DE1470157A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Thioxanthensulfonamide und ihrer Saeureanlagerungssalze - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Thioxanthensulfonamide und ihrer Säureanlagerungssalze.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter Thioxanthensulfonamide und von deren Säureanlagerungssalzen; diese Verbindungen sind wertvoll ale psychotherapeutische Mittel und als Zwischenprodukte bei d«r Herstellung derartiger Mittel.

Zu den erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen gehören Verbindungen der Formel

oder deren Säureanlagerungssalze, wobei

R ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit bildet;

eine Bindung

R₁ ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe. daretelH;,

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oder zusammen mit B eine Bindung bildet; R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet}

R~ und R^ einzeln Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen cyclischen Rest bilden, der eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morphollno- oder in 4-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierte Piperazinogruppe darstellt; und

A eine Dialkylamino-, 4-Alkylpiperazinyl-, 4-Hydroxyalkylpiperazinyl-4-Acyloxyalkylpiperazinyl-, 4-Carbamylalkylpiperazinyl-, 4-Honoalkyloarbamylalkylpiperazinyl-, 4-Dialkylcarbamylalkylpiperazinyl-, 4-Alkoxyalkylpiperazinyl-, 4-Aryloxyalkylpiperaeinyl-, 4-Hydroxyalkyloxyalkylpiperazinyl-, 4-Acylalkylpiperazinyl-, 4-Aroylalkylpiperazinyl-, 4-Carboalkoxypiperazinyl-, 4-Oarbamylpiperazinyl-, 4-Monoalkylcarbamylpiperazinyl, 4-Dialkylcarbamylpiperazinyl-, 4-Acylpiperazinyl-, 4-Aroylpiperazinyl-, 4-Alkylsulfonylpiperazinyl- oder 4-Dialkylsulfamylpiperazinylgruppe darstellt, wobei die genannten Alkyl- und Acylgruppen bis zu etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Sie erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvoll für die Chemotherapie von Geisteskranken und insbesondere für die Behandlung von Erregungszuständen. Sie haben außerdem eine starke Wirkung zur Verhütung von Brechreiz.

Besonders wertvoll für diesen Zweck sind Verbindungen der Formel

O₂N(CH₃)₂

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S eine Methyl-, 2-Hydroxyä.thjrl-, 3-Hydroxjrpropyl-, thjleulfonamido- oder Methylsulfonylgrupp© bedeutet.

Andere beftttt^rs wertvolle Verbindungen für diesen Zweck l*e#«n stoii dureh die folgende Formel darstellen!

ι* *?l

< *wk- ■*

· ι ^3r .ft'-

»emtehende Bedeutung hat.

erfinduafegernte Verbindungen mit der folgenden

H₂» R»» &a und A die vore-tehende Bedeutung haben. Diese Verbindungen eignen sieh ale Zwischenprodukte für die

Btrit#llung der wertvollen biologisch-aktiven Verbindungen der

vorliegenden Erfindung.

ferner sind naoh der vorliegenden Erfindung Verbindungen mit der formel

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herzustellen, worin R₂, R·*, R, und A die vorstehende Bedeutung haben. Diese neuen Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung der wertvollen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Weiterhin können erfindungsgemäß Verbindungen mit der folgenden Formel hergestellt werden:

worin R und R. die vorstehende Bedeutung haben. Diese neuen

3 T

Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung der wertvollen Verbindungen der vorliegenden Erfindung .

Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf verschiedene V/eise durchgeführt werden. Ein besonders zweckmässiger Weg wird durch die folgenden Reaktionsgleichungen erläutert:

SO₃Na

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(Fortsetzung)

(2)

a) SOC1₂/DMP

b) R₂NH

wobei X die vorstehende Bedeutung hat und DMP Dimethylformamid bedeutet.

In der Stufe (1) dieses Schemas, d.h. bei der Umwandlung des leicht verfügbaren Thioxanthene in Natriumthioxanthen-2-sulfonat wird die Reaktion stufenweise durch aufeinanderfolgende behandlung von Thioxanthen mit Chlorsulfonsäure und anschließend mit Natriumchlorid durchgeführt. Z.B. wird Thioxanthen in etwa 5 Gewichtsteilen Chloroform gelöst und nach -äihlung auf etwa O⁰C mit mindestens etwa einer äquimolaren .ien_ue, vorzugsweise etwa 1,2 Hol Chlorsulfonsäure pro Mol Thioxanthen behandelt; dieser Reaktionsteilnehmer wird vor-

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zugsweise so rasch wie möglich zugesetzt, während man die Temperatur der Mischung unter 10⁰C hält. Danach wird das Reaktionsgemisch auf etwa 25⁰G erwärmt und zwecks vollständiger Umsetzung eine weitere halbe Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Sulfonsäurederivat wird dann in sein kristallines Natriumsalz umgewandelt, indem man das abgekühlte Gemisch in eine etwa der Hälfte seines Gewichts entsprechende Menge zerkleinertes Eis gtS\j,ßt und die Mischung sodann mit einer Menge Natrium-chlorid behandelt, welche etwa 0,6 bis 1 Gewichtsteil des ursprünglich eingesetzten Thioxanthene entspricht. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt. Es lässt sich dadurch reinigen, daß man es mit einer kleinen Menge Chloroform wäscht und anschließend aus etwa 50 Gewichtsteilen siedenden V/assers umkristallisiert.

Die Litufe (2), d.h. die Umwandlung des Hatriumthioxanthen-2-sulfonats in 2-Sulfamylthioxanthen, kann stufenweise durchgeführt werden, indem man zuerst die Sulfonatgrupje in die entsprechende Chlorsulfonylgruppe umwandelt und dann diese Gruppe durch Reaktion mit Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin in die Sulfamylgruppe umwandelt. Z.B. kann man das kristalline Natriumthioxanthen-2-sulfonat in etv/a 1 bis 3 Gewichtsteilen !!,!!-Dimethylformamid lösen und diese Lösung nach und nach mit mindestens etwa 1 Mol und vorzugsweise einem 10bigen molaren Überschuß an SkiexaH^he» Thionylchlorid versetzen. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich nach einigen Minuten homogen und kann dann mit etwa drei Gewichtsteilen zerkleinerten Eises behandelt werden; das Produkt, welches gewöhnlich als gummiartige Masse (gum) ausfällt, kann nach kurzem Rühren zum Kristall!sieren gebracht werden. Da;, kristalline Sulfonylchlorid lässt sich dann durch i'iltrieren entfernen und kann durch Behandlung mit mindestens etwa 2 und vorzugsweise etwa 10 Moläquivalent Amin, bezogen auf das Ausgangsnatriumsalz, in das Sulfonylderivat umgewandelt v/erden.

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Der Aminüberschuß lässt sich durch Destillation im Vakuum entfernen und der Rückstand lässt sich mit etwa 3 Volumen Wasser zerreiben. Das Produkt kann durch Filtrieren gewonnen werden und wird im Vakuum getrocknet. Das Produkt läfit sich durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigen; besonders zweckmässig ist ein Gemisch aus Äthanol und Chloroform (1:1).

Die Stufe (3)» d.h. die Umwandlungsstufe von 2-Dimethylsulfamylthioxanthen in 9-(3-Chlorpropyl)-2-dimethylsulfamylthioxanthen kann stufenweise durchgeführt werden, indem zuerst die Behandlung mit n-Butyllithium und dann die Behandlung des dabei entstandenen Organolithiumzwischenproduktes mit mindestens etwa 1 Moläq.uivalent 1-Chlor-3-t>rompropan erfolgt. Dieses Reagenz reagiert vorzugsweise an seinem Bromatom. Z.B. kann man eine stark gerührte Suspension von 2-Dimethylsulfamythioxanthen in etwa 8 Gewichtsteilen Dirnethoxyäthan auf etwa 5⁰G abkühlen und dann in einer Stickstoffatmosphäre mit mindestens etwa einer äquimolaren Henge an n-Butyllithium behandeln; zur zweckmässigen Handhabung setzt man das Butyllithium am besten in Form einer 3-molaren Lösung in gereinigtem Heptan zu. Der Zusatz des Alkyllithium wird vorzugsweise mit solcher Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Reaktionstemperatur·* unter etwa 10⁰C gehalten werden kann. Dann kann man das Reaktionsgemisch tropfenweise mittels eines Siphons mit Hufe von Stickstoff druck in einen Reaktionskolben abziehen, welcher 1-Chlor-3-brompropan in einer lienge enthält, die etwa 5 Hol pro Hol des ursprünglich eingesetzten 2-Dimethylsulfamylthioxanthene entspricht. Die Ilea:ction kann dadurch zum Abschluß gebracht werden, da.3 man das Gemisch etwa eine Stunde bei 25⁰Q stehen «σ lässt und anschliessend 30 Hinuten am Rückfluß erhitzt. Die to Lösungsmittel können durch Vakuumdestillation entfernt werden; °° warhrend der Destillation kann zweimal Dimethylformamid zuge-

o setzt werd-3ii, um die vollständige Entfernung des nicht umge- -u setzten i-Ohlor-3-brompropans zu unterstützen. Das Produkt, £i welches nach der Destillation als Rückstand zurückbleibt, *** ist in dieser Stufe genügend rein, sodaß man es in die aminoaT-cyl-subatituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung umwandeln kann.

