines
ι-, alkalischen kondensierenden Agens umsetzen.
In dem besonderen Fall der substituierten Phenyl-2-pyrrolidinone entsprechend der allgemeinen Formel I, worin R ein Halogenatom in para-Stellung bedeutet, kann man ebenfalls auf folgende Weise arbeiten. Man
jo geht von dem entsprechenden substituierten Phenyl-2-pyrrolidinon aus, dessen Phenylgruppe nicht substituiert ist, und unterwirft es einer Nitrierung, beispielsweise mittels Salpetersäure, einer Mischung aus konzentrierter Salpeter- und Schwefelsäure oder mittels eines
r, anderen geeigneten nitrierenden Agens, um das entsprechende substituierte p-Nitro-phenyl-2-pyrrolidinon (R = Nitro) zu erhalten. Dieses Nitroderivat wird dann einer katalytischen oder chemischen Reduktion unterworfen und in das entsprechende substituierte
4(i p-Amino-phenyl-2-pyrrolidinon (R = Amino) übergeführt. Schließlich wird dieses Aminoderivat einer Diazotierung in wäßrigem Milieu mit einem Alkalinitrit in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure bei 0 — 5°C unterworfen, um ein entsprechendes Diazoniumsalz zu erhalten. Dieses kann einer Sandmeyer-Reaktion in Gegenwart eines Kupferhalogenids oder Kupferpulvers unterworfen werden, um das entsprechende substituierte p-Halogen-phenyl-2-pyrrolidinon (R = Halogen) zu erhalten.
Die verschiedenen Reaktionen können durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
R2 Nitrierung O2N
R2 Diazotierung Hai
+ Sandmeyer
O Ϊ O
R3 R3
worin Hai ein Halogenatom bedeutet und Ri, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben.
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Phenyl-2-pyrrolidinone werden oft in der Form von Gemischen der eis- und trans-Diastereoisomeren erhalten. Diese Gemische können durch Fraktionieren in ihre eis- und trans-Bestandteile nach üblichen Methoden zerlegt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie. Außerdem werden die hergestellten Produkte von racemischen Gemischen optisch aktiver Isomeren d und I gebildet. Diese Gemische können gleichfalls in die optisch aktiven Isomeren gemäß üblicher Verfahren zerlegt werden.
Die Erfindung umfaßt daher gleichfalls die Diastercoisomeren eis und trans und die optisch aktiven (d und I) und racemischen (d, I) Formen der substituierten Phenyl-pyrrolidinone der allgemeinen Formel I.
Um das anxioiytische Vermögen der erlindungsgemäßen Verbindungen nachzuweisen, hat man folgenden Versuch benutzt: Männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100±20 g wurden einer ersten Folge von 20 schmerzhaften elektrischen Schocks auf ihre Pfoten unterworfen, nämlich Schocks von einer Dauer von 3 Sekunden, wiederholt alle 30 Sekunden während 10 Minuten. Man stellte während dieser ersten Reihenfolge fest, daß die Ratten vor dem Ende des Schocks im Mittel 15mal bei 20 Schocks entwichen.
Wenn dagegen die gleichen Tiere einer zweiten Folge von 20 Schocks vier Stunden später unterworfen wurden, beobachtete man paradoxerweise statt ihre Leistung zu verbessern (wie im Verlauf einer normalen Lehre) eine Verringerung der Vermeidungszahl. Die Tiere sind versteift, und es gelingt ihnen weniger vor dem Ende der Schocks zu fliehen. Es wird eine Erniedrigung der Anzahl der Fluchtreaktionen mit einem Mittelwert von 4 Einheiten festgestellt, d. h. die Ratten reagieren durch Flucht im Mittel lediglich 11 mal bei 20 Schocks. Dies zeigt eine durch die Versuche induzierte Angstphase. Diese Situation ist analog zu derjenigen, die von L. J. Kamin. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 50 (1457). S. 457-460. beschrieben wurde.
Die intraperitoneale Verabreichung eines anxiolytischen Produkts an die Ratten eine halbe Stunde vor Durchführung der zweiten Folge von elektrischen Schocks verbessert die Leistung (erhöht die Anzahl der Fluchtreaktionen).
Eine Gruppe von 20 behandelten Ratten, welchen eine zu prüfende Verbindung intraperitoneal verabreicht wurde, wird mit einer Gruppe von 20 Ratten, welchen physiologisches Serum unter den gleichen Bedingungen eingespritzt wurde (Vergleichsgruppe), verglichen.
