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DE1568277A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen,optisch aktiven Phenylisopylamin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen,optisch aktiven Phenylisopylamin-Derivaten

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Publication number
DE1568277A1
DE1568277A1 DE1966C0038927 DEC0038927A DE1568277A1 DE 1568277 A1 DE1568277 A1 DE 1568277A1 DE 1966C0038927 DE1966C0038927 DE 1966C0038927 DE C0038927 A DEC0038927 A DE C0038927A DE 1568277 A1 DE1568277 A1 DE 1568277A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
optically active
general formula
group
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1966C0038927
Other languages
English (en)
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DE1568277B2 (de
Inventor
Dipl-Ing Zoltan Ecsery
Dr Med Jozsef Knoll
Dipl-Ing Ildiko Kosa
Dipl-Ing Eva Somfai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of DE1568277A1 publication Critical patent/DE1568277A1/de
Publication of DE1568277B2 publication Critical patent/DE1568277B2/de
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Term$kek
VEHFAHEEF ZM HBRSIgEiLIfTJNG TOH ilEiZBiH. OPTISCH
Die Erfindung betrifft di© Herstellung von neii«a>: therapeutisch, wirksamen, optisch aktiven Phenylisopropylamin-Derivaten, sowie von solche neue Derivate als Wirkstoffe enthaltenden Ar2aieimittelpräparaten.
Es-ist aus dem Haüptpatent Hr, C* 3<f .4ο π bekannt» daß die Verbindungen der allgemeinen SOrmel I
Q09818/17S9
BA
OH0 -
OH OH,
-N-R2
(D
worin^
R für eine niedere Alkylgruppe,
R für eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl-
X Il
gruppe von 3 Kohlenstoffatomen oder falls R"^ «nd R andere Substituenten als Wasserstoff vertreten, auch für ein
Wasserstoffatom,
R* und R für Wasserstoff, Halogenatome, Nitro-, Amino- oder
Diazoniumgruppen stehen
und deren Salze auf Grund ihrer antidepressiven, stoffwechselfördernden, Monoaminoosydase-inhibierenden usw, Wirkungen vorteilhaft in der Therapie angewendet werden können.
In VJelterentwicklung dieser Erfindung haben wir gefunden, daß man Verbindungen von wesentlich vorteilhafteren pharmakologißchen Eigenschaften und entsprechend vorteilhafterer therapeutischen Anwendbarkeit erhält, wenn die optisch aktiven Formen der im Hauptpatent bzw. im 1. Zusatzpatent beschriebenen und infolge des in diesen Verbindungen anwesenden asymmetrischen Kohlenstoff atoms stets in enantiomeren Formen vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Hr1 R , R·^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. deren mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren gebildete Salze herstellt.
Bei diesen neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I kann eine pharmakologisoh äußerst vorteilhafte Differenzierung der bei den razemisehen Produkten eben-
009818/1759
original
falls schon anwesenden Wirkungen festgestellt werden. So zeigt z.B. das (+)-Phenylisopropyl-meti2yi-propinyl-ainiji eine gegenüber der razemischen Verbindung verminderte monoamiJTOosydase-heinmen-· de Wirkung, demgegenüber ist seine akute, das zentrale Nervensystem erregende, motilitäterhöhende Wirkung wesentlich stärker. Bei der (-)-Form dieser Verbindung ist dagegen die akute zentral-erregende Wirkung völlig abwesend und die MAO-hemmende Wirkung wesentlich stärker, als bei der (+)-Verbindung. Die die Konvul s ions schwelle vermindernde Wirkung des Reserpine wird durch die C-)-3?orm dieser Verbindung stärker antagonisiert, als durch die (+)-Form. Die bei der (+)—Form deutlich hervortretende., den Iiorad2?Bnalin~Spiegel herabsetzende Wirkung fehlt völlig bei der (-)-Form dieser Verbindung. Beide Formen vermindern den Blut-1-druck und steigern den Stoffwechsel mit Wirksamkeit von gleicher Größenordnung, wobei aber die Körpertemperatur durch die (+")-Form erhöht wird, wogegen die (-)—Form keine Wirkung auf die Körpertemperatur aufweist. Ähnliche sehr' wesentliche und therapeutisch sehr vorteilhaft verwertbare Unterschiede können auch bei den weiteren Vertretern dieser Verbindungsklasse festgestellt werden.
Die neuen, optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Sätze können erfindungsgemäß derart hergestellt werden, daß man
a) eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel II
-OH2 - pH - N - H° (II)
r-TT I?
worin " σΗ3 e
ς 3 ■ -ζ
R" fur einen liest ~Br oder für.einen in den Substituenten-Ir
009818/1759 BADOR)GfNAi
überführbaren Rest,
Er für einen Rest R* oder für einen in den Substituenten R* '
überfünrü&whq. Rest,
R' für ein Wasserstoff atom oder für eine Gruppe R , R für ein Wasser stoff atom oder für eine Gruppe R stehen,
7 8 aber mindestens eines der Symbole Rr und R ein Wasserstoffatom vertritt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-R9 (III)
worin X einen reaktionsfähigen, bei der Reaktion mit der Ami-
q nogruppe in der Form HX eliminierbaren Rest und R7 eine Gruppe R oder einen in die Gruppe R^ überführbaren Rest bedeutet, ' und/oder nit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
X-R10 (IV)
IO 2
worin X die obige Bedeutung hat und R eine Gruppe R oder einen in die Gruppe BT überführbaren Rest bedeutet, "Umsetzt oder
eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V
C V5 - OH - NH (V)
worin R-% R und R^ die obige Bedeutung haben, mit Formaldehyd und Acetylen kondensiert, oder
eine razemische Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in an sich bekannter Weise, zweckmäßig durch Bildung eines diastereomeren Verbindungspaars mit einem optisch aktiven Resolvierungsmittel, in die optische Antipoden zerlegt, und gegebenenfalls im erhaltenen optisch aktiven Produkt die von den Substituenten Br1 R1 R-^ bzw.R der gewünschten optisch
009.ΠΒ/17Β9
aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I noch verschiedenen Substituents IP, R , Er bzw. R in an sich bekannter V/eise in die Substituenten R , R , Br bzw, R überführt.