Die Stufe (4), d.h. die Umwandlung des 9-Chlorpropylthioxanthene in das entsprechende 9-Aminopropylthioxanthen, kann durch Behandlung der Ohlorpropylverbindung mit einem geeigneten Amin erfolgen. Z.B. kann man das rohe Chlorpropylthbxanthen in etwa 2 bis 10 Gewichtsteilen eines inerten Lösungsmittels wie Methyläthylketon lösen und dann mit mindestens etwa 2 MoI-äquivalenten des geeigneten Amins behandeln. Anschließend kann man das Reaktionsgemisch 15 Stunden am Rückfluß erhitzen und rühren, und nach der Abkühlung kann das !lösungsmittel verdampft werden. Das Produkt, welches nach der Destillation als ölrüokstand zurückbleibt, kann in einem Lösungsmittel wie Athylacetat gelöst werden, das überschüssige Amin kann mit Wasser ausgewaschen und das basische Produkt kann durch zweimalige Extraktion der organischen Schicht mit etwa anderthalb Gewichtsteilen in Salzsäure abgetrennt werden. Die vereinigten Extrakte können dann mit Äthylacetat gewaschen werden und naoh der Abtrennung kann man die wässrige Schicht durch Zusatz, von festem Natriumhydroxyd stark basisch (pH-Wert 12) machen. Die freigemachte Base kann dann mit Methylenohlorid extrahiert und die Extrakte können mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen werden und nach der Abtrennung kann man die organische Sohioht über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknen und die freie Base durch Verdampfung des Lösungsmitteis gewinnen. '·

Diese in 9-Steilung durch eine Propylidenseitenkette substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen eich am zweckmässigsten auf einem anderen Weg herstellen. Dieser Weg wird durch die folgenden Reaktionsgeleichungen erläutert:

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a)n-BuLi % I))CH₅CO₂CH₃

OrMr

.n

(O

(2)

\ SO₂NE₂

H CO ^{d 2}

CH,

a) CH₂O

la) (OH₃J₂NH. HCl

SO₂NR₂

NaBH

HO

CH,

X„„

>d)w

SO₂NR₂

n( )s-

v.'orin die vorstehende Bedeutung hat.

Die Stufe (1), d.h. die Umwandlung von 2-Dimethylsulfamyltnioxanthen in 9-Acetyl-2-dimethylsulfamylthioxanthen_l kann stufenweise durchgeführt werden, indem zuerst die Behandlung mit n-3utyllithium und dann die mit Methylacetat erfolgt. Das 2-j)imetliylsulfamylthioxanthen lässt sich nach der vorstehend

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beschriebenen Arbeitsweise herstellen, wird dann in etwa vier bis 10 Gewichtsteilen Dimethoxyäthan suspendiert und ansohliessend bei etwa O⁰C in einer Stickstoffatmosphäre mit mindestens etwa einer äquivalenten Menge, vorzugsweise einem 20#igen Überschuß an n-Butyllithium behandelt. Während dieser Behandlung lässt man die Reaktionstemperatur vorzugsweise nicht über etwa 1O⁰O ansteigen. Das Reaktionsgemisch kann dann zu etwa einem Moläquivalent Methylacetat, bezogen auf das Dimethylsulfamylthioxanthen, zugesetzt werden und wird etwa 3 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt. Die Eeaktionslösungsmittel können dann durch Destillation im Vakuum entfernt werden und das gewünschte Produkt· bleibt als Rückstand zurück.

Wie die Beispiele noch ausführlicher zeigen, kann das Produkt in reinerer Form erhalten werden, wenn man es in etwa 4 Gewichtsteilen Äthylacetat löst und diese Lösung mit einer gleichen Gewichtsmenge an 1Obiger Ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit etwa 1/3 Volumen Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Der gummiartige Rückstand wird mit etwa seiner halben Gewichtsmenge von Girard "T" Reagenz (s. Teitelbaum, Bd. 23, J. Org. Chem., 1958, S. 646) in Gegenwart einer kleinen Menge Kationaustauscherharz und etwa der zweifachen Gewichtsmenge Äthanol behandelt. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt, auf 25⁰G abgekühlt und dann Mt etwa 2 Gewichtsteilen Wasser behandelt. Anschliessend wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird .etwa 16 Stunden mit etwa 20Gew.-$ einer 37 -$igen wässrigen Formaldehydlösung gerührt. Der auf diese Wgise erhaltene Niederschlag eignet sich besonders für die nächste Stufe.

Die Stufe (.2), d.h. die Umwandlung von 9-Acetyl-2-dimethylsulfamylthioxanthen in 9-(3-Dimethylaminopropanoyl)-2-dimethyl-

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sulfamylthioxanthenhydrochlorid kann durch Behandlung mit Pormaldthyd und Dlmethylaminhydroohlorid bewirkt werden. Z.B. kann man die 9-Aoetylverbindung in etwa 10 Gewichtateilen Äthanol lösen und dann mit mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1,5 Mol Jormaldehyd in Form einer 37$igen wässrigen Lösung behandeln. Dann wird eine dem eingesetzten Formaldehyd äquivalente Menge Dimethylaminhydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch kann etwa 5 Stunden auf - etwa 40⁰O erhitzt werden, dann werden die Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Das Prdukt bleibt nach der Destillation als Rückstand zurück und kann durch Umkristallisation aus einem Lösungemittel wie Isopropanol gereinigt werden.

Die Stufe (3)» d.h. die Umwandlung von 9-(3-Dimethylaminopropanoyl)-2-dimethylsulfamylthioxanthen in das 9-/[?-(1-Piperazinyl) propanoyl7-2-sulfamylthioxanthen, dessen Piperazinylrest in 4-Stellung entsprechend substituiert ist, kann zweckmässigerweise· durch Behandlung mit dem entsprechend substituierten Piperazin.bewirkt werden. Die Dimethylaminoverbindung kann in etwa 5 Gewichtsteilen eines Lösungsmittels, wie Methyläthylketon, gelöst und mit mindestens etwa einem Moläquivalent, vorzugsweise zwei Moläquivalenten des substituierten Piperazine behandelt werden. DAs Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand der Destillation kann in einem Lösungsmittel, z.B. ithylacetat, gelöst werden, der Piperszinüberschuß kann durch etwa zweimalige Extraktion mit etwa j 5 Volumen Wasser entfernt werden, und bei der Verdampfung des organischen Lösungsmittels bleibt die freie 3ase als Rückstand zurück. ■

Die Stufe (4), d.h. die Umwandlung des in 4-Stellung des Piperazinylrestes substituierten 9-/5-(1-Piperazinyl)-propanoyl7 -2-dimetayl-sulfamylthioxanthene in das entsprechende in 4-

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Stellung des Piperaelnylrests substituierte 9-/T-I (1~piperaainyl)-propyjL7-2-dimethyl8ulfamylthiox|rathen kann durch Behandlung mit Natflumborhydrid bewirkt werden* Z.B. - kann man die Propanoylverbindung in etwa vier bis aehn Gewichtetillen eines Lösugsmittels, z.B. Äthanol, lösen und mit einer Lösung von Natriumborhydrid in etwa 20 Gewiohtsteilen Äthanol behandeln. Das Gemisch wird etwa vier Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung auf 25⁰C viermal mit*gleichem Volumen Äthylacetat extrahiert. Das Produkt kann dann durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation isoliert werden} das Produkt bleibt als Rückstand der Destillation eurüok.

Die Stuf· (5), d.h. die Umwandlung des in 4-8tellung des J( Piperazinylrestis substituierten 9-^T-Hydroxy4(1-fiperazinyl) propyl7-2-dlmethylsulfamylthioxanthene in das entsprechende in 4-Stellung des Piperazinylrestes substituierte 9-£J-C-Piperaeinyl)propyliden7-2-dimethyl8ulfamylthioxanthen-9-on, kann durch Dehydratisierung bewirkt werden. Z.B. kann man die Reaktion luroh Xrhitzen des Zwischenproduktes in Gegenwart von Pyridin und Phosphoroxyehlorld durchführen. Dl« Hydroxypropylverbindung wird in zwei Gewichtstellen Pyridin gelöst, und naoh 4bkuhlung auf O⁰O wird die Buspension mit etwa 1,5 Gewiohtsteilen Ihosphoroxychlorid behandelt« Han lässt das Gemisch in etwa 30 Minuten auf etwa 25⁰O erwärmen und erhitzt es dann weitere JO Minuten ftuf etwa 90⁰O. Sas Produkt lässt sich Isolieren, Indem man dae Eeftktlonsgenisch auf etwa 10 Gewichtsteil· Bis gießt, das Gemisch durch Zugab· von festem Hatriuahydroxyd auf einen pJMjFert von 12 bringt un4 Ale freigiwordene Base duroh Lösungsmittelextraktion gewinnt, wie nooh ftusftthyiioh beschrieben wird.