Man Crrriiiic'i die kleinste DcSiS (in iTig pfü kg) UCr auf
die anxioiytische Wirkung zu prüfenden Verbindung, welche während der zweiten Folge von 20 elektrischen Schocks den Mittelwert der Anzahl der Fluchtreaktionen bei der behandelten Gruppe Ratten um drei Einheiten, im Vergleich zu dem Mittelwert der Anzahl der Fluchtreaktionen bei der Vergleichsgruppe, erhöht. Die Dosis wird im folgenden als »therapeutische Dosis« bezeichnet
Die folgenden mit A bis T bezeichneten erfindungsgemäßen Produkte wurden diesem Versuch unterworfen:
A. 4-p-Ch!orphenyl-5-methyl-2-pyrrolidinon,
B. 5-(2,4-DimethylphenyI)-3-methyl-2-pyrrolidinon,
C. 4-p-ChlorphenyI-3-äthyl-2-pyrrolidinon
(eis-isomer).
D. 4-p-Chlorphenyl-3-äthyl-2-pyrrolidinon (trans-isomer),
E. 4-p-Chlorphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon
(cis-isomer).
4-p-Chlorphenyl-3-methyl-2-pyrroiidinon (trans-isomer), 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (cis-isomer), 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (trans-isomer), 4-o-ChIorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon, 4-p-Fluor-phenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon, 4-p-Chlorphenyl-N-methyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon, 4-p-FIuorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon, 3-o-Chlorphenyl-4-p-chlorphenyI-2-pyrrolidinon, 4-p-Chlorphenyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon, N-Benzyl^-p-chlorphenyl-S-phenyl^-pyrrolidinon, 4-p-Chlorphenyl-5-Äthyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon, 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-N-(2-propinyl)-2-pyrrolidinon, 4-p-Chlorphenyl-N-cyclopentyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon, S-AllylO-p-chlorphenyl-S-phenyl^-pyrrolidinon (isomer mit Schmelzpunkt 197 — 198°C), S-Phenyl^-m-trifluormethylphenyl^-pyrrolidinon.
In der folgenden Tabelle [ sind in der Spalte 1 die geprüfte Verbindung, in der Spalte 2 die therapeutische Dosis in mg/kg, verabreicht auf intraperitonealem Weg, in der Spalte 3 die Toxizität DL5,) in mg/kg, verabreicht auf intraperitonealem Weg, und in Spalte 4 der therapeutische Index, erhalten durch Teilung des DL5o-Wertes durch den Wert für die therapeutische Dosis angegeben.
Zum Vergleich sind in der Tabelle I ebenfalls die mit Chlordiazepoxid (7-ChIor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd) erhaltenen Werte angeführt. Diese Vergleichsverbindung ist ein anerkanntes Anxiolytikum.
G.
L. M.
4") Tabelle I thera DL511 therj-
Verbindung peutische (mg/kg) peutischer
Dosis Index
(mg/kg)
Vl 20.95 520 24.8
A 20.30 - -
B 42,03 - -
55 C 23.35 - -
D 6.70 - -
E 5.03 306 60,8
F 0,65 320 492.3
M) G 2.71 - -
H 8,69 - -
I 6,18 - -
J 2.86 - -
en K 2.55 Q95 i9'i2
L 9.79 _
M
lorisct/iing thera I)I.,,, Ihera-
Verbindung peutische (nig/kgi peuiische
Dosts Index
(mg/kg)
27,15 1005 37,0
N 36,20 - -
O 9,57 - -
P 9,92 - -
Q 10,86 - -
R 9,97 996 100
S 3,05 - -
T
Chlor 10,1 240 23,8
diazepoxid
Weiterhin wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu Chlordiazepoxid den Vorteil aufweisen, daß sie keine Ataxie hervorrufen, wenn sie in therapeutischen Dosen verabreicht werden. Zum Beweis hierfür wurde bei der Ratte die neurotoxische Dosis (TD50) von erfindungsgemäßen Verbindungen nach dein Rotarod-Test von N. W. Dunham und T. S. Miya (J. Amer. Pharm. Assoc, 46 [1957], S. 208/209), bestimmt, ebenfalls zum Vergleich der TDso-Wert von Chlordiazepoxid.
