DE1795597A1

DE1795597A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzoxepinen,Dibenzthiepinen und Thioxanthenen

Info

Publication number: DE1795597A1
Application number: DE19641795597
Authority: DE
Inventors: Bloom Barry Malcolm; Tretter James Ray
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1963-10-14
Filing date: 1964-10-08
Publication date: 1972-01-13
Also published as: NL6411861A; GB1085406A; DE1793529A1; CH464177A; GB1085405A; BE654283A; DE1468772B1; FR4361M

Description

Verfahren zur Herstellung von Dibenzoxepinen, Di^benzthiepinen und Thioxanthenen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzoxepinen, Dibenzthiepinen und Thioxanthenen der allgemeinen Formel

in der A eine Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Piperazinyl-, 4-Alkylpiperaziny1-, 4-Hydroxyalkyl-piperazinyl- oder 4-Hydroxyalkyloxyalkylpiperazinylgruppe mit Ausnahme der 4-Hydroxyäthylpiperazlnylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X und Y Wasserstoffatome, Alkyl- oder Acy!gruppen, Halogenatome, Sulfonamido-, Dialkylsulfamyl-

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"■²"

Alkoxy-,Trifluormethy1- oder Alkylthiogruppen darstellen und Z die Gruppierung -S-, -CH₂O- oder -CH₂S- bedeuten, wobei dann, wenn Z die Gruppierung -S- darstellt, X ein Wasserstoffatom und Y kein Wasserstoffatom ist, und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phosphoran der allgemeinen Formel

(R₃)P=CH-CH(R₁)CH₂A, II

in der R₁ und A die vorstehende Bedeutung haben und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Aminophenyl- oder Benzylgruppe darstellt, mit einem Keton der Formel

III

umsetzt, in der X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze umwandelt.

Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung verwendet man ein Phosphoran der Formel II, in der R₁ ein Wasserstoffatom und R eine Phenylgruppe bedeutet*

Besonders erwähnt seien zwei Phosphorane, welche besonders wertvoll für die Herstellung psycho-therapeutischer Mittel sind: (3-Dimethylaminopropyliden-l)-triphenyl-phosphoran und /■^-d-Piperazinoipropyliden-jLT-triphenylphosphoran.

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Die erfindungsgemäß herstellbaren Aminopropylidenverbindungen sind wertvoll als Monomere, insbesondere - jedoch nicht ausschließlich wegen der C-C-Doppelbindung.

Im übrigen finden bestimmte Aminopropylidenverbindungen Verwendung als therepeutische Mittel.

Bekanntlich sind viele Aminopropylidenverbindungen wertvoll als pbychotherapeutische Mittel. ·

Diese psychotherapeutischen Mittel werden in der Chemotherapie M von Geisteskrankheiten und insbesondere für die Behandlung von Depressions- oder Erregungszuständen verwendet. Einige besitzen insofern Wert, als sie starke übelkeitsverhindernde Eigenschaften haben. Bestimmte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen lassen sich auch als Regulatoren für das autonomische Nervensystem verwenden, können Antiserotonin-, antihistaminisehe und anticholinergisehe Wirksamkeit aufweisen und können außerdem appetitanregende Mittel sein.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Aminopropylidenverbindungen haben besonders weite Verwendb-arkeit, da sie sich in viele nützliche Derivate umwandeln lassen, z.B. durch anschließende Behandlung eines nicht substituierten Stickstoffatoms im f

Piperazinring. Durch diese anschließenden Reaktionen lassen sich aminopropyliden-sübstatuierte Verbindungen der genannten Formel erzielen, in der A eine 4-Äcyloxy-alkylpiperaziny1-, 4-Monoalkylcarbamylpiperaziny1-, 4-Dialkylearbamylpiperaziny1-, 4-Acylalkylpiperazinyl-, 4-Aroylalkylpiperaziny1-, 4-Carboalkoxypiperazinyl-, ^-Garbamy.lpiperazinyl-, 4-Monoalkylcarbamylpiperaziny1-, 4-Dialkylpiperazinyl-, 4-Acylpiperazinyl- oder 4-Aroylpiperazinylgruppe>i ist. Einige der Reaktionsprodukte sind therapeutisch brauchbar, während sich andere für andere Zwecke verwenden lassen, z.B. als Monomere

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Besteht der Ringsubstituent des Ausgangsketons aus einer Acylgruppe, welche eine gewisse Neigung zur Reaktion mit der Qrganophosphorverbindung zeigt, so empfiehlt es sich, in an sich bekannter Weise diese Acylgruppe zuerst durch Bildung eines Ketals, z.B. zu "schützen", dann die eigentliche Umsetzung durchzuführen und schließlich die Acylgruppe unter Entfernung der schützenden Gruppe wiederherzustellen.

