DE2558158A1

DE2558158A1 - Neues verfahren zur herstellung von threo-threonin

Info

Publication number: DE2558158A1
Application number: DE19752558158
Authority: DE
Inventors: Tameo Iwasaki; Kazuo Matsumoto; Munetsugu Miyoshi; Yuji Urabe
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1974-12-26
Filing date: 1975-12-23
Publication date: 1976-07-01
Also published as: JPS5533711B2; DE2558158C2; FR2295947B1; US4061650A; FR2295947A1; JPS5176220A

Description

MÜLLER-BORA · GROHNIRG · DEUFEL · SCHÖN · HERTEL

PATENTANWÄLTE

23. DEZ. 1975

DR. WOLFGANG MÜLUER-BORE HANS W. GROENING, DIPL.-1NG. DR. PAUU DEUFEU. D1PL.-CHEM. DR. AUFRED SCHÖN, DIPU.-CHEM. WERNER HERTEU. DIPU.-PHYS.

dt/th - T 1353

TANABE SEIYAEU CO., LTD.

21, Doshomachi 3-chome, Higashi-ku, Osaka,

Japan

Neues Verfahren zur Herstellung von threo-Threonin

Priorität: Japan, Fr. 619/75, 26. 12. 1974-

Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von threo-Threonin.

Threo-Threonin ist das threo-Stereoisomere der a-Amino-ßhydroxybutt er säure und wird als Nährstoffquelle verwendet. Andererseits hat ein anderes Stereoisomeres der a-Amino-ß~ hydroxybuttersäure, nämlich allο-Threonin, keinen Nährwert.

Bisher sind mehrere Verfahren zur Herstellung von Threonin bekannt. Es wird beispielsweise hergestellt, indem man a-Phenylazoacetessigsäure-äthylester einer reduktiven Acetylierung unterwirft, das erhaltene Äthyl-ot-acetamido-acetoacetat in

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8 Mt)-KCHBK 80 ■ SIEBERTSTR. 4 · POSTFACH 860720 · KABSI.: MXTEBOPAT · TEL. (089) 471079 · TELEX 5-23859

Gegenwart eines Katalysators unter Bildung von A'thyl-a-acetamido-ß-hydroxybutyrat hydriert und das erhaltene Butyrat mit Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert (The Journal of the American Chemical Society,"21* 1101-1105 (194-9) ). Außerdem kann man !Threonin herstellen, indem man Acetaldehyd mit Kupferglycinat unter Bildung des Kupferchelatkomplexes von Threonin zur Reaktion bringt und dann das Kupferion daraus entfernt, (siehe US-Patentschrift 2 999 878, Bull. Chem. Soc. Jap j>0, 937-938 (1957)). Diese Verfahren haben jedoch noch Nachteile derart, daß ihre Eeaktionsprodukte immer als ein Gemisch von t'hreo- und allo-Threonin anfallen. Außerdem liefert das erste Verfahren mehr allo- als threo-Threonin, im letzteren Verfahren ist das Mengenverhältnis von allo-Threonin zu threo-Threonin im Produkt etwa 1 : 1,6 und kann selbst durch wiederholtes Umkristallisieren des Produktes nicht über 1 : 2,4 verbessert werden.

Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren, daß die stereoselektive Synthese von threo-Threonin und außerdem die Herstellung dieser Aminosäure ohne Nebenprodukte, wie etwa allo-Threonin, ermöglicht. Dabei liefert sie neue Zwischenverbindungen bei der Synthese von threo-Threonin und ein einfaches und praktisches Verfahren zur Herstellung dieser Aminosäure über diese Zwischenverbindungen. Weitere Ziele der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann threo-Threonin hergestellt werden, indem man

1) Alkyl- (oder Aralkyl)-a-isocyanoacetat mit einem Trihalogenacetaldehyd oder seinem Hydrat unter Bildung von trans-4-Alkoxycarbpnyl-(oder Aralkyloxycarbonyl)-5-trihalogenmethyl-2-oxazolin kondensiert,

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2) die Oxazolinverbindung im Sauren unter Bildung von threo-Ϋ> Γ)y-Trihalogenthreonin hydrolysiert, und

3) das erhaltene Irihalogenthreonin katalytisch hydriert oder elektrolytisch, reduziert.