Im Sinne der Verfahrensvariante a) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit solchen Verbindungen umgesetzt, welche 'zur Substituierung der Aminogruppe bzw, zur Einführung von weiteren Substituenten in die schon substituierte Aminogruppe geeignet sind. Die als Ausgangsstoffe verwendbiaren optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den. entsprechenden razemischen Verbindungen in an eich bekannter Weise, durch Resolvieren mit optisch aktiven Säuren /vgl. O.A., 14, 745 (1920)/ erhalten werden» ^
Die Einführung von v/eiteren Substituenten in die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in der im Hauptpatent Nr. (Ungarisches Patent Nr. 151 090)
beschriebenen Weise erfolgen. ■ ·
Zur Einführung von Propargyl- bzw. von 2-Halogen-propenylresten werden die optisch aktiven Amine der allgemeinen Formel II vorteilhaft mit dem entsprechenden Halogenid, Alkylsulfonat oder p-Toluolsulfonat umgesetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 20° und 1200G, vorteilhaft in der Anwe- | senheit eines hydroxylfreien Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Säurebindemittel kann der Überschuß des reagierenden Amins, oder auch irgendeine andere Base verwendet werden. Die Aufarbeitung des Reaktionsg©misches kann zweckmäßig derart erfolgen, daß man das Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Säure versetzt, um sämtliche Amine au extrahieren und so Uon den in Säuren unlöslichen Teilen abzutrennen. Dann wird die saure wäß·*·
0098 18/1789 bad original
rige Lösung alkalisch gemacht um die in Wasser unlöslichen organischen Basen abzuscheiden.
Bei der Überführung von sekundären Basen der allgemeinen Formel II in entsprechende tertiäre Basen kann das gewünschte Produkt derart von der nicht alkylierten sekundären Base alN. getrennt werden, daß man das als Reaktionsprodukt erhaltene Basengemisch mit einem: organischen Säurechlorid oder Säureanhydrid acyliert und dann die tertiäre Base durch Lösen in einer verdünn ten Säure von der in verdünnten wäßrigen Säuren unlöslichen acylierten sekundären Base abtrennt. Die erhaltene saure Lösung
Ψ wird dann alkalisch gemacht und die auf die Weise freigesetzte Base durch Destillation und bzw. oder durch Salzbildung und Kristallisieren des Salzes gereinigt.. B&# als Reaktionsprodukt erhaltene tertiäre Base kann aber auch durch fraktionierte Destillation, bzw, durch fraktionierte Kristallisation der Salze vom nicht alkylierten sekundären Ausgangsstoff getrennt werden .
Bei einer anderen Ausführungsweise dieser Verfahrensvariante wird das optisch aktive imin der aligemeinen Formel II/ w mit einem entsprechenden Aldehyd umgesetzt und das Reaktionsprodukt reduziert. Die Reduktion kann gleichzeitig mit der- Kondensation oder anschließend, vorteilhaft mit Hilfe von naszierendem Wasserstoff oder komplexen Metallhydriden durchgeführt werden. Zur Erzeugung von naszierendem Wasserstoff wird vorteilhaft aktiviertes Aluminium in wäßrig-alkoholischem Medium verwendet, es kann aber auch in alkalischem oder saurem Medium und vorteilhaft unter Anwendung von in Alkalien bzw, in Säuren löslichen Metallen bzw, Legierungen arbeiten. Diese Methode, die ,, - 6 -·
009818/1759 B^>
Umsetzung mit Aldehyden und Reduktion, kann vorteilhaft in solchen Fällen angewendet werden, wenn das dem einzuführenden Rest R entsprechend® Aldehyd eine leicht zugängliche Verbindung (z.B. Acetaldehyd, Pz?opionaldehyd oder Propargylaldeiiyd) ist,
Nach der Methode b) werden die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Formaldehyd und Acetylen, kondensiert. In diesem Fall wird das optisch aktive Amin vorteilhaft in einem hochsiedenden Äther·, ζ.JB.. in Butyläther oder in Dicxan gelöst und dann wird in die Lösung in der Anwesenheit einer Knpferverbindung Acetylengas eingeleitet«,. Auf 1 Mol AmIn ^ werden vorteilhaft 1,5 "bis 3 Mol Paraforfflaldehyd und 0,05 bis 0,1 Mol Kupferverbindung, vorteilhaft Kupferacetylid oder ein anderes Kupfer salz, z.B. Kupfer (1)-Chlorid angewendet.. Die Reaktion kann beierhöhter Temperatur, etwa bei 50-110^J durchgeführt werden.