Eine besonders wertvolle Verbindung der obigen Formel ist

2-chlor-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepin. Das cis-Isomere dieser Verbindung ist besonders wertvoll.

Wie anschließend noch ausführlich durch Beispiele erläutert wird, setzt man das ti^rsubstituierte Alkylaminopropylidenphosphoran ausreichend lange bei einer geeigneten Temperatur, z.B. von etwa -10 bis etwa 100⁰C, je nach der Reaktionsfähigkeit des Ketons mit dem gewünschten Keton um und isoliert dann das Produkt, indem man das Lösungsmittel z.B. durch Destillation in einem Vakuum entfernt. Das Produkt kann durch Umkristallisation gereinigt und gegebenenfalls in pharmazeutische Dosierungsformen umgewandelt werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten trisubstituierten Aminopropylidenphosphorane der Formel

(R)₃P=CH-CH(R₁)-CH₂A,

in der R, R₁ und A die vorstehende Bedeutung haben, werden erhalten, indem man eine Suspension einer trisubstituierten Aminoalkylphosphoniumverbindung der Formel:

» ^VE/-CH₂-CH(R₁)-CH₂A mit einer starken Base behandelt. Man kann die Reaktion in

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einem rait den Reaktionsteilnehmern oder dem Produkt nicht reagierenden Medium, z.B. trockenem Tetrahydrofuran, durchführen. Geeignete starke Basen sind z.B. Alkoholate oder Natriumhydrid oder metallorganische Verbindungen, z.B. Butyllithium.

Bisher wurde vorgeschlagen, Aminopropylidenverbindungen mit psychotherapeutischen Eigenschaften durch Behandlung eines Ketons mit einem Aminoalkylmagnesiumhalogenid als Grienardverbindung, anschließende Hydrolyse und Dehydratisierung des dadurch entstandenen Carbinols herzustellen. Das Grignard-Verfahren ist als Verfahren zur Herstellung von Aminopropyliden- — verbindungen z.B. aus den U.S.A.-Patentschriften 2.951.082, 2.996.503, 3-046.283, 3.O47.58O und 3.055.888 bekannt. Zu den Vorteilen des erfindungsgemäßen Verfahrens zählen die Tatsachen, daß sich die Aminopropylidenverbindungen erfindungsgemäß einfacher herstellen lassen, als es mit der Grignard-Verbindung möglich ist, und daß es in einigen Fällen nicht möglich ist, eine Grignard-Verbindung zu verwenden. Bekanntlich werden Grignardverbindungen häufig in Nebenreaktionen verbraucht; derartige Nebenreaktionen werden beim erfindungsgemäßen Verfahren vermieden. Man kann eine Selektivität der erfindungsgemäß eingesetzten trisubstituierten Aminopropylidenphslophorane für Ketonfunktionen gegenüber den Ester- und Amidfunktionen beobachten, sie ist größer als jene der Grignard- \ Verbindung. Außerdem erlaubt das erfindungsgemäß^ eingesetzte Phösphoran die direkte Einführung der Gruppe:

_nn ptt /η \_Λΐυ Λ

-υπ l/Hlflj I I/II/» Ά

id

worin A die vorstehende Bedeutung hat, was bei der Grignard-Verbindung nicht möglich ist. Ein weiterer und höchst wichtiger und unerwarteter Vorteil bei der Anwendung de» erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man therapeutisch wirksame Aminopropylidenverbindungen herstellt und das Produkt in stereochemischer Hinsicht wesentlich beeinflussen kann. Die Amino-