Die o"ben genannten Reaktionen werden im folgenden Schema gezeigt!

X XH COOK

CNCH₀COOE + X-G-CHO _x__c__c _C__H

ti- * - ■ / ι ·

oder Hydrat

Stufe C2) . ^C-CH-CH-COOH _{stufe (3)} ^ CH₅-CH-CH-COOH ^ X OH NH₂ ^ OH

darin bedeuten:

E niederes Alkyl oder phenyliertes niederes Alkyl und X Halogen.

Zu typischen Beispielen von R gehören Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl und Aralkyl, wie Benzyl. Bei diesen Beispielen von R ist eine Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen besondere geeignet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung. Beispiele für X sind Chlor und Brom.

Die Kondensationsreaktion des Alkyl- (oder Aralkyl)-a-isocyanoacetats mit dem Trihalogenacetaldehyd oder seinem Hydrat, d. h. Schritt (1), kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können Alkenole (d. h. Methanol, Äthanol),

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Tetrahydrofuran, Benzol, Dimethylformamid und dergleichen bevorzugt eingesetzt werden. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Gegenwart eines Amins bei einer Temperatur von -5 bis +60 ⁰C, vorzugsweise bei 5 "bis 20 ⁰C, aus. Geeignete Beispiele für das Amin sind sekundäre oder tertiäre organische Amine, wie mit niederem Alkyl di- oder tri-substituierte Amine .(beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Di-isopropylamin), Pyridin und Piperidin. Durch die oben genannte Reaktion wird trans-4—Alkoxycarbonyl- (oder Aralkyloxycarbonyl)-5-trihalogenmethyl-2-oxazolin stereoselektiv ohne Bildung von cis-4~ Alkoxycarbonyl (oder Aralkyloxycarbonyl)-5-trihalogenmethyl-2-oxazolin erzeugt. Das so erhaltene Produkt kann im folgenden Schritt eingesetzt werden, ohne es aus der Reaktionslösung zu isolieren.

Die Hydrolyse der Oxazolinverbindung (Schritt (2)) kann in saurer Lösung durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Hydrolyse z. B. unter Verwendung einer Mineralsäure durchgeführt. Wasser und Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, sind als Lösungsmittel geeignet. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure können als die Mineralsäure eingesetzt werden. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 100 ⁰C, insbesondere 50 bis 90 ⁰C, durch.

Die Hydrierung des threo- T₁ T, 7^-Trihalogenthreonins (Schritt (3)) kann in Lösung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Plätinoxid, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind Wasser und wäßrige Alkanole, z. B. wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol, geeignet. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 150 ⁰C, insbesondere 20 bis 60 ⁰C, unter atmosphärischem Druck durch. Alternativ hierzu kann threo-Threonin durch elektrolytische Reduktion von

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threo-T,)",T-Trihalogenthreonin hergestellt werden. Die elektrolytische Reduktion kann mit üblichen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise in einer Elektrolysezelle, die durch eine poröse Trennwand in zwei Kammern geteilt ist. Als poröse Trennwand sind unglasierter Ton und Glaafritten· geeignet. Beispiele für das Anodenmaterial sind Platin, Blei, Kohlenstoff und Edelstahl« Beispiele für Kathodenmateriälien sind Quecksilber, Palladium und Zinkschwamm. Bei der Durchführung der Elektrolyse wird eine threo-ir, ^f-Trihalogenthreoninlösung, die einen Träger elektrolyt enthält, in die Kathodenkammer gefüllt, während die Anodenkammer eine Trägerelektrolytlösung enthält. Als Trägerelektrolyt können Tetraäthylammoniumchlorid und Chlorwasserstoffsäure verwendet werden. Wasser und wäßrige Alkanole, z. B. wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol, sind als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei einer Stromdichte von 20 bis 300 mA

2 —2

χ cm , insbesondere 50 bis 100 mA χ cm , sowie bei einer Temperatur von 0 bis 40 ⁰C, insbesondere 10 bis 25 °C durch.

