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DE2065365B2 - 1,3-disubstituierte Azetidine sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung - Google Patents

1,3-disubstituierte Azetidine sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung

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Publication number
DE2065365B2
DE2065365B2 DE19702065365 DE2065365A DE2065365B2 DE 2065365 B2 DE2065365 B2 DE 2065365B2 DE 19702065365 DE19702065365 DE 19702065365 DE 2065365 A DE2065365 A DE 2065365A DE 2065365 B2 DE2065365 B2 DE 2065365B2
Authority
DE
Germany
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compounds
group
yield
preparation
alkyl group
Prior art date
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Granted
Application number
DE19702065365
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English (en)
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DE2065365A1 (de
DE2065365C3 (de
Inventor
Yoshio Tokyo Hiramatsu
Akihiro Kawasaki Kanagawa Izumi
Yasushi Hodogaya Yokohama Suzuki
Kunio Tokyo Tsukamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TEIKOKU HORMONE Manufacturing Co Ltd TOKYO JP
Original Assignee
TEIKOKU HORMONE Manufacturing Co Ltd TOKYO JP
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Priority claimed from JP45063377A external-priority patent/JPS4943949B1/ja
Priority claimed from JP9973370A external-priority patent/JPS4943950B1/ja
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Publication of DE2065365B2 publication Critical patent/DE2065365B2/de
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Description

-CH2-O
- N — R
geschaffen, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom, eine
r> Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
Gemäß der Erfindung werden die vorstehenden Azetidinverbindungen nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
i» worin X ein Halogenatom oder einen reaktiven Esterrest darstellt, und R' und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer stöchiometrisch überschüssigen Menge einer Verbindung der Formel
H2N-R
(III)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Wasser umsetzt.
bü Vorzugsweise enthält die durch die Gruppe R in den tertiären Azetidinderivaten der oben angegebenen Formel (I) dargestellte Alkylgruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome.
Als Gruppe R' können beispielsweise folgende
b"> genannt werden: Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppen; Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom und die Trifluormethylgruppe.
Wenn der Benzolkern mit einer Gruppe R' substituiert ist, wird es vorgezogen, daß der Substituent in p- oder o-Stellung zum «-Kohlenstoffatom steht
Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsverbindungen bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, sind Verbindungen, die bekannt sind, und umfassen beispielsweise:
1,3-DichIor-2-(benzyIoxy)-propan,
13-Dibrom-2-(benzyloxy)-propan, in
13-Dichlor-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan,
l,3-Dibrom-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan,
13-Dichlor-2-(p-äthoxybenzyIoxy)-propan,
13-Dibrom-2 (p-äthoxybenzyloxy)-propan,
1,3-Dichlor-2-(o-methoxybenzyloxy)-propan, ι ~>
1,3-Dibrom-2-(o-methoxybenzyloxy)-propan, HO-
l,3-Dichlor-2-(äthyoxybenzyloxy)-propan,
13-Dibram-2-(o-äthoxybenzyloxy)-propan,
l,3-Dichlor-2-(p-methylbenzyloxy)-propan,
1,3-Dibrom-2-(p-methylbenzyloxy)-propan, jo
l,3-Dichlor-2-(p-äthylbenzyloxy)-propan,
l,3-Dibrom-2-(p-äthylbenzyloxy)-propan,
l,3-DichIor-2-(p-isopropylbenzyloxy)-propan,
13-DichIor-2-(p-chIorbenzyloxy)-propanund
13-Dibrom-2-(p-chlorbenzyloxy)-propan. 2r>
Als primäre Amine der Formel (III) werden primäre Alkylamine und primäre Aralkylamine der genannten Art verwendet Es wird bevorzugt, daß in Formel (III) die Gruppe R eine niedrige Alkylgruppe, wie eine ju Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butyl- oder eine Aralkylgruppe, wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, ist. Sowohl primäre Amine mit geringer sterischer Hinderung, wie Methylamin und Äthylamin, oder primäre Amine mit r> hoher sterischer Hinderung, wie tert.-Butylamin, Isopropylamin, Benzylamin und Phenäthylamin, können in gleicher Weise gemäß der Erfindung verwendet werden, und von allen diesen Aminen können Azeditinverbindungen der Formel (I) in guter Ausbeute -m erhalten werden. Dies ist einer der bedeutenden Vorteile der Erfindung.
Um die Azetidinverbindungen der Formel (I) in hoher Ausbeute zu erhalten, wobei die Bildung von Diaminen und Polymeren als Nebenprodukte vermieden wird, v-, wird die Umsetzung in Wasser als inerten flüssigem Medium durchgeführt Die Verwendung von Wasser als Reaktionsmedium führt zur Bildung von Azetidinverbindungen der Formel (I) in sehr hohen Ausbeuten. Anstelle von Wasser können gemischte Flüssigkeiten w aus Wasser und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methylalkohol, Äthylalkohol und Äthylenglykol, und Tetrahydrofuran verwendet werden.