,-'... 109883/1929 BADORlGiNAL

propylidendibenaoxepine kommen in zwei geometrisch isomeren Formen vor und eine der beiden (eis und trans) Konfigurationen der Aminopropyliden-Seitenketten ist pharmakologisch viel wirksamer. Während der Grund hierfür z.Zt. noch nicht genau bekannt ist, werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anscheinend die wirksameren Formen erzeugt. Auf der anderen Seite führt die Grignard-Reaktion mit dem gleichen Keton zur Herstellung eines Gemisches, in welchem das Isomere mit geringerer Wirksamkeit überwiegt. Das aus dem erfindungsgemäßen Verfahren stammende Reaktionsgemisch ist daher bedeutend wirksamer als das aus dem Grignard-Verfahren stammende Reaktionsgemisch. Hinsichtlich dieser Wirkung sei besonders darauf hingewiesen, daß das wirksamere Isomere von ll-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oxepin erfindungsgemäß in hoher Ausbeute hergestellt wird. Wird das Grignard-Reagenz verwendet, so überwiegt das Isomer mit geringerer Wirksamkeitj wird das erfindungsgemäße Reagenz verwendet, so überwiegt das wirksamere Isomere.Aus dem Grignard-Gemisch erhält man das wirksamere Isomere durch das Rassische und schwierige Verfahren der fraktionierten Kristallisation; beim erfindungsgemäßen Verfahren ist eine fraktionierte Kristallisation in den meisten Fällen nicht erforderlich.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt:

Es wird zunächst eine Lösung des trisubstituierten Aminopropylidenphosphorans hergestellt, indem man das entsprechende trisubstituierte 3-Aminopropylphosphoniumhalogenidhydrohalogenid in einem wasserfreien, offenkettigen oder cyclischen Äther, z.B. Diäthylather, Dimethoxyäther oder Tetrahydrofuran, suspendiert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd zu verwenden. Die Lösung wird dann je Mol des Phosphoniumhalogenid-hydrohalogenid mit 2 Mol eines stark basischen Reagenz behandelt. Als stark basisches Reagenz lassen sich Natriummethylat, Kalium-tbutylat, Natriumhydroxyd, Natriumhydrid oder Butyllithium verwenden.

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_BA0

In der nächsten Stufe versetzt man die Lösung mit etwa 80 % einer stöchiometrischrf äqaivalenten Menge des Ketons und läßt das Gemisch mehrere Stunden reagieren. Je nach der Reaktionsfähigkeit des Ketons wird die Reaktionsgeschwindigkeit dadurch gesteuert, daß man das Gemisch bei einer gewünschten Temperatur zwischen etwa -10 und etwa 100⁰G hält. Dann werden etwa 10 Vol.-% Wasser zugesetzt und das organische Lösungsmittel wird in einem Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer Mineralsäure behandelt, bis er stark sauer ist (etwa pH 2), Dann wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, zugesetzt. Die Suspension wird gerührt, das Benzol wird abgetrennt und das|übrige Gemisch, welches je nach dem ausgewählten Keton das Produkt als lösliches oder unlösliches Hydrochloridsalz und Wasser enthält, wird mit Natriumhydroxydlösung'/ alkalisch gemacht und die frei gewordene Base wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und man erhält das Produkt durch Verdampfen des Benzols. Gegebenenfalls kann man die freie Base in das Säureanlagerungssalz umwandeln.

In den Beispielen wird gezeigt, daß bei Verwendung entsprechender Ketone, die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen und ihre Anlagerungssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren interessante pharmacodynamische Eigenschaften haben und sich für pharmazeutische Mittel eignen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Salze sind im allgemeinen Säureanlagerungssalze, z. B. bilden die neuen Verbindungen Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Hydrobromide und Hydrochloride, mit Schwefelsäure, mit Phosphorsäure und dergleichen. Außerdem lassen sich wertvolle Salze mit organischen Säuren, z.B. mit Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Ameisensäure und dergleichen herstellen.

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Die Oxepine und Thiepine können, wenn sie nicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, auch durch ■ die folgenden Verfahren gebildet werden:

(a) Reaktion des entsprechenden Oxepin-11-ons oder Thiepin-11-ons mit einem Allylmagnesiumhalogenid nach Grignard, anschließende Dehydratisierung der dadurch entstandenen 11-Hydroxyverbindung und Aminierung der ß-olefinischen Bindung der Verbindung mit einem entsprechend substituierten Piperazin oder

(b) Behandlung eines Oxepin-11-ons oder Thiepin-11-ons mit einet W entsprechenden 3-Piperazinylpropin-(l) in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Lithiumamid und anschließende Hydrierung und Dehydratisierung der Zwischenprodukte.