Das im oben genannten Schritt (3) hergestellte threo-Threonin kann leicht auf übliche Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder chromatografisch auf einer Ionenaustauschersäule. So erhaltenes threo-Threonin enthält kein allo-Threonin.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Der hier verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" soll "Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeuten.

Beispiel 1

(A) 11,4 g Isopropyl-a-isocyanoacetat und 30 g Triäthylamin wurden in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. 17 g Chloralhydrat wurden der Lösung bei -5 bis 0 ⁰C zugesetzt.

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Dann wurde das Gemisch, "bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung von THF und Triäthylamin eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und man erhielt 21,5 g trans-4- Isopropoxycarbonyl-5-trichlormethyl-2-oxazolin.
Ausbeute: 87 %\ Siedepunkt 103 °C/1 mm Hg

IR-Absorptionsspektrum:jfilm

1630 cm"¹· (-CH=H-)

max wxx₂

HMR-Spektrurn: (in CDCl₃): S : 1,35 (6H, d), 4,77 (1H, d, d)

5,14 (1Ξ, m), 5,36 (1H, d),
7,06 (1H, d)

(B) 7 g trans~4-Isopropoxycarbonyl-5-trichlormethyl-2-oxazolin wurden in 200 ml 6N Salzsäure suspendiert und die Suspension 2 Stunden bei 85 bis 90 ⁰C gerührt. Die Suspension wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der so erhaltene Rückstand mit Aceton gewaschen, worauf man 6 g threo_TJ°,9%r-Trichlorthreonin-HydrοChlorid erhielt.
Ausbeute: 90,8 %; Schmelzpunkt 193 - 195 °C (Zers.)

IR-Spektrum: ) ITuOoI ^₃₀ -1 _(C00H)

max '

MIR-Spektrum (in dg-DMSO): Ii 4,19 (1H," d), 4,68 (1H, d),

8,75 (5H, breit)

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(C) 3 S threo-ϊ^ ft r-Trichlorthreonin-Hydrochlorid wurden in 50 ml Wasser gelöst und 0,1 g Palladium-Kohlenstoff (10 %) wurden der Lösung zugesetzt. Man leitete bei Raumtemperatur Wasserstoff "bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme in das

Gemisch ein. Der Wasserstoffanfangsdruck wurde auf 3_}5 kg c^m (50 psi) eingestellt. Der Katalysator wurde dann durch !Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 1,8 g threo-Threonin-Hydrochlorid. 1,8 g threo-Threonin-Hydrochlorid wurden in 10 %igem wäßrigem Ammoniak gelöst und der pH der Lösung auf den iso elektrischen Punkt von Threonin eingestellt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, man erhielt 1,28 g threo-Threonin.

Ausbeute: 93 %\ Schmelzpunkt 184 - 190 ⁰C (Zers.) Auf dem Papierchromatogramm sowie im IR- oder NMR-Spektrum des Produktes wurde kein allo-Threonin beobachtet.

Beispiel 2

(A) 5,0 g Methyl-a-isocyanoacetat und 5»0 g Triäthylamin wurden in 40 ml Benzol gelöst und der Lösung wurden bei 0 ⁰C 7»4 g Chloral unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in 50 ml Essigester gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Essigesters unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und man erhielt 10,6 g trans-4-Metho2qycarbonyl-5-trichlormethyl-2-oxazolin. Ausbeute: 85 %\ Siedepunkt 95 °C/1 mm Hg

IR-Spektrum: ^ Nujol . ^_{45 cm}-1 ₍._{C00CH )?} ^Q eof¹ (-CH=N-)

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NMR-Spektrum (in CDCl₃): &3,89 (3H, s), 4,84 (1H, d, d),

5,41 (1H₁ d), 7,08 (1H, d)

Trans-4-tert.-Butoxycarbonyl^-trichlormethyl^-oxazolin erhält man aus tert.-Butyl-a-isocyanoacetat auf dieselbe Weise, wie oben beschrieben.
Ausbeute: 95 %; Siedepunkt 93 °C/0,8 mm Hg

IR-Spektrum: ^ film ^_{750 cm}-1 (COOC(CH₅^), 1620 cm"¹ (-CH=N-)

NMR-Spektrum (in CDCl₃): &1,5 (9H, s), 4,74 (1H, d, d)

5,35 (1H, d), 7,08 (1H, d)

(B) trans-4-Nethoxycarbonyl-5-trichlormethyl-2-oxazolin bzw. trans-4-tert. -Butoxycarbonyl^-triehlormethyl^-oxazolin wurden Jeweils in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 (B) beschrieben, behandelt und man erhielt threo-^^T-Trichlorthreonin-Hydrochlorid. Das so erhaltene threo-fc^r-Trichlorthreonin-Hydrochlori wurde genau so behandelt, wie es in Beispiel 1(C) beschrieben ist, wobei man threo-Threonin erhielt.