Primäre Amine der Formel (III) können zum « Reaktionssystem in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben werden und die Reaktion wird dadurch beschleunigt, daß die Verbindungen der Formel (II) in einer solchen wäßrigen Lösung Jispergiert sind und die primären Amine der Formel (III) in einer die bo stöchiometrische Menge überschreitenden Menge verwendet werden, beispielsweise 2 bis 5 Mol je Mol der Verbindung (II). Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Bildung von Diaminen als Nebenprodukte außerordentlich verringert wird. Das überschüssige br> Amin wird nach gebräuchlichen Methoden zurückgewonnen. Da das primäre Amin der Formel (III) in überschüssiger Menge verwendet wird, ist es nicht notwendig, einen besonderen Säurebinder zum Reaktionssystem zuzugeben. Es ist jedoch möglich, einen Säurebinder, wie ein tertiäres Amin, Pyridin oder ein anorganisches Alkali zuzugeben.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, um jedoch die Reaktionszeit zu verkürzen, wird es vorgezogen, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 60 und 100° C durchzuführen. Bei einer solchen Temperatur ist die Reaktion im allgemeinen in 10 bis 50 Stunden abgeschlossen.
Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (I) zur Herstellung von Azetidinolverbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet
N—R
(IV)
worin R die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben besitzt Hierzu wird die Azetidinverbindung der allgemeinen Formel (I), die durch die obengenannte Reaktion erhalten wurde, mit Wasserstoff reduziert.
Die Wasserstoffreduktion kann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100° C, vorzugsweise 40 bis 50° C, unter Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 50 kg/cm2 mit einem metallischen Katalysator, wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, U-Nickel, Palladium und Platin durchgeführt werden.
Die Reduktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, es ist jedoch günstig, die Reduktion in einem polaren Lösungsmittel, wie wäßrigen oder wasserfreien Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder Äthern, beispielsweise Diäthyläther durchzuführen.
Bei den Verbindungen der Formel (I) ist es nicht immer leicht, die Benzylgruppe allein wegen der Reaktivität des Azetidinrings und der sterischen Hinderung wegen der Benzylgruppe in 3-Stellung und der Alkylgruppe in 1-Stellung des Azetidinrings selektiv zu isolieren. Daher ist es schwierig, die Benzylgruppe mit einer Mineralsäure abzuspalten. Wird ein Palladium-Kohlekatalysator verwendet, führt die Reaktion, die bei Raumtemperatur und atmosphärischen Bedingungen durchgeführt vird, im wesentlichen nur zur Rückgewinnung des Ausgangsmaterials. Folglich sind im Fail eines Palladium-Kohlekatalysators bedeutend strengere Reaktionsbedingungen notwendig. Die Katalysatoren, die die Wasserstoffreduktion unter verhältnismäßig milden Bedingungen vorteilhaft beschleunigen, sind Raney-Nickel und U-Nickel.
Die Azetidinverbindungen der allgemeinen Formel (I) können unter Ausnutzung der Reaktivität des Azetidinrings zu zahlreichen brauchbaren pharmazeutischen Verbindungen umgesetzt werden. Beispielsweise sind sie wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die eine Alkanolaminstruktur aufweisen, wie Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel, die eine j3-adrenergische Blockierungsaktivität haben:
Ar—C)-CH,
OH CH
'VUi)
CiI,-Nil —K
und Verbindungen der nachstehenden allgemeinen
Formel, die bei der Kontrolle der Hagensaftsekretion aktiv sind:
O — CH2
Ar—O — CH2—CH — CH2—NH — R
(VIb)
In den obenstehenden Formeln (VIa) und (VIb) bedeutet Ar eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe und R, R' und π haben die oben angegebene Bedeutung.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert
Beispiel 1
21,9 Teile 2-Benzyloxy-l,3-dichlorpropan und 77,5 Teile Monomethylamin (40%ige wäßrige Lösung) wurden in einen Autoklaven eingebracht und während 48 Stunden unter Rühren auf 900C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und 120 Teile 2 η-wäßrige Natronlauge wurde zugegeben. Anschließend wurde die Mischung erhitzt, um überschüssiges Monomethylamin abzudestillieren. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde zweimal mit 200 Teilen Äther extrahiert und der Extrakt mit 100 Teilen Wasser gewaschen, mit 100 Teilen 2 η-wäßriger Salzsäurelösung extrahiert und anschließend mit 50 Teilen 2 η-wäßriger Salzsäurelösung extrahiert. Die Wasserschichten wurden vereint, mit 50 Teilen Äther gewaschen und mit 2 η-wäßriger Natronlauge ausreichend alkalisch gemacht. Die Flüssigkeit wurde zweimal mit 100 Teilen Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde in 50 Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand einer Destillation unterworfen. Es wurden 8,3 Teile 3-Benzyloxy-l-methylazeditin mit einem Siedepunkt von 80 bis 82°C erhalten. Die Ausbeute betrug 47%. Die Ergebnisse der Infrarotspektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes sind nachstehend angegeben.