In Sinne der Verfahrensvariante c) werden die mit einem optisch aktiven Resolvierungsmittel gebildeten diastereomeren Derivate oder razemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder i:*. gebildet und diese darm in die optisch aktiven Anti-
poden aufgetrennt. Das Verfahren wird vorteilhaft derart durchgeführt, daß man das razemisehe Amin in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und das derart erhaltene diastereomere Verbindungspaar dann auf Grund der verschiedenen physikalischen Eigenschaften der beiden Antipoden, vorteilhaft durch fraktionierte Kristallisation in die Antipodal zerlegt. Das an sich bekannte Verfahren kann zweckmäßig unter Anwendung von entsprechend den Substituenten des zu resolvierenden Amins gewählten Resolvierungsmitteln und Lösungs-
-7-009818/1759 —
mitteln durchgeführt werden. So können als Resolvierungs.mittel besonders optisch aktive Säuren, wie Camphersulfonsäure, Broincamphersulfonsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, aber auch andere an sich bekannte Resolvierungsmittel angewendet werden,
Palis Verbindungen der allgemeinen Formel II als zu resolvierende Ausgangsstoffe angewendet werden, so wird das erhaltene optisch aktive Produkt noch durch weitere chemische Umsetzungen in das gewünschte optisch aktive Produkt der all-P gemeinen Formel I übergeführt.So können in den Resten B bzw.
R Doppel- bzw. Dreifachbindungen durch Halogenwasserstoff- bzw. Wasserabspaltung aus den entsprechenden halogenierten bzw., hydroxylhaltigen Alkyl- bzw. Alkenyl derivaten ausgebildet werden. Zur Abspaltung von Halogenwasserstoff werden vorteilhaft basische Mittel, z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde verwendet. Die erhaltenen Produkte können dann durch Destillation der freien Säuren oder durch Umkristallisieren der Salze gereinigt werden.
| Die Doppel- oder Dreifachbindungen enthaltenden Verbindungen können gewünschtenfalls z.B. durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden gesättigten Verbindungen, oder durch Umsetzung mit Halogenen bzw. Halogenwasser st of fön in die entsprechenden halogenierten Derivate übergeführt worden. Aus den hydroxylhaltigen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln ebenfalls halogenierte Derivate hergestellt werden.
Die Sättigung der ungesättigten Bindungen der erwähnten Reste wird vorteilhaft durch katalytisches Hydrieren, in
009818/1759 BAD ORiGlNAL
der .Anwesenheit von Palladium oder von Raney-Nickel Katalysatoren durchgeführt. Bei der .Anwendung eines Palladium-Katalysar tors wird der Ausgangsstoff vorteilhaft in der Form eines mit einer Mineralsäure gebildeten Salzes angewendet. Die Hydrier rung wird zweckmäßig in eineja polaren Lösungsmittel., z,B. in einem Alkohol durchgeführt und kann im Falle von mehrfaeh unger sättigten Ausgangsstoffen bis zur vollständigen Sättigung oder nur partiell, bis zur Bildung von in minderem Maß ungesättigten Produkten fortgeführt werden.
Die in den optisch aktiven Produkten der allgemeinen Formel II anwesenden Reste Ir und R können gegebenenfalls in die entsprechenden Reste Ή? bzw, R übergeführt werden,. Auch Wasserstoffatome des aromatischen Ringes kann man in Reste R bzw, R überführen, z.B. im Fall von Endprodukten, die Nitrogruppen als Substituenten Έτ bzw. R enthalten, können diese Gruppen durch Nitrieren der entsprechenden, im aromatischen Ring «»substituierten Phenylisopropylaminen eingeführt werden. Dabei verfährt man vorteilhaft in solcher Weise, daß man das im aromatischen Ring unsubstituierte Amin in 50 bis 100%igcr Schwefelsäure unter Kühlen löst, dann die Lösung tropfenweise mit Salpetersäure versetzt und das Gemisch 1 bis 24 Stunden reagieren läßt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und alkalisch gemacht. Das ausscheidende ölartige Produkt wird abgetrennt und nötigenfalls auch die wäßrige Phase mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Nach Trocknen und nach Entfernen des Lösungsmittels können die erhaltenen Nitrophenyl-isopropylamine durch Destillation und/oder durch Kristallisieren der Salze oder gegebenenfalls auch der freien
009818/1759 bad oworrw.
40
Basen gereinigt werden*
Die durch Nitrieren erhaltenen o- "und p-Nitro-Isomeren können z..B.« durch fraktioniertes Kristallisieren getrennt werden.. Man unterwirft das ,rohe nitrierte Produkt einer Destillation, wobei als Vorlauf der nicht nitrierte Teil des Ausgangsstoff es zurückgewonnen, dann als Hauptdestillat das o- und p- -NitrophenyMsopropylamin-*Gemisch erhalten wird. Aus diesem werden Säureadditionssalze,vorteilhaft Hydrochloride herge-u stellt} das weniger lösliehe p-Nitrophenyl-iaopropylamiη-hydro- ^ Chlorid kristallisiert aus dem Reaktionögemisch, während die O-Nitro-Verbindung in der Mutterlauge bleibt und z.B, durch Freisetzung der Base und fraktionierte Destillation isoliert werden kann. Der kein aus alkoholische Salzsäure kristallisierbares Hydrochlorid bildende Teil des Destillats kann als o-Nitro-Isomer betrachtet werden.
Man kann aber auch das nach·der Abtrennung dee p-Nitrophenyl-isopropylamin-hydrochlorids in der Mutterlauge gebliebe- ■ ne lösliche Produkt in solche.Salze (z.B. in das Oxalat, Tartrat oder 3, ^-Dinitrobenzoat) überführen, von denen das
• o-Nitro-Isomer schwer löslich ist. In diesem Fall wird auch die o-tNitr ο verbindung unmittelbar in kristalliner Form erhalten kann durch Umkristallisieren dieses Salzes gereinigt werden.