Beispiel 3

(A) 5,6 g tert.-Butyl-a-isocyanoacetat und 1,3 g Triäthylamin wurden in 50 ml Benzol gelöst. 5,9 S Chloral wurden der Lösung bei 5 bis 10 ⁰C zugetropft und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann unter vermindertem Druck zur Entfernung von Benzol und Triäthylamin eingedampft. Man gab zum Rückstand 50 ml 2N Salzsäure und rührte das Gemisch 2 Stunden bei 40 bis 50 ⁰C. Dann engte man es unter vermindertem Druck ein und löste den so erhaltenen Rückstand in 30 ml Methanol. Die Lösung wurde mit Pyridin auf pH 6,5 eingestellt. Der dabei

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gebildete kristalline Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und mit Aceton gewaschen. Man erhielt 8,2 g threo- " Tt T, 7^-Trichlorthr eonin.
Ausbeute: 92 %; Schmelzpunkt 148 ⁰C (Zers.)

IR-Spektrum: j Nujöl . _{332Q) 3080) 162Q cm}-1

NMR-Spektrum (in CF^OOD/DgO): £'.4,89 (1H, s), 5,08 (1H, s)

(B) Man verwendete ein 300-ml-Becherglas als Elektrolysezelle, indem man es mit einer unglasierten Tonschale in zwei Kammern,

■',nämlich die Anoden- und die Kathodenkammer, teilte. Die Kathodenkammer wurde mit 100 ml wäßriger Methanollösung, die 2,24 g threo-T,T₁ 2*-Trichlorthreonin und 3,2 g Tetraäthylammoniumchlorid enthielt, gefüllt. Die Anodenkammer dagegen wurde mit einer wäßrigen Methanollösung gefüllt, die Tetramethylammoniumchlorid in einer Konzentration von 0,1 g/ml enthielt. Die Füllhöhe der Elektrolyten wurde in beiden Kammern gleich gemacht. Man verwendete Platindraht als Anode und Quecksilber als Kathode. Die Elektrolyse wurde bei 15 bis 20 ⁰C und einer

—2
Stromdichte von 50 mA χ cm eine Stunde durchgeführt. Nach dem Ablauf der Reaktion wurde die Katholytlösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung durch eine Säule (3_S5 cm χ 50 cm) mit einem Kationaustauscherharz (H⁺-Form) geleitet (Harz von Röhm & Haas Co., Warenzeichen Amberlite IR-120). Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, bis der pH des Eluats neutral war, dann wurde sie mit 5 %igem wäßrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der so erhaltene Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung durch eine Säule (2 cm χ 30 cm) mit einem

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Kationaustauscherharz in der H⁺-Form (Amberlite IRC-50, Röhm & Haas Co.) geleitet. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck-konzentriert, wobei man 1,20 g threo-Threonin erhielt. Ausbeute: 75 %] Schmelzpunkt 184 - 190 ⁰C (Zers.)

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Claims

Patentansprüche

Trans-4-Alkoxycarbonyl- (oder Aralkyloxycarbonyl)-5-tri halogenmethyl-2-oxazolin der allgemeinen Formel:

X-H -' GOOE
χ _ C-C C-H

/ ■ , I ! I

/H

worin E niederes Alkyl oder phenylsubstituiertes niederes Alkyl und X Halogen bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl oder Benzyl und X Chlor oder Brom "bedeuten.
3· Threo-Tjfö^-Trihalogenthreonin der allgemeinen Formel:

X - C-CH-CH-COOH

/ · '
Ί. OH

worin X Halogen bedeute^ oder ein Säureadditionssalz hiervon.
4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor oder Brom ist.