2940, 2825, 1445. 1350. 1195.
I IKO. IHK), 695
N M R(CCI.,) ppm: 22.28, 3 11(S). NCH,
2.72. 2 11(1) — C —I
3.46. 2 11(1). — C
3 99. lll(m). "CCII
Die Ausgangsverbindung 2-Benzyloxy-l,3-dichlorpropan ist in Zh. Crg. Khim. 3 (1), 74 bis 78 (1967) beschrieben.
Beispiel 2
213 Teile 2-Benzyloxy-l,3-diehlorpropan, 45,1 Teile Monoäthylamin und 45,1 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde während 48 Stunden unter Rühren auf 900C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 11,6 Teile 3-BenzyIoxy-läthylazetidin mit einem Siedepunkt von 73 bis 74° C bei 2 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 61%. Die Ergebnisse der Infrarotspektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produkts sind nachstehend angegeben.
IR(CCl4)VCnT
2950,2850, 1450, 1390. 1360.
1210. 1195, 1130, 1020, 700
NMR(CCI4)ppm: 0,88.
2.36.
2.67.
3 [[(t), -CWy
2IKq), NCHi-2IKt) — C— H
3,44. 2 11(1).
— C-
4.20. MKiii). — OCII
4.31. 2ll(s).
7.18. 5 IKS).
Beispiel 3
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 59,1 Teile n-Propylamin und 59,1 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde während 48 Stunden unter Rühren auf 900C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 13,7 Teile 3-Benzyloxy-l-(n-propyl)-azetidin mit einem Siedepunkt von 101 bis 103°C bei 2 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 67%. Die Ergebnisse der IR- und NMR-Analysc des Produkts sind nachstehend angegeben.
IK(CCI1) ran
2925. 1450. 1380. 1355. 1200.
I I 10. 1000. 695
NM K(CCI1) ppm: 0.84.
1.20.
3 lld). -CII,
2IKm). CH;
4.30. 2 I KS).
7.18. 5IKSl.
-Cll·
2.30.
3 11(1).
: IKn.
Neil· —
3.43.
4,02.
4.31.
7.17.
211(1), -CH
llKni). —OCH
2H(S), -CH2-
5H(S).
B e i s ρ i e 1 4 r>
21,9 Teile 2-Benzyioxy-i,3-dichiorpropan, 59,1 Teile Isopropylamin und 59,1 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde während 48 Stunden unter Rühren auf 90° C erhitzt. Die :o Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 17,4 Teile 3-Benzyloxy-l-(isopropyl)-azetidin mit einem Siedepunkt von 105 bis 2> 107° C bei 2 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 85%. Die Ergebnisse der IR- und NM R-Analyse des Produkts sind nachstehend angegeben.
2960. 2825. 1450. 1355. I 185.
1130. 1050. 1010. 700
NM R(CCIj) ppm: 0.85.
2.20.
2.7(1.
6IKd). -CH1
Him».
2IKn.
HCH
-CH
3.43. 2IKu. -CH
4.00. 1 IKni).
4.32. 2 IKS).
7.1S. 5 IKS).
Beispiel 5
J
-OCH
21,9 Teile 2-Benzyloxy-13-dichlorpropan, 713 Teile tert--Butylamin und 50 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven eingebracht und die Mischung während 4β Stunden unter Rühren auf 90° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in gleicher Weise, wie m Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 175 Teile 3-Benzyloxy-l-(tert.-butyr)-azetidrn mit einem Siedepunkt von 94 bis 96° C bei 2 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 80%. Die Ergebnisse der IR- und NMR-Analyse sind nachstehend angegeben.
IR(CCI4)VCm-': 2950, 1450, 1360, 1225, 1150,
1060, 690
NMR(CCl4)PPm: 0,89. 9 H(S). --CH,
2,95, 211(1) -CH
3,33. 211(1), —CH
4,00, lH(ni), —OCH
4.30. 2Ii(S), -CH2-
7.17. 5H(S).