In der folgenden Tabelle II sind in der Spalte 1 die untersuchte Verbindung, in der Spalte 2 die neurotoxische Dosis TDjo in mg/kg, verabreicht auf intraperitonealem Weg, und in der Spalte 3 das Verhältnis TDio/therapeutische Dosis angegeben.
Tabelle 11 toxische Dosis,
TD50
(mg/kg)		 Verhältnis:
TD511/
therapeutische
Dosis
Verbindung 79,6 3,8
Λ 105,5 5,2
Ii > 93.4 > 2,2
C 53,7 2,3
D 33,5 5,0
I. 35,6 7,1
F 60 92,3
Cj >152 56,1
Il 114 13,1
I >160 >55,9
K 81,6 32,0
L > 30,6 >31,2
M >152 > 5,6
N >340 >31,3
R 54,9 18,0
T 8 0,8
Chlordiazepoxid
Aus der Tabelle II ergibt sich eindeutig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Ataxie hervorrufen, wenn sie in therapeutischer Dosis verabreicht werden. Tatsächlich übersteigt derTDso-Wert, wie er im Rolarod-Test erhalten wurde, den Wert für die therapeutische Dosis um das Mehrfache. Demgegenüber erzeugt Chlordiazepoxid eine Ataxie, da der beim -, Rotarod-Test erhaltene Dosiswert TD™ geringer ist als der Wert fürdie therapeutische Dosis von 10,1 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf oralem Weg in der Form fester oder flüssiger Mittel verabreicht werden, welche die üblichen Excipientien
in einschließen, sie können auch verabreicht werden auf rectalem Weg in der Form von Suppositonen. Im allgemeinen verabreicht man sie gewöhnlich in Dosen, welche ungefähr 20 bis 200 mg betragen ein bis zwei Mal pro Tag, obwohl Abwandlungen erforderlichenfalls
i) gemäß dem Gewicht und Zustand der Behandlungsperson und der besonderen Art der gewählten Verabreichung möglich sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
Man erhitzt 30 g S-AminoO-p-chlorphenyl^-phenylbuttersäureäthylester innerhalb 15 Minuten auf 150cC. Es scheidet sich Äthanol ab. Man nimmt das Gemisch in 120 ml Toluol auf und filtriert die Lösung. Die beim Abkühlen sich abscheidenden Kristalle werden mehrere
jo Male aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 12 g 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon. F.: 148 bis 151°C. Die NMR-Analyse (nuclear magnetic resonance) zeigt, daß es sich um die cis-Form handelt.
Durch Konzentration der Mutterlauge und frakiio-
j-, niertes Kristallisieren erhält man eine geringe Menge der Trans-Form. F.: 130- 135°C.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 4-Amino-3-pchlorphenyl-2-phenyl-buttersäureäthylester wird wie folgt hergestellt:
/•.ο Zu einer Lösung von 20 g S-p-ChlorphenylO-cyano-2-phenyl-propionsäureäthylester in 500 ml Äthanol gibt man in äquimolekularer Menge eine äthanolische Chlorwasserstoffsäurelösung. Diese Lösung wird bei einem Druck von 4 kg/cm2 in Gegenwart von 1,5 g
α-, Palladium auf Kohle (5%) bei 40-500C in einer Bombe (Parr) in etwa 5 Stunden bis zur Aufnahme von ungefähr 90% der theoretischen Menge Wasserstoff (um die Hydrogenolyse des Chlors zu verhindern) hydriert.
Es bildet sich ein Niederschlag, der in einer großen Menge Äthanol gelöst wird. Man filtriert den Katalysator ab und konzentriert das Filtrat. Nach der Kristallisation erhält man 10 g 4 Arr.äno 3 ρ chlorphe nyl-2-phenyl-buttersäureäthylester-chlorhydrat. F.: 272 bis 274° C. Die freie Base erhält man aus dem Chlorhydrat durch Zugabe einer äquimolekularen
Menge Natriumhydroxyd in Wasser, Extraktion der
wäßrigen Lösung mit Toluol und Verdampfen des
Extraktionsmittels. Die Herstellung von S-p-Chlorphenyl-S-cyano-^-phe-
nyl-propionsäureäthylester wird im folgenden Beispiel dargestellt
Beispiel 2
4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrroIidinon
Dieses Beispiel ist eine Variante von Beispiel 1, in dem das Ausgangsprodukt, der
12
phenyl-buttersäurcäthylester in situ gebildet wird und direkt zu 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon cyclisicrt.