Eine weitere zweckmässige Möglichkeit zur Herstellung solcher Verbindungen, welohe in 9-Stellung eine ungesättigte Seitenkette aufweisen, die ihrerseits in 2-Stellung eine Alkylgruppe Jttat, wird durch das folgende Schema erläutert,

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• BAD ORIGINAL

SO₂NB₂

a) A-CH₂OHOH₂MgCl

Η+/Δ.

SO₂NR₂

Il

OHOH(R₂)OH₂-A

worin "R₂ und A die vorstehende Bedeutung haben, wobei jedoch Reaktionsteilnehmer mit Hydroxyl- und Carbonylgruppen, welche sich nicht in die Grignardverbindungen umwandeln lassen, ausgeschlossen sind.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Thioxanthen-9-on kann leicht auf bekannte Weise erhalten werden. Z.B. kann man ortho-Brombenzoesäure nacheinander mit Chlorsulfonsäure, ι Thionylchlorid in Dimethylformamid und schließlich mit einem sekundären Amin behandeln und erkjält 2-Brom-4-dialkylsulfamJ.-benzoesäure. Dieses Zwischenprodukt kann man dann mit Thiophenylanion in Anwesenheit von Kupfer behandeln, wobei ^-Dialkylsulfamyl-o-thiop^fenylbenzoesaure entsteht. Diese °Verbindung kann man dann mit einem Dehydratisierungsmittel coz.B. Schwefelsäure behandeln, wiei das entsprechende 2-Dialkyl_osulfamylthioxanthen-9-on entsteht.

ω In der Stufe (1) der oben angegebenen Reaktionsfolge, kann ü die Umwandlung von 2-Dialkylsulfamylthioxanthen-9-on in das entsprechende 9-(3-Dialkylamino-2-alkylpropyl)-2-dialkylsulfamylthioxanthen-9-ol über eine Grignard-Methode durohfUhrtn.

ORIGINAL INSPECTED

Z. B. lässt eich das Grignard-Reagenz dadurch herateilen, dafl man eine Lösung von frisch destilliertem 3-Amino-2-alkylpropylhalogenid in etwa 20 Volumen^ Diäthyläther zu einer äquimolaren Menge Magneiiumspäne in Anwesenheit eines kleinen Jodkristalls und einiger Tropfen Methyljodid gibt. Sie Reaktion wird daduroh eingeleitet, daß man das Reaktionsgefäß langsam auf etwa 30⁰Q erhitzt und die Zugabe des Alkylhalogenide wird mit einer solchen Geschwindigkeit durchgeführt, daß das Reaktionslösungsmlttel durch die Wärme der exothermen Reaktion auf RückfluStemperatur erhitzt wird. NaoMem im wesentlichen das gesamte Magnesiummetall verbraucht ist (was etwa 2 bis 10 Stunden in Anspruch nimmt) wird eine Lösung des Thioxanthen-9-ons in etwa 10 Volumen Äther zugesetzt. Vorzugsweise verwendet man eine solche Menge, daß das Molverhältnis von Grignard-Reagenz zu Thioxanthen-9-on etwa 2,0 ι 1 beträgt, und setzt die Lösung des Thioxanthen-9-ons der Grignard-Lösung so zu, daß die Rückflußtemperatur aufrechterhalten wird, wobei die Zugabezeit im allgemeinen etwa 1 bis 4 Stunden beträgt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisoh weiterhin etwa 12 bis 48 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und mit einem gleichen Volumen einer 10bigen wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid behandelt. Das Zwischenprodukt, 9-(3-Amino-2-alkylpropyl)-2-dialkylsulfamylthioxanthen -9-ol, lässt sioh auf die folgende Weise abtrennen. Die Äthereohicht wird abgetrennt, mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, mit 1Obiger wässriger Natriumsulfitlösung getrocknet und der Äther wird verdampft. Der feste Rückstand lässt sich durch Umkristallisation aus Äthanol oder Methanol oder Gemischen von Äthanol und Wasser weiter reinigen.

JJ In der Stufe (2) wird die Dehydratisierung des 9-(3-Dialkyl- «o· amino-2-alkylpropyl)-2-dialkylsulfamylthioxanthen-9-ols in bo das entsprechende 9-(3-Dialkylamino-2-alkylpropyliden)-2- ^ dialkylsulfamylthioxanthen-9-on in der Wärme und vorzugsweise "■* in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt. Z.B.

*-* kann man die 9-Hydroxyverbindung mit etwa 50 Volumen von wässriger 2n Salzsäure behandeln und die Lösung etwa 3 6 Stunden auf etwa IOO0G erhitzen. Das Gemisch kann abgekühlt

BAD ORtG^lN^AL

und stark basisch (pH 12 oder darüber) gemacht werden und die freigewordene Base kann duroh Extraktion in Chloroform und enaehliessende Abtrennung der organischen Sohioht und Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden.

Selbstverständlich gibt es eine Anzahl weiterer Möglichkeiten IUr Durchführung dft· erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispielsweise kann man tin 2-pialkylsulfamylthioxanthen mit einen Beter eine« Aminoalkohole nach der folgenden Gleichung umsetzen!

H₁ R₂

+ Y-CH-OH-OH₀A

Alkalimetall oder

-derivat

worin Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, z.B. ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellt und die anderen Symbole,R₁, R₂, R,, ^4 ^un(* ·*■ ^-^e vorstehende Bedeutung haben. Diese Reaktion wird am zweckmässigsten in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalimetalls oder eines Alkalimetallderivates wie Natriumhydrid, Natriumamid n.Butyllithium, Phenyllithium und dergleichen durchgeführt.

Eine andere Möglichkeit beäteht darin, die erfindungsgemässen

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Verbindungen duroh Zersetzung eine? entsprechend lubetituierten Aminoalkylthioxanthen-9-»oarboxylats nach de» folgenden Gleiohung herzu·teilen:

worin die einzelnen Symbole die vorstehende Bedeutung haben· Diese Reaktion lässt sich duroh Erhitzen des Esters auf eine Temperatur über etwa 100⁰C erreichen. Zwar tritt diese Reaktion ohne Hilfe eines Verdünnungsmittels ein, dooh sollte sie vorzugsweise in einem inertet Medium, z.B. einem Mineralöl, durchgeführt werden, da dann höhere Ausbeuten erzielt werden.

line andere Möglichkeit besteht darin, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung duroh Einwirkung eines geeigneten Amins (AH) auf ein reaktionsfähiges leterderivat mit der allgemeinen formel nach dem folgenden Schema herzustellen!

AH

CH₂A

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worin die einzelnen Symbole die vorstehende Bedeutung haben.

Selbstverständlich führt die Alkylierung oder Acylierung der entsprechenden primären und sekundären Amine, d»h. jener Verbindungen der vorliegenden Erfindung, In welchen A wie vorstehend ausgeführt eine Amino-, Monoalkylamino- oder Piperazinylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei welohen Alkyl- oder Aoylgruppen an eines der Stickstoffatome gebunden sind.

Eine weitere Möglichkeit i zur Herstellung solcher Verbindungen, die in 9-Stellung eines* Fropylidengruppe enthalten, besteht z.B. in der Umsetzung von 2-Dialkylsulfamylthioxanthen-9-on mit einem säure-empfindliohen Äther eines IBLogenids naoh dem folgenden Reaktionssohemat -o

R₅O-OH₂OH-OH₂MgX

HX

SO₂N

OH₂-OR₅

Ri

² ^R

OHOH(R₂)OH₂A

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ORiGWAL

worin Bc «Inen Beet wie die 2-Tetrahydropyranyl-, Ieotmjl-, Gruppe und dtrgleichen darstellt und die anderen Symbole die vo*i« stehend· Bedeutung halsen.

line andere Möglichkeit besteht darin, daß substituierte Thioxajithen·» 9-on Bit AHylnagnesiumbromid umzueetzen, das dabei entstandene Y Zwieohenprodukt in das entsprechende Sien ufceuvandeln und die « t erfindungsgenttsse Verbindung durch Behandlung des Diene mit dem geeigneten 1min naoh dem folgenden Reaktionssohema hernusteilen» ;

H₂O-OHCH₂MgBr

OHCH₂GH₂A

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INSPECTED

ΐΤ-

-■a;

k-j/

- 19 -

V»rln die Symbole die vorstehende Bedeutung haben.

kann das 2-eübetitulerte Thioxanthtn-9-on auch mit einem •ntspreohend eubltituierttn 3-Dialkylaminopropin-1-derivat um-■•tain. u|id AaH eo entstandene Zwischenprodukt ansohliessend

und dthydratisi*ren,wie durch das folgende Schema gewird»

b) -H₂O

. OHOH₂OH₂A

worin die Symbole die vorstehende Bedeutung haben.

Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemässen Verbindungen ' lassen sich durch Behandlung von Lösungen der freien Basen mit der gewünschten Säure herstellen. Es ist insbesondere zweckmäßig, Chloroform- und Xthylaoetatlösungen der Basen und wässrige Lösungen der Säuren zu verwenden.

Zur Herstellung der Säureanlagerungssalee verwendet man vorzugsweise solche Säuren, welche bei Vereinigung mit der freien Base

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ORIGINAL INSPECTED

zur Bildung von Salzen führen, deren Anionen verhältnismässig . unschädlich für den tierischen Organismus sind, wenn man diese Salze in therapeutischen Dosen verwendet, so daß die der freien Base eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch die von den Anionen herrührenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Sind jedoch die Produkte Salze giftiger Säuren, so lassen sie sich durch Behandlung mit einer starken Base, z.B. verdünntem Natriumhydroxyd, leicht in die feie Base umwandeln.