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5. Verfahren zur Herstellung von threo-Threonin, dadurch. gekennzeichnet, daß man Alkyl- (oder. Aralkyl)-a-isoeyanaacetat der allgemeinen Formel:

CNCH₂COOE

worin R niederes Alkyl oder phenylsubstituiertes, niederes Alkyl bedeutet, mit einem Trihalogenacetaldehyd der allgemeinen Formel: · -

X -C - CHO

mit X = Halogen, oder seinem Hydrat unter Bildung von trans-4-Alkoxycarbonyl-(oder Aralkyloxycarbonyl)-5-trihalogenmethyl-2-oxazolin der allgemeinen Formel:

X H COOR X_C-C C-H

X O^

kondensiert, worin R und X die oben definierten Bedeutungen haben, die Oxazolinverbindung im Sauren unter Bildung von threo-Ti^^-Trihalogenthreonin der Formel:

X_C-CH-CH-COOH

X OH

mit X wie oben angegeben, hydrolysiert und die erhaltene ' Verbindung katalytisch hydriert oder elektrolytisch reduziert.

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6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines organischen, sekundären oder tertiären Amins, die Hydrolyse unter Verwendung einer Mineralsäure und die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines der Katalysatoren Palladium, Kohlenstoff, Haney-Nickel oder Platinoxid durchgeführt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines organischen, sekundären oder tertiären Amins, die Hydrolyse unter Verwendung einer Mineralsäure und die elektrolytische Reduktion mit

—2 einer Stromdichte von 20 bis 300 mA.cm durchgeführt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -5 bis 60 ⁰C in Gegenwart eines der sekundären oder tertiären Amine di- oder tri-niedrig-Alkylamin, Pyridin oder Piperidin, die Hydrolyse in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 100 ⁰C unter Verwendung einer Mineralsäure und die kataly tische Hydrierung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 150 ⁰C in Gegenwart eines der Katalysatoren Palladium/Kohlenstoff, Baney-Hickel oder Platinoxid durchgeführt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -5 bis 60 ⁰C in Gegenwart eines der sekundären oder tertiären Amine, di- oder tri-niedrig-Alkylamin, Pyridin oder Piperidin, die Hydrolyse in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 100 °C unter Verwendung einer Mineralsäure und die Elektrolyse in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 40 ⁰C und einer Stromdichte von

—2

bis 300 mA.cm durchgeführt werden.

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10. Verfahren nach, einem der Ansprüche 5» 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man niederes Alkyl-a-risocyanoacetat mit Chloral oder seinem Hydrat in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -5 bis 60 °C in Gegenwart eines der sekundären oder tertiären organischen Amine Trimethylamin, Triäthylamin, Diisopropylamin, Pyridin oder Piperidin unter Bildung von trans-4-niederes Alkoxycarbonyl-5-trichlormethyl-2-oxazolin kondensiert, die Oxazolinverbindung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 100 ⁰C mit einer der Mineralsäuren Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure unter Bildung von threo- T, T-, f-Trichlorthreonin hydrolysiert und die erhaltene Verbindung einer katalytischen Hydrierung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 150 ⁰C in Gegenwart eines der Katalysatoren Palladium/ Kohlenstoff, Baney-Nickel oder Platinoxid unterwirft·
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5» 7 "und 9» dadurch gekennzeichnet, daß man niederes Alkyl-oc-isocyanoacetat mit Chloral oder seinem Hydrat in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -5 bis 60 ⁰C in Gegenwart eines der sekundären oder tertiären Amine Trimethylamin, Triäthylamin, Diisopropylamin, Pyridin oder Piperidin unter Bildung von trans-4-niederes Alkoxycarbonyl-5-trichlormethyl-2-oxazolin kondensiert, die Oxazolinverbindung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 100 ⁰C mit einer der Mineral säur en HCl oder Schwefelsäure unter Bildung von threo- T\ Τ⁶*,Γ-Trichlorthreonin hydrolysiert und die erhaltene Verbindung einer elektrolytischen Eeduktion in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 40 ⁰C und

2 einer Stromdichte von 20 bis 300 mA.cm unterwirft.

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