Man löst 60 g S-p-ChlorphenylO-cyano^-phenylpropionsäureäthylester in 300 ml Äthanol. Diese Lösung wird im Autoklav unter einem Druck von 100 kg/cm2 mit 20 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Man erhitzt 15 Stunden auf 90-95"C, dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Toluol kristallisiert. Die Ausbeute beträgt in der Regel 50%. Der Schmelzpunkt des 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinons variiert entsprechend dem Gehalt an den zwei Diastereoisomeren. Die cis-Form und die trans-Form sind durch fraktionierte Kristallisation aus Toluol hergestellt worden und durch die NMR-Analyse identifiziert. Cis-Form: F. 148-1510C; trans-Form: F. 130-1350C.
Der als Ausgangssubstanz eingesetzte 3-p-Chlorphenyl-3-cyano-2-phenyl-propionsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:
Man erhitzt eine Mischung aus 59 g p-Chlorphenylacetonitril (0,39 Mol), 87,5 g 2-Brom-2-phenyl-essigsäureäthylester (0,36 Mol), 150 ml Toluol und 75 ml Dimethylformamid (wasserfrei) auf 600C. Hierzu gibt man langsam eine Suspension von 0,36 Mol Natriumhydrid in 50 ml Toluol und hält eine Temperatur von etwa 60 C aufrecht. Die Zugabe dauert etwa 5 Stunden. Dann erhitzt man weitere 2 Stunden auf 60 — 700C.
Nach dem Abkühlen fügt man 100 ml Wasser hinzu, neutralisiert durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und dekantiert die organische Phase, die im Vakuum konzentriert und dann der fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen wird. Man erhält eine Fraktion mit einem Kp. 180-190°C/0,1 mm Hg (77 g). Man kristallisiert aus einer Mischung von 25 ml Toluol und 150 ml Hexan um. Ausbeute: 62 g; F.: 72-86°C.
Die folgenden Verbindungen werden entsprechend den in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Es werden gewisse physikalische Konstanten der 3-Cyanpropionsäureester, die in die Synthese der Verbindungen eingesetzt werden, angegeben.
4-p-Chlorphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon
Kp.:165-175°C/0,5mmHg,
F.: 149-1510C (cis-Form),
F.: 129-133°C(trans-Form),
(erhalten durch fraktionierte Kristallisation aus Toluol).
S-p-Chlorphenyl-S-cyano^-methyl-propionsäureäuiylester:
Kp.:185°C/10miTiHg.
4-p-Chlorphenyl-3-äthyI-2-pyrroIidinon Kp.:160°C/0,2mmHg, F.: 132-134"C(CiS-FOrIn), F.: 86=90°C(trans-Form), (kristallisiert aus Toluol-Hexan) S-p-Chlorphenyl-S-cyano^-äthyl-propionsäureäthylester: Kp.: 145- 155°C/0,03 mm Hg.
4-p-Chlorphenyl-3,3-dimethyl-2-pynOlidinon F.: 130- 1320C (Toluol-Hexan), 3-p-Chlorphenyl-3-cyano-2^-dimeihyl-propionsäureäthylester: Kp.: 185-195° C/13 mm Hg.
4-o-Chlorphenyl-3-pheiiyl-2-pyriOlidinon F.: 121-123° C (Toluol), 3-o-Chlorphenyl-3-cy a no-2- phenyl- propionsäureäthylester:
K p.: 180 - 190° C/0,03 m in H g.
3,4-bis-p-Chlorphenyl-2-pyrrolidinon F.: 152-156°C(Toluol), 2,3-bis-p-Chlorphenyl-3-cyano-propion- » säureäthylester:
Kp.: 195-205°C/0,05 mm Hg.
3-p-Chlorphenyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon F.: 95-108° C (Toluol),
ι") 2-p-Chlorphenyl-3-cyano-3-phenyl-propion-
säureäthylester: Kp.: 175-185" C/0,1 mm Hg.
4-p-Fluorphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon :ii Kp.: 158- 165°C/0,1 mm Hg,
F.: 90-118°C(Toluol-Hexan). S-Cyano-J-p-fluorphenyl^-methyl-propionsäureäthylesier: Kp.:167-1683C/10mm Hg.
4-m-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon F.: 122-126° C (Äthanol abs.), 3-m-Chlorphenyl-3-cyano-2-phenyl-propionsäureäthylester: in Kp.: 165- 170cC/0,001 mm Hg.