Bei diesen Verfahren erhält man jedoch nicht zum überwiegenden Teil das eis-Isomere wie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren. Da die cis-Isomeren in dem erfindungsgemäß erhaltenen Gemisch vorwiegend, lassen sich die reinen cis-Isomeren der neuen Verbindungen nahezu frei von den trans-Isomeren nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation erhalten.

t Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung de» erfindungsgemäßen Verfahrens:

Beispiel 1

11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz(b,e)- oxepin ''''■' . ·

1530 g wasserfreies 3-Dimethylaminoprbpyltriphenylphosphoniumbromid-hydrobromid werden in 4,5 1 trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und während 1 ''!Stunde mit 6,0 Mol Bütyilithiüm in Heptan versetzt. Nach weiteren 30 Minuten⁵ versetzt man die tiefrote Lösung mit 483 g 6,ll-Dihydrodibenz-(b,e)-oxepin-ll-on

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und erhitzt 10 Stunden am Rückfluß. 500 ecm Wasser werden bei Raumtemperatur zugesetzt und das Lösungsmittel· wird im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wird mit lOfiger Salzsäure behandelt, bis er sauer ist (pH 2} und dann werden 1,5 1 Benzol zugesetzt. Nach dem Rühren trennt sich das Gemisch in drei Phasen (eine Produktphase, in der sich das unlösliche Hydrochloridsalz befindet, eine wäßrige Phase und eine organische Phase).

Die Benzolschicht wird durch Dekantieren entfernt und das übrig bleibende Gemisch wird mit lOjfciger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und dreimal mit je 1500 ecm Benzol Λ extrahiert. Die Benzolextrakte werden gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einem Vakuum konzentriert, so daß ein Rückstand von 1530 g zurückbleibt; die Gas- und Dünnschicht-Chromatographie zeigen, daß es sich um ein eis/tetns-Gemisch (etwa 4:1) von 11-Dimethylaminopropy liden-6,il~dihydrobenz(b,e)oxepin (90 % Ausbeute) handelt. Dieses Gemisch ist pharmakologiseh wesentlich wirksamer als das nach dem Grignard-Verfahren erzielte eis/trans-Gemisch. Pp/s 188 - 189°C.

Beispiel 2

11-(3-Dimethylaminopropyliden)-2-chlor-6,11-dihydro-

äibenz-(b,e)-OKepin. ■

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man aus 43,6 g Dimet hy laminopropy It ripheny lphosphoniumb romid-hy drob romid, 176 ecm Tetrahydrofuran, 0,172 Mol Buty!lithium und 17*2 g Keton 22,0 g des Produktes. Das eis-Isomere wird durch Kristallisation des Hydrochloridealzes aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff mit einem Schmelzpunkt von 228-23O⁰C isoliert. Das trans-Isomere hat einen Schmelzpunkt von 231-231,5 C.

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- ίο -

Analyse: Berechnet für C_igH₂₁0NCl₂:

C 65,14; H 6,04; ,

N 4,00;

gefunden: C 64,84; H 5,95;

N 3,91.

Beispiel 3

11-(3-Dimethylaminopropyliden)-9-chlor-6,11-dihydrodiben«-

(b,e)-oxepin.

P Aus 2,60 g 3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphoniiim-

bromid-hydrobromid, 1,0 g Keton, 10 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 0,0102 Mol Butyllithiura erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 1,28 g Rohprodukt in Form einer Mischung der geometrischen Isomeren. Das reine cis-Isomere in einer Menge von 450 mg mit einem Schmelzpunkt von 220 - 222⁰C wird durch fraktionierte Kristallisation des Hydrochloridsalzes aus Äthanol-Äther isoliert. Das transisomere wird in Form des CuH₁X)*-Salzes gewonnen und hat einen Schmelzpunkt von 136,5 - 139°C.