Die z.B. in obiger Weise erhaltenen p- bzw. o-Nitrophenyl-isopropylamine können durch Reduktion, z.B. durch katalytisches Hydrieren in die entsprechenden Aminophenyl-Verbindungen übergeführt werden. Diese Reduktion kann aber auch nach anderen, an sich bekannten Methoden, z.B. mit naszierendem Wasserstoff (Eisen oder Zink und Salzsäure), Eisen (Il)-chlorid, Zinn(II)-
fcnlorid, Natriumsulfid usw. erfolgen.
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■Μ .
Im Fall von katalytischem Hydrieren wird ein Salz der Nitroverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, in der Anwesenheit eines. Katalysators (Pd, Pt, Ni) mit Wasserstoffgas behandelt, der Katalysator wird nach Beendigung der Reaktion entfernt und die Aminoverbindung in der Form eines Salzes oder als freigesetzte Base isoliert und nötigenfalls durch Destillation bzw. Kristallisieren gereinigt.
Wird als Ausgangsstoff der Reduktion schon reines p- bzw. o-Nitrophenyl-isopropylamin verwendet, so kann auch das entsprechende p- bzw. o-Amino-Isomer in reiner Form erhalten werden.
Man kann aber auch das rohe Nitrophenyl-isopropylamin-Isomerengemisch als Ausgangsstoff nehmen und dann die beiden Aminophenyl-isopropylamine von einander z.B, auf' Grund der schlechten Alfcohollöslichkeit des p-Aminophenyl-isopropylamin-hydrochlorids trennen. Das o-Isomer kann in diesem Fall z.B. durch Kristallisation des mit 3,5-Dinitrobenzoesäure ge» bildeten Salzes gereinigt werden.
Im aromatischen Ring durch-Halogenatome substituierte Derivate können aus den entsprechenden Aminophenyl-isopropyl*" aminen in der folgenden Weise hergestellt werdens Die Aminophenyl-Verbiniung tancd in wäßriger Mineralsäure gelöst, dann bei einer Temperatur unter 1O0C mit Natriumnitrit diazotiert.'j das Diazoniumderivat wird dann in der Anwesenheit von einer ' öbb gewünschte Halogenid-Anion liefernden Verbindung und vorteilhaft eines Kupfer(1)-Salzes zum entsprechenden Halogenphenyl-isopropylamin umgesetzt. Das gewünschte Produkt kann z.B. aus dem alkalisch gemachten Reaktionsgemisch in ein or-
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Q09818/1759 *
BAD ORIGINAL
gjanisches Lösungsmittel aufgenommen und in üblie.h&if ?/eiso liert und gereinigt werden,
Solehe Halogenphenyl-Derivate können aber auch durch direkte Halogenierung der entsprechenden, im aromatischen Ring· -unsubstituierten Phenylisopropylamine hergestellt werden.. Die Halogenierung wird vorteilhaft mit Hilfe des elementaren Halogens, in Anwesenheit von Katalysatoren (z.B. Eisen, Aluminium, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid), mit oder ohne Anwendung von Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel werden vorteilhaft solche verv/endet, die sich inert gegen die Halogenierung verhalten, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Nitrobenzol,-
Die erfindungsgeniäß hergestellten optisch aktiven Verbindungen können durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt und aus den (z.B. zur Reinigung des Produkts hergestellten) Salzen kann die Base in üblicher Weise wieder freigesetzt werden. Für therapeutische Zwecke werden zweckmäßig pharmazeutisch annehmbare, d.h. mit bei den üblichen Dosen keine unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufenden Anionen hergestellte Salze, wie z.B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleinate, Lactate, Zitrate, Tartarate, Ascorbinate usw. hergestellt.
Aus den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bzw, aus deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen können in der übli·· chen Weise gebrauchsfertige Arzneimittelpräparate hergestellt werden. Solche Arzneimittelpräparate werden unter Anwendung von festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermitteln und gewünschtenfalls von üblichen Zusatzstoffen, wie Gleitmitteln, Stabilisatoren usw. in für orale, rektale oder pa-
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renterale Verabreichung geeigneten Arzneimittelformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pulvermischungen, Lösungen, Suspensionen usw. hergestellt, Pur Zwecke der huma-r nen Therapie hat sich die Herstellung von Tabletten mit 20 bis 100 mg Wirkstoffgehalt für orale Verabreichung als zweckmäßig erwiesen.
Nähere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens, sowie der pharmakologisehen Eigenschaften der Produkte werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht,
Beispiel 1:
50 g 1-Phenyl-isopropyl-methylamin werden in 62,5 Toluol gelöst und der Lösung werden 15 ml Propargylbromid bei
—· 's
50-6O0O während 20 Minuten zugetropft. Dann wird das Gemisch 3 Stunden bei 800C gerührt, dann abgekühlt und mit 125 ml 5%iger Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird abgetrennt und alkalisch gemacht. Das ausgeschieden Öl wird abgetrennt, in Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Vakuum fraktioniert destilliert. Bei einem Druck von 0,6 mm Hg geht bei 65-67°0 unreagiertes 1-Phenyl-isopropylmethyl-amin über} ng = 1,5083» Bei einem Druck von 0,8 mm Hg wird bei 92-930O das gewünschte l^Phenyl-
isopropylmethyl-propinylacila erhaltenj n^ = l,5180j das Hydro-
chlorid schmilzt bei 1410Cj /βθψ- " llt2· Analyse:
Berechnet: Cl* 15,6 % Ή 6,2 %
Gefunden: Cl»15,55 % N 5,98%
bAD ORJGiNAL
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d-Phenyl-isoproΐ3ylmet3^yl~propin.τlamin
Es wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise gearbeitet, aber d-Phenyl-isopropyl-methylamin an Stelle der entsprechenden 1-Verbindung als Ausgangsstoff verwendet.. Es wird das rechtsirehende d-Phenyl'-isopropylmethyl-propinylamin erhalten, Kp x 0 ν7-10O0O; n|° = 1,5180.