4-p-Fluorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon F.: 164-170° C (Toluol), 3-Cyano-3-p-fluorphenyi-2-phenyI-propioni"i säureäthyleste»:
Kp.: 160- 163J C/0,001 mm Hg.
3-o-Chlorphenyi-4-p-chlorphenyl-2-pyrrolidinon
F.: 110- 116°C (Toluol-Hexan), 4(1 2-o-Chlorphenyl-3-p-chlorphenyl-3-cyanopropionsäureäthylester: Kp.:170-180°C/0,25mmHg.
4-m-Fluorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon α; F.: 170-1710C (Äthanol),
S-Cyano-S-m-fluorphenyl^-phenyl-propionsäureäthylester:
Kp.: 150-160° C/0,001 mm Hg.
>o 4-p-Chlorphenyl-4-methyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
F.: 154 —156" C (Toluol), S-p-Chlorphenyl-S-cyano^-phenylbuttersäureäthylester:
F.: 126-128° C (Äthanol).
4-o-Fluorphenyl-3-phenyI-2-pyrrolidinon F.: 127-128° C (Toluol), S-Cyano-S-o-fluorphenyl^-phenyl-propionsäureäthylester:
Kp.: 145-155° C/0,001 m;n Hg.
S-Phenyl-i-m-trifluonnethylphenyl^-pyrro-Iidinon
F.: 112-113°C(Hexan), 3-Cyano-2-phenyl-3-m-trifluormethyIphenyl propionsäureäthylester:
Kp.: 178- 183°C/1 mm Hg.
4-p-Chlorphenyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon F.: 145-146°C(Äthano!),
S-p-Chlorphenyl-S-cyano-S-phenyl-propionsäureäthyiester:
Kp.: 170°C/0.2mm Hg.
Beispiel 3 5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-2-pyrrolidinon
Man erhält das Produkt durch Cyclisierung von 4-Amino-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylbuttersäurc, die in situ gebildet wird, durch katalytisch^ Hydrierung der Schiffschen Base, die ihrerseits durch Einwirkung von Ammoniak auf 4-(2,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersäure entsteht.
50 g 4-(2,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersäure werden in 500 ml Methanol gelöst und mit Ammoniak gesättigt, dann im Autoklav bei einem Druck von 120 kg/cm2 in Anwesenheit von 20 g Raney-Nickel hydriert. Man erhitzt allmählich auf 1900C und hält die Temperatur, bis die Wasserstoffabsorption beendet ist (etwa 20 Stunden).
Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand, ausgehend von Toluol, kristallisiert. Ausbeute: 40%; F. 117 — 123"C.
Beispiel 4 4-p-Chlorphenyl-5-methyl-2-pyrrolidinon
Man erhält die Verbindung durch Cyclisierung des in situ entstehenden 4-Amino-3-p-chlorphenyl-pentansäureäthylesters, der nach katalytischer Hydrierung der entsprechenden 4-Nitro-Verbindung gebildet wird.
50 g ß-p-Chlorphenyl^-nitropentansäureäthylester. gelöst in 200 ml Äthanol, werden im Autoklav unter einem Druck von 100 kg/cm2 mit 10 g Raney-Nickel als Katalysator, bei einer Temperatur von 1000C 15 Stunden lang hydriert.
Der Katalysator wird danach abfiliriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand der fraktionierten Destillation im Vakuum unterworfen.
Ausbeute: 40%; Kp.: 172- 178°C/0,l mm Hg; F.: H4-l20°C(ToluoI-Hexan1 :1).
Der S-p-ChlorphenyM-nitropentansäureäthylester wird hergestellt nach den Vorschriften von J. Colonge und J. M. Pouchol (Bull. Soc. Chim. Fr„ 1962,596 - 98).
Man erhitzt während 20 Stunden eine Mischung aus 150 g (2 Mol) Nitroäthan, 105 g (0,5 Mol) p-Chlorzimtsäureäthylester und 6.6 g Triton R (Lösung aus 35% Trimethylbenzylammoniumhydroxyd in Methanol) bei 80° C. Nach beendeter Reaktion fügt man Toluol hinzu und wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet die organische Lösung, dampft ein, und destilliert den Rückstand.
Ausbeute:80%;Kp.: 150-155°C/0,3 mm Hg.
Die folgenden Verbindungen sind in der gleichen Weise hergestellt worden:
4-p-Chlorphenyl-5,5-dimethyl-2-pyrrolidinon Kp.: 175-185° C/0,001 mm Hg, F.: 151 -154° C (Essigsäureäthylester).