Geeignete ungiftige Säureanlagerungssalze sind solche, welche von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie von organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure und dergleichen stammen, d.h. also Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate oder saure Phosphate, Sulfate oder Bisulfate, Acetate, Citrate oder saure Citrate, Tartrate oder Bitartrate und maleinsäure Salze.

Die bevorzugten neuen psychotherapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung besitzen hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Geisteserregungszuständen. 'Der Arzt gibt die tägliche Dosierung der bevorzugten Verbindungen der Erfindung an. Die Dosierung ist vom Umfang der Erregung abhängig, nämlich davon, ob sie mild oder stark ist. Zweckmässige Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln, welche 10, 25, 50 bzw. 150 mg der therapeutischen Mittel enthalten. Diese Tabletten oder Kapseln lassen sich aus Mischungen der erfindungagemässen Verbindungen mit bekannten pharmazeutischen Trägern, z.B. Stärke, Zucker, Tapioca, bestimmten Formen von Ton und dergleichen herstellen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, flüssige Präparate aus Gemischen der erfindungsgemässen therapeutischen Mittel und pharmazeutisch annehmbarer flüssiger Medien, z.B. Wasser, wässrige Glycole, Zu^ckerlösungen und dergleichen, herzustellen, welche übliche Geschmacks- und Farbstoffe enthalten können.

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Da die vorstehend genannten pharmazeutisch annehmbaren Säureanlagerungesalze der erfindungsgemässen Verbindungen verhältnismässig stärker löslich als die freien Basen sind, kann man diesen Vorteil bei der Isolierung und/oder Eeinigung der genannten Verbindungen und bei der Herstellung von wässrigen Lösungen dieser neuen Verbindungen für die orale oder parenterale Verabreichung wahrnehmen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksame Antibrechmittel d.h. sie bekämpfen den Brechreiz. Besonders wirksam in dieser Hinsicht sind 9-/5-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl72-dimethyl-sulfamylthioxanthen, 9-/5-(4-dimethylsulfamylß1-piperazinyl)-propyl72-dimethylsulfamylthioxanthen und g-Z^-Ci^-Hydroxyathyl-i-piperazinyl)-propyl7-2-dimethylsulfamylthioxanthen, welche bei Hunden die folgenden ED_5Q-Werte zeigen: 0,01 - 0,05, 0,2 und 0,01 - 0,10 mg/kg i.v. Im Gegensatz hierzu zeigte ein bekanntes Antibrechmittel, (Chlorprofaazin)einen BD^Q-Wert von 0,7 mg/kg, i.v. Der EDcQ-Wert bezieht sich auf eine Dosis, welche die Bekämpfung des Brechreizes bei 50$ der Versuchstiere bzw. Personen bewirkt; mg/kg bedeutet mg der pro kg Gewicht des Versuchstieres verabreichten Verbindung und i.v. bedeutet intravenöse Verabreichung.

Es versteht sich von selbst, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen als eis- und trans-Isomere auftreten können. Z.B. können die Dialkylaminopropyliden-thioxanthene als Isomere auftreten. Zwar üben die isomeren Gemische therapeutische Eigenschaften aae der Art aus, wie sie die neuen Verbindungen besitzen, doch kann die Wirksamkeit in manchen Fällen bei dem einen reinen Isomeren größer sein als beim anderen.

Bei den geometrischen eis- und trans-Isomeren von 9-^-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyliden7-2-dimethylsulfamylthioxanthen zeigen sich in der pharmakologischen Wirksamkeit dieser beiden Substanzen beträchtliche Unterschiede. Z.B. ist eine der beiden isomeren Basen viel wirksamer zur Bekämpfung der Reizwirkung von d-Amphetamin und in seiner Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem als die andere 3ase, wie man durch verschiedene Versuche (z.B. loss of avoidance behaviour) messen kann. Im übrigen ist das gleiche Isomere bei

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Verabreichung an Hunde deutlich .wirksamer als Antibrechmittel gegenüber einem durch Apomorphin hergeführten Erbrechen, d.h. es bekämpft den Brechreiz.

Da es bisher nicht möglich war, die absoluten Konfigurationen der isolierten reinen Isomeren festzulegen, werden sie anschli essend und in den Patentansprüchen mit Hilfe ihrer physikalischen Konstanten beschrieben.

Die !Trennung der geometrischen Isomeren von 9-/3"-(4-Methyl-l-piperaziqi.)propyliden/^r-2-dimethylsulfamylthioxanthen erreicht man dadurch, daß' man den Vorteil der Löslichkeitsunterschiede der Dioxalatsalze in 50$igem wässrigen Äthanol wahrnimmt. Nach dieser an sich bekannten Arbeitsweise wird folgendermaßen vorgegangen: Das Gemisch der Basen wird in heißem 50^igen wässrigen Äthanol gelöst und mit zwei Äquivalenten Oxalsäuredihydrat behandelt. Die fraktionierte Kristallisation der dabei erhaltenen gemischten Salze führt zuerst zur Isolierung einer Mischung von Oxalaten, in der eines der reinen Isomeren stark angereichert ist. Das reine Isomere wird nach einer Umkristallisation aus 50$igem wässrigen Alkohol in Form seines Dioxalatsalzes erhalten. Durch Umwandlung des Oxalate in die freie Base erhält man das reine Isomere mit einem Schmelzpunkt von 123,6 - 124,6⁰C. Die Mutterlaugen der fraktionierten Kristallisation enthalten ein Gemisch aus Oxalaten, in dem das andtre reine Isomere angereichert ist. Dieses wird durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und in die freie Base umgewandelt. Die Umkristallisation dieser Base aus Diäthyläther liefert das andere reine Isomere mit einem Schmelzpunkt von 147,5 - H9°0. Es zeigt sich, daß dieses letztgenannte Isomere dem ersteren hinsichtlich der Beruhigungs- und Äntibrechwirkung weit überlegen ist.

Das weniger wirksame Isomere eignet sich als Zwischenprodukt für die Herstellung des aktiveren Isomeren. Z.B. wird das Isomere mit dem Schmelzpunkt von 123,6 - 124,6⁰C in etwa 100 Gewichtsteilen einer starken Mineralsäure, am zweckmässigsten 2n-Salzsäure gelöst und das Gemisch wird etwa 2 bis 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Da«

90 9 8 20/1347

- Lösungsmittel wird verdampft und es bleibt ein Gleichgewichtsgemisch zurück, welches etwa 605ε des niedriger schmelzenden Isomeren und 405ε des höher schmelzenden Isomeren enthält. Dieses Gemisch wird durch fraktionierte Kristallisation der Oxalatsalze nach der obigen Beschreibung in seine reinen Bestandteile getrennt und das wirksamere Isomere wird leicht erhalten.

Über die Beziehung der folgenden pharmakologisehen Daten zu der quantitativen Beruhigungswirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen weiß man nichts genaues. Man hat jedoch in Fächkrijesen erkannt, daß diese Daten in enger Beziehung zuS den Wirkungen stehen, die bei Verabreichung an Versuchspersonen bzw. -tiere in Depressions- oder Erregungszuständen beobachtet werden. So können diese Daten verwendet werden, um festzustellen, welches Isomere die größere pharmakologisehe Wirksamkeit besitzt.

Ein anerkanntes Verfahren zur Prüfung der Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem besteht darin, festzustellen, ob eine Gegenwirkung auf den durch ^-Amphetamin herbeigeführten Reiz auftritt oder nicht. Zur Messung der spontanen motorischen Wirksamkeit und Gegenwirkung auf die durch Amphetamin ausgelöste Hyperaktivität in Gruppen von Mäusen wird ein modifizierter Aktivitäts-Käfig nach Dews verwendet. Die Wirksamkeit szählungen werden notiert und der RDcQ-Wert, d.h. die Dosis in mg/kg, I.P., welche die motorische Aktivität und die durch Amphetamin herbeigeführte Hyperaktivität um 50^c/o herabsetzt, wird ermittelt.