Das Hydrochlorid schmilzt bei IJl,5°0* /%7d = +n»5°.
Analyse:
Berechnet: 01f 15,6% Ή 6,2%
01» 15,6% IT 6,05%
Die pharmakologische Untersuchung des nach Beispiel 1 erhaltenen l-Phenyl-isopropylmethyl-propinylamin-hydrochloPids und des nach Beispiel 2 hergestellten entsprechenden d-Salzes ergab die folgenden Ergebnisse:
Die Toxizität dieser Verbindungen wurde an Mausen und Ratten bestimmt} die Auswertung erfolgte nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon. Die Verbindungen wurden den Mäusen subcutan verabreicht und das Ableben der Tiere wurde innerhalb von 24 Stunden beobachtet, Es wurde die Toxizität sowohl an einzelnen Mäusen als parallel auch an Gruppen bestimmt. Bei
t .&£■/
der/einzelnen Tieren durchbohrten Untersuchung wurde eine
Maus in ein 5 Liter Glasgefäß von 200 cm Grundfläche, bei der Gruppenuntersuchung wurden 7 Tiere in ein gleiches Gefäß gegeben, Die erhaltenen LDcQ-Werte wurden in der Tabelle I zusammengefaßt, wo zum Vergleich auch die LDcQ-Worte von der entsprechenden dl-Verbindung und von dlangegeben sind.
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Tabelle I 30,0 Index
Gruppen/einzeln ......
!oxizität an Mäusen 121,0 1,92
90,0 1,03 '
Verbindung LD50 mg/kg
einzeln in Gruppen		 8,8 1,33
&-Verb indung 58,5 2,9
1 -Verb inäting 125,0
dl -Verb indung 120,0
dl -Amphetamin 25,1
An Ratten wurden die LDcr.-Werte sowohl bei subcutaner, als auch bei intravenöser Verabreichung bestimmt. Die erhaltenen Werte:
LDcn an Ratten der d-Verb indung s.c. 208 mg/kg i.V. 72,5 mg/kg
der !-Verbindung " 208 mg/kg " 81 mg/kg der dl-Verbindung " 218 mg/kg " 75 mgAg
Aus den obigen Ergebnissen ist es ersichtlich, daß die d-Verbindung an den in Gruppen gehaltenen Mäusen eine wesentlich höhere (Poxizitat zeigt, als an einzelnen Tieren} bei der 1-Verbindung ist kein solcher Unterschied beobachtbar. Daraus folgt, daß zwischen der d- und der 1-Modifikation dieser Verbindung ein v/esentlicher UnteEseMed hinsichtlich der akuten motilitätsteigernden, psychostiinulanten Aktivität besteht; die 1-Modifikation zeigt keine solche Wirkung, während bei der d-Modifikation diese Wirkung klar hervortritt. Es ist nämlich bekannt, daß die charakteristische Erhöhung der in Gruppen gemessenen Toxizität auf die motilitätsteigernde, psychostimulante Wirkung zurückzuführen sei.
r- τ·
- 15 - - ■ ■.
• BAD ORiGlNAt
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Die Motilität der Hause wurde mit Hilfe eines Motimeters gemessen. Die Versuche wurden an Gruppen von 20 Mäusen durchgeführt. Die Verbindungen wurden subcutan verabreicht; die Messung wurde 30 Minuten nach der Verabreichung begonnen und 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Änderung der Motilitätswerte in %« im Vergleich zu den
unbehandelten Tieren 1-Verbindung dl -Aiapbe tornin
% %
Dose d-Verbindung -68
mg/kg % -89 + 187
2 -57 -87 -
3 -69 -20 -
10 -48
30 ->" 08
Aus diesen Ergebnissen ist es ersichtlich, daß die 1-Verbindung bis Dosen von 30 mgAg keine riotilitätsteigernde Wirkung hat, sie setzt vielmehr die spontane Motilität der Tiere entschieden herab. Durch kleine Dosen der d-Verbindung wird die Motilität der Tiere ebenfalls herabgesetzt, durch große Dosen (30 mg/kg) wird sie aber wesentlich gesteigert.
Als psychoenergetisch.es Mittel zeigten sich die d- und die 1-Verbindung gleich wirksam. Beide Isomere wurden in Dosen von 5 mg/kg untersucht, in zwei in verschiedenen Zeitpunkten durchgeführten chronischen Versuchsreihen^ es wurde stets eine vollständige Antagonisierung der Heserpin-Wirkung beobachtet. Plinsichtlich der psychoenergetischen Wirkung be-
- 16 -
009818/1759
Ir
steht also kein Unterschied zwischen der d-, der "1- "und der dl-IOrm dieser Verbindung,
Es wurde auch die Wirkung dieser Verbindungen auf den Stoffwechsel nach der Methode von Issekutz an Ratten untersucht. Die Untersuchungen wurden an durch die i,p. Verabreichung von 0,7 mg/kg" Urethan narkotisierten Tieren durchgeführt. Die razemische Verbindung zeigte in den schon vorher durchgeführten Untersuchungen eine Aktivität, welche nur 1/6 der Aktivität des Amphetaiüins entspricht.