Der in diese Synthese eingesetzte 3-p-Chlorphenyl-4-methyl-4-nitropentansäureäthylester wird erhalten aus
2-Nitropropan, p-Chlorzimtsäureäthylester und Triton B.
Kp.: 160- 170°C/0,6 mm Hg.
4-p-Chlorphenyl-5-äthyl-3-phenyl-2-pyrroiidinon F.: 133-138° C (Toluol).
Der in diese Synthese eingesetzte 3-p-Chlorphenyl-4-nilro-2-phenyl-hexansäureäthylester wird erhalten durch Reaktion von i-p-Chlorphenyl-2-nitro-l-butcn mit dem Natriumderivat des Phenylessigsäureäthylesters.
F.: 118-1200C (Äthanol).
Beispiel 5 3-Allyl-3-p-chlorphenyl-2-pyrrolidinon
Dieses Produkt wird erhalten durch Cyclisierung von 2-Allyl-4-Amino-2-p-chlorphenyl-buttersäureäthylester, der sich in situ bildet, durch Einwirkung von Äthylenamin auf das Natriumderivat des 2-Allyl-2-pchlorphenylessigsäurcäthylesters.
Auf eine Suspension von 12 g (0,5 Mol) Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid, gibt man schnell bei 5O0C, 0.25 Mol 2-Allyl-2-p-chlorphenylessigsäureälhylester (Kp.: 95-96°C/0,01 mm Hg). Nach Bildung des Natriumderivats kühlt man die Reaktionsmischung auf -500C ab und gibt 11 g Äthylenimin (0,25 Mol), gelöst in 100 ml Dimethylformamid, zu. Man erwärmt die Mischung auf Zimmertemperatur. Es findet eine exotherme Reaktion statt (auf eine Badtemperatur von ungefähr 17°C kommt eine »innere Temperatur« von etwa 270C). Diese »innere Temperatur« hält sich etwa 2 Stunden, man erhitzt darauf zwecks Beendigung der Reaktion eine Stunde lang auf 65 — 700C.
Nach dem Abkühlen werden 400 ml Wasser zugegeben und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit !normaler Chlorwasserstoffsäurelösung, danach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft in Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Essigsäureäthylester-Hexan (1 :3).
Ausbeute: 25,4 g S-Allyi-S-p-chlorphenyl^-pyrrolidinon. F.: 101 -iO2"C.
Man kann auch so vorgehen, daß man das Natriumderivat des 2-AIlyl-2-p-chlorphenyl-essigsäureäthylester in eine gekühlte Lösung von Äthylenimin in Dimethylformamid gibt, ohne daß Ausbeute und Qualität des Produktes darunter leiden.
3-Allyl-3-p-chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon
Die letztgenannte Verbindung wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 47,7 g (0.2 Mol) 2-p-Chlorphenyl-4-pentensäureäthylester in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid, gibt man gleichzeitig mittels zwei Ampullen 7,32 g (0,2 Mol) Natriumhydrid, suspendiert in wasserfreiem Äthyläther und 23,8 g (0,2 Mol) 2-Phenyläthylenimin. Die Addition findet in dem Maße statt, wie Wasserstoff freigegeben wird. Die Temperatur überschreitet dabei nicht 25°C. Man erhitzt die Mischung anschließend eine Stunde lang auf 40° C, und unter ständigem Rühren setzt man bei Zimmertemperatur die Umsetzung 12 Stunden lang fort
Man setzt 50 ml Toluol zu und behandelt die Lösung mehrere Male mit Wasser. Die organische Phase wird dekantiert und getrocknet Durch Konzentrieren und fraktioniertes Umkristallisieren erhält man ungefähr 20 g 3-Allyl-3-p-chlorphenYl-5-phenvl-2-Dvrrolidinon.
F.: 197-198° C (Äthanol). Man kann durch Destillation der Mutterlaugen bei 190-200°C/0.1 mm Hg und Umkristallisation des Destillats aus einer Mischung Hexan-Toluol (1 : 1) 10 g eines Diastereoisomeren erhalten. F.: 116 -122"C.
Diese Diastereoisomeren besitzen unterschiedliche UV-, IR- und NMR-Spektren aber identische Massenspekiren. Es ist jedoch nicht möglich gewesen, ihnen eine relative Konfiguration zuzuschreiben.
