DE3819438A1

DE3819438A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1-arylethylaminen

Info

Publication number: DE3819438A1
Application number: DE19883819438
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Bringmann; Joerg-Peter Dipl Chem Geisler; Johannes Rudolf Dipl Ch Jansen
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1987-06-30
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1989-01-19

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-Arylethylaminen der allgemeinen Formel I

*Chiralitätszentrum

in der Ar einen aromatischen Rest mit Ausnahme der Phenylgruppe bedeutet.

Kernsubstituierte 1-Phenylethylamine des Typs I verdienen besonderes Interesse, da sie bekanntermaßen wichtige Bausteine für die Synthese physiologisch wirksamer Verbindungen wie Pflanzenschutzmitteln und Arzneimitteln sind. Beispielsweise findet sich das Strukturelement 1-(2-Methoxy)-phenylethylamin in dem Naturstoff Quinocarcinol wieder, welches ein wichtiges tumorhemmendes Mittel ist.

Während die unsubstituierten optisch aktiven 1-Phenylethylamine

durch konventionelle Racematspaltung ihres Racemats mit Mandelsäure leicht zugänglich sind, trifft dies für die sonstigen optisch aktiven 1-Arylethylamine I, z. B. kernsubstituierte 1-Phenylethylamine, nicht zu, so daß der Synthese hierauf aufbauender Verbindungen wirtschaftliche Grenzen gesetzt sind.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, die optisch aktiven 1-Arylethylamine (I) auf einfachere Weise zugänglich zu machen als bisher.

Dementsprechend wurde ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-Arylethylaminen der allgemeinen Formel I

* Chiralitätszentrum

in der Ar einen aromatischen Rest mit Ausnahme der Phenylgruppe bedeutet, gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein optisch aktives N-(1-Phenylethyl)-1-arylethylamin der allgemeinen Formel II

in der Ph die Phenylgruppe bedeutet, bei 0-50°C und 1-300 bar mittels Wasserstoff und einem Edelmetall der VIII. Gruppe des Periodensystems der hydrierenden Spaltung unterwirft.

Bei diesem Verfahren ist es bemerkenswert, daß man hierbei überwiegend die Verbindungen I und Phenylethan erhält und nicht, wie man hätte erwarten müssen, ein etwa gleichteiliges Gemisch aus I und Phenylethan einerseits und dem optisch aktiven 1-Phenylethylamin und dem Arylethan Ar-CH₂-CH₃ andererseits.

Die Ausgangsverbindungen II sind in folgender Reaktionssequenz in an sich bekannter Weise erhältlich:

a) Umsetzung eines Arylmethylketons (III) mit einem optisch aktiven 1-Phenylethylamin (IV) zur entsprechenden Schiffschen Base V

Beispielsweise kann man diese Reaktion nach der Vorschrift von N. Schamp et al, Synthesis 1986, Seite 192 vornehmen, indem man III und IV in einer Methylenchlorid-Lösung bei 0 bis 30°C in Gegenwart von Triethylamin und Titantetrachlorid miteinander umsetzt, oder indem man III mit IV in toluolischer Lösung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und unter fortlaufender destillativer Entfernung des Reaktionswassers reagieren läßt. Bei der Bildung der Schiffschen Base V bleibt die Chiralität des von IV stammenden Molekülteils erhalten.

b) Hydrierung der Schiffschen Base V unter relativ milden Bedingungen zu II, z. B. mit Raney-Nickel bei 20 bis 60°C und 1 bis 200 bar

Hierbei übt das Chiralitätszentrum von V eine asymmetrische Induktion aus, so daß bei der Bildung von II in hoher optischer Ausbeute ein zweites Chiralitätszentrum entsteht.

Das beim Verfahrensschritt (a) anfallende Reaktionsgemisch kann in dieser Form der Hydrierung (b) unterworfen werden, d. h. die Schiffschen Basen V brauchen für die weitere Umsetzung nicht isoliert zu werden. Sofern die optische Induktion bei der Hydrierung im Hinblick auf die erfindungsgemäße Umsetzung nicht ausreichend ist, kann man das überwiegend gebildete Diastereomere in bekannter Weise durch Umkristallisation reinigen.

Betrachtet man das erfindungsgemäße Verfahren zusammen mit den beschriebenen Vorstufen, so wird hierbei letztlich die Chiralität des leicht zugänglichen optisch aktiven 1-Phenylethylamins IV auf ein anderes 1-Arylethylamin übertragen, das in optisch reiner Form auf anderem Wege, z. B. dem der klassischen Racemattrennung über diastereomere Salzpaare, nur mit ungleich größerem Aufwand erhältlich wäre. Welches Isomere man bei der erfindungsgemäßen Hydrierung erhält, ob also die S- oder R-Form läßt sich nicht vorhersagen und ist durch einen Vorversuch zu ermitteln. Entsteht jedoch in einem bestimmten Fall aus S-IV das R-I, so bedeutet dies, daß man zur Herstellung von S-I von R-IV ausgehen muß.

Vorzugsweise nimmt man die erfindungsgemäße hydrierende Spaltung bei 20 bis 50°C und 1 bis 200 bar Wasserstoffdruck vor. Unter den als Hydrierkatalysatoren verwendeten Platinmetallen ist Palladium besonders geeignet. Man verwendet es zweckmäßigerweise in Form handelsüblicher Aktivkohle-Trägerkatalysatoren mit Pd-Gehalten von 2 bis 20, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.%.