In unseren Untersuchungen wurde die Stoffwechselsteigernde Wirkung verschiedener Dosen von der d-Form, der 1-Form und der dl-form des Phenyl-isopropylmethyl-propinylamins (PhIPPA) von dl-Amphetaniin und von Phenmetrazin bestimmt und die entsprechenden ED^-Werte wurden nach der Methode von . Litohfield und Wilcoxon ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III
Versuchs-
Nr. Verbindung		 dl-Amphetamin. ED50 für
Stoffwechsel-
steigerung
mg/kg		 Index
1. Phenmetrazin 1,62 1,0
2. d-PhIPPA 10,1 0,16
3. 1-PhIPPA 10,0 0,16
4. dl-PhIPPA 10,9 0,15
VJl 10,6 0,15
Aus diesen Daten ist es ersichtlioh, daß iiinsieMlieh Stoffwechselsteigernden Wirkung kein Unterschied zwieohon
: 17- ■ ■ ■ ■
• IAD ORIGINAL
.009818/1769
f OOüi i i
der d- und der l-Form der erfindungsgemäßen Verbindung besteht; beide Verbindungen zeigen etwa 1/6 der Aktivität des Amphetamine und sind in dieser Hinsicht mit dem PhenmetraSin. etwa gleichwertig.
Es wurde auch die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf den Noradrenalingehalt des Hirns an Ratten geprüft und mit der entsprechenden Wirkung des Amphetamins verglichen-, Nach den Literaturangaben wird das Noradrenalin-Niveau des Hirns durch Aphetamin akut herabgesetzt. Die durch die Verabreichung von d-, 1- und dl-Phenylisopropylmethyl-propinylamin (PhTPPA) bzw-» von dl-Amphetamin verursachten Änderungen des Noradrenalin-lTiveaus sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßt *
Tabelle IV
Versuchs- Dose Zeitpunkt der Nor adrenal in-Niveaü
ür. Verbindung nig/kg Messung, des Hirns (auf
Stunden nach Feuchtgewiöht beVerabreichung rechnet) mg/g
1. Kontroll - — 0,308
2, d-PhIPPA 25 1
24		 0,190
0,260
3. 1-PhIPPA 25 1
24		 0*420
4. dl-PhIPPA 25 1
24		 0,210
0t?66
5. dl-Amphetamin 25 1 0,180
Es ist aus der Tabelle ersichtlich, daß nur die d-Form des Phenylisopropylmethyl-propinylamins eine das NoradrenalinNiveau herabsetzende Wirkung aufweist, also dieselbe Form, welche auch eine akute motilitätsteigernde Wirkung zeigte| die
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l-Eorm ist dagegen wirkungslos. Es ist also auch in dieser Hinsicht die d-Foria, die dem Amphetamin ähnliche Eigenschaften, zeigt.
Die monoaminooxi&ase-hemmende Wirkung der Verbindungen wurde nach, der manometrischen Methode, durch Messung des verbrguokfceB Sauerstoffes am Hirn- und Leberhomogenisat von Ratten, bzw, da das Enzym hauptsächlich zur Mitochondrien-Struktur gebunden ist, am Mitochondrien-Präparat bestimmt. Das Reaktionsgemisch enthielt in clear Endkonzentration 10 ml. Tyramin, 67 Millimol Phosphatpuffer vom 7,3 pH-Wert, 1 Millimol Kaliumcyanid und 10 Milli: öl Semiearbazid, Die Messungen wurden in einer Sauerstoff atmosphäre, bei 37f5°C, während einer Stunde vorgenommen, mit Ablesungen in jeden 10 Minuten} die Aktivität zeigte während dieser Zeitspanne ein lineares Verhalten. Vom Homogenisat wurden Mengen entsprechend 100 mg des Gewebes und von Mitochondrium Mengen entsprechend 9 ^S ä-QS Proteins in den einzelnen Gefäßen verwendet. Zur Herstellung des Mitochondrienpräparats wurde eine Saccharoselösung von 0,25 Mol Konzentration verwendet*
Die bezüglich der MAO-hemiaenden Aktivität der d- bzw. 1-Form des PhenylisopropyTmefctiyl-propinylajnins in verschiedenen Konzentrationen an Hira- bzw. Lebermitochondrien von Ratten in vitro erhaltenen Ergebnisse sind in der. nachstehenden Tabelle V zusammengefaßt. Die angegebenen Werte zeiger, die Aktivität in Prozenten der in den Kontrollversuchen gefundenen Aktivitäten« •
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BAD ORiGINAL
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JLO
Tabelle 7
Gewebe Form IO -8 10" ? ΙΟ"6 Konzentration BI 6I ,5 ■'•·6ί# IC 8 ΙΟ"2
Hirn L- ,58 ,1 48t 2 , 43.7 5.10- ,32 41,0 O 0,0
D- n ,5 69, O 55,0 16 ία 45 ♦8 1*62 Γ* 4 1,55
Leber L- 68 ιΡ 46, 0 35,6 . 51,5 28,7 j0iO.: 0*0 ,
D- ' 75 ,5 86, O 48,0 14,1 33 16, 1,69
*
43,5 O.
12,
In der Tabelle VI sind die Ergebnisse von in vivo durchgeführten Versuchenbezüglich der EAO-henmenden Aktivität der d- bzw4 1-Formen in verschiedenen Dosen angegeben1. Die Aktivität der Mitochondrien wurde stets 1 Stunde nath der S.V. Verabreichung der Verbindungen gemessen} die angegebenen Werte zeigen die Aktivität in Prozenten der in den Kontröllversutken gefundenen Aktivitäten.