Beispielö '"
4-p-Bromphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon
13 g (0.0684 Mol) 4-p-Aminophenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon werden in 40 ml 40%iger Bromwasserstoffsäure (0,2236 Mol) auf 0° C abgekühlt. Man diazotiert bei r> 0 — 50C, indem man in kleinen Mengen eine Lösung von 6,1 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser zugibt. Mit Vorsicht werden 1 g Elektrolytkupfer zugegeben und das Ganze während 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Toluol :o extrahiert, die Toluolphase getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung Toluol-Hexan(l : 1) umkristallisiert.
Man erhält 5 g4-p-BΓomphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon. F.: 127-1300C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-p-Aminophenyl-3-methyI-2-pyrrolidinon wurde wie folg; hergestellt:
Ein Gemisch von 116 g 3-Methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon in 330 g konzentrierter Schwefelsäure wurde auf jo etwa 0 bis 50C abgekühlt. Dann wurde eine Nitrierung durch fortschreitende Zugabe eines Gemisches von 62 g rauchender Salpetersäure und 62 g konzentrierter Schwefelsäure unter Halten auf der zuvor genannten Temperatur durchgeführt. Anschließend wurde das r> Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt, dann wurde es in ein Gemisch von 4 kg Wasser und Eis eingegossen. Es wurde noch für weitere 30 Minuten gerührt, dann wurde der Niederschlag abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen.
Das abgetrennte Produkt wurde zweimal in siedendem, absolutem Äthylalkohol umkristallisiert.
Es wurden 60 g 3-Methyl-4-p-nitrophenyl-2-pj'rrolidinon mit F. 236-237°C erhalten.
45 g des so hergestellten 3-Methyl-4-p-nitrophenyl-2- 4 > pyrrolidinons wurden in 31 absolutem Äthylalkohol aufgelöst und dann bei 100° C in Anwesenheit von 5 g Raney-Nickel als Katalysator mittels Wasserstoff unter einem Druck von 90 kg/cm2 hydriert. Nach dem Abschluß der Wasserstoffaufnahme wurde der Kataly- w sator abfiltriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 30 g 4-p-Aminophenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon mit F. 190-1940C erhalten. 5-,
Beispiel 7
4-p-Chlorphenyl-N-methyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
Zu einer Lösung von 27,15 g (0,1 Mol) 4-p-Ch orphe- w nyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (Mischung der eis- und trans-Form, siehe Beispiel 2) in einer Mischung au' 70 ml Toluol und 35 ml Dimethylformamid gibt man langsam, die Temperatur auf 30-400C haltend, eine Suspension von 0,115 Mol Natriumhydrid in Toluol. Die <r-, Mischung wird 30 Minuten bei 4O0C gerührt.
Hierzu gibt man sehr langsam 22,7 g (0,11) Mol) Methyljodid und hält die Temperatur währencdessen und anschließend über 3 Stunden auf 40° C.
Die Lösungsmittel werden unter Vakuum abge dampft, und man nimmt den Rückstand in Toluol aui Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewascher getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird zweimal, ausgehend von eine Mischung aus Toluol und Hexan (1 :1) umkristallisierl
Man erhält 19,7 g 4-p-Chlorphenyl-N-methyl-3-phe nyl-2-pyrrolidinon. F. 111 - 112,50C.
Auf gleiche Weise werden erhalten:
4-p-Chlorphenyl-N-methyl-3-methy!-2-pyrrolidinon
Kp.: 140°C'0.1 mm Hg. Ausbeute: 87%.
N-n-Butyl-4-p-chlorphenyl-3-pheny!-2-pyrrolidinon
Kp.:204-206°C/0,001 mm Hg.
4-p-Chlorphenyl-N-n-hexyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
Kp.:206-208°C/0,001 mm Hg.
Nach gleichem Verfahren läßt man 4-p-Chlorphenyl 3-phenyl-2-pyrrolidinon mit 3-Brompropin, Bromcyclo pentan bzw. Benzylrhlorid reagieren und erhält:
4-p-Chlorphenyl-3-*ehnyl-N-(2-propinyl)-2-pyrrolidinon
Öl, chromatographisch an Kieselerde gereinigt.
Analyse für C,„Hlt,ClNO:
berechnet C 73,7% gefunden 73,1%
H 5,2% 5,1 %
N 4,52% 4,50%
Cl 11,5% 11,3%
4-p-Chlorphenyl-N-cyclopentyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
F.: 102 -105°C (Toluol-Hexan, dann Äthanol).