Es zeigt sich, daß das bei 147,5 - 149°C schmelzende Isomere von 9-^[J-(4-i-iethyl-1-piperazinyl)-propyliden7-2-dimethylsulfamylthioxanthen einen RDcQ-Wert von 1,3 für die Herabsetzung der motorischen Aktivität und einen RDcQ-Wert von 0,3 für die Gegenwirkung auf Amphetamin hat. Andererseits hat das bei 123,6 - 124,6⁰G schmelzende Isomere einen RD,-Q-Wert von 26,5 für die oenl:un_o der motorischen Aktivität und einen RDcjg-Wert

80982 0/1347

BAD ORlGWAL

von 6,4 für die Gegenwirkung auf Amphetamin. Das höher schmelzende reine Isomere let daher hinsichtlich der Herabsetzung der motorischen Aktivität und der Gegenwirkung auf die duroh Amphetamin herbeigeführte Hyperaktivität viel stärker wirksam als das niedriger schmelzende reine Isomere·

Unterschiede zwischen den beiden isomeren formen zeigen eloh außerdem bei Mesmungen ihrer erbrechenverhindernden Wirkungen gegenüber deaf duroh Apomorphin herbeigeführten Brechreiz bei Hunden. Es wurden dabei Meesungen der wirksamen Dosis in mg/kg vorgenommen, um diese Wirkung bei 50ji der Versuchstiere herbeizuführen. Sie Jttäparate wurden eine Stunde vor der Intravenösen Verabreichung von 0,1 mg/kg Apomorphin intravenös gegeben. S¹Ur das bei 147»? - 149⁰O sohmelsende Xsomere von 9-£5-( 4-Methyl-1 -piperazinyl )propylidea7-2~dimethjrlsulf amylthioxanthen betrug der SDcQ-Wert 2,2 und für das bei 123,6 -124»6⁰O schmelzende Isomere betrug der ED^Q-Wert 65,0. Es zeigte eich also, daß das höher schmelzende Isomere dem niedriger schmelzenden Isomeren hinsichtlich seiner erbreohenverhindernden Wirkung weit Überlegen ist«

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren lassen Sich die folgenden Verfahren anwenden.

Präparat A

Iatrium&hioxanthen-2-eulfffftatf Sine Lösung von 32,2 g Ihioxanthen (0,160 Hol) in 160 pem Chloroform wurde auf 0° abgekühlt und 12,4 com Chloreulfonsäure (0,190 Mol) wurden 80 rasch wie möglich zugesetzt, während die Innentemperatur o? unter 10° gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch im Verlauf von 30 Minuten auf Raumtemperatur °° ansteigen, dann wurde es weitere 20 Minuten unter Rückfluß ο gehalten. Die tiefrote Lösung wurde auf 100 g zerkleinertes [^ Eis gegossen und zur Umwandlung der Sulfonsäure in ihr ^ω · Hatriumsalz wurden 20 g Natriumchlorid zugesetzt. Nach dem -*3 filtrieren der Aufschlämmung durch einen gesinterten Glastrichter wurde der !Filterkuchen mit 50 ecm Chloroform und

50 oom 20$iger Hatriumohloridlösuag gewaschen. Dae rohe Natriumsulfonat wurde in 1500 οcm siedendem Wasser digeriert und siedend filtriert. Man ließ die Kristallisation über Nacht "bei 4° stattfinden und naoh dem Filtrieren und Vakuumtrocknen "bei 100° wurden 33,3 g (69£) glitzernde farblose Platten erzielt.

Präparat B

2-DimethylBulfamylthloxanthen - Bine Aufschlämmung von 33»3 g trockenem Natriumthioxanthen-2-sulfonat (0,111 Mol) in 50 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid wurde portionsweise mit H₁3 g Thionylchlorid (0,122 Mol) versetzt. Bs erfolgte eine exotherme Reaktion unter vollständiger Auflösung innerhalb von Minuten.

Bei Behandlung des Beaktionsgemisohes mit zerkleinertem Sis fiel eine gummiartige Masse aus, die nach kurzem Rühren kristallisierte. Das Sulfurylchlorid wurde fnitriert, mit Wasser gewaschen und mit 100 ecm flüsaigem Dimethylamin gerührt. Nachdem man das Gemisch zur Trockene verdampfen ließ, wurde Wasser zugesetzt und das Sulfonanr'.d wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, Das rohe Produkt (32,5 g, 96$) schmolz bei 163,5 - 165°. Eine Kristallisation aus Äthanol und Chloroform ergab eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt bei 164»5 - 166,5°.

Analyse berechnet für: O₁₅H₁₅NO₂S₂: 0 58,99$,. H 4,96, N 4,59$ Gefunden: 0 58,81$, H 5,02, N 4,29$

Die Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man anstelle des Dimethylamine eine äquimolare Menge Ammoniak oder eines entsprechend substituierten Amins verwendet. Bs werden die folgenden uubstituierten Sulfamylthioxamthene erhalten: ■

Ö09820/1347

SO₂N

H	3
H	3
H	3
H	20H3
OH
CH
OH
OH

CH₂CH₂OH₅

σ(0Η₃)₃

CH₂OH₂OH₂CH₅ CH₂CH₅

-CH₂OH₂OH₂OH₂-

-CH₂CH₂CH₂GH₂CH₂-

J-OH₂OH₂OOH₂Oh₂ --CH₂0H₂N(CH₃)CH₂OH₂-

-0H₂CH₂N(GH₂OH₂CH₅)CH₂CH₂-

909820/13 Λ 7

Dt· folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung und aollen die Erfindung keineswegs einschränken, da zahlreiche Abwandlungen innerhalb dee Bereichs der Erfindung möglich sind.

Beispiel I

9""Z5"" (4-M«thyl-l-!-piperazinyl )-propyl7-2-dimethyl-sulf amylthioxanthen .'

6,11 g (0,02 Mol) des als Präparat B hergestellten 2-Dimethylsulfamylthioxanthene werden in 40.com Dirnethoxyäthan suspendiert und das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf O⁰O abgekühlt, 8,ß' ocm einer 3-*&Qlaren lösung von Butyllithium in Heptan (0,024 Mol) werden mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Reaktionstemperatur nicht über 10⁰G steigt. Sobald das gesamte Alkyllithiumreagenz zugesetzt ist, wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff in ein zweites Gefäss geleitet, das 9_f6 ecm l-Chlor-3-brompropan (0,100 Mol) bei 25°C enthältι die Zugabe erfolgt tropfenweise. Das Gemisch wird eine Stunde bei 25⁰C gerührt, dann wird es erhitzt und weitere 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden durch Destillation im Vakuum entfernt} während der Destillation werden zwei Anteile von je 20 com Dimethylformamid zugesetzt und destilliert, um eine vollständige Entfernung des nicht umgesetzten l-Ohlor-3-Brompropan zu gewährleisten. Das 9-(3-OhIOrPrOPyI)~2«»dimethylsulfamylthioxanthen, welches als gelber Öliger Rückstand nach der Destillation der Lösungsmittel zurückbleibt, wird dann in 30 ecm Methyläthylketon gelöst und 1-Methyl-piperazin wird in einer Menge von 4,01 g (0,04 Mol) zugesetzt. Ds erhaltene Gemisch wird gerührt und 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt und das zurückbleibende öl wird in 25 ecm Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 50 ecm Wasser gewaschen, dann wird das basische Produkt zweimal mit je 50 ecm ln-Salzsäure extrahiert und die abgetrennte

909820/13 4

organische Schicht wird zweimal mit 50 ecm Wasser gewaschen. Die Waschwasser werden mit den Säureextrakten vereinigt und zweimal mit je 25 ecm Äthylacetat gewaschen, die abgetrennte wässrige Schicht wird mit festem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht (pH 12) und das sich abtrennende freigewordene Produkt wird zweimal mit je 25 ecm M_ethylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit je 25 ecm Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Man erzielt eine 85 ^-ige Ausbeute, nämlich 7,58 g des Produktes in orm der freien Base. Die freie Base wird in ihren Dimaleatester, umgewandelt, indem man die Base in 10 Gewichtsteilen Isoprppanol löst, die Lösung mit einer Lösung von 2 Moläquivalenten Maleinsäure-" in 10 Gewichtsteilen Isopropanol behandelt, den kristallinen Niederschlag durch Filtrieren entfernt und den Niederschlag aus· Methyläthylketon umkristallisiert. Das Dimaleatsalz schmilzt bei 174 - 176⁰C.

Beispiel II

Die Arbeitsweise von Beispiel I wird wiederholt, wobei man anstelle des 1-Methylpiperazins stöchiometrisch äquivalente Mengen anderer geeigneter !-,substituierter Piperazine verwendet. Es werden die folgenden in 4-Stellung des Piperazinylrestes substituierten 9-/J- (l-Piperazinyl)-propyl7-2-dimethylsulfamylthioxanthene erhalten. ■

909820/ 1 3 Λ 7

0^H ₂CH₂0H

SO₂N (CH₃)
SO₂CH₃

Die Arbeitsweise von Beispiel I wird wiederholt, doch verwendet man in diesem Falle anstelle des entsprechenden 2~Dimethylsulfamylthioxanthens eine stöchiometrisch äquivalente Menge des 2-Diäthylsulfamylthioxanthene nach Präparat B. Man erhält 9-/J-(4-Methylpiperazinyl)-propyl7-2-diäthylsulfamylthioxanthen.

Beispiel III

Die Arbeitsweise von Beispiel I wird wiederholt, doch verwendet man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des geeigneten Thioxanthene nach Präparat B anstelle des entsprechenden 2-Dimethylsulfamylthioxanthens und eine stöchiometrisch äquivalente Menge eines geeigneten Amins anstelle des entsprechenden 1-Methylpiperazine. Im Falle der flüchtigeren Amine wie Dimethylamin und Methyläthylamin wird eine Druckapparatur verwendet. Es werden die folgenden 9-(3-Alkylaminopropyl)-2-sulfamylthioxanthene erhalten»

909820/1347

^H3

CH₃ GH₃

, CH₃

GH. GH. -NCH₉CH₉N(CH₉GH₉OCOGh.;

GH₃ GH₃ " -NGH₂CH₂N(CH₂Ch₂GONH₂)CH₂CH₂-

GH₃ GH₃ -NCH₂CH₂N(CH₂GH₂CONHGh₃)CH₂GH₂-

GH₃ CH₃ -NCH₂CH₂N(CH₂GH₂GON(CH₃)₂GH₂CH₂-

CH.