Tabelle VI
Hirn 1-Isomer d-Isoiaer Leber ·_
Dose 56,0
50,0		 Leber Hirn —.... BAD ORiGINAL
mg/kg 31,2 59,5
36,0		 r
i- · 		5Q,2
1,0
5,0		 10,7 27,5 80,0 35,6
10,0 - 11,2 56,6 31,6
25,0 - - ' 20,0 31,3
50,0 - 20,0
100,0 - 20 -
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Aus den Tabellen V und 1% ist es ersichtlich, daß die
viel starker durch die 1-Form dieser Verbindung . gehemmt wird, als durch die d-Form, Ίη den in vitro durchgeführten Versuchen wurde die Enzymaktivität des Hirns bzw. der
durch de l-Form schon in einer .Konzentration von 5.10 Mol praktisch vollständig gehemmt, wogegen die d-Form eine derartige Hemmung nur in einer 5Q0mal größeren Konzentration, von 10"** Mol zeigt, .
Ähnliche Verhältnisse zeigen sich auch in den" Ergebnissen der in vivo durchgeführten Versuche. Die 1-Form zeigt eine sehr erhebliche Hemmung sowohl im Hirn als auch in &#J? 3jeber in Dosen von 10 mg/kg, während von der d-Form 5 bis 1Ofache Dosen zum Erreichen einer ähnlichen Hemmwirkung benötigt wurden. Es wurde auch die MAO-Aktivität des Rattenhirns nach der einen Monat dauernden täglichen Verabreichung von 5 mg/kg Dosen der 1- bzw. d~Verbindung bestimmt«. Es· wurde gefunden, daß die Wirkung bei einer solchen Behandlung der Tiere kumuliert wird und die MAO-Aktivität im Fall der 1-Verbindung auf 11,3% und im Fall der d-Verbindung auf 21.3% des bei den unbehandelten Tieren gefundenen Wertes herabsinkt.
Beispiel 3t *
10 g (0,1 Mol) 1,3-Dibrom-propen werden tropfenweise zu 29»7 g (0,2 Mol) 1-Phenylisopropyl-methylamin gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 7 Stunden lang auf 100°C erwärmt wird. Hierauf wird das Reaktioxtsgemisch &uf Raumtemperatur abgekühlt und in 5%iger wässeriger Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird zweimal mit iither esstrahiert und mit einer 40^igen wässerigen l?atrium«liyd37O3grdlösung alkaiiscii. geaEslit?. Bis clligts? *
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BAD ORJGlNAL
ÖÖ9Sli/T?$S
!568277
Niederschlag fällt aus, welcher von der wässerigen Phase ge-• . trennt wird. Hierauf wird die w4teerige Phase dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit dem öl vermischt und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet* Die trockene Lösung wird.von dem Kaliumkarbonat dekantieft und eingeengt.
Zur Benzoylierung des· unveränderten Phenylisopropylmethyl amins werden dem ziirückbleibendeh braunen öl unter Umrühren 120 ml einer' 40%igen' Natriumhydroxydlösung und ?O ml
fc Benzoylchlorid zugesetzt. Die beiden Substanzen werden simultan • innerhalb von 30-45 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 50-6ö°0 steigt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 50-6O0O gerührt und anschließend auf Baumtemperatur abgekühlt, worauf die Lösung mit Benzol versetzt und die Benzolphase von der wässerigen Phase getrennt wird. Die Benzollösung wird mit 5/«iger Salzsäurelösung extrahiert. Das jL-Phenylisopröpyl-N- -methyl-2-brompropenylamin geht hierauf in die salzsaure wässerige Lösung über, während das N-Benzoyl-phenylisopropyl^me-·
. thylamin in der Benzolphase zurückbleibt und du?ch Abtreiben des Benzols erhalten werden kannf Das Pheuylisoprop^l|kethyl."-amin kann durch Erwärmen in.it einer wässerigen Sal«©atjrelSatiB.g zurückgesrommen werden. Die Salasaurelöaung wird anechl lebend. alkalisch gemacht, worauf 4&g auegefallene Phenylisopropyl-N-methyl-3-brompropenylamin mit Bwaaol extrahiert wird. Die Ben» Eollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Hickstand wird unter vermindertem Druck destilliert. ^-Phenyli3opropyl-li-methyl'-2-bxoalpropenylamin wird, 100-1019O1
10,9 S ^-
werden in 160 al Alkohol gelöst, und mit 40 ml einer 50%igen wässerigen Kalituahydroqcydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird der Alkohol abgetrieben, der Rückstand^mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die.Benzollösuns wird über Kaliumkarbonat · getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Das ^-1-Phenylisopropyl-N-methyl-propinylamin wird ICW-IlO0C und 5 mm Hg Druck als Hauptfraktion erhalten; n^0»4 = 1,5180.·
Das Hydrochlorid wird aus der Base durch Zusetzen von
alkoholischer Salzsäure gewonnen. Bas Salz wird aus einem Gemisch von Alkohol und .ather ümkristallisiert. F: 131-131.5 C. Analyse: ■
Gefunden: G% · 69,2, H% . 7,80, TS% · 6,05, 01% 16,40 Berechnet: C% 69,8, H% 7,66, NJ* ■ 6,26, 01% . 16,30
Beispiel 4 .'..''.