Beispiel 4

P 11- (3-Dimethylaminopropyliden)-2-diiiethylsulf aray1-6,11-dihy drodibenz (b »ft )-oxepin. _____

Aus 24,5 g 3-Dimethylaminopropyltriphenylphoephoniumbroaidhydrobromid, 100 ecm trockenem Tetrahydrofuran, 0,096 Mol Butyllithium und 12,0 g Keton erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 15,6 g des Produktes in Form eines eis/trans-Gemische. Die Kristallisation der Rydrocliloridsalze aus Äthanol ergibt 6,8 g des cis-Isomeren mit dem Schmelzpunkt von 225 - 227°C und 1,0 g des trans-Isomeren mit dem Schmelzpunkt bei 214 - 21'7°C.

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Analyse: Berechnet für C₀₁H₀₇O-Jl₀SCl:

Zl el 3 2

C 59,63; H 6,A3; gefunden:

(cis-Isomeres): C 59,54; H 6,44;

gefunden:

(trans-Isomeres): C 59,62; H 6,42.

Beispiel 5 lQ~(3"Dimethylaminopropyliden)2-chlorthioxanthen»

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man aus 2,47 g 2-Chlorthiacanthen-lO-on ein eis/trans-Gemisch des Produktes ■als Hydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 187 ~ 191°C.

Beispiel 6

ll-(3-Methylaminopropyliden)-6 ^11-dihydrodibenz-(b.e)-oxepin

6,0 g 3-Methylaminopropyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid werden in 50 ecm trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,024 Mol Butyllithium und dann mit 1,88 g Keton wie in Beispiel 1 behandelt. Das basische Produkt, ein Gemisch der geometrischen Isomeren, wiegt 2,1 g; aus diesem Gemisch wird durch Umkristallisation mit Äthanol-Xther ein reines Isomeres in ä einer Mein
isoliert.

einer Menge von 990 mg mit einem Schmelzpunkt von 223 ~ 225°C

Beispiel 7

11-(3-Piperazinopropyliden)-2-chlor-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oxepin

Eine Suspension von 71,5 g 3(1-Piperazinopropyl)-tripheny1-phosphoniumbromid-hydrobromid in 220 ecm trockenem Tetrahydro·

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furan wird während einer Stunde mit 120 ecm 2,62 molarem Butyllithium in Heptan und nach weiteren 30 Minuten mit 25,0 g 2-Chlor-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)-oxepin-ll-on versetzt. Nach 15,5 Stunden unter Rückfluß wird das basische Reaktionsprodukt auf die in Beispiel 1 beschriebene.Weise isoliert; man erhält 33»8 g eines zähflüssigen Öles. Ein kristallines Dihydrochlorid dieser Verbindung, 2-Chlor-ll-(3-piperazino-propyliden)· 6H-dibenz-(b,e)oxepin, welches in Methanol-Äther hergestellt wird, schmilzt bei 189-193°C und besteht aus einem Gemisch der cis/trans-Isomeren.

Beispiel 8

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 erhält man bei Verwendung stöchiometrisch äquivalenter Mengen anderer entsprechend substituierter Ketone anstelle des 6-H-Dibenz-(b,e)-oxepin-ll-ons die folgenden weiteren Aminopropylidenverbindungen:

-CHgO-

C HCH(R₁)CHgA

Z	X	Y	JIl	A	Pp_
-CHg-S-	H	H	H	-N(CH₃)g	211,5-213°C(cis) 225-227 C (trans) (Hydrochloride)
-CHgO-	H	H	H	-NH(CH-) ■9	224-225°C (eis) 24l-242°C (trans) (Hydrochloride) ,
-CHgO-	H	H	H	-NHg	156 - 158°C
-CHgO- ,	H	2-Cl	H	-NCH₀CH₀N(CH_x)CH₀CH₀ eis 271-274^ ' ^{ά d} ^{d ά}* trans 269-271 (Hydrochloride!

-NCHgCHgN (CHg-CHgQCHg- -CH₂OH)CHgCHg

225^227 c

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Beispiel 9

11-/3- (4-Monome thylcarbamy läthy 1-1-piperazinyl )~propjcliden7-2-dimethylsulfonamido-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepin

2,7 6 des entsprechenden Piperazins von Beispiel 8, 16 ecm Dimethylformamid und 2,4 g N-Methyl-ß-chlor-propionamid werden mit 2,72 g Kaliumcarbonat gemischt und das Gemisch wird 45 Stunden auf 75⁰C erhitzt; danach werden weitere 1,2 g des Chloramids zugesetzt und man erhitzt weiter, bis insgesamt 69 Stunden erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, basisch gemacht und die freigewordene Base wird mit Benzol extrahiert. Die Base wird mit Äthanol und Chlorwasserstoff in ein Dihydrochlorid-Anlagerungssalz umgewandelt. Die ümkristallisation aus Äthanol ergibt 2,5 g mit einem Schmelzpunkt von 222-224⁰C.