GH₃ GH₃ -NGH₂CH₂

CH3	GH3	-NCH2GH2
OH3	GH3
GH3	GH3	-NCH2GH2

-NCH₉GH₉N(CONH₉)Gh₉CH₉-

^. Cm Cm CIm Cm

CH₃ -NCH₂GH₂N(C ONHGH₃)GH₂CH

GH₃ CH₃ -NCH₂CH₂NZcONH(OH₃)

CH₃ -NCH₂CH₂N(COC₆H₅)Ch₂CH₂-

CH₃ CH₃ -NCH₂Gh₂N(SO₂CH₂GH₂CH₃

CH CH ■ -NOH₂OH₂N^O₂N(CH₂OH₃)₂_70H₂0H₂-

9 0 9820/13^7

-NOH ₉0H₉N(CH₉CH₉OOH₀OH₀Oh)CH₀CH₀-

C- C c. c. c\ c, C\. (L.

Thioxanthen wird nach der Arbeitsweise von Beispiel I in 9-(3-Chlorpropyl)-thioxanthen umgewandelt. Dieses wird nach der Arbeite- . 'weise für Präparat A in Natritim-9-(3-Chlorpropyl)-thioxanthen2-sulfonat umgewandelt. Dieses Zwischenprodukt wird nach der Arbeitsweise für Präparat B in 9-(3-0hlorpropyl)-2-sulfamylthioxanthen umgewandelt. · *

Auf die gleiche Art und Weise erhält man bei Verwendung stöchiometrisch äquivalenter Mengen der entsprechenden Amine anstelle von Ammoniak 9-(3-Chlorpropyl)-2-methylsulfamylthioxanthen und 9-(3-Chlorpropyl)-2-n-butylsulfamylthioxanthen.

Die drei SuIfamylthioxanthene, welche ein oder mehrere Wasserstoffatome am Sulfamylstickstoff haben, werden nach der Arbeitsweise von Beispiel I in 9-/J-(4-methyl-l-piperaz±yl)-propyl72-sulfamylthioxanthen, 9-/~/J-/T'-(ß-hydroxyäthyläthoxy)-l-piperazinyl7-propyl7_7-2-methylsulfamylthioxanthen und 9-/~/J-/T'-(ß-Hydroxyäthyläthoxy)-l-piperaziny]J⁷-prqpy]J^;r_7-2-n-butylsulfamylthioxan-| then umgewandelt, indem man anstelle des 1-Methylpiperazins stöchiometrisch äquivalente Mengen von entsprechend substituierten Basen verwendet. . ■

Beispiel IV

9-Aoetyl-2-dimethylsulf amylthioxanthen

Eine Suspension von'12,22 g 2-Dimethylsulfamylthioxanthen (0,04 Mol), das nach der Arbeitsweise für Präparat B hergestellt wurde, in 60 ecm Dimethoxyäthan wird auf O⁰C abgekühlt und langsam in einer Stickstof fatmosphäre mit 17,2 ecm-einer 2,91 molaren Lösung von n-Butyl-

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lithium in Heptan versetzt, während die Temperatur unter 1O⁰C gehalten wird, Nachdem weitere 10 Minuten gerührt wurde, entfernt, man das KnhiLbad und setzt im Verlauf einer halben Stunde eine lösung von 2,96 g Methylacetat in 20 ecm Dimethoxyäthan zu. Anschliessend wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei 25⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 60 ecm Äthylaoetat und mit 60 com einer 10 $-igen wässrigen Ammoniumchloridlösung behandelt. Die Schichten werden getrennt, die Äthylacetatschicht wird einmal mit 25 ecm Wasser gewaschen und dann wird das lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das Produkt wird nach dem Verfahren von Teitelbaum, J, Org. Chem., 23, 646'(1958) gereinigte der gummiartige Rückstand wird mit 7,0 g des Girard-"T"-Reagenz, einem handelsüblichen (Carboxymethyl)-trimethylammoniumohloridhydrazid, welches sich nach dem von Girard in Organic Syntheses, Sammelband II, Seite 85 (1943) beschriebenen Verfahren herstellen lässt, 0,2 g eines carboxylgruppenhaltigen vernetzten Methaorylsäure-Kationenaustauscherharzes mit einer Teilohengrösse von 0,290 -v 0,833 mm, z.B. Amberlite IRC-50, das von Rohm and Haas Co., Philadelphia, Pa., hergestellt wird, und mit 20 ecm Äthanol behandelt. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluss erhitzt, dann auf 25°C abgekühlt, mit 80 oom Wasser verdünnt und filtriert. Das FiI-trat wird 16 Stunden mit 20 com von 37 tigern wässrigem Formaldehyd gerührt und das Produkt fällt als weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 118 - 123⁰C in einer Menge von.5,6 g aus (Ausbeute 40 $).

Die Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man anstelle des 2-Dimethylsulfamylthioxanthene stöchiometrisqh äquivalente Mengen anderer entsprechend substituierter SuIfamylthioxanthene nach Präparat B verwendet. Es werden die folgenden in der Sulfamylgruppe substituierten 9-Acetyl-2-sulfamylthioxanthene erhalten»

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ORIGINAL INSPECTED

	•	!i
R3		OHgOH3
OH3		CH(GHg)2
CH3		GH2OH2OH2OH3
OH3		OH2OH3
GHgGH3	-GHgOHgGH2OHg-
	-GHgGHgOGHgGH2-

-GHgGH₂N(GH₃)GH₂GH₂-
-GHgGH₂N(GHgGHgGH₃)GHgGH₂-

Beispiel V

9- (3-Dimethylaminopropionyl) -2-dimethylsulf amyltiioxanthen

Ein Gemisch von 54,1 g 9-Acetyl-2-diniethylsulfamylthioxanthen (0,155 Mol, hergestellt nach Beispiel IV), 100 ecm Isopropanol, 10,6 g Paraformaldehyd (0,32 Mol) und 16,4 g Dimethylaminhydrochlorid (0,200 Mol) wird mit 1,0 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt, dann wird es durch teilweises Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum auf das halbe Volumen konzentriert. Das Konzentrat wird mit 60 ecm Xthylacetat behandelt, dann wird das Gemisch auf 5°C abgekühlt, worauf das kristalline Produkt ausfällt. Es wird durch Filtrieren entfernt und wiegt nach dem Trocknen 47,8 g und schmilzt bei 177-181 C. Nach zwei Umkristallisationen aus Isopropanol erhält man das Produkt in Form des Monohydrochloridanlagerungssalzes mit einem Schmelzpunkt bei 187-189°G.

Die Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man anstelle des Dlmethylaminhydrochlorids eine stöchiometrisch äquivalente Menge Di-nbutylaminhydrochlorid verwendet. Man erhält 9-(3-Di-n-butylaminopr opionyl) -2-dimethy|.|-i^.f ang-Lthioxai

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Die Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man anstelle d*s 9-Aoet3rl*-2·* dimethyl thioxanthene stöchiometrisch äquivalente Mengen der in ϋί(6Τ Sulfamylgruppe entsprechend substituierten 9-Aeetyl-2-ßiilfamylthioxanthene von Beispiel IV verwendet. Es werden die folgenden in- der Amihopropionyl- und Sulfamylgruppe substituierten 9-(3~J££&inopiropio~ nyl)-2-sulfamylthioxanthene in Fom von Salzsäureanlagerungssalzen gewonnen t

GH

GH₂CH₃

-CH₂CH₂OH₂OH₂CH₂-

-CH₂GH₂OCH₂GH₂-

-GH₀CH₀N (CH₀CH₀CH. ):CH_OCH_O-

ic. iz. c. D c. c.

GH₂CH GH(CH₃)₂

CH₂GH₂GH₂GH₃

2CM 1-34 7κ?

BAD ORIGINAL

· -35-

-/$-(4-Msthyl-l-piperazinyl)-l-hydroxypropyl7-2-dimethylsulfamyl-

JSIn G-emisch aus 17 g 9-(3-Dimethylaminopropionyl)-2-dimethyl-eulfimylthioxanthenhydroelilorid (0,039 Mol) und 2O₁O g 1-Methylplpersizin (0,2 Mol) in 40 com Isopropanol wird unter Stickstoff-3 Runden am Rückfluss erhitzt. Dann werden 200 com Äthylaoetat und das Gemisch wird zweimal mit je 100 ο cm Wasser gedie organische Schicht wir.d abgetrennt und mit wasser-Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel durch

im Vakuum entfernt. Das 9-^J-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propionyl7-2-dimethylsulfamylthioxanthen, welches als Rüokli^lHid zurückbleibt, wird mit einer Lösung von 3,03 g Natrium-Ijorliydrid (0,08 Mol) in 100 com Äthanol behandelt. Das G-emisch wird 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann mit einem gleichen Volumen Wasser behandelt. Der Aminoalkohol wird dreimal mit gleichen Volumen Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, so dass das Produkt als weisser amorpher Feststoff zurückbleibt.

Die Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man stöchiometrisch äquivalente Mengen entsprechend substituierter Piperazine anstelle des 1-Methylpiperazins verwendet. Es werden die folgenden in 4-Stellung des Piperazinylrestes substituierten 9-/I-(l-Piperazinyl)-1-hydr oxypropyl7-"2-dimethyl-sulf amyl thioxanthene erhalten:

OHOH

,-¹I IT

> J ILt-)

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CH₂CH₂OH

3^;2

Die Reaktion wird wiederholt, doch verwendet man anstelle der entsprechenden 2-Dimethylsulfamylverbindung eine stöchiometris,ch äquivalente Menge von 9-(3-Dimethylamihopropionyl)-2-diäthylsulfamylthioxanthen. Man erhält 9-/J-(4-Methylpiperazinyl)-lhydr oxypropyl7-2-diäthyl sulf amylthioxantheii.

Beispiel VII

9-^-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propyliden7-2-dimethyls■ιllf amylthioxanthen

Eine Lösung von 12 g '9-/J-(4-Methyl-l-pipera2inyl)-l-hydroxypropyl7'-2-dimethylsulfamylthioxanthen in 20 ecm Pyridin wird in einem Eisauf O⁰C abgekühlt und 18,'4 ecm Phosphoroxyehlorid, gelöst ig,

60 com Pyridin, werden tropfenweise zugesetzt. Man lässt sich das Gemisch im Verlauf von 30 Minuten auf 25⁰C erwärmen, dann erhitzt man es weitere 30 Minuten durch Eintauchen in ein Öifcad mit einer Temperatur von 8O⁰C. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird auf 25⁰C abgekühlt und dann auf 50 "g Eis gegossen. Fach dem Schmelzen des Eises wird die wässrige lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt und das freigewordene Öl wird dreimal mit je 150 ecm Äthylacetat ^ extrahiert. Die Lösungsmittel werden durch Destillation von der abgetrennten organischen Schicht entfernt. Das Produkt, ein hellbrauoo ·

k> ner amorpher Peststoff bleibt als Rückstand der Destillation zurück. ^ Die freie Base wird in 50 ecm Aceton gelöst, mit zwei stöchiometri- ^ sehen Äquivalenten von Maleinsäure in 50 ecm Aceton behandelt und **· das weisse kristalline Dimaleatsalz wird durch Filtrieren entfernt. Man erhält 12,3 g, mit einem Schmelzpunkt bei 158-160,5 C (nach der !^kristallisation aus Äthanol), was einer 47 ^-igen Ausbeute

' BAD

entspricht.

Pie Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man anstelle des 2-Djjnethyl-suifamylthioxanthene stöehiometriseh äquivalente Mengen der anderen substituierten Thioxanthene von Beispiel TI , verwendet. Es werden die folgenden Verbindungen erzielt:

9-/^/3"-/4-(2'-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl7--propyliden7_7 ""^2<" dimethylsulfamylthioxanthen,

9-/~/3-/4- (3' -Hydr oxypropyl) -l-piperaziny:iJ7-propylide^J7--2--dimethylsulfamylthioxanthen.

9-/3- (4-Diinethylsulf amyl-1-piperazinyl) -propylideny^-dimethyl· sulfamylthioxanthen.

9-/3"- (^-Methyl-l-piperazinyl) --propyliden7-2-diäthyl--sulf amylthioxanthen.

Beispiel YIII

Die Arbeitsweise von Beispiel YII wird wiederholt, wobei man anstelle des 9-/3"-(4^ethyl-l-piperazinyl)-l-hydrOxy-propyl7-2-dimethylsulfamylthioxanthens stöchiometrisch äquivalente Mengen der entsprechend substituierten Piperazinyl-hydroxypropylsulfamylthioxanthene verwendet, welche nach der Arbeitsweise für Beispiel YI aus substituierten Piperazinen und den Oimethylaminopropionylsulfamylthioxanthenhydroxhloriden von Beispiel Y hergestellt wurden. Es werden die folgenden Piperazinylpropylidensulfamylthioxanthene erhalten:

9098 20/1347

CHCH₂GH₂N '

H,

GH-

GH-

GH_:
GH-

CH_: GH-CH₂CH₂OCOGH₃ GH₂CONH₂

CH-CH₂CH₂CONHGH₃

CH-

CH-GH₂CH₂OOH₃

CH-

CH-CH₂GH₂OCH₂CH₂OH

GH-GH₂GH₂GOGH₃

CH-CH₀CH₀C OG^-H₁

GH-

GH-

GH-CO₂CH₂GH₂GH₃ CONH₂

GONHGH₃

GH

3. GON(CH₃)

90 982 07134

-	/ttr rent v£U Ua-j	1470157	COCH3
	COC6H5
	SO2CHgCH2CHgCH3. -
CH3 ■ CH3	SO2N (CHgCHgCHgCHg ) g
-CH2CH2N(CH3)CHgCHg-■■'■	CHgCHgCHgOH
-CH2OH2OCH2CHg--	CH2CHgOH
-CHgCHgN (CH2CHgOH3 )CH£Hg	- SOgN(CH3)2
CHgCH3 CHgOH3	CH2CON(CH3)2

Beispiel IX

2-l);ifflethylsulfamylthio:x:anthen--9-on

160 ecm Chlorsulfonsäure wird bei 5° mit 100,5 g O-Brombenzoe-

(O_f 50 Mol) behandelt. Das Gemisch wird in einem ölbad 2 1/2 Stunden auf 10O⁰C "erhitzt, dann giesst man es auf zerkleinertes Eis und das als Zwischenprodukt entstandene·SuIfonylehlorid mit einem Schmelzpunkt von 151,5 - 154⁰C wird durch Filtrieren isoliert. Das Sulfurylchlorid wird in 200 ecm flüssigem Eimethylamin gelöst, dann lässt man die Lösung zur ÜÜroekene. verdampfen und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird sorgfältig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das ausgefällte Produkt wird filtriert. Nach einer Kristallisation aus Wasser wiegt das getrocknete Brodukt 90,0 g, es hat einen Schmelzpunkt von 174--177⁰C und die Ausbeute beträgt 58 $>_m Zwei IMkristallisationen aus Wasser liessen den Schmelzpunkt auf 176-177,5⁰C steigen. .

Ein Gemisch aus 123 g 2-SE*om-5-dimethylsulfamylbenzoesäure

9098 20/13

I H / U i ü /

(0,40 Mol), 56,8 g festem Kaliumhydroxyd (0,85 Mol), 45 com Thiophenol (O;44 Mol), 1000 ecm Isoamylalkohol und 2,0 g Kupferpulver wird zum Sieden erhitzt und das entstehende Wasser wird in einem Dean-Stark-Behälter gesammelt. Die schwere Masse wird 18 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum destilliert. Der Rüokstand wird mit 600 ecm WaB-ser behandelt, dann wird das Gemisch durch eine Schicht eines Filtermittels filtriert und das'FiItrat wird sorgfältig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtrieren entfernt und wird aus Benzol kristallisiert. Man erhält 93,4 g 2-PhenylMo-5-dimethylsulfamylbenzoesäure mit einem-Schmelzpunkt bei 215-217°0.

200 com konzentrierte Schwefelsäure werden auf 70° erhitzt und 33,7 g (0,10 Mol) 2-Phenylthio-5-dimethylsulfamylbenzoesäure werden auf einmal zugesetztf die Reaktionstemperatur steigt sofort auf 80°. Nach 20 - 25 Minuten wird das Gemisch gelb-orange und homogen, die Reaktionstemperatur fällt auf 70⁰C und wird weitere 30 Minuten auf dieser Höhe gehalten. Dann wird die Lösung rasch abgekühlt, auf Eis gegossen und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, dreimal mit je 150 ecm Wasser, einmal mit 100 ecm einer 5 #-igen Natriumcarbonatlösung und zweimal mit 100 ecm Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird, so dass man 21,4 g des bei 175,5 - 177,5° schmelzenden _t ■ Produktes erhält, was einer Ausbeute von 67 $ entspricht.

Die Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man anstelle von Dimethylamin stöohiometrisoh äquivalente Mengen entsprechend substituierter Amine verwendet und gegebenenfalls zwecks Gewährleistung eines homogenen Reaktionssyatems eine geeignete Menge Benzol verwendet. Es werden die folgenden in der Sulfamylgruppe substituierten 2-Sulfamylthioxanthen-9-one erzielt:

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1470Ί57

R:

B-

H	3
H	3
H	3
CH	2CH3
CH
CH
CH

-CH₂CHgOHgOHg-

-CHgOHgCHgCHgCHg-

-CHgCH₂OCHgCHg-

CH

CHgCHgCH₃

2⁽ C(CH₃)

CHgCH/ GH (CH₃)₂ CHgCHgCH₂CH₃ CHgCH₃

N(CH₃)OHgCHg- -CHgCHgN(OHgOHgOH₃

Beispiel X

1,44 g Magnesiumspäne (0,060 g-Atome) werden in einen mit Kühler, Rührer und Tropftrichter versehenen Dreihalskolben gebracht. Während der Reaktion wird in der Anlage eine trockene Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Das Magnesium wird mit 5 com trocknem Tetrahydrofuran bedeckt. Ein Jodkristall und 0,2 ecm Xthylbromid werden zugesetzt und nach dem Nachlassen der Reaktion wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 8,14 g (0,060 Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid in 25 ecm trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten unter Rückfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 9,58 g 2-Dimethylsulfamylthioxanthen-9-on (0,030 Mol) werden in Teilmengen im Verlauf von 90 Minuten zugesetzt und die erhaltene ■ rötlich-braune Aufschlämmung wird weitere 20 Stunden bei Raumtempe-

- COpy

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ratur gerührt. Der gröeete Teil dee Lösungemittels wird unter herabgesetztem Druck entfernt, der Rückstand wird mit 150 cam ln-immoniumchloridlösung behandelt und das ausgefällte weisse feste Produkt wird durch Filtrieren entfernt.

Die Reaktion wird wiederholt, wobei man anstelle des 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid eine stöchiometrisch äquivalente Menge 3-Di-n-Butylamino-2-i-propylchlorid verwendet! man erhält 3-Di-n-butylamino-2-i-pr opyl) -2-dimethylsulf amyl~thioxanthen-9-ol.

Die Arbeitsweise wird wiederholt, doch verwendet man anstelle von S-Dlmethylsulfamylthioxanthen-g-on die anderen in der Sulfamylgruppe substituierten 2-Sulfamylthioxanthen-9-one von Beispiel U. Is werden die folgenden weiteren in der Sulfamylgruppe substituierten Dimethylamino-2-methylpropyl-thioxanthene erhalten:

CH₃

CH₂CH₃

CH(CH₃)₂ CH₂CH₂CH₂CH₃

80982 07 1347

-CH₂CH₂OH₂OH₂OH₂- -OH₂OH₂OCH₂CH₂- -CH₂CH₂N(OH₃)OH₂CH₂-

Beiapiel II , '

9-(3-Dijnethylamino2-methylpropyliden)-2-dimethylsulfamyl thioxanthen-9-on

12 g 9-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-dimethylaulfamylthioxanthen-9-ol werden in 300 oom 2n-Salzsäure gelöst, das Gemisch wird filtriert und das Piltrat wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Beaktionsgemisch wird dann abgekühlt, durch Zusatz von 10 η wässriger Natriumhydroxydlösung basisch (pH-Wert 12) gemacht und das freigewordene feste Produkt wird durch Filtrieren entfernt. Die Base wird in 10 Gewichtsteilen Xther gelöst und das Hydrochloridsalz wird durch Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff daraus ausgefällt, so dass man eine 82 #-ige Ausbeute (11,3 g) mit einem Schmelzpunkt von 130 C ( unter Zersetzung) erzielt.

Analyse, berechnet für C₂1^H26^N2°2^S2 · ^HG1 · ^Η2^{Οϊ σ}» 55,1-9, H, 6,40 N, 6,13.

Gefunden» 0, 55,15, H, 6,16, N. 5,95.

Nach der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der entsprechenden Thioxanthen-9-ole v-'on Beispiel I anstelle des entsprechenden Dimethylsulfamylthioxanthen-9-ola erhält man die folgenden 9-(3-Dialkylamino-2-alkyl-propyliden)-2-alkylsulfamylthioxanthen-9-one:

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H-

CH

CH₂CH₃

OHC (CH₃) CH₂N (OH₃)

₃) ₂

t	0H2° 3	■	-
	CH(CH3)2
	CH2CH2CH2CH3
	CH2CH3
-CH2CH2CH2CH2-
-CH2CH2CH2CH2CH2-
-CH2CH2OCH2CH2-
-CHoCHoN(OH,)CHoCHo- CC JCC
-CH0OH0N(CH0CHoOH1)CHOCHO CC CCiCC

Nach der gleichen Arbeitsweise erhält man 9-(3-Di-n-butylamino-2-i-propyl-propyliden)-2-dimethyl8ulfamylthioxanthenr9-ron aus dem entsprechenden Thioxanthen-9-ol von Beispiel X,

Beispiel III

Das HCl-Anlagerungsalz von 9-(3-Dimethylamino-propyliden)-2-dimethylsulfamylthioxanthen-9-on wirÄ dadurch hergestellt, dass man eine Acetonlösung der freien Base mit einer wässrigen lösung mischt, welche ein stöohiometriechee Xfuiralent von Salzsäure enthält, und die entstandene Lösung eindampft.

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-45- 1470 ί 57

Andere Säureanlagerungssalze der in den vorstehenden Beispielen * beschriebenen erfindungsgemässen neuen Sulfamylthioxanthenverbindungen lassen sich nach der gleichen Arbeitsweise unter Verwendung von Essigsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Schwefelsäure, Mi^Lhsäure und Maleinsäure herstellen.

Beispiel Uli

Abtrennung von isomerem 9-/T-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propyliden7-2-dimethylsulfamylthioxanthen

4,44 g (0,010 Mol) der aus einem cis/trans-G-emisch bestehenden kristallinen freien Base, welche nach Beispiel VII hergestellt wurde (Schmelzpunkt 114 - 118 C) werden in 50 ecm heissem 50 $-igem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g Oxalsäuredihydrat ίο,020 Mol) in 50 ecm des gleichen Lösungsmittels versetzt. Man lässt die Kristallisation 20 Stunden bei 25⁰C andauern. Das entstandene kristalline Dioxalat wird durch filtrieren entfernt und aus 50 fo-lgem wässrigem Äthanol umkristallisiert, so dass man das reine isomere Dioxalatsalz erzielt, das bei 229°0 unter Zersetzung schmilzt. Dieses Salz wird durch Behandlung mit wässrigem Kaliumcarbonat in die freie Base zurückverwandelt, mit Dichlormethan extrahiert und nach der Verdampfung der organischen Schicht aus Diäthyläther umkristalliäiert. Man erhält 2,36 g des reinen Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 123,6 - 134,6⁰C, was einer 53 #-igen Ausbeute entspricht.

Die Mutterlauge der fraktionierten Kristallisation, die das andere Isomere enthält, wird im Vakuum fast zur Trockene konzentriert, der Rückstand wird mit wässrigem Kaliumcarbonat behandelt, und die Suspension wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird dreimal aus Diäthyläther umskristallisiert, so dass man das andere reine

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lBomere in einer Menge von 0,90 g, mit einem Schmelzpunkt von 147,5 - 149⁰C erzielt, was. einer 20 9^-igen Ausbeute entspricht. In einr Stufe wurde eine nidriger schmelzende Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 135,5 - 137,5°ö erzielt, welche sich leicht in die höher schmelzende Form umwandeln Hess, wenn man eine Ätherlösung mit der genannten höher schmelzenden Form impfte. Die genannte höher»schmelzende Form und ihre niedriger schmelzende Modifikation besitzen beide die beschriebene verstärkte pharmakologische Wirksamkeit.

Beispiel HY

Isomerisierung des bei 123^6 - 124,6⁰C schmelzenden Isomeren von 9-/J- (4-Methyl-l-piperazinyl)-propyliden7-2-dimethylsulfamylthioxanthen '

50 mg des nach Beispiel XIII isolierten, niedriger schmelzenden Isomeren werden vier Stunden in 5 ecm 2 η-Salzsäure auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne verdampft unoyder Rüokstand, welcher aus einem Gemisch der isomeren cis/trans-Hydrochloride besteht, wird durch das fraktionierte Kristallisationsverfahren von Beispiel XIII in das Dioxalat der bei 123,6 - 124,6⁰C schmelzenden Form und das Dioxalat der bei 147,5-149°C schmelzenden Form getrennt. Das letzgenannte Isomere wird mit wässrigem Kaliumcarbonat nach Beispiel XIII in die freie Base umgewandelt, welche die obenbeschriebene erhöhte pharmakologische Wirksamkeit hat.

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Claims (5)

1. Patentansprüche

   1«) Verfahren zur Herstellung eubstituierter Thioxanthen eulf onamide der !Formel t

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der

   worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und X eine Methyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Di-

   methyl sulfonyl- oder Me thylsulf onylgruppe darstellt, dehydrati*- siert.

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   Vf
2. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-/3- (4-Ι·Ιε thy 1-1-piper azinyl )-propyliden7-2-diriethylsulfamyl-thioxantiien durch Dehydratisieren von 9-/3-(4-'"ⁱethyll-piperazinyl)-l-hydroxypropylJ?-2-dimethylsulfajnylthioxanthen erhält.
3. 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in Gegenwart von Pyridin und Phosphoroxychlorid bewirkt.
4. 4.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt aus einem Gemisch der eis- und trans-Isomeren besteht und diese Isomeren voneinander getrennt werden.
5. 5.) Verfahren zur Trennung der Isomeren von 9-/J-(4-I-ethyl-l- piperaz inyl)-propyli den7-2-dimethylsulfamylthioxanthen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dioxalatsalz der vorstehend genannten Verbindung herstellt und. dann fraktioniert kristallisiert.

   Für: Chas. Pfizer & Go., Inc.

   Rech¹

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