29.8 g d-Phenylisopropyl-N-methylamin und 14 g Propargylaldehyd werden in 100 ml Alkohol gelösti 7 g1 eerschnittene Aluminiumfollen werden separat mit Alkohol fettfrei ge- ( waschen, und mit 2 g Quecksilberchlorid und 30 ml einer wässerigen Lösung von 30 g Natriumchlorid versetzt, Dae (jremis*h erwärmt sich unter Gasentwicklung. Nach 6-8 Minuten wird die Lösung abgeschüttet, und die Aluminiumfolien werden mit Wasser gewaschen.
Daß so vorbereitete Aluminium wird unter Rühren und Kühlen zu der oben erhaltenen Lösung gegeben, wobei die Tewperatur durch Kühlung bei 15-3O0G gehalten wird. Das Reaktions-
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gemisch wird 24 Stunden gerührt, dann mit 60 ml eiiner 40%igen Natriumhydroxydlösung versetzt, wobei das Rühren eine weitere Stunde lang fortgesetzt wird; Die beiden Phasen werden getrennt und die wässerige Phase wird dreimal mit Benzol extrahiert. Die Benzölextrakte werden mit der alkoholischen Phase vereinigt, und eingeengt. Es werden eine ölige und eine wässerige Phase erhalten, diese werden getrennt und die wässerige Phase wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit dem öl vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abtreiben des Benzols wird der Bückstand unter 5 mm Hg Druck destilliert. d-Phenylisopropyl-N-methyl-propinylamin wird bei 103-HO0O als Hauptfraktion erhalten. n^0'*1" = 1,5175. Das Hydrochlorid schmilzt bei 1300Oj ßjj? = + 10>9·
Beispiel 5
28,7 g i-Phenylisopropyl-methylamin werden in 160 ml Dioscan gelöst, und mit 6 g Paraformaldehy^und 1 g CvujClg versetzt. Azetylen wird hierauf bei 80° 0 30 Stunden lang in dae Reaktionsgemisch geleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und das zurückgebliebene öl im Vakuum bei 5 mmHg fraktioniert. 10,1 g 1-Phenylisopropyl-N-methyl-proplnylainln werden bei 102-1070C erhalten, = 1,5182» Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 1410Oj '
Beispiel 6
50 g l-Phenylisopropyl-methyl-propinylamin-hydrochlorid werden mit 50 g Lactose homogenisiert, dann wird das Gemisch in einer Brikettiermaschin· brikettiert. Zu den Briketten
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werden 3 S Talkum und 1,5 g Stearin zugemischt und das zerkleinerte Material wird zu 1000 Tabletten verpreßt. Die erhaltenen Tabletten können gewünschtenfalls mit einem Drageeüberzug überzogen werden.
■ BAD ORIGINAL
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Claims (1)

  1. Ϊ5ΒΒΖ77
    PAMTANSPRUOH
    Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch wirksamen Phenylisopropylaminderivaten, als Weiterentwicklung fies Verfahrens nach Ansprüchen 1 bis 7 des Hauptpatents Nr. L- $£ /34· -, dadurch gekennzeichnet , daß man optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I
    -R2
    OH2-OH-N ■ζ ^r /
    worin
    R"^ für eine niedere Alkyl gruppe
    R für eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl-
    ■z 4 gruppe von 3 Kohlenstoffatom oder falls Br und R andere Substituenten als Wasserstoff vertreten auch für ein Wasserstoffatom,
    TS? und R für Wasserstoff, Halogenatome, Nitro-, Amino- oder Diazoniumgruppen stehen,
    oder deren Salze herstellt, indem man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel II
    /^ V* 0H0 - OH - N - R8 II
    OH, R
    worin
    Ry für eiaen Rest R"^ oder für einen in den Substituenten R-'
    überführbaren Rest,
    R für einen Reet R oder für einen in den Substituenten R überführbaren Rest»
    - 26 -
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    R^ für ein Wasserstoffatom oder für" eine Gruppe E , R für ein Wasser st off atom oder für eine Gruppe R stehen,
    7 8
    aber mindestens eines der Symbole Rr und E ein Wasserstoff atom v.ertritt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    X — Ώ' TTT
    worin X einen reaktionsfähigen, bei der Eeaktion mit der Aminogruppe in der Form HX eliminierbaren Eest und E7 eine Gruppe E"^ •der einen in die Gruppe E^ überführbaren Eest bedeutet, und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    X-H10 IV
    worin X die obige Bedeutung hat und ΈΓ eine Gruppe E oder einen in die Gruppe E; überführbaren Eest bedeutet, umsetzt oder -
    eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V
    ix. ■ ■
    -OH2 - OH - KH V
    worin E^, R und E' die obige Bedeutung haben, mit Formaldehyd und Acetylen kondensiert, oder
    eine razemische Verbindung der allgemeinen Formel I oder IT. in an sich bekannter Weise, zweckmäßig durch Bildung eines diastereomeren Verbindungspaars mit einem optisch aktiven Eesolvierungsmittel, in die optischen Antipudon zerlegt» und gegebenenfalls i& erhaltenen optisch aktiven Produkt die von den Substituenten Br, E , E^ bzw, E^" der gewünschten optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I nooh verschiedenen Substituenten R°, R, IcP bzw, R in an sich be-
    - 27 -
    BAD ORIGINAL 009818/1759
    kannte» Weise in die Substituenten IT, HT, Ir bmr. E überführt und gewünschtenf alls die erhaltenen Verbindungen in ih>-
    • ■ _
    re mit anorganischen oder organischen Salzen gebildet«1 Säureadditionssalze überführt und/oder gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen nach den üblichen Methoden in gebrauchsfertige Arzneimittelpräparate ausstattet.
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