Nach der gleichen Arbeitsweise unter Verwendung der entsprechenden Piperazinyl-propylidenverbindung und des entsprechenden Halogenalkylamids erhält man ll-/3~-(4-Monomethylcarb amylmethy 1-1-piperazinyl )-propyliden7-2-chlor-6,11-dihydrodibenz(b,e)-o*epin, dessen cis-Isomeres als Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 255 - 257°C. hat.

Beispiel 10

1,85 g des Piperazins von Beispiel 7, 1,2 g Kaliumiodid und 1,04 g Kaliumcarbonat werden mit 0,84 g 3-Chlor-l,2-propandiol behandelt und dann mit 25 ecm Isoamylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann werden weitere 0,84 g des Propandiols zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird weitere 7 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Da» Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird gewaschen, getrocknet und verdampft, so daß man ein öl erzielt, welches in Äthanol gelöst

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und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert wird, und die Kristalle werden gesammelt. Die umkristallisation aus Wasser ergibt 1 g 11- £3-/¥-(2' ^'-dihydroxy)-propy 1-1-piperazinylT-propylidenJ -2-chlor-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepin. Der Schmelzpunkt des cis-Isomeren als Hydroehlorid beträgt 253-255⁰C

Beispiel 11

1,7 g des Piperazine von Beispiel 8 wird mit 0,95 g ' Kaliumcarbonat, 0,95 g Epibromhydrin und 25 ecm Äthanol gemischt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt und die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet und verdampft. Der Rückstand, 1,92 g, wird mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff in Äthanol in das DihydroChlorid umgewandelt, wobei sich der Oxiranring öffnet. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird aus Äthanol-Wasser kristallisiert. Die Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 256 - 259°C Auf diese Weise erzielt man 11- ■£"5-/Ά-(2'-ChIOr-J*-hydroxy)-propyl-l-piperaziny].7-propyliden5-2-chlor-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)-oxepin. Der Schmelzpunkt des cis-Isomeren als Dihydrochlorid beträgt 256-259°C

Beispiel 12

Nach den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispiele wurden ferner

die folgenden Verbindungen hergestellt:

C CH-CH₂CH₂A

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isomeres

Salz

IL·

-CHgO-	H	2-OCH₃	-N(CH₃)₂	eis
-CHgO-	H	2-OCH₃	-N(CH₃)g	trans
-CHgO-	H	2-SCH₃	-N(CH₃J₂	eis
-CHgO-	H	2-SCH₃	-N(CH₃)₂	trans
-CHgO-	H	2-COCH₃	-N(CH₃)g	eis
-CHgO-	H	2-COCH₃	-N(CH₃J₂	trans
-CHgO-	H	2-CP₃	-N(CHj)₂	eis
-CHgO-	H	2-CP₃	-N(CHj)₂	trans
-CHgO-	9-OCH,	H	-N(CHj)₂	eis
-CHgO-	9-OCH₃	H	-N(CHj)₂	trans (Gemis
-CHgO-	H	4-Cl	-N(CHj)₂	trans
-CHgO-	H	4-Cl	-N(CHj)₂	eis
-CHgO-	H	2-SCP₃	-N(CHj)₂	eis
-CHgO-	H	2-SCP₃	-N(CHj)₂	trans
-CHgO-	H	2-SOgCP₃	-N(CHj)₂	eis
-CHgO-	H	2-SO₂CP₃	-N(CHj)₂	trans
-CHgO-	H	2-Cl	-N(H)CHj	trans

HCl	190	- 190,5⁰C
HCl	202	- 2O2,5°C
HCI	150	- 151,5°C
HCl	216	- 216,5⁰C
HCl	186	- 187,5⁰C
HCl	253	- 255⁰C
HCl	209,	5-210,5⁰C
HCl	252,	5-255⁰C
HCl	168	- 171°C
2C₄H₄O₄	145,	5-149⁰C
HCl	169	- 170⁰C
HCl	230	- 231⁰C
HCl	168	- 169⁰C
HCl	218	- 220°C
HCl	219	- 220⁰C
HCl	189	- 192°C
HCl	274	- 275°C