N-Benzyl-4-p-chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
Öl, chromatographisch an Kieselerde gereinigt.
Analyse für C23H20CINO:
berechnet C 76,4% gefunden 76,4%
H 5,52% 5,50%
N 3,90% 3,80%
Cl 9,82% 9,20%
Beispiel 8
4-p-Chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon
Man erhitzt 12 g in 200 ml Xylol gelöstes 3-Carboxy-4-p-chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon am Rückfluß (etwa 20 Minuten) bis zur Beendigung der CÖ2-Entwicklung.
Zu der abgekühlten Lösung gibt man 200 ml Hexan Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Man erhält 8 g 4-p-Chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon. F.: 159 bis 16O0C.
S-Carboxy^-p-chlorphenyl-S-phenyl^-pyrrolidinon (F. [zers.]: 184°C [Äthanol]) wird hergestellt durch Kondensation von l-p-Chlorphenyl^-nitro^-phenyläthylen mit dem Natriumderivat des Malonsäurediäthylesters, Reduktion mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart von Raney-Cobalt des erhaltenen 2-Carbäthoxy-S-p-chlorphenyl^-nitro^-phenyl-butansäureäthylesters (F.: 148-149°C [Äthanol]) und Hydrolyse des resultierenden S-Carbäthoxy^-p-chlorphenyl-S-phenyl-2-pyrrolidinon (F.: 198° C [Toluol]).
230212/4;

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    1. Phenyl-2-pyrrolidinone der allgemeinen Formel
    worin
    R ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe
    oder die Methylgruppe in 2- und 4-Stellung,
    Ri eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit einem bis zu 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom substituierte
    Phenylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
    5 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl- oder Benzylgruppe,
    bedeutet und ihre eis- und trans-Diastereoisomeren.
  2. 2. 4-p-Chlorphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon
    (trans-isomer).
  3. 3. 4-p-Chiorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
    (cis-isomer).
  4. 4. 4-p-Fluorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon.
  5. 5. S-AllylO-p-chlorphenyl-S-phenyl^-pyrrolidinon.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) in an sich bekannter Weise eine 4-Amino-buttersäure oder ihren Alkylester der allgemeinen Formel
    worin X ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeutet und R, Ri, R2 und R3 die gleiche Bedeutng wie in Anspruch 1 haben, cyclisiert, oder
    in an sich bekannter Weise eine 3-Cyanopropionsäure oder ihren Alkylester der allgemeinen Formel
    worin X ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeutet und R, Ri und R2 die gleiche Beddeutung wie in Anspruch 1 haben, katalytisch hydriert und die erhaltene 4-Aminobuttersäure oder ihren Alkylester unmittelbar in situ cyclisiert, oder
    in an sich bekannter Weise eine 4-Oxo-butter-
    säure der allgemeinen Formel
    OH
    worin R, R) und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einer Stickstoffverbindung der allgemeinen Formel R3NH2 kondensiert, wobei R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, dann die erhaltene Schiffsche Base katalytisch hydriert und die erhaltene 4-Amino-buttersäure unmittelbar in situ cyclisiert, oder
    in an sich bekannter Weise eine 4-Nitrobuttersäure oder ihren Alkylester der allgemeinen Formel
    OX
    worin X ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeutet und R, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, katalytisch reduziert und die erhaltene 4-Amino-buttersäure oder ihren Alkylester unmittelbar in situ cyclisiert, oder
    in an sich bekannter Weise ein Alkalimetallderivat eines 2-(R-Phenyl)-2-Ri-essigsäurealkylesters der allgemeinen Formel
    COOAIk
    Me
    worin Alk ein niederes Alkylradikal, Me ein Alkalimetall darstellt und R und R1 die gleiche Iledeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Äthylenimin der allgemeinen Formel
    R2-CH-CH2
    R3
    worin R2 und R1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, umsetzt, und den erhaltenen 4-Aminobuttersäurealkylester der allgemeinen Formel
    R, R
    NH
    CO
    ^ OAIk
    worin Alk, R, Ri, R2 und R3 die oben angegebene
    Bedeutung haben, unmittelbar in situ cyclisiert, oder
    in an sich bekannter Weise eine 2-PyrroIidinon-3-carbonsäure der allgemeinen Formel
    worin R, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, einer thermischen Decarboxylierung unterwirft, oder
    g) in an sich bekannter Weise ein p-Aminophenyl-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel
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