Beispiel 6
Eine Lösung von 4,1 Teilen 3-Benzyloxy-l-(isopropyl)-azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autoklaven eingebracht. Unter einem Wasserstoffdruck von 100 Atmosphären wurde die Mischung bei 4O0C 15 Stunden gerührt, um die Reduktion durchzuführen. Der
jo Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die zurückbleibende äthanolische Lösung wurde zur Trokkene konzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde einer Destillation unter verringertem Druck unterworfen oder in η-Hexan gelöst und gekühlt. Auf diese Weise
j> wurden 1,9 Teile l-{Isopropyl)-3-azetidino! in Form weißer Kristalle erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 56 bis 57° C und einen Siedepunkt von 75 bis 76° C bei 3 mm Hg. Die Ausbeute betrug 82%.
Beispiel 7
Eine Lösung von 4,4 Teilen 3-Benzyloxy-l-(lert.-butyl)-azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autoklaven eingebracht. Unter einem Wasserstoffdruck von 100 Atmosphären wurde die Mischung 15 Stunden bei 40°C gerührt, um die Reduktion durchzuführen. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und die zurückbleibende äthanolische Lösung wurde zur Trokkene konzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde in η-Hexan gelöst und gekühlt. Auf diese Weise wurden 2,0 Teile l-(tert.-Butyl)-3-azetidinol mit einem Schmelzpunkt von 42 bis 43° C erhalten. Die Ausbeute betrug 76%.
Beispiel 8
33,7 Teile 2-(p-Methoxybenzyloxy)-13-dibrompropan, 70 Teile Monomethylamin und 70 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde während 48 Stunden unter Rühren auf 90° C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 11,7 Teile 3(p-Methoxybenzyloxy)-l-niethylazetidin mit einem Siedepunkt von 85 bis 87° C bei 2 mm Hg erhalten.
Beispiel 9
11 Teile 2-Benzyloxy-l,3-dibrompropan, 30 Teile Isopropylamin und 30 Teile Wasser wurden in einen rostfreien Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde während zwei Stunden unter Rühren auf 80° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 18 Teile 3-Benzyloxy-l-(isopropyl)-azetidin mit einem Siedepunkt von 104 bis 107° C bei 2 mm Hg erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 13-disubstituierte Azetidine der allgemeinen Formel
-CH2-O-
-N-R
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und π eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2» eine Verbindung der Formel
CH2-X
CH2-O-CH
CH2-X
worin X ein Halogenatom oder einen reaktiven Esterrest darstellt, und R' und π die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer stöchiometrisch überschüssigen Menge einer Verbindung der Formel
H2N-R
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Wasser umsetzt.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel
HO
-N — R
worin R die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzt.
Die Erfindung betrifft neue 1,3-disubstituierte Azetidine, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung.
Es war bisher kein Verfahren bekannt, bei dem Azetidinolverbindungen in hoher Ausbeute unabhängig von der sterischen Hinderung durch die Alkylgruppe des primären Aminreaktionsteilnehmers erhalten werden konnten.
Als Verfahren zur Herstellung von Azetidinolverbindungen war ein Verfahren, bei dem ein Epihalogenhydrin mit einem primären Amin umgesetzt wurde, bekannt. Bei diesem Verfahren ist, wenn die Alkylgruppe des primären Amins wenig sterisch gehindert ist, die Ausbeute außerordentlich niedrig und selbst im Fall einer tertiären Butylgruppe mit hoher sterischer Hinderung beträgt die Ausbeute höchstens etwa 48%.
Es wurde ferner ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinoiverbindungen beschrieben, bei dem eine Verbindung eines l-Alkyl-3-halo-2-propanoIs, dessen Hydroxylgruppe in 3-SteIlung mit einer Acylgruppe geschützt ist, intramolekular kondensiert wird. Jedoch wird bei diesem Verfahren das gewünschte Azetidinolderivat in einer so niedrigen Ausbeute wie etwa 15% erhalten.
Auch wurde ein Verfahren zur Herstellung eines Azetidinolderivats beschrieben, bei dem ein 13-Dihalo-2-methoxypropan mit einem primären Amin umgesetzt wird (Tetrahedron Letter, 1967, 2155 bis 2157). Bei diesem Verfahren ist, wenn die sterische Hinderung der Alkylgruppe des primären Amins hoch ist, die Ausbeute gering, und selbst wenn die Alkylgruppe des primären Amins eine Methylgruppe ist, beträgt die Ausbeute nur 40 bis 50%.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung von Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung von Azetidinolverbindungen in hoher Ausbeute vorteilhaft verwendet werden können, sowie die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung derartiger neuer Ausgangsverbindungen.
Zur Lösung dieser Aufgabe werden gemäß der Erfindung 1,3-disubstituierte Azetidine der allgemeinen Formel
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