Die Hydrierung von II gelingt am besten, wenn man sie, abgesehen vom Katalysator, in homogener flüssiger Phase von II ausführt, weshalb sich in aller Regel die Mitverwendung eines Lösungsmittels empfiehlt.

Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere polare wasserlösliche Flüssigkeiten wie Wasser selbst, C₁-C₄-Alkanole, Dimethylformamid und Säuren wie Essigsäure oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Im übrigen ist die Methodik der hydrierten Spaltung von Aminen allgemein bekannt und bietet auch im vorliegenden Fall keine verfahrenstechnischen Besonderheiten.

Im Falle stark polarer Lösungsmittel scheidet sich das ebenfalls entstehende Ethylbenzol ab und braucht nach beendeter Reaktion lediglich dekantiert zu werden. Zurück bleibt die I enthaltende Phase, die man wie üblich auf I aufarbeiten kann, indem man diese Phase z. B. mit Natronlauge alkalisch stellt und das Amin sodann hieraus mit einem wasserunlöslichen Extraktionsmittel wie Ether extrahiert und danach gegebenenfalls in Salzform, z. B. das Hydrochlorid überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich prinzipiell auf beliebige Ausgangsverbindungen II anwenden. Diese Ausgangsverbindungen sowie die ihnen zugrunde liegenden Arylmethylketone III sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise erhältlich.

Bei den Resten Ar handelt es sich definitionsgemäß um substituierte Phenylgruppen, denn für den Fall der Phenylgruppe selbst brächte das Verfahren keinen Vorteil, weil lediglich die Ausgangsverbindung IV zurückgebildet werden würde.

Als Reste Ar kommen beispielsweise gegebenenfalls substituierte mehrkernige aromatische Reste wie die α- und β-Naphthylgruppe in Betracht, besonders aber substituierte Phenylgruppen mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten.

Erhöhen die Substituenten die Elektronendichte im aromatischen Kern, ist die präferentielle Bildung von I besonders stark ausgeprägt, wogegen Substituenten ohne diesen Effekt die Selektivität der Spaltung von II zu I vermindern.

Demgemäß eignet sich das Verfahren besonders zur Herstellung solcher Verbindungen I, in denen Ar für eine Phenylgruppe steht, die einen oder mehrere der folgenden Substituenten trägt:

- Fluor und Chlor;
- die Hydroxylgruppe;
- Alkoxygruppen, besonders C₁-C₄-Alkoxygruppen wie die Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und vor allem die Methoxygruppe;
- Carbalkoxygruppen, insbesondere solche mit 2 bis 4 C-Atomen, z. B. die Acetoxygruppe;
- Alkoxycarbonylgruppen, vor allem solche mit 2 bis 4 C-Atomen, wie beispielsweise die Methoxycarbonylgruppe;
- die Aminogruppe sowie Alkyl- und Dialkyl- und Acylaminogruppen mit vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen;
- Alkylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen;
- Aralkylgruppen sowie die Benzylgruppe und
- die Schwefelanaloga der vorgenannten sauerstoffhaltigen Gruppen.

Die Substituenten können auch miteinander verbunden sein, z. B. über eine annellierte (-O-CH₂-O-)-Gruppierung. Für das Prinzip des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ohne Bedeutung, ob die Substituenten unter den Bedingungen der hydrierenden Spaltung selber durch Hydrierung verändert werden. Dieser Effekt kann unter Umständen sogar erwünscht sein, wenn man beispielsweise an einer 1-Hydroxyalkylgruppe oder einer Aminomethylgruppe als Substituenten interessiert ist. In diesem Fall geht man von der entsprechenden Acylgruppe bzw. der Cyangruppe aus.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen optisch aktiven 1-Arylethylamine sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung physiologisch aktiver Substanzen und bereichern die Synthesemöglichkeiten auf diesem Gebiet.

Beispiele 1 bis 11

Jeweils 1 mmol einer optisch reinen Ausgangsverbindung II

die durch Umsetzung eines Ketons Ar-CO-CH₃ (III) mit R-1-Phenylethylamin (IV) zur entsprechenden Schiffsche Base (V) und anschließende Hydrierung von V hergestellt worden war, wurden bei 25°C und 180 bar Wasserstoffdruck in einer Lösung aus 25 ml Essigsäure und 75 ml Methanol in Gegenwart von 0,05 g eines Palladium/Aktivkohle-Trägerkatalysators (10 Gew.% Pd) der hydrierenden Spaltung unterworfen. Hierbei fiel das optisch aktive Verfahrensprodukt I

nach üblicher Isolierung in einer Ausbeute von y % an.

Einzelheiten dieser Versuche sind der folgenden Tabelle zu entnehmen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-Arylethylaminen der allgemeinen Formel I * Chiralitätszentrumin der Ar einen aromatischen Rest mit Ausnahme der Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives N-(1-Phenylethyl)- 1-arylethylamin der allgemeinen Formel II in der Ph die Phenylgruppe bedeutet, bei 0-50°C und 1-300 bar mittels Wasserstoff und einem Edelmetall der VIII. Gruppe des Periodensystems der hydrierenden Spaltung unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Ar eine Phenylgruppe ist, die 1 bis 3 der folgenden Substituenten trägt: Fluor, Chlor, die Hydroxylgruppe, C₁-C₄-Alkylgruppen, C₁-C₄-Alkoxygruppen, C₂-C₄-Alkoxycarbonylgruppen, C₂-C₄-Carbalkoxygruppen, die Aminogruppe, Alkyl-, Dialkyl- und Acylaminogruppen mit bis zu 4 C-Atomen sowie die Schwefelanaloga der vorgenannten sauerstoffhaltigen Reste.