CTT CD

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ill ι it ι ι ι ι ι Τ Τ Τ ι

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Isomeres

Salz

Fp

	-CH₂O-	H	2-SO₂N(CHj)₂	-nQn (CHg)₂OH	eis	2HCl	237	- 239°C	1 \|_&	795597
	-CH₂O- -CH₂O-	*ta ta*	2-SO₂N(CHj)₂ 2-CFj	"^NO^N(CH2⁾2^0H -nQ>n(ch₂)₂oh	trans eis	2HCl 2HCl	231 262	- 233⁰C - 264°C	I I
	-CH₂O-	H	2-SCHj	_\t \μγίι	eis	2HCl	235	- 237°C
	-CH₂O-	H	2-SCHj	-nQn (CH₂) oh	eis	2HCl	245	- 246,5°C
	-CH₂O-	H	2-SO₂CFj	-nQnh	eis	2C₄H₄O₄	170	- 171⁰C
	-CH₂O	H	2-SO₂CFj		trans	2C₄H₄O₄	126	- 128°C
	-CHgO-	H	2-SO₂CFj	-nQncHj	eis	2HCl/1/2H₂O	245	- 245,5°C
J9883;	-CH₂O- -CHgS-	H H	2-SO₂CFj 2-Cl	-n(3n(ch₂)₂oh "^NO^N(CH2⁾2^0H	eis eis	2HCl 2HCl	234 244	- 235⁰C - 246,5⁰C
•mä ω κ*	-S-	H	2-SO₂N(CHj)₂	0	3) eis	2HCl	244	,5-246⁰C
co	-S-	H	2-SO₂N(CHj)₂	-nQ*! (CHg)₂OH	eis	2C₄H₄O₄	226	- 228⁰C
	-S-	H	2-SO₂N(CHj)₂	-nQn(ch₂)₂oh	trans	2C₄H₄O₄	180	- 182⁰C
	-S-	H	2-SO₂N(CHj)₂	-nQnh	eis	2Tosylat	207	- 208⁰C
	-S-	H	2-SO₂N(CHj)₂	-nQnh	trans	2C₄H₄O₄	150	- 153°C
	-S-	H	2-SO₂N(CHj)₂	-N(CHj)₂	eis	HCl	209	,5-212⁰C
	-S-	H	2-SO₂N(CHj)₂	-N(CHj)₂	trans	HCl	226	- 228⁰C

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzoxepine^ Dibenzthiepinen und Thioxanthenen der allgemeinen Formel

CH-CH(R₁)-CH₂A,

in der A eine Amino-, Monoalkylaraino-, Dialkylaeino-, Piperazinyl-, 4-Alkylpiperazinyl-, 4-Hydroxyalkylpiperazinyl- oder 4-Hydroxyalkyloxyalkylpiperazinylgruppe mit Ausnahme der 4-rHydroxyäthyipiperaziny!gruppe darstellt, wobei die Alkylgruppen 1 bis H Kohlenstoffatome enthalten, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet» X und I Wasserstoffatome, Alkyl- oder Acy!gruppen, Halogenatome» Sulfonamido-, Dialkylsulfamyl-, Alkoxy-, Trifluoneetfayl- oder Alkylthiogruppen darstellen und 1 die Gruppierung -S-, -CHgO- oder -CHpS- bedeuten, wobei dann, wenn Z die P Gruppierung -S- darstellt, X ein Wasserstoffatom und 1

kein Wasserstoffatom ist, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphoran der allgemeinen Formel

(R)P=CH-CH(R₁)CH₂A, , II

in der R₁ und A die vorstehende Bedeutung haben und R eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» eine Phenyl-, Aminophenyl- oder Benzy!gruppe darstellt» mit eine» Keton der Formel

109883/1929

III

umsetzt, in der X, Y und Z die vorstehende Bedeutung
■ haben, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphoran der Formel II verwendet, in der R₁ ein Wasserstoffatom und R eine Pheny!gruppe bedeutet.

Für

Pfizer, Inc.

(Dr.H.J.Wolff)
Rechtsanwalt